• -Dapagliflozine, metformine à libération retardée (XR).
• +Dapagliflozine sous forme de dapagliflozine propanediol monohydraté
• +Chlorhydrate de metformine
• -Lactose, Excipiens pro compresso obducto. Xigduo XR 5 mg/500 mg contient en plus le colorant E110.
• +Noyau du comprimé
• +Cellulose microcristalline (E460i)
• +Lactose (48 mg par comprimé pelliculé)
• +Crospovidone (E1202)
• +Dioxyde de silicium (E551)
• +Stéarate de magnésium (E470b)
• +Hypromellose (E464)
• +Carmellose sodique (E466) (4,77 mg de sodium dans Xigduo XR 5 mg/500 mg et Xigduo XR 10 mg/ 500 mg. 4,75 mg de sodium dans Xigduo XR 5 mg/1000 mg et Xigduo XR 10 mg/1000 mg).
• +Pelliculage
• +Poly(alcool vinylique) (E1203)
• +Dioxyde de titane (E171)
• +Macrogol
• +Talc (E553b)
• +Colorants
• +Xigduo XR 5 mg/500 mg: Jaune orangé S (E110) (0,69 mg par comprimé pelliculé)
• +Xigduo XR 10 mg/500 mg et Xigduo XR 5 mg/1000 mg: Oxyde de fer rouge (E172)
• +Xigduo XR 10 mg/1000 mg: Oxyde de fer jaune (E172)
• -Xigduo XR est pris une fois par jour, avec le repas du soir. Les comprimés doivent être avalés entiers et ne doivent être ni broyés ni divisés.
• -La dose maximale de Xigduo XR est de 10 mg de dapagliflozine/2000 mg de metformine XR dans une formulation à libération retardée; dans ce cas, la prise est de 2 comprimés de Xigduo XR 5 mg/1000 mg 1x par jour.
• +Xigduo XR est pris une fois par jour, avec le repas du soir. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers et ne doivent être ni broyés ni divisés.
• +La dose maximale de Xigduo XR est de 10 mg de dapagliflozine/ 2000 mg de metformine XR dans une formulation à libération retardée; dans ce cas, la prise est de 2 comprimés pelliculés de Xigduo XR 5 mg/ 1000 mg 1x par jour.
• -Occasionnellement, les composants non actifs de Xigduo XR sont éliminés dans les selles sous forme de masse gonflée souple dont l'aspect ressemble à celui du comprimé original.
• +Occasionnellement, les composants non actifs de Xigduo XR sont éliminés dans les selles sous forme de masse gonflée souple dont l'aspect ressemble à celui du comprimé pelliculé original.
• -Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'un léger trouble de la fonction rénale (TFGe 60–89 ml/min/1,73 m2).
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'un léger trouble de la fonction rénale (TFGe 60–89 mL/min/1,73 m2).
• -Dans l'étude d'efficacité spécifique menée chez des patients présentant un TFGe de 45 à <60 ml/min/1,73 m2 (voir «Propriétés/Effets»), seule la dose de 10 mg par jour a été examinée. Chez les patients présentant un TFGe entre 45 ml/min/1,73 m2 et <60 ml/min/1,73 m2, un traitement par la dapagliflozine doit être instauré à une dose de 10 mg/jour. Chez les patients chez lesquels une diminution du TFGe atteignant une valeur de <60 ml/min/1,73 m2 est observée au cours d'un traitement par la dapagliflozine, le traitement peut par contre être poursuivi à la posologie utilisée jusqu'à présent et sous contrôle étroit du métabolisme.
• -Chez les patients présentant un TFGe de 45-60 ml/min/1,73 m2, une dose de metformine de 2000 mg ne doit pas être dépassée.
• -Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un TFGe <45 ml/min/1,73 m2 (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Dans l'étude d'efficacité spécifique menée chez des patients présentant un TFGe de 45 à <60 mL/min/1,73 m2 (voir «Propriétés/Effets»), seule la dose de 10 mg par jour a été examinée. Chez les patients présentant un TFGe entre 45 mL/min/1,73 m2 et <60 mL/min/1,73 m2, un traitement par la dapagliflozine doit être instauré à une dose de 10 mg/jour. Chez les patients chez lesquels une diminution du TFGe atteignant une valeur de <60 mL/min/1,73 m2 est observée au cours d'un traitement par la dapagliflozine, le traitement peut par contre être poursuivi à la posologie utilisée jusqu'à présent et sous contrôle étroit du métabolisme.
• +Chez les patients présentant un TFGe de 45-60 mL/min/1,73 m2, une dose de metformine de 2000 mg ne doit pas être dépassée.
• +Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un TFGe <45 mL/min/1,73 m2 (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -·Insuffisance rénale de stade 3B ou 4, c.-à-d. TFGe <45 ml/min/1,73 m2 (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»);
• +·Insuffisance rénale de stade 3B ou 4, c.-à-d. TFGe <45 mL/min/1,73 m2 (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»);
• -L'incidence d'une acidose lactique peut et doit être réduite, en tenant compte ou en évitant d'autres facteurs de risque. Font partie de ces facteurs de risque en particulier:
• -·diabète sucré mal stabilisé/cétose
• +L'incidence d'une acidose lactique peut et doit être réduite, en tenant compte ou en évitant d'autres facteurs de risque.
• +Font partie de ces facteurs de risque en particulier:
• +·diabète sucré mal stabilisé / cétose
• -Les analyses de laboratoire révèlent un pH sanguin diminué, un taux de lactate plasmatique >5 mmol/l ainsi qu'un trou anionique augmenté et une valeur accrue du quotient lactate/pyruvate.
• +Les analyses de laboratoire révèlent un pH sanguin diminué, un taux de lactate plasmatique >5 mmol/L ainsi qu'un trou anionique augmenté et une valeur accrue du quotient lactate/pyruvate.
• -Chez les patients présentant sous Xigduo XR des symptômes tels que nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif intense, difficultés respiratoires, épuisement et confusion, il faut immédiatement rechercher une acidocétose, même si la glycémie est inférieure à 14 mmol/l (250 mg/dl). Lorsque une acidocétose est suspectée, Xigduo XR doit être arrêté jusqu'à la clarification finale de la situation.
• +Chez les patients présentant sous Xigduo XR des symptômes tels que nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif intense, difficultés respiratoires, épuisement et confusion, il faut immédiatement rechercher une acidocétose, même si la glycémie est inférieure à 14 mmol/L (250 mg/dL). Lorsque une acidocétose est suspectée, Xigduo XR doit être arrêté jusqu'à la clarification finale de la situation.
• -L'efficacité de la dapagliflozine est dépendante de la fonction rénale. Par conséquent, Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients dont le TFGe est constamment <45 ml/min/1,73 m2.
• -La metformine est éliminée par les reins et le risque d'accumulation de metformine et d'acidose lactique augmente avec l'augmentation de l'insuffisance rénale (voir rubrique «Acidose lactique» ci-dessus). Par conséquent, Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients dont le TFGe est <45 ml/min/1,73 m2.
• +L'efficacité de la dapagliflozine est dépendante de la fonction rénale. Par conséquent, Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients dont le TFGe est constamment <45 mL/min/1,73 m2.
• +La metformine est éliminée par les reins et le risque d'accumulation de metformine et d'acidose lactique augmente avec l'augmentation de l'insuffisance rénale (voir rubrique «Acidose lactique» ci-dessus). Par conséquent, Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients dont le TFGe est <45 mL/min/1,73 m2.
• -Le traitement par Xigduo XR doit être arrêté si le TFGe est constamment inférieur à 45 ml/min/1,73 m2.
• +Le traitement par Xigduo XR doit être arrêté si le TFGe est constamment inférieur à 45 mL/min/1,73 m2.
• -Les comprimés contiennent du lactose. Les patients atteints de troubles héréditaires d'intolérance au galactose, de déficit en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».
• +Les comprimés pelliculés contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans les études cliniques contrôlées versus placebo sur la dapagliflozine plus la metformine ainsi que dans les rapports de post-commercialisation. Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par fréquence et par classe de systèmes d'organes (MedDRA). Les différentes catégories de fréquence adoptent la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000).
• +Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans les études cliniques contrôlées versus placebo sur la dapagliflozine plus la metformine ainsi que dans les rapports de post-commercialisation. Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par fréquence et par classe de systèmes d'organes (MedDRA). Les différentes catégories de fréquence adoptent la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000).
• -Occasionnels: délétion volumiquec, soif, perte de poids.
• +Occasionnels: délétion volumiquec , soif, perte de poids.
• -Fréquence indéterminée: éruption cutanéef
• +Fréquence indéterminée: éruption cutanéef.
• -Au cours d'une large étude sur les issues CV de la dapagliflozine chez les patients atteints de diabète de type 2, dans laquelle 8574 patients ont reçu de la dapagliflozine 10 mg et 8569 patients un placebo pendant une durée d'exposition moyenne de 48 mois, des évènements d'ACD ont été rapportés chez 27 patients du groupe dapagliflozine 10 mg et 12 patients du groupe placebo. La répartition des évènements était homogène pendant la période d'évaluation. Des 27 patients avec évènements ACD dans le groupe dapagliflozine, 22 recevaient un traitement par insuline concomitant au moment de l'évènement. Les facteurs de précipitation de l'ACD étaient ceux attendus dans une population atteinte de diabète de type 2 (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Au cours d'une large étude sur les issues CV de la dapagliflozine chez les patients atteints de diabète de type 2, dans laquelle 8574 patients ont reçu de la dapagliflozine 10 mg et 8569 patients un placebo pendant une durée d'exposition moyenne de 48 mois, des évènements d'ACD ont été rapportés chez 27 patients du groupe dapagliflozine 10 mg et 12 patients du groupe placebo. La répartition des évènements était homogène pendant la période d'évaluation. Des 27 patients avec évènements ACD dans le groupe dapagliflozine, 22 recevaient un traitement par insuline concomitant au moment de l'évènement. Les facteurs de précipitation de l'ACD étaient ceux attendus dans une population atteinte de diabète de type 2 (voir « Mises en garde et précautions »).
• -Deux analyses poolées ont évalué les effets indésirables de la déplétion volémique (y compris déshydratation, hypovolémie ou hypotension). Ces effets indésirables ont été rapportés chez 1,1% (dapagliflozine 10 mg) contre 0,7% (placebo) des patients dans 13 études à court terme contre contrôle placebo. Au cours des 21 études contrôlées contre comparateur actif ou placebo, des effets indésirables graves de cette catégorie sont apparus chez <0,2% des patients et avec la même fréquence dans les deux bras de l'étude (voir « Mises en garde et précautions »).
• -Dans la vaste étude sur les issues CV, le nombre de patients avec évènements indésirables indiquant une déplétion volémique était faible et réparti de manière homogène entre les groupes: 213 (2,5%) contre 207 (2,4%) des patients du groupe dapagliflozine versus groupe placebo, dont 81 (0,9%) vs 70 (0,8%) étaient des évènements graves. De même, aucune différence pertinente n'a été relevée entre les groupes de traitement concernant ces évènements indésirables dans les sous-groupes évalués (âge, utilisation de diurétiques, tension artérielle et utilisation d'ACEi/ARB). Chez les patients avec TFGe <60 ml/min/1,73 m2 au début de l'étude, 19 évènements indésirables graves indiquant une déplétion volémique ont été observés dans le groupe dapagliflozine contre 13 dans le groupe placebo.
• +Deux analyses poolées ont évalué les effets indésirables de la déplétion volémique (y compris déshydratation, hypovolémie ou hypotension). Ces effets indésirables ont été rapportés chez 1,1% (dapagliflozine 10 mg) contre 0,7% (placebo) des patients dans 13 études à court terme contre contrôle placebo. Au cours des 21 études contrôlées contre comparateur actif ou placebo, des effets indésirables graves de cette catégorie sont apparus chez <0,2% des patients et avec la même fréquence dans les deux bras de l'étude (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Dans la vaste étude sur les issues CV, le nombre de patients avec évènements indésirables indiquant une déplétion volémique était faible et réparti de manière homogène entre les groupes: 213 (2,5%) contre 207 (2,4%) des patients du groupe dapagliflozine versus groupe placebo, dont 81 (0,9%) vs 70 (0,8%) étaient des évènements graves. De même, aucune différence pertinente n'a été relevée entre les groupes de traitement concernant ces évènements indésirables dans les sous-groupes évalués (âge, utilisation de diurétiques, tension artérielle et utilisation d'ACEi/ARB). Chez les patients avec TFGe <60 mL/min/1,73 m2 au début de l'étude, 19 évènements indésirables graves indiquant une déplétion volémique ont été observés dans le groupe dapagliflozine contre 13 dans le groupe placebo.
• -À la semaine 24, dans le pool de données, constitué de 13 études contrôlées contre placebo, un taux moyen accru de phosphate sérique par rapport à la valeur initiale (augmentation moyenne de 0,13 mg/dl versus -0,04 mg/dl) a été observé chez les patients traités par la dapagliflozine par comparaison avec les patients traités par placebo. À la semaine 24, 1,7% des patients sous dapagliflozine 10 mg ont présenté une hyperphosphatémie (≥5,6 mg/dl dans la catégorie d'âge 17 à 65 ans, resp. ≥5,1 mg/dl dans la catégorie d'âge ≥66 ans) versus 0,9% sous placebo.
• +À la semaine 24, dans le pool de données, constitué de 13 études contrôlées contre placebo, un taux moyen accru de phosphate sérique par rapport à la valeur initiale (augmentation moyenne de 0,13 mg/dL versus -0,04 mg/dL) a été observé chez les patients traités par la dapagliflozine par comparaison avec les patients traités par placebo. À la semaine 24, 1,7% des patients sous dapagliflozine 10 mg ont présenté une hyperphosphatémie (≥5, mg/dL dans la catégorie d'âge 17 à 65 ans, resp. ≥5,1 mg/dL dans la catégorie d'âge ≥66 ans) versus 0,9% sous placebo.
• -La dapagliflozine agit indépendamment de la sécrétion et de l'action de l'insuline. L'inhibition du co-transport du glucose et du sodium par la dapagliflozine est également associée à une légère diurèse ainsi qu'à une natriurèse transitoire.
• +La dapagliflozine agit indépendamment de la sécrétion et de l'action de l'insuline.
• +L'inhibition du co-transport du glucose et du sodium par la dapagliflozine est également associée à une légère diurèse ainsi qu'à une natriurèse transitoire.
• -Cette glycosurie induite par la dapagliflozine entraîne également une diurèse osmotique ainsi qu'une augmentation du volume urinaire chez les patients présentant un diabète de type 2. L'augmentation du volume urinaire après un traitement par dapagliflozine 10 mg pendant 12 semaines s'élevait à environ 375 ml/jour. L'augmentation du volume urinaire était associée à une augmentation légère et transitoire de l'excrétion urinaire du sodium, elle-même non liée à une modification de la concentration de sodium sérique.
• -L'excrétion urinaire de l'acide urique a également augmenté de manière transitoire (pendant 3 à 7 jours) et a été accompagnée d'une diminution durable de la concentration sérique d'acide urique. À 24 semaines, la diminution de la concentration sérique d'acide urique était comprise entre -18,3 à -48,3 µmol/l (de -0,33 à -0,87 mg/dl).
• +Cette glycosurie induite par la dapagliflozine entraîne également une diurèse osmotique ainsi qu'une augmentation du volume urinaire chez les patients présentant un diabète de type 2. L'augmentation du volume urinaire après un traitement par dapagliflozine 10 mg pendant 12 semaines s'élevait à environ 375 mL/jour. L'augmentation du volume urinaire était associée à une augmentation légère et transitoire de l'excrétion urinaire du sodium, elle-même non liée à une modification de la concentration de sodium sérique.
• +L'excrétion urinaire de l'acide urique a également augmenté de manière transitoire (pendant 3 à 7 jours) et a été accompagnée d'une diminution durable de la concentration sérique d'acide urique. À 24 semaines, la diminution de la concentration sérique d'acide urique était comprise entre -18,3 à -48,3 µmol/L (de -0,33 à -0,87 mg/dL).
• -c Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
• -* Valeur p <0,0001 versus placebo + hypoglycémiant oral
• +cMoyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
• +*Valeur p <0,0001 versus placebo + hypoglycémiant oral
• -Le traitement par dapagliflozine 5 mg ou 10 mg en traitement adjuvant soit à la metformine seule, soit à la metformine plus sitagliptine ou insuline a entraîné une réduction statistiquement significative de la glycémie à jeun (-1,90 à -1,18 mmol/l) par rapport au placebo (-0,33 à 0,21 mmol/l) à la semaine 24. Cet effet a été observé à la semaine 1 du traitement et s'est maintenu dans les études prolongées jusqu'à la semaine 102.
• +Le traitement par dapagliflozine 5 mg ou 10 mg en traitement adjuvant soit à la metformine seule, soit à la metformine plus sitagliptine ou insuline a entraîné une réduction statistiquement significative de la glycémie à jeun (-1,90 à -1,18 mmol/L) par rapport au placebo (-0,33 à 0,21 mmol/L) à la semaine 24. Cet effet a été observé à la semaine 1 du traitement et s'est maintenu dans les études prolongées jusqu'à la semaine 102.
• -L'effet d'un traitement par dapagliflozine sur les évènements cardiovasculaires a été analysé pendant une période d'observation médiane de 4,2 ans dans le cadre d'une étude internationale, multicentrique, en double aveugle sur les issues cardiovasculaires (DECLARE), au cours de laquelle les patients avec diabète de type 2 (durée moyenne de la maladie de 11,9 ans) ont été randomisés sur dapagliflozine (n=8582) ou placebo (n=8578) en plus de leur traitement existant. La pharmacothérapie du diabète et des autres comorbidités pouvait être ajustée pendant l'étude selon les « Standard of Care (SoC) ».
• -Au début de l'étude, la valeur HbA1c moyenne ou de l'IMC était de 8,3% ou de 32,1 kg/m2. La population d'étude d'un âge moyen de 63,9 ans était composée à 59,4% de patients sans maladie CV établie présentant les facteurs de risque suivants: âge ≥55 (hommes) ou ≥60 ans (femmes) ainsi que dyslipidémie, hypertension ou tabagisme. Les autres 40,6% des patients présentaient déjà une maladie CV manifeste au début de l'étude. L'anamnèse indiquait une insuffisance cardiaque prouvée chez 10,0% des patients. Le TFGe moyen était de 85,2 ml/min/1,73 m2 (seuls 7,4% des patients présentaient un TFGe <60ml/min/1,73 m2), tandis que 30,3% des patients présentaient une albuminurie.
• -Au début de l'étude, 82,0% des patients recevaient de la metformine pour abaisser leur glycémie ; les autres traitements antihyperglycémiants incluaient l'insuline (40,9%), les sulfonylurées (42,7%), les inhibiteurs de la DPP4 (16,8%) et les agonistes du GLP-1 (4,4%). Pour le traitement des comorbidités CV, les patients recevaient des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (81,3%), des statines (75,0%), des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire (61,1%), de l'acide acétylsalicylique (55,5%), des bêtabloquants (52,6%), des bloquants des canaux calciques (34,9%), des diurétiques thiazidiques (22,0%) et des diurétiques de l'anse (10,5%).
• -Les résultats de l'analyse primaire sont résumés dans le tableau 6.
• +L'effet d'un traitement par dapagliflozine sur les évènements cardiovasculaires a été analysé pendant une période d'observation médiane de 4,2 ans dans le cadre d'une étude internationale, multicentrique, en double aveugle sur les issues cardiovasculaires (DECLARE), au cours de laquelle les patients avec diabète de type 2 (durée moyenne de la maladie de 11,9 ans) ont été randomisés sur dapagliflozine (n=8582) ou placebo (n=8578) en plus de leur traitement existant. La pharmacothérapie du diabète et des autres comorbidités pouvait être ajustée pendant l'étude selon les «Standard of Care (SoC)».
• +Au début de l'étude, la valeur HbA1c moyenne ou de l'IMC était de 8,3% ou de 32,1 kg/m2. La population d'étude d'un âge moyen de 63,9 ans était composée à 59,4% de patients sans maladie CV établie présentant les facteurs de risque suivants: âge ≥55 (hommes) ou ≥60 ans (femmes) ainsi que dyslipidémie, hypertension ou tabagisme. Les autres 40,6% des patients présentaient déjà une maladie CV manifeste au début de l'étude. L'anamnèse indiquait une insuffisance cardiaque prouvée chez 10,0% des patients. Le TFGe moyen était de 85,2 mL/min/1,73 m2 (seuls 7,4% des patients présentaient un TFGe <60 mL/min/1,73 m2), tandis que 30,3% des patients présentaient une albuminurie.
• +Au début de l'étude, 82,0% des patients recevaient de la metformine pour abaisser leur glycémie; les autres traitements antihyperglycémiants incluaient l'insuline (40,9%), les sulfonylurées (42,7%), les inhibiteurs de la DPP4 (16,8%) et les agonistes du GLP-1 (4,4%). Pour le traitement des comorbidités CV, les patients recevaient des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (81,3%), des statines (75,0%), des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire (61,1%), de l'acide acétylsalicylique (55,5%), des bêtabloquants (52,6%), des bloquants des canaux calciques (34,9%), des diurétiques thiazidiques (22,0%) et des diurétiques de l'anse (10,5%).
• +Les résultats de l'analyse primaire sont résumés dans le tableau 6
• -Trouble de la fonction rénale modéré (TFGe de ≥45 à <60 ml/min/1,73 m2)
• -Dans une étude contrôlée contre placebo, randomisée, menée en double aveugle, l'efficacité de la dapagliflozine a été examinée sur un total de 321 patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 et présentant un TFGe de ≥45 à <60 ml/min/1,73 m2 (c.-à-d. présentant un trouble modéré de la fonction rénale correspondant à une IRC 3A) ainsi qu'une stabilisation de la glycémie insuffisante sous le traitement actuel. Les patients ont été traités soit par 10 mg de dapagliflozine (n=159) soit par placebo (n=161). L'HbA1c des patients inclus était au début de l'étude en moyenne de 8,2%. Le critère d'évaluation principal, la variation de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale, montrait une supériorité statistiquement significative à la semaine 24 pour 10 mg de dapagliflozine par rapport au placebo. La variation moyenne de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale était de -0,37% sous dapagliflozine, de -0,03% sous placebo, correspondant à une différence thérapeutique de -0,34% (IC 95% -0,53, -0,15).
• -Le profil de sécurité de la dapagliflozine correspondait à celui des études antérieures menées dans la population totale de patients atteints de diabète sucré de type 2. Dans le groupe dapagliflozine, le TFGe moyen a diminué au début du traitement (dapagliflozine: -3,39 ml/min/1,73 m2, placebo: -0,90 ml/min/1,73 m2) et est resté stable pendant la phase de traitement ultérieure d'une durée de 24 semaines. Trois semaines après l'arrêt de la dapagliflozine, aucune différence pertinente n'était plus constatée au niveau du TFGe entre le groupe recevant le traitement actif et le groupe placebo.
• -Dans une étude antérieure portant sur un total de n=252 diabétiques, en outre, des patients présentant un TFGe entre 30 et <45 ml/min/1,73 m2 avaient été également inclus (TFGe moyen dans cette étude: 45 ml/min/1,73 m2). Dans cette étude, aucune efficacité n'a pu être mise en évidence ni pour la dose de 5 mg ni pour la dose de 10 mg (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Trouble de la fonction rénale modéré (TFGe de ≥45 à <60 mL/min/1,73 m2)
• +Dans une étude contrôlée contre placebo, randomisée, menée en double aveugle, l'efficacité de la dapagliflozine a été examinée sur un total de 321 patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 et présentant un TFGe de ≥45 à <60 mL/min/1,73 m2 (c.-à-d. présentant un trouble modéré de la fonction rénale correspondant à une IRC 3A) ainsi qu'une stabilisation de la glycémie insuffisante sous le traitement actuel. Les patients ont été traités soit par 10 mg de dapagliflozine (n=159) soit par placebo (n=161). L'HbA1c des patients inclus était au début de l'étude en moyenne de 8,2%. Le critère d'évaluation principal, la variation de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale, montrait une supériorité statistiquement significative à la semaine 24 pour 10 mg de dapagliflozine par rapport au placebo. La variation moyenne de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale était de -0,37% sous dapagliflozine, de -0,03% sous placebo, correspondant à une différence thérapeutique de -0,34% (IC 95% -0,53, -0,15).
• +Le profil de sécurité de la dapagliflozine correspondait à celui des études antérieures menées dans la population totale de patients atteints de diabète sucré de type 2. Dans le groupe dapagliflozine, le TFGe moyen a diminué au début du traitement (dapagliflozine: -3,39 mL/min/1,73 m2, placebo: -0,90 mL/min/1,73 m2) et est resté stable pendant la phase de traitement ultérieure d'une durée de 24 semaines. Trois semaines après l'arrêt de la dapagliflozine, aucune différence pertinente n'était plus constatée au niveau du TFGe entre le groupe recevant le traitement actif et le groupe placebo.
• +Dans une étude antérieure portant sur un total de n=252 diabétiques, en outre, des patients présentant un TFGe entre 30 et <45 mL/min/1,73 m2 avaient été également inclus (TFGe moyen dans cette étude: 45 mL/min/1,73 m2). Dans cette étude, aucune efficacité n'a pu être mise en évidence ni pour la dose de 5 mg ni pour la dose de 10 mg (voir «Posologie / Mode d'emploi»).
• -La dapagliflozine était bien et rapidement absorbée après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales de dapagliflozine (Cmax) sont généralement atteintes dans les 2 heures suivant la prise à jeun. Les moyennes géométriques des valeurs Cmax et ASCτ- à l'état d'équilibre avec une dose quotidienne de 10 mg de dapagliflozine étaient respectivement de 158 ng/ml et 628 ng/ml. La bioéquivalence orale absolue de la dapagliflozine après administration d'une dose de 10 mg est de 78%. L'administration avec un repas à forte teneur en graisses réduisait la valeur Cmax de la dapagliflozine jusqu'à 50% et allongeait la valeur Tmax d'environ 1 heure, sans toutefois modifier l'ASC par rapport à la prise à jeun. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs.
• +La dapagliflozine était bien et rapidement absorbée après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales de dapagliflozine (Cmax) sont généralement atteintes dans les 2 heures suivant la prise à jeun. Les moyennes géométriques des valeurs Cmax et ASCτ- à l'état d'équilibre avec une dose quotidienne de 10 mg de dapagliflozine étaient respectivement de 158 ng/mL et 628 ng/mL. La bioéquivalence orale absolue de la dapagliflozine après administration d'une dose de 10 mg est de 78%. L'administration avec un repas à forte teneur en graisses réduisait la valeur Cmax de la dapagliflozine jusqu'à 50% et allongeait la valeur Tmax d'environ 1 heure, sans toutefois modifier l'ASC par rapport à la prise à jeun. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs.
• -Après administration d'une dose orale unique de metformine à libération retardée, la Cmax est atteinte en l'espace de 7 heures (médiane), avec une fourchette allant de 4 à 8 heures. Après l'administration 1x par jour de doses situées entre 500 et 2000 mg de metformine à libération retardée, l'ASC et la Cmax à l'état d'équilibre étaient moins que proportionnelles à la dose. Les valeurs de la Cmax étaient respectivement d'env. 0.6, 1.1, 1.4 et r1,8 µg/ml pour les doses de 500, 1000, 1500 et 2000 mg 1x par jour. Bien que l'importance de l'absorption (sur la base de l'ASC) de la metformine à partir de comprimés de metformine à libération retardée ait augmenté d'env. 50% lors d'une ingestion simultanée de nourriture, la prise de nourriture n'a pas eu de répercussions sur la Cmax ou la Tmax de la metformine.
• +Après administration d'une dose orale unique de metformine à libération retardée, la Cmax est atteinte en l'espace de 7 heures (médiane), avec une fourchette allant de 4 à 8 heures. Après l'administration 1x par jour de doses situées entre 500 et 2000 mg de metformine à libération retardée, l'ASC et la Cmax à l'état d'équilibre étaient moins que proportionnelles à la dose. Les valeurs de la Cmax étaient respectivement d'env. 0.6, 1.1, 1.4 et r1,8 µg/mL pour les doses de 500, 1000, 1500 et 2000 mg 1x par jour. Bien que l'importance de l'absorption (sur la base de l'ASC) de la metformine à partir de comprimés de metformine à libération retardée ait augmenté d'env. 50% lors d'une ingestion simultanée de nourriture, la prise de nourriture n'a pas eu de répercussions sur la Cmax ou la Tmax de la metformine.
• -La demi-vie plasmatique terminale moyenne (t½) de la dapagliflozine est de 12,9 heures après la prise par voie orale d'une dose unique de 10 mg de dapagliflozine chez les sujets sains. La dapagliflozine et les métabolites associés sont principalement éliminés par excrétion urinaire, avec moins de 2% de dapagliflozine sous sa forme inchangée. Après administration d'une dose de 50 mg de [14C]-dapagliflozine, 96% ont été retrouvés: 75% dans l'urine et 21% dans les selles. Dans les selles, 15% environ de la dose sont éliminés sous forme inchangée.
• +La demi-vie plasmatique terminale moyenne (t1/2) de la dapagliflozine est de 12,9 heures après la prise par voie orale d'une dose unique de 10 mg de dapagliflozine chez les sujets sains. La dapagliflozine et les métabolites associés sont principalement éliminés par excrétion urinaire, avec moins de 2% de dapagliflozine sous sa forme inchangée. Après administration d'une dose de 50 mg de [14C]-dapagliflozine, 96% ont été retrouvés: 75% dans l'urine et 21% dans les selles. Dans les selles, 15% environ de la dose sont éliminés sous forme inchangée.
• -Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients dont le TFGe est constamment <45 ml/min/1,73 m2 (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients dont le TFGe est constamment <45 mL/min/1,73 m2 (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Pour la dapagliflozine, les résultats étaient négatifs dans les tests de mutagénicité d'Ames et positifs dans une série de tests in vitro de clastogénicité en présence d'activation métabolique (S9 mix) et à des concentrations ≥100 µg/ml. S'agissant de la clastogénicité, la dapagliflozine a donné des résultats négatifs dans une série d'études in vivo, dans lesquelles la réparation du micronoyau ou de l'ADN chez les rats était évaluée lors d'expositions >2100 fois supérieures à la dose clinique
• +Pour la dapagliflozine, les résultats étaient négatifs dans les tests de mutagénicité d'Ames et positifs dans une série de tests in vitro de clastogénicité en présence d'activation métabolique (S9 mix) et à des concentrations ≥100 µg/mL. S'agissant de la clastogénicité, la dapagliflozine a donné des résultats négatifs dans une série d'études in vivo, dans lesquelles la réparation du micronoyau ou de l'ADN chez les rats était évaluée lors d'expositions >2100 fois supérieures à la dose clinique
• -65377 (Swissmedic).
• +65377 (Swissmedic)
• -Comprimés pelliculés à 10 mg/1000 mg: boîte de 28 et 98 comprimés. [B]
• +Comprimés pelliculés à 10 mg/ 1000 mg: boîte de 28 et 98 comprimés. [B]
• -AstraZeneca AG, 6340 Baar.
• +AstraZeneca AG, 6340 Baar
• -Avril 2020.
• +Mai 2020