• -1 ml de suspension orale contient 20 mg de 6 mercaptopurine.
• +1 ml de suspension orale contient 20 mg de 6mercaptopurine.
• -Patients présentant un déficit en thiopurine-méthyltransférase (TPMT): chez les patients présentant un déficit homozygote en TPMT, le traitement par la 6 mercaptopurine comporte un risque élevé d’effets indésirables sévères. Le traitement exige par conséquent une approche prudente, éventuellement avec une dose réduite (la dose initiale optimale n’a pas été déterminée), en surveillant attentivement ces patients quant à la survenue d’éventuels effets indésirables (cf. «Pharmacocinétique» et «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant un déficit en thiopurine-méthyltransférase (TPMT): chez les patients présentant un déficit homozygote en TPMT, le traitement par la 6mercaptopurine comporte un risque élevé d’effets indésirables sévères. Le traitement exige par conséquent une approche prudente, éventuellement avec une dose réduite (la dose initiale optimale n’a pas été déterminée), en surveillant attentivement ces patients quant à la survenue d’éventuels effets indésirables (cf. «Pharmacocinétique» et «Mises en garde et précautions»).
• -La 6 mercaptopurine est également disponible sous forme de comprimés. La suspension orale et les comprimés de 6 mercaptopurine ne sont pas bioéquivalents en ce qui concerne la concentration plasmatique maximale. Une surveillance hématologique intensifiée du patient est donc recommandée lors du passage d'une forme galénique à l'autre.
• +La 6mercaptopurine est également disponible sous forme de comprimés. La suspension orale et les comprimés de 6mercaptopurine ne sont pas bioéquivalents en ce qui concerne la concentration plasmatique maximale. Une surveillance hématologique intensifiée du patient est donc recommandée lors du passage d'une forme galénique à l'autre.
• -• Hypersensibilité à la 6 mercaptopurine, à l’azathioprine (prodrogue de la 6 mercaptopurine) ou à l’un des excipients selon la composition.
• +• Hypersensibilité à la 6mercaptopurine, à l’azathioprine (prodrogue de la 6mercaptopurine) ou à l’un des excipients selon la composition.
• -Le traitement par la 6 mercaptopurine provoque une myélodépression. Pendant l’induction de la rémission, il est donc recommandé de faire un hémogramme quotidiennement et un hémogramme différentiel 2x par semaine. Une surveillance étroite des paramètres hématologiques doit être pratiquée au cours du traitement d’entretien.
• +Le traitement par la 6mercaptopurine provoque une myélodépression. Pendant l’induction de la rémission, il est donc recommandé de faire un hémogramme quotidiennement et un hémogramme différentiel 2x par semaine. Une surveillance étroite des paramètres hématologiques doit être pratiquée au cours du traitement d’entretien.
• -Certains patients présentent un déficit congénital en enzyme thiopurine-méthyltransférase (TPMT) et réagissent de manière particulièrement sensible à l’activité myélosuppressive de la 6 mercaptopurine. Ces patients tendent à développer une myélosuppression d'évolution rapide après le début du traitement par Xaluprine (voir «Pharmacocinétique/Métabolisme» et «Posologie/Mode d’emploi»). Cet effet peut être aggravé par la co-administration de médicaments inhibiteurs de la TPMT (p.ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) (voir «Interactions»).
• +Certains patients présentent un déficit congénital en enzyme thiopurine-méthyltransférase (TPMT) et réagissent de manière particulièrement sensible à l’activité myélosuppressive de la 6mercaptopurine. Ces patients tendent à développer une myélosuppression d'évolution rapide après le début du traitement par Xaluprine (voir «Pharmacocinétique/Métabolisme» et «Posologie/Mode d’emploi»). Cet effet peut être aggravé par la co-administration de médicaments inhibiteurs de la TPMT (p.ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) (voir «Interactions»).
• -Étant donné que l’allopurinol (inhibiteur de la xanthine-oxydase) ralentit le métabolisme de la 6 mercaptopurine, la prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante d’allopurinol et de 6 mercaptopurine. La dose de Xaluprine doit être réduite à un quart de la dose usuelle (voir «Interactions»).
• -En raison de son action inhibitrice sur l’inosine-monophosphate déshydrogénase, la ribavirine entrave le métabolisme de la 6 mercaptopurine. Des cas de myélosuppression sévère ont été rapportés sous Xaluprine en association avec la ribavirine. L’administration concomitante des deux médicaments n’est pas recommandée.
• -La 6 mercaptopurine est hépatotoxique chez l’homme et chez l’animal. Les constats histologiques chez l’homme révèlent une nécrose hépatique et une cholestase. Cette hépatotoxicité est de fréquence très variable et peut se manifester sous toutes les doses, mais elle est particulièrement fréquente chez les patients prenant une dose quotidienne supérieure à la dose recommandée de 2,5 mg/kg de poids corporel ou de 75 mg/m² de surface corporelle. Un dépistage précoce de l’hépatotoxicité peut être réalisé grâce à une surveillance des paramètres hépatiques. L'hépatotoxicité est généralement réversible si le traitement par la 6 mercaptopurine est arrêté à temps, mais il y a déjà eu des cas de lésions hépatiques mortelles. Une surveillance hebdomadaire des paramètres hépatiques doit donc être assurée au cours du traitement. Un contrôle plus fréquent peut être indiqué en cas d’atteinte hépatique préexistante ou d’association avec d’autres médicaments potentiellement hépatotoxiques. Il faut instruire le patient qu'il doit immédiatement interrompre le traitement et consulter le médecin s'il développe un ictère.
• +Étant donné que l’allopurinol (inhibiteur de la xanthine-oxydase) ralentit le métabolisme de la 6mercaptopurine, la prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante d’allopurinol et de 6mercaptopurine. La dose de Xaluprine doit être réduite à un quart de la dose usuelle (voir «Interactions»).
• +En raison de son action inhibitrice sur l’inosine-monophosphate déshydrogénase, la ribavirine entrave le métabolisme de la 6mercaptopurine. Des cas de myélosuppression sévère ont été rapportés sous Xaluprine en association avec la ribavirine. L’administration concomitante des deux médicaments n’est pas recommandée.
• +La 6mercaptopurine est hépatotoxique chez l’homme et chez l’animal. Les constats histologiques chez l’homme révèlent une nécrose hépatique et une cholestase. Cette hépatotoxicité est de fréquence très variable et peut se manifester sous toutes les doses, mais elle est particulièrement fréquente chez les patients prenant une dose quotidienne supérieure à la dose recommandée de 2,5 mg/kg de poids corporel ou de 75 mg/m² de surface corporelle. Un dépistage précoce de l’hépatotoxicité peut être réalisé grâce à une surveillance des paramètres hépatiques. L'hépatotoxicité est généralement réversible si le traitement par la 6mercaptopurine est arrêté à temps, mais il y a déjà eu des cas de lésions hépatiques mortelles. Une surveillance hebdomadaire des paramètres hépatiques doit donc être assurée au cours du traitement. Un contrôle plus fréquent peut être indiqué en cas d’atteinte hépatique préexistante ou d’association avec d’autres médicaments potentiellement hépatotoxiques. Il faut instruire le patient qu'il doit immédiatement interrompre le traitement et consulter le médecin s'il développe un ictère.
• -Il existe généralement une résistance croisée entre la 6 mercaptopurine et la 6 thioguanine.
• -Les vaccinations effectuées pendant un traitement par la 6 mercaptopurine peuvent s’avérer inefficaces en raison de l’immunosuppression. Les vaccins vivants ne sont pas recommandés à cause du risque d’infection. L’administration concomitante du vaccin contre la fièvre jaune est contre-indiquée à cause du risque de maladies mortelles chez les patients immunodéprimés (cf. «Contre-indications»).
• +Il existe généralement une résistance croisée entre la 6mercaptopurine et la 6thioguanine.
• +Les vaccinations effectuées pendant un traitement par la 6mercaptopurine peuvent s’avérer inefficaces en raison de l’immunosuppression. Les vaccins vivants ne sont pas recommandés à cause du risque d’infection. L’administration concomitante du vaccin contre la fièvre jaune est contre-indiquée à cause du risque de maladies mortelles chez les patients immunodéprimés (cf. «Contre-indications»).
• -Les effets de la 6 mercaptopurine sur la fertilité humaine sont très peu connus, mais il existe des rapports témoignant d'une capacité à procréer conservée chez des personnes des deux sexes traitées par la 6 mercaptopurine pendant l’enfance ou l’adolescence. Une oligospermie sévère transitoire a été observée chez un jeune homme qui avait reçu, pour le traitement d’une leucémie aiguë, une dose quotidienne de 150 mg de 6 mercaptopurine en association avec 80 mg de prednisone par jour. Deux ans après l’arrêt de la chimiothérapie, le nombre de spermatozoïdes s’étant normalisé, le patient est devenu père d’un enfant normal.
• -Des cas d’anomalie congénitale ou d’avortement spontané, secondaires à une prise de 6 mercaptopurine par le père, ont été signalés.
• -2 patients chez lesquels des maladies non néoplasiques avaient été traitées par la 6 mercaptopurine en association avec d'autres médicaments ont développé une leucémie aiguë non lymphatique. On a rapporté un cas de leucémie aiguë non lymphoblastique après un traitement par la 6 mercaptopurine chez un patient atteint de pyoderma gangrenosum. Il est incertain si la leucémie a fait partie de l’évolution naturelle de la maladie ou si la 6 mercaptopurine a joué un rôle causal dans le déclenchement de la maladie.
• -Un patient atteint d’une maladie de Hodgkin et traité par la 6 mercaptopurine ainsi que par de nombreux autres médicaments cytotoxiques a développé une leucémie aiguë myéloblastique. Une patiente atteinte de myasthénie grave a développé une leucémie myéloïde chronique 12 ans et demi après le traitement par la 6 mercaptopurine (voir «Données précliniques»).
• -Des cas de lymphome hépatosplénique à cellules T ont été rapportés chez des patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin qui avaient été traités par la 6 mercaptopurine en association avec des agents anti TNF (voir «Effets indésirables»).
• -Des cas de lymphome gamma/delta hépatosplénique à cellules T après l’administration concomitante de 6 mercaptopurine et de médicaments anti TNF chez des patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) ont été signalés (voir «Effets indésirables»).
• +Carcinogénicité (voir également «Effets indésirables»)
• +Chez les patients traités par des agents immunosuppresseurs, y compris la 6mercaptopurine, il existe un risque accru d’apparition d’affections lymphoprolifératives et d’autres affections malignes, en particulier des cancers de la peau (mélanomes et autres), des sarcomes (sarcome de Kaposi et autres) ainsi que des carcinomes in situ du col de l’utérus. Le risque accru semble être en relation avec le degré et la durée de l’immunosuppression. Il a été rapporté qu’un arrêt de l’immunosuppression peut parfois conduire à une régression partielle de l’affection lymphoproliférative. Les patients doivent être mis en garde contre une exposition excessive aux rayons du soleil ou aux rayonnements UV et la peau doit être contrôlée régulièrement.
• +Les régimes de traitement avec plusieurs agents immunosuppresseurs (y compris les thiopurines) doivent donc être utilisés avec prudence car ils peuvent induire des affections lymphoprolifératives dont certaines à issue fatale (cas rapportés). L’association de plusieurs agents immunosuppresseurs utilisés concomitamment augmente le risque d’affections lymphoprolifératives dues au virus d’Epstein-Barr (VEB).
• +Les effets de la 6mercaptopurine sur la fertilité humaine sont très peu connus, mais il existe des rapports témoignant d'une capacité à procréer conservée chez des personnes des deux sexes traitées par la 6mercaptopurine pendant l’enfance ou l’adolescence. Une oligospermie sévère transitoire a été observée chez un jeune homme qui avait reçu, pour le traitement d’une leucémie aiguë, une dose quotidienne de 150 mg de 6mercaptopurine en association avec 80 mg de prednisone par jour. Deux ans après l’arrêt de la chimiothérapie, le nombre de spermatozoïdes s’étant normalisé, le patient est devenu père d’un enfant normal.
• +Des cas d’anomalie congénitale ou d’avortement spontané, secondaires à une prise de 6mercaptopurine par le père, ont été signalés.
• +2 patients chez lesquels des maladies non néoplasiques avaient été traitées par la 6mercaptopurine en association avec d'autres médicaments ont développé une leucémie aiguë non lymphatique. On a rapporté un cas de leucémie aiguë non lymphoblastique après un traitement par la 6mercaptopurine chez un patient atteint de pyoderma gangrenosum. Il est incertain si la leucémie a fait partie de l’évolution naturelle de la maladie ou si la 6mercaptopurine a joué un rôle causal dans le déclenchement de la maladie.
• +Un patient atteint d’une maladie de Hodgkin et traité par la 6mercaptopurine ainsi que par de nombreux autres médicaments cytotoxiques a développé une leucémie aiguë myéloblastique. Une patiente atteinte de myasthénie grave a développé une leucémie myéloïde chronique 12 ans et demi après le traitement par la 6mercaptopurine (voir «Données précliniques»).
• +Des cas de lymphome gamma/delta hépatosplénique à cellules T après l’administration concomitante de 6mercaptopurine et de médicaments anti TNF chez des patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) ont été signalés (voir «Effets indésirables»).
• +Syndrome d’activation macrophagique
• +Le syndrome d’activation macrophagique (SAM) est une affection connue et potentiellement mortelle. Elle peut survenir chez des patients atteints d’affections auto-immunes, tout particulièrement chez ceux souffrant d’affections intestinales inflammatoires (la 6mercaptopurine n’est pas indiquée pour le traitement des patients avec des maladies intestinales inflammatoires). Il se peut que l’utilisation de la 6mercaptopurine augmente la prédisposition à cette affection. En cas d’apparition d’un SAM ou de suspicion d’un SAM, les examens et le traitement doivent avoir lieu aussi rapidement que possible et il faut arrêter le traitement par la 6mercaptopurine. Les médecins doivent rechercher des symptômes d’infection par le VEB et le cytomégalovirus (CMV) car ces derniers sont des causes connues du SAM.
• +Enfants et adolescents
• +Chez des enfants souffrant de LLA et traités par la 6mercaptopurine, des cas d’hypoglycémie symptomatique ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). Les cas rapportés concernaient surtout des enfants de moins de 6 ans ou présentant un faible indice de masse corporelle.
• -Influence d'une co-administration d’autres médicaments sur la 6 mercaptopurine
• -Allopurine: les inhibiteurs de la xanthine oxydase – tels que l’allopurinol – bloquent la dégradation de la 6 mercaptopurine. Lors de l’administration concomitante d’allopurinol et de 6 mercaptopurine, la dose de 6 mercaptopurine doit être réduite à un quart (25 %) de la posologie usuelle.
• +Influence d'une co-administration d’autres médicaments sur la 6mercaptopurine
• +Allopurine: les inhibiteurs de la xanthine oxydase – tels que l’allopurinol – bloquent la dégradation de la 6mercaptopurine. Lors de l’administration concomitante d’allopurinol et de 6mercaptopurine, la dose de 6mercaptopurine doit être réduite à un quart (25 %) de la posologie usuelle.
• -L’AUC de la 6 mercaptopurine augmente lors d'une co-administration de méthotrexate. Cette augmentation était de 31 % avec le méthotrexate oral 20 mg/m², de 69 % avec le méthotrexate i.v. 2 g/m² et de 93 % avec le méthotrexate i.v. 5 g/m². Une association avec des doses élevées de méthotrexate élevées est déconseillée.
• +L’AUC de la 6mercaptopurine augmente lors d'une co-administration de méthotrexate. Cette augmentation était de 31 % avec le méthotrexate oral 20 mg/m², de 69 % avec le méthotrexate i.v. 2 g/m² et de 93 % avec le méthotrexate i.v. 5 g/m². Une association avec des doses élevées de méthotrexate élevées est déconseillée.
• -Influence de la 6 mercaptopurine sur d’autres médicaments
• -Une inhibition de l’action anticoagulante de la warfarine et de l’acénocoumarol a été rapportée lors d’une administration simultanée de 6 mercaptopurine. Il faut par conséquent contrôler l’INR pendant 2 semaines au début et à l’arrêt du traitement par la 6 mercaptopurine.
• +Influence de la 6mercaptopurine sur d’autres médicaments
• +Une inhibition de l’action anticoagulante de la warfarine et de l’acénocoumarol a été rapportée lors d’une administration simultanée de 6mercaptopurine. Il faut par conséquent contrôler l’INR pendant 2 semaines au début et à l’arrêt du traitement par la 6mercaptopurine.
• -L'administration de 6 mercaptopurine doit être évitée si possible pendant la grossesse, surtout au cours du premier trimestre. Des cas de fausse couche et d’accouchement prématuré ont été rapportés suite à l’exposition maternelle. Des anomalies congénitales multiples ont été constatées chez les enfants dont la mère avait suivi un traitement par la 6 mercaptopurine en association avec d’autres chimiothérapies.
• +L'administration de 6mercaptopurine doit être évitée si possible pendant la grossesse, surtout au cours du premier trimestre. Des cas de fausse couche et d’accouchement prématuré ont été rapportés suite à l’exposition maternelle. Des anomalies congénitales multiples ont été constatées chez les enfants dont la mère avait suivi un traitement par la 6mercaptopurine en association avec d’autres chimiothérapies.
• -Les femmes doivent éviter une grossesse pendant le traitement par la 6 mercaptopurine. Les hommes doivent éviter de procréer pendant le traitement et les 6 mois suivant le traitement. Une consultation génétique est recommandée en cas de désir d’enfant après le traitement cytostatique.
• -La 6 mercaptopurine a été retrouvée dans le lait maternel de patientes ayant reçu un traitement immunosuppresseur par l’azathioprine – une prodrogue de la mercaptopurine – après une greffe de rein. C'est pourquoi l'allaitement est interdit aux femmes sous 6 mercaptopurine.
• +Les femmes doivent éviter une grossesse pendant le traitement par la 6mercaptopurine. Les hommes doivent éviter de procréer pendant le traitement et les 6 mois suivant le traitement. Une consultation génétique est recommandée en cas de désir d’enfant après le traitement cytostatique.
• +La 6mercaptopurine a été retrouvée dans le lait maternel de patientes ayant reçu un traitement immunosuppresseur par l’azathioprine – une prodrogue de la mercaptopurine – après une greffe de rein. C'est pourquoi l'allaitement est interdit aux femmes sous 6mercaptopurine.
• -Aucune étude n’a été effectuée sur les effets de la 6 mercaptopurine sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. En raison d'effets indésirables, tels que nausées ou vomissements, la prudence est cependant de rigueur.
• +Aucune étude n’a été effectuée sur les effets de la 6mercaptopurine sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. En raison d'effets indésirables, tels que nausées ou vomissements, la prudence est cependant de rigueur.
• -Le principal effet indésirable du traitement par la 6 mercaptopurine est une myélosuppression.
• +Le principal effet indésirable du traitement par la 6mercaptopurine est une myélosuppression.
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• -Très rares: leucémie secondaire et myélodysplasie, lymphome gamma/delta hépatosplénique à cellules T lors de l’utilisation hors homologation de 6 mercaptopurine en association avec des médicaments anti TNF dans le traitement de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI).
• +Rares: néoplasies, y compris affections lymphoprolifératives, cancers de la peau (mélanomes et autres), sarcomes (sarcome de Kaposi et autres) et carcinomes in situ du col de l’utérus, leucémies myéloïdes aiguës et myélodysplasies (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Très rares: leucémie secondaire et myélodysplasie, lymphome gamma/delta hépatosplénique à cellules T lors de l’utilisation hors homologation de 6mercaptopurine en association avec des médicaments anti TNF dans le traitement de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI).
• +Cas isolés: syndrome d’activation macrophagique
• +Occasionnels: hypoglycémie (chez les enfants et les adolescents)
• +
• -Rares: alopécie.
• +Rares: alopécie, réactions de photosensibilité.
• -Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhées et anorexie peuvent éventuellement être les premiers symptômes d’un surdosage. La 6 mercaptopurine est toxique surtout pour la moelle osseuse; elle provoque une myélosuppression. Celle-ci est aggravée lors d'un surdosage chronique. Des troubles de la fonction hépatique et des gastro-entérites peuvent également apparaître. Le risque d’un surdosage est augmenté lors d’une administration simultanée d’allopurinol (voir «Interactions»).
• +Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhées et anorexie peuvent éventuellement être les premiers symptômes d’un surdosage. La 6mercaptopurine est toxique surtout pour la moelle osseuse; elle provoque une myélosuppression. Celle-ci est aggravée lors d'un surdosage chronique. Des troubles de la fonction hépatique et des gastro-entérites peuvent également apparaître. Le risque d’un surdosage est augmenté lors d’une administration simultanée d’allopurinol (voir «Interactions»).
• -La 6 mercaptopurine est un analogue de l’adénine et de l’hypoxanthine, bases puriques, agissant au niveau intracellulaire en tant qu’antimétabolite cytotoxique.
• -La 6 mercaptopurine agit en compétition avec l’hypoxanthine et la guanine sur l’enzyme hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase qui catalyse la transformation de la 6 mercaptopurine en acide thio-inosinique (TIMP). Ce dernier bloque la conversion de l’acide inosinique (IMP) en acide xanthique (XMP) et en AMP. Sous l’effet de l’enzyme thiopurine-méthyltransférase (TPMT), il se forme en outre, à partir de l’acide thio-inosinique, le métabolite acide méthylthio-inosinique (MTIMP). Tant l’acide thio-inosinique que l’acide méthylthio-inosinique bloquent la purinosynthèse de novo. L’acide thio-inosinique est également transformé en nucléotides 6 thioguanyliques, doués d’une action cytotoxique. L’acide méthylthio-inosinique est transformé en nucléotides S méthylés, eux mêmes cytotoxiques. L’effet cytotoxique de la 6 mercaptopurine peut être mis en relation avec les taux érythrocytaires de nucléotides thioguanyliques dérivés de la 6 mercaptopurine, mais non avec la concentration plasmatique de la 6 mercaptopurine elle-même.
• +La 6mercaptopurine est un analogue de l’adénine et de l’hypoxanthine, bases puriques, agissant au niveau intracellulaire en tant qu’antimétabolite cytotoxique.
• +La 6mercaptopurine agit en compétition avec l’hypoxanthine et la guanine sur l’enzyme hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase qui catalyse la transformation de la 6mercaptopurine en acide thio-inosinique (TIMP). Ce dernier bloque la conversion de l’acide inosinique (IMP) en acide xanthique (XMP) et en AMP. Sous l’effet de l’enzyme thiopurine-méthyltransférase (TPMT), il se forme en outre, à partir de l’acide thio-inosinique, le métabolite acide méthylthio-inosinique (MTIMP). Tant l’acide thio-inosinique que l’acide méthylthio-inosinique bloquent la purinosynthèse de novo. L’acide thio-inosinique est également transformé en nucléotides 6thioguanyliques, doués d’une action cytotoxique. L’acide méthylthio-inosinique est transformé en nucléotides S méthylés, eux mêmes cytotoxiques. L’effet cytotoxique de la 6mercaptopurine peut être mis en relation avec les taux érythrocytaires de nucléotides thioguanyliques dérivés de la 6mercaptopurine, mais non avec la concentration plasmatique de la 6mercaptopurine elle-même.
• -La biodisponibilité de la 6 mercaptopurine orale présente une très grande variabilité inter-individuelle, qui est probablement due au métabolisme de premier passage. Administrée par voie orale à 7 patients pédiatriques à la dose de 75 mg/m2, la biodisponibilité moyenne était de 16 % de la dose administrée, avec un intervalle de 5 à 37 %.
• +La biodisponibilité de la 6mercaptopurine orale présente une très grande variabilité inter-individuelle, qui est probablement due au métabolisme de premier passage. Administrée par voie orale à 7 patients pédiatriques à la dose de 75 mg/m2, la biodisponibilité moyenne était de 16 % de la dose administrée, avec un intervalle de 5 à 37 %.
• -Le volume de distribution est de 0,9 l/kg. La liaison aux protéines est faible (19 %) et n’est toutefois atteinte qu’à de hautes concentrations de 6 mercaptopurine, obtenues après une administration i.v.
• +Le volume de distribution est de 0,9 l/kg. La liaison aux protéines est faible (19 %) et n’est toutefois atteinte qu’à de hautes concentrations de 6mercaptopurine, obtenues après une administration i.v.
• -L’anabolisme intracellulaire de la 6 mercaptopurine est catalysé par plusieurs enzymes et aboutit – après formation de thioguanine nucléotides intermédiaires – à la formation de 6 thioguanine nucléotides (TGN). La première étape est catalysée par l’hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase, qui produit de la thioinosine monophosphate (TIMP). La 6 mercaptopurine subit également une S méthylation par l’enzyme thiopurine S méthyltransférase (TPMT), générant de la méthylmercaptopurine, qui est inactive. Cependant, la TPMT catalyse aussi la S méthylation du principal métabolite nucléotidique, la TIMP, pour former de la méthylthio-inosine monophosphate (mTIMP). La TIMP et la mTIMP sont toutes deux des inhibiteurs de la phosphoribosyl pyrophosphate amidotransférase, une enzyme qui joue un rôle important dans la synthèse de novo de la purine. La xanthine oxydase est la principale enzyme du catabolisme et convertit la 6 mercaptopurine en son métabolite inactif, l’acide 6-thiourique qui est excrété dans l’urine. Environ 7 % d’une dose orale sont excrétés sous forme inchangée dans les 12 heures qui suivent l’administration de 6 mercaptopurine.
• +L’anabolisme intracellulaire de la 6mercaptopurine est catalysé par plusieurs enzymes et aboutit – après formation de thioguanine nucléotides intermédiaires – à la formation de 6thioguanine nucléotides (TGN). La première étape est catalysée par l’hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase, qui produit de la thioinosine monophosphate (TIMP). La 6mercaptopurine subit également une S méthylation par l’enzyme thiopurine S méthyltransférase (TPMT), générant de la méthylmercaptopurine, qui est inactive. Cependant, la TPMT catalyse aussi la S méthylation du principal métabolite nucléotidique, la TIMP, pour former de la méthylthio-inosine monophosphate (mTIMP). La TIMP et la mTIMP sont toutes deux des inhibiteurs de la phosphoribosyl pyrophosphate amidotransférase, une enzyme qui joue un rôle important dans la synthèse de novo de la purine. La xanthine oxydase est la principale enzyme du catabolisme et convertit la 6mercaptopurine en son métabolite inactif, l’acide 6-thiourique qui est excrété dans l’urine. Environ 7 % d’une dose orale sont excrétés sous forme inchangée dans les 12 heures qui suivent l’administration de 6mercaptopurine.
• -La voie principale d’élimination de la 6 mercaptopurine est métabolique. La demi-vie d’élimination de la 6 mercaptopurine est de 90 ± 30 minutes, mais les métabolites actifs ont une demi-vie plus longue (environ 5 heures) que la substance mère. La clairance corporelle apparente est de 4832 ± 2562 ml/min/m2.
• +La voie principale d’élimination de la 6mercaptopurine est métabolique. La demi-vie d’élimination de la 6mercaptopurine est de 90 ± 30 minutes, mais les métabolites actifs ont une demi-vie plus longue (environ 5 heures) que la substance mère. La clairance corporelle apparente est de 4832 ± 2562 ml/min/m2.
• -La 6 mercaptopurine, à l’instar d’autres antimétabolites, est mutagène et provoque des aberrations chromosomiques in vitro et in vivo chez la souris et le rat.
• +La 6mercaptopurine, à l’instar d’autres antimétabolites, est mutagène et provoque des aberrations chromosomiques in vitro et in vivo chez la souris et le rat.
• -Du fait de son potentiel génotoxique, la 6 mercaptopurine est potentiellement carcinogène.
• +Du fait de son potentiel génotoxique, la 6mercaptopurine est potentiellement carcinogène.
• -Chez la souris, le rat, le hamster et le lapin, la 6 mercaptopurine provoque une embryolétalité et des effets tératogènes sévères à des doses sans toxicité maternelle. Chez toutes les espèces, le degré d’embryotoxicité et les types de malformations dépendent de la dose et du stade de la gestation au moment de l’administration.
• +Chez la souris, le rat, le hamster et le lapin, la 6mercaptopurine provoque une embryolétalité et des effets tératogènes sévères à des doses sans toxicité maternelle. Chez toutes les espèces, le degré d’embryotoxicité et les types de malformations dépendent de la dose et du stade de la gestation au moment de l’administration.
• -Juillet 2014
• +Septembre 2017