• -Xigduo XR est indiqué en complément d’un régime alimentaire et de l’exercice physique chez les adultes (à partir de 18 ans) atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé;
• +Xigduo XR est indiqué en complément d'un régime alimentaire et de l'exercice physique chez les adultes (à partir de 18 ans) atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé;
• -·En traitement adjuvant associé avec d’autres hypoglycémiants
• +·En traitement adjuvant associé avec d'autres hypoglycémiants
• -Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <60 ml/min) (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère.
• +Léger trouble de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'un léger trouble de la fonction rénale (DFGe 60–89 ml/min/1,73 m2).
• +Trouble de la fonction rénale modéré
• +Dans l'étude d'efficacité spécifique menée chez des patients présentant un DFGe de 45 à <60 ml/min/1,73 m2 (voir «Propriétés/Effets»), seule la dose de 10 mg par jour a été examinée. Chez les patients présentant un DFGe entre 45 ml/min/1,73 m2 et <60 ml/min/1,73 m2, une thérapie par dapagliflozine doit être instaurée avec une dose de 10 mg/jour. Chez les patients où une diminution du DFGe de <60 ml/min/1,73 m2 est observée au cours d'un traitement par dapagliflozine, la thérapie peut par contre être poursuivie à la posologie utilisée jusqu'à présent et sous contrôle rigoureux du métabolisme.
• +Chez les patients présentant un DFGe de 45-60 ml/min/1,73 m2, une dose de metformine de 2000 mg ne doit pas être dépassées.
• +Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un DFGe de <45 ml/min/1,73 m2 (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance rénale sévère
• +Xigduo XR est contre-indiqué en présence d'une insuffisance rénale sévère.
• -La metformine étant éliminée par voie rénale et les patients âgés ayant tendance à souffrir d'une diminution de la fonction rénale, Xigduo XR doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Le risque de déplétion volémique sous dapagliflozine doit également être pris en compte (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). L'expérience thérapeutique avec la dapagliflozine est limitée chez les patients âgés de 75 ans et plus.
• +La metformine étant éliminée par voie rénale et les patients âgés ayant tendance à souffrir d'une diminution de la fonction rénale, Xigduo XR doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Les recommandations générales relatives à la fonction rénale doivent être également prises en considération pour les patients âgés. Le risque de déplétion volémique sous dapagliflozine doit également être pris en compte (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). L'expérience thérapeutique avec la dapagliflozine est limitée chez les patients âgés de 75 ans et plus.
• -·Insuffisance rénale modérée et sévère (clairance de la créatinine <60 ml/min) (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»);
• +·Insuffisance rénale de stade 3B ou 4, c.-à-d. DFGe de <45 ml/min/1,73 m2 (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»);
• -L'acidose lactique est une complication métabolique très rare mais sérieuse (mortalité élevée en l'absence d'un traitement immédiat) qui peut survenir lors d'une accumulation de metformine, l'un des composants de Xigduo XR. Les cas d'acidose lactique rapportés chez des patients sous metformine concernaient surtout des patients diab��tiques de type 2 présentant une insuffisance rénale significative. L'incidence d'acidose lactique peut et doit être réduite par l'évaluation des autres facteurs de risque tels qu'un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé, une consommation excessive d'alcool, une insuffisance hépatique et tout état associé à une hypoxie.
• -Diagnostic: l'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales et une hypothermie suivie d'un coma. Les analyses de laboratoire révèlent un pH sanguin réduit, un taux plasmatique de lactate supérieur à 5 mmol/l, un trou anionique augmenté et une valeur accrue du quotient lactates/pyruvates. En cas de suspicion d'acidose métabolique, le traitement doit être arrêté et le patient hospitalisé immédiatement (voir «Surdosage»). Les symptômes précurseurs sont peu spécifiques; ils peuvent inclure des crampes musculaires accompagnées de symptômes gastro-intestinaux, de douleurs abdominales, d'une fréquence respiratoire accrue et d'une grande faiblesse. Ces symptômes doivent être pris au sérieux par le médecin traitant. De plus, le médecin doit informer les patients des signes possibles d'une acidose lactique.
• +Une acidose lactique est une complication métabolique très rare, mais sévère (qui en l'absence d'un traitement immédiat présente une mortalité élevée) qui peut survenir suite à une accumulation de metformine, un composant de Xigduo XR. Les cas d'acidose lactique rapportés chez les patients sous metformine concernaient surtout des patients atteints de diab��te sucré de type 2 présentant une insuffisance rénale considérable.
• +L'incidence d'une acidose lactique peut et doit être réduite, resp. évitée en tenant compte d'autres facteurs de risque. Font partie de ces facteurs de risque en particulier:
• +·diabète sucré mal stabilisé/cétose
• +·déshydratation
• +·insuffisance hépatique
• +·toutes les affections accompagnées d'une hypoxie, comme p.ex. les états de choc, l'insuffisance cardiaque congestive aiguë, l'infarctus du myocarde aigu
• +·affections accompagnées d'une insuffisance rénale, comme p.ex. infections sévères ou hypoperfusion
• +·carence alimentaire prolongée
• +·consommation d'alcool excessive
• +·comédication avec des médicaments qui peuvent entraîner une détérioration de la fonction rénale.
• +Les patient(e)s, resp. leurs soignant(e)s doivent être informé(e)s du risque d'acidose lactique ainsi que de ses symptômes éventuels. Ceux-ci sont tout d'abord aspécifiques et incluent en particulier des crampes musculaires, des douleurs abdominales, des troubles gastro-intestinaux, une fréquence respiratoire accélérée et une faiblesse prononcée. Plus tard, on observe une dyspnée acidosique et une hypothermie, suivies d'un coma.
• +Le diagnostic de laboratoire montre un pH sanguin diminué, un taux de lactate plasmatique de >5 mmol/l ainsi qu'une lacune anionique augmentée et un quotient lactate/pyruvate accru.
• +En cas de suspicion d'acidose métabolique, le traitement par Xigduo XR doit être arrêté et le patient doit être hospitalisé sans délai (voir «Surdosage»).
• -Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des cas sévères d’acidocétose diabétique (ACD), certains pouvant engager le pronostic vital, ont été rapportés chez des patients atteints de diabète de type 1 et de type 2 et traités par Xigduo XR et d’autres inhibiteurs du SGLT2. Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1.
• -Chez les patients présentant sous Xigduo XR des symptômes tels que nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif intense, difficultés respiratoires, épuisement et confusion, il faut immédiatement rechercher une acidocétose, même si la glycémie est inférieure à 14 mmol/l (250 mg/dl). Lorsqu’une acidocétose est suspectée, il convient d’envisager un arrêt du traitement par Xigduo XR ou une interruption temporaire jusqu’à la clarification finale de la situation.
• -Les facteurs prédisposant à l’ACD incluent une faible réserve de cellules bêta fonctionnelles suite à des maladies du pancréas (p.ex. diabète de type 1, antécédent de pancréatite ou d’intervention chirurgicale sur le pancréas), une réduction de la dose d’insuline, une alimentation pauvre en hydrates de carbone, une absorption réduite de calories ou un besoin accru en insuline en raison d’infections, de maladies, d’intervention chirurgicale ou de consommation excessive d’alcool. Xigduo XR doit être utilisé avec prudence chez ces patients.
• +Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des cas sévères d'acidocétose diabétique (ACD), certains pouvant engager le pronostic vital, ont été rapportés chez des patients atteints de diabète de type 1 et de type 2 et traités par Xigduo XR et d'autres inhibiteurs du SGLT2. Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1.
• +Chez les patients présentant sous Xigduo XR des symptômes tels que nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif intense, difficultés respiratoires, épuisement et confusion, il faut immédiatement rechercher une acidocétose, même si la glycémie est inférieure à 14 mmol/l (250 mg/dl). Lorsqu'une acidocétose est suspectée, il convient d'envisager un arrêt du traitement par Xigduo XR ou une interruption temporaire jusqu'à la clarification finale de la situation.
• +Les facteurs prédisposant à l'ACD incluent une faible réserve de cellules bêta fonctionnelles suite à des maladies du pancréas (p.ex. diabète de type 1, antécédent de pancréatite ou d'intervention chirurgicale sur le pancréas), une réduction de la dose d'insuline, une alimentation pauvre en hydrates de carbone, une absorption réduite de calories ou un besoin accru en insuline en raison d'infections, de maladies, d'intervention chirurgicale ou de consommation excessive d'alcool. Xigduo XR doit être utilisé avec prudence chez ces patients.
• -Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (ClCr <60 ml/min) ou lors d'insuffisance rénale terminale.
• -La metformine est éliminée par voie rénale; le risque d'accumulation de metformine et d'acidose lactique augmente avec une insuffisance rénale croissante (voir paragraphe ci-dessus). C'est pourquoi Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (ClCr <60 ml/min).
• -Un suivi de la fonction rénale est recommandé comme suit:
• -·Avant l'initiation du traitement et ensuite au moins une fois par an.
• -·Avant l'initiation de traitements concomitants pouvant affecter la fonction rénale et périodiquement après.
• -·Pour une fonction rénale proche d'une insuffisance rénale modérée, au moins 2 à 4 fois par an. Le traitement par Xigduo XR devra être interrompu si la fonction rénale s'abaisse au-dessous d'une ClCr de 60 ml/min.
• +L'efficacité de la dapagliflozine est dépendante de la fonction rénale. Par conséquent, Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients dont le DFGe est constamment <45 ml/min/1,73 m2.
• +La metformine est éliminée par les reins et le risque d'accumulation et d'acidose lactique augmente en fonction de l'augmentation de l'insuffisance rénale (voir rubrique «Acidose lactique» ci-dessus). Par conséquent, Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients dont le DFGe est de <45 ml/min/1,73 m2.
• +Surveillance de la fonction rénale
• +La surveillance de la fonction rénale est recommandée comme suit:
• +·avant le début de la thérapie.
• +·au moins une fois par an chez les patients présentant une fonction rénale normale.
• +·au moins 2 à 4 fois par an chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée ainsi que chez les patients âgés (voir également «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables», «Propriétés/Effets», «Pharmacodynamique» et «Pharmacocinétique»).
• +·avant l'utilisation concomitante de médicaments qui peuvent porter atteinte à la fonction rénale; ensuite, contrôle périodique.
• +La thérapie par Xigduo XR doit être arrêtée si le DFGe est constamment inférieur à 45 ml/min/1,73 m2.
• -L'utilisation de Xigduo XR n'est pas recommandée chez des patients recevant des diurétiques de l'anse ou qui présentent une déplétion volémique.
• -Une attention particulière devra être portée aux patients pour lesquels une baisse de la pression artérielle induite par Xigduo XR peut représenter un risque, comme par exemple les patients avec une maladie cardiovasculaire connue, les patients sous traitement antihypertenseur avec un antécédent d'hypotension ou les patients âgés.
• +L'utilisation de Xigduo XR n'est pas recommandée chez des patients recevant des diurétiques de l'anse ou qui présentent déjà une déplétion volémique.
• +La prudence sera de mise chez les patients pour lesquels une baisse de la pression artérielle induite par Xigduo XR peut représenter un risque, comme p.ex. les patients avec une affection cardiovasculaire connue, les patients sous traitement antihypertenseur avec un antécédent d'hypotension ou les patients âgés.
• -Les patients âgés peuvent avoir un risque plus important de déplétion volémique et sont plus susceptibles d'être traités par des diurétiques. Chez les patients de plus de 65 ans, une plus forte proportion de patients traités par dapagliflozine ont eu des effets indésirables liés à la déplétion volémique ou à une insuffisance rénale par rapport aux patients traités par placebo (voir «Effets indésirables»).
• +Les patients âgés peuvent avoir un risque plus important de déplétion volémique et sont plus susceptibles d'être traités par des diurétiques. Chez les patients de plus de 65 ans, une plus forte proportion de patients traités par dapagliflozine ont développé des effets indésirables liés à la déplétion volémique ou à une insuffisance rénale par rapport aux patients traités par placebo (voir «Effets indésirables»).
• -Chez les patients souffrant de mycoses génitales récidivantes, le traitement par Xigduo XR doit être reconsidéré pour s'assurer que le bénéfice du traitement par Xigduo XR est supérieur au risque encouru (voir «Effets indésirables»).
• +Chez les patients souffrant de mycoses génitales récidivantes, le traitement par Xigduo XR doit être reconsidéré pour s'assurer que le bénéfice du traitement est supérieur au risque encouru (voir «Effets indésirables»).
• -L'insuline et les sécrétagogues d'insuline, comme les sulfonylurées, peuvent entraîner une hypoglycémie. Une réduction de la dose d'insuline ou du sécrétagogue d'insuline peut donc être nécessaire lors de traitement concomitant par Xigduo XR afin de réduire le risque d'hypoglycémie (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +L'insuline et les sécrétagogues d'insuline, comme les sulfonylurées, peuvent entraîner une hypoglycémie. Une réduction de la dose d'insuline ou des sécrétagogues d'insuline peut donc être nécessaire lors de traitement concomitant par Xigduo XR afin de réduire le risque d'hypoglycémie (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• -Les études cliniques n'ont pas fourni de preuves concernant une diminution du risque macrovasculaire par Xigduo XR ou d'autres antidiabétiques. Selon une méta-analyse prospective de 21 études cliniques, la dapagliflozine n'est pas associée à une augmentation du risque d'événements indésirables cardiovasculaire (voir «Effets indésirables»).
• +Les études cliniques n'ont pas fourni de preuves d'une diminution du risque macrovasculaire par Xigduo XR. Inversement, dans une méta-analyse de 21 études cliniques, la dapagliflozine n'a pas été associée à un risque d'événements cardiovasculaires indésirables accru (voir «Effets indésirables»).
• -Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des cas d’infections graves des voies urinaires (y compris sepsis urinaire et pyélonéphrite nécessitant une hospitalisation) ont été rapportés chez des patients traités par Xigduo XR et d’autres inhibiteurs du SGLT2. Le traitement par des inhibiteurs du SGLT2 augmente le risque d’infections des voies urinaires. Il faut donc dépister les signes et les symptômes d’infections des voies urinaires chez les patients et, le cas échéant, instaurer rapidement un traitement (voir «Effets indésirables»).
• +Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des cas d'infections graves des voies urinaires (y compris sepsis urinaire et pyélonéphrite nécessitant une hospitalisation) ont été rapportés chez des patients traités par Xigduo XR et d'autres inhibiteurs du SGLT2. Le traitement par des inhibiteurs du SGLT2 augmente le risque d'infections des voies urinaires. Il faut donc dépister les signes possibles d'infections des voies urinaires chez les patients et, le cas échéant, instaurer rapidement un traitement (voir «Effets indésirables»).
• -Les patients qui sont traités par Xigduo XR et présentent des symptômes tels que des douleurs, une sensibilité à la pression, un érythème ou des tuméfactions dans la zone génitale ou périnéale, accompagnés de fièvre ou de malaises doivent être examinés à la recherche d’une fasciite nécrosante. En cas de suspicion de gangrène de Fournier, un traitement immédiat par des antibiotiques à large spectre et éventuellement un débridement chirurgical doivent être instaurés. Le traitement par Xigduo XR doit être arrêté et remplacé par un autre traitement approprié. Dans ce contexte, la glycémie doit être étroitement surveillée.
• +Les patients qui sont traités par Xigduo XR et présentent des symptômes tels que des douleurs, une sensibilité à la pression, un érythème ou des tuméfactions dans la zone génitale ou périnéale, accompagnés de fièvre ou de malaises doivent être examinés à la recherche d'une fasciite nécrosante. En cas de suspicion de gangrène de Fournier, un traitement immédiat par des antibiotiques à large spectre et éventuellement un débridement chirurgical doivent être instaurés. Le traitement par Xigduo XR doit être arrêté et remplacé par un autre traitement approprié. Dans ce contexte, la glycémie doit être étroitement surveillée.
• -Il n’est pas conseillé d’utiliser le test 1,5-AG pour surveiller la glycémie des patients traités par des inhibiteurs de SGLT2, car ce traitement peut rendre les mesures du 1,5-AG non fiables pour l’évaluation du contrôle glycémique. Il faut utiliser des méthodes alternatives pour le suivi du contrôle glycémique.
• +Il n'est pas conseillé d'utiliser le test 1,5-AG pour surveiller la glycémie des patients traités par des inhibiteurs de SGLT2, car ce traitement peut rendre les mesures du 1,5-AG non fiables pour l'évaluation du contrôle glycémique. Il faut utiliser des méthodes alternatives pour le suivi du contrôle glycémique.
• -Résumé du profil de sécurité: l'évaluation de la sécurité repose sur l'analyse des données de 8 études contrôlées versus placebo au cours desquelles les patients ont pris de la dapagliflozine plus de la metformine (à libération retardée ou non). Différentes études en traitement adjuvant associé faisaient partie de ce pool (metformine seule, metformine en association à un inhibiteur de la DPP4, metformine et insuline, 2 études initiales en association à la metformine, et 2 études chez des patients atteints de maladies cardiovasculaires et de diabète de type 2 qui recevaient leur traitement habituel [metformine en traitement de fond]). Pour les études qui autorisaient un traitement de fond avec ou sans metformine, seuls les patients qui recevaient de la metformine ont été inclus dans le pool des 8 études. Dans ces 8 études, 983 patients étaient traités par dapagliflozine 10 mg et metformine 1× par jour, 410 patients par dapagliflozine 5 mg et metformine 1× par jour et 1185 patients par placebo et metformine. Le traitement a duré en moyenne 23 semaines dans les 8 études.
• +Résumé du profil de sécurité: l'évaluation de la sécurité repose sur l'analyse des données de 8 études contrôlées versus placebo au cours desquelles les patients ont pris de la dapagliflozine plus de la metformine (à libération retardée ou non). Différentes études en traitement adjuvant associé faisaient partie de ce pool de données (metformine seule, metformine en association à un inhibiteur de la DPP4, metformine et insuline, 2 études initiales en association à la metformine, et 2 études chez des patients atteints de maladies cardiovasculaires et de diabète de type 2 qui recevaient leur traitement habituel [metformine en traitement de fond]). Pour les études qui autorisaient un traitement de fond avec ou sans metformine, seuls les patients qui recevaient de la metformine ont été inclus dans le pool de données des 8 études. Dans ces 8 études, 983 patients étaient traités par dapagliflozine 10 mg et metformine 1× par jour, 410 patients par dapagliflozine 5 mg et metformine 1× par jour et 1185 patients par placebo et metformine. Le traitement a duré en moyenne 23 semaines dans les 8 études.
• -Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans les 8 essais cliniques contrôlés versus placebo conduits avec dapagliflozine plus metformine. Les différentes catégories de fréquence adoptent la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000).
• +Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans les 8 essais cliniques contrôlés versus placebo conduits avec dapagliflozine plus metformine. Les différentes catégories de fréquence adoptent la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000).
• -Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans les essais cliniques contrôlés versus placebo avec la dapagliflozine, les essais cliniques avec dapagliflozine plus metformine, les essais cliniques avec metformine et les études post-commercialisation. Aucun d'entre eux ne s'est révélé dose-dépendant. Les différentes catégories de fréquence adoptent la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000).
• +Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans les essais cliniques contrôlés versus placebo avec la dapagliflozine, les essais cliniques avec dapagliflozine plus metformine, les essais cliniques avec metformine et les études post-commercialisation. Aucun d'entre eux ne s'est révélé dose-dépendant. Les différentes catégories de fréquence adoptent la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000).
• -Dans le pool comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, des effets indésirables associés à une déplétion volémique ont été rapportés chez 0,6% des patients sous dapagliflozine 5 mg, chez 0,8% des patients sous dapagliflozine 10 mg et chez 0,4% des patients sous placebo.
• +Dans le pool de données comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, des effets indésirables associés à une déplétion volémique ont été rapportés chez 0,6% des patients sous dapagliflozine 5 mg, chez 0,8% des patients sous dapagliflozine 10 mg et chez 0,4% des patients sous placebo.
• -Dans le pool comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, une vulvovaginite, une balanite et des infections génitales associées ont été rapportées chez 0,9% des patients sous placebo, chez 5,7% des patients sous dapagliflozine 5 mg et chez 4,8% des patients sous dapagliflozine 10 mg.
• +Dans le pool de données comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, une vulvovaginite, une balanite et des infections génitales associées ont été rapportées chez 0,9% des patients sous placebo, chez 5,7% des patients sous dapagliflozine 5 mg et chez 4,8% des patients sous dapagliflozine 10 mg.
• -Dans le pool comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, des infections des voies urinaires ont été rapportées chez 3,7% des patients sous placebo, chez 5,7% des patients sous dapagliflozine 5 mg et chez 4,3% des patients sous dapagliflozine 10 mg.
• -Élévation de la créatinine
• -Les effets indésirables en relation avec une élévation de la créatinine ont été regroupés (p.ex. diminution de la clairance rénale de la créatinine, trouble de la fonction rénale, créatininémie accrue, diminution du taux de filtration glomérulaire). Ces effets indésirables regroupés ont été rapportés chez 3,2% des patients sous dapagliflozine 10 mg et chez 1,8% sous placebo. Chez les patients présentant une fonction rénale normale ou un trouble léger de la fonction rénale (valeur initiale de la ClCr ≥60 ml/min), une élévation de la créatinine a été rapportée chez 1,3% des patients sous dapagliflozine et chez 0,8% des patients sous placebo. Ces réactions étaient plus fréquentes chez les patients avec une valeur initiale de la ClCr ≥30 et <60 ml/min (18,5% sous dapagliflozine 10 mg vs 9,3% sous placebo).
• -L'examen ultérieur des patients présentant des effets indésirables au niveau du rein a mis en évidence une modification des valeurs de la créatinine sérique de ≤44 µmol/l par rapport à la valeur initiale. L'élévation de la créatinine était en général passagère au cours du traitement ou réversible à son arrêt.
• +Dans le pool de données comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, des infections des voies urinaires ont été rapportées chez 3,7% des patients sous placebo, chez 5,7% des patients sous dapagliflozine 5 mg et chez 4,3% des patients sous dapagliflozine 10 mg.
• +Effets indésirables rénaux
• +Dans les études pivotales, des effets indésirables rénaux (p.ex. diminution de la clairance de la créatinine, trouble de la fonction rénale, taux de créatinine accru dans le sang, diminution du taux de filtration glomérulaire) ont été rapportés chez 3,2% des patients traités par 10 mg de dapagliflozine par rapport à 1,8% sous placebo. Un taux de créatinine sérique accru a été observé chez 1,3% des patients présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère (DFGe ≥60 ml/min/1,73m2) et traités par dapagliflozine 10 mg et chez 0,8% sous placebo.
• +Dans l'étude spécifique menée chez les patients présentant un DFGe entre 45 et <60 ml/min/1,73 m2 (voir «Propriétés/Effets»), le profil de sécurité était comparable à celui observé dans les études pivotales. Dans une étude de phase II dans laquelle des patients présentant un DFGe ≥30 et <60 ml/min/1,73 m2 ont été inclus, des effets indésirables rénaux ont été cependant plus fréquemment observés que chez les patients dont les reins étaient intacts (sous dapagliflozine 10 mg chez 18,5%, sous placebo chez 9,3%).
• +L'examen ultérieur des patients présentant des effets indésirables rénaux a montré une modification des valeurs de la créatinine sérique de ≤44 µmol/l par rapport à la valeur initiale. L'élévation de la créatinine était en général réversible à l'arrêt de la thérapie, en partie également malgré la poursuite du traitement.
• -Lors des essais cliniques, la proportion globale de patients présentant des tumeurs malignes ou de malignité non spécifiée était similaire entre les patients traités par la dapagliflozine (1,50%) et ceux traités par placebo/comparateur (1,50%). Les données de l'expérimentation animale (voir «Données précliniques») n'ont pas révélé d'indice de carcinogénicité ou de mutagénicité. En prenant en compte les cas de tumeurs survenant dans différents systèmes d'organes, le risque relatif associé à la dapagliflozine était supérieur à 1 pour certaines tumeurs (vessie, prostate, sein) et inférieur à 1 pour d'autres (p.ex. sang et système lymphatique, ovaires, voies urinaires supérieures), n'engendrant pas d'augmentation globale du risque de survenue de tumeur associé à la dapagliflozine. Le risque accru/diminué n'était statistiquement significatif dans aucun système d'organes. Compte tenu de l'absence de cas de tumeur dans les études précliniques ainsi que du délai court entre l'exposition au médicament et le diagnostic des tumeurs, une relation causale est considérée comme peu probable. Comme le déséquilibre numérique des tumeurs du sein, de la vessie et de la prostate doit être considéré avec prudence, il continuera de faire l'objet d'investigations dans les études post-commercialisation.
• +Lors des essais cliniques, la proportion globale de patients présentant des tumeurs malignes ou de malignité non spécifiée était similaire entre les patients traités par la dapagliflozine (1,50%) et ceux traités par placebo/comparateur (1,50%). Les données de l'expérimentation animale (voir «Données précliniques») n'ont pas révélé d'indice de carcinogénicité ou de mutagénicité. En prenant en compte les cas de tumeurs survenant dans différents systèmes d'organes, le risque relatif associé à la dapagliflozine était supérieur à 1 pour certaines tumeurs (vessie, prostate, sein) et inférieur à 1 pour d'autres (p.ex. sang et système lymphatique, ovaires, voies urinaires supérieures), n'engendrant pas d'augmentation globale du risque de survenue de tumeur associé à la dapagliflozine. Le risque accru/diminué n'était statistiquement significatif dans aucun système d'organes. Compte tenu de l'absence de cas de tumeur dans les études précliniques ainsi que du délai court entre l'exposition au médicament et le diagnostic des tumeurs, une relation causale est considérée comme peu probable. Le déséquilibre numérique des tumeurs du sein, de la vessie et de la prostate continue de faire l'objet d'études.
• -Des réactions d'hypersensibilité telles qu'angiœdème et urticaire ont été rapportées sous dapagliflozine. Des réactions anaphylactiques et cutanées sévères et un angiœdème sont survenus chez 0,2% des patients sous comparateur et chez 0,3% des patients sous dapagliflozine.
• +Des réactions d'hypersensibilité telles qu'angiœdème et urticaire ont été rapportées sous dapagliflozine. Des réactions anaphylactiques et cutanées sévères et un angiœdème sont survenus chez 0,3% des patients sous dapagliflozine et chez 0,2% des patients sous comparateur.
• -Dans le pool comprenant 13 études contrôlées versus placebo, une augmentation de l'hématocrite moyen par rapport à la valeur initiale a été observée chez les patients ayant pris de la dapagliflozine. L'augmentation a débuté à la semaine 1 et a duré jusqu'à la semaine 16, à laquelle la différence moyenne maximale a été observée par rapport à la valeur initiale. À la semaine 24, la variation moyenne de l'hématocrite par rapport à la valeur initiale était de 2,30% pour la dapagliflozine 10 mg et de 0,33% pour le placebo. À la semaine 24, les valeurs de l'hématocrite étaient >55% chez 1,3% des patients traités par dapagliflozine 10 mg et chez 0,4% des patients traités par le placebo.
• -Augmentation du taux sérique de phosphate inorganique
• -À la semaine 24, dans le pool comprenant 13 études contrôlées versus placebo, une augmentation du taux sérique moyen de phosphate par rapport à la valeur initiale a été observée chez les patients traités par dapagliflozine versus ceux sous placebo (augmentation moyenne de 0,13 mg/dl versus -0,04 mg/dl). À la semaine 24, des modifications importantes des paramètres biologiques étaient observables chez davantage de patients sous dapagliflozine que sous placebo, notamment une hyperphosphatémie (≥5,6 mg/dl chez les 17 à 65 ans ou ≥5,1 mg/dl chez les ≥66 ans), soit1,7% sous dapagliflozine 10 mg versus 0,9% sous placebo.
• +Dans le pool de données comprenant 13 études contrôlées versus placebo, une augmentation de l'hématocrite moyen par rapport à la valeur initiale a été observée chez les patients ayant pris de la dapagliflozine. L'augmentation a débuté à la semaine 1 et a duré jusqu'à la semaine 16, à laquelle la différence moyenne maximale a été observée par rapport à la valeur initiale. À la semaine 24, la variation moyenne de l'hématocrite par rapport à la valeur initiale était de 2,30% pour la dapagliflozine 10 mg et de 0,33% pour le placebo. À la semaine 24, les valeurs de l'hématocrite étaient >55% chez 1,3% des patients traités par dapagliflozine 10 mg et chez 0,4% des patients traités par le placebo.
• +Valeur accrue du phosphate sérique inorganique
• +À la semaine 24, dans le pool des données, constitué de 13 études contrôlées contre placebo, une valeur moyenne accrue du phosphate sérique (augmentation moyenne de 0,13 mg/dl versus -0,04 mg/dl) a été observée chez les patients traités par dapagliflozine par comparaison avec les patients traités par placebo. À la semaine 24, 1,7% des patients sous dapagliflozine 10 mg ont présenté une hyperphosphatémie (≥5,6 mg/dl dans la catégorie d'âge 17 à 65 ans, resp. ≥5,1 mg/dl dans la catégorie d'âge ≥66 ans) versus 0,9% sous placebo.
• -À la semaine 24, dans le pool comprenant 13 études contrôlées versus placebo, la variation moyenne en pour cent par rapport à la valeur initiale était respectivement pour la dapagliflozine 10 mg et le placebo: cholestérol total 2,5% versus 0,0%; HDL cholestérol 6,0% versus 2,7%; LDL cholestérol 2,9% versus -1,0%; triglycérides 2,7% versus -0,7%.
• +À la semaine 24, dans le pool de données comprenant 13 études contrôlées versus placebo, la variation moyenne en pour cent par rapport à la valeur initiale était respectivement pour la dapagliflozine 10 mg et le placebo: cholestérol total 2,5% versus 0,0%; HDL cholestérol 6,0% versus 2,7%; LDL cholestérol 2,9% versus -1,0%; triglycérides 2,7% versus -0,7%.
• -Chez les patients de ≥65 ans, des effets indésirables liés à une insuffisance ou défaillance rénale ont été rapportés chez 14% des patients traités par dapagliflozine et chez 7,9% des patients traités par placebo (voir «Mises en garde et précautions»). L'effet indésirable lié à la fonction rénale le plus fréquemment rapporté était l'élévation de la créatininémie. La majorité de ces effets ont été transitoires et réversibles. Chez les patients de ≥65 ans, les effets indésirables liés à la déplétion volémique les plus fréquemment rapportés, comme l'hypotension, ont été observés chez 1,7% et 0,8% des patients traités par dapagliflozine et par placebo respectivement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients de ≥65 ans, des effets indésirables liés à une insuffisance ou défaillance rénale ont été rapportés chez 14% des patients traités par dapagliflozine et chez 7,9% des patients traités par placebo (voir «Mises en garde et précautions»). L'effet indésirable lié à la fonction rénale le plus fréquemment rapporté était l'élévation de la créatininémie. La majorité de ces effets indésirables ont été transitoires et réversibles. Chez les patients de ≥65 ans, les effets indésirables liés à la déplétion volémique les plus fréquemment rapportés, comme l'hypotension, ont été observés chez 1,7% et 0,8% des patients traités par dapagliflozine et par placebo respectivement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Inconnu: acidocétose diabétique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affection du rein et des voies urinaires
• +Inconnu: des cas isolés d'infections graves des voies urinaires ayant évolué en sepsis urinaire ont été observés (voir «Mises en garde et précautions»).
• +
• -Le SGLT2 est exprimé sélectivement dans le rein, sans expression détectée dans plus de 70 autres tissus incluant le foie, le muscle squelettique, le tissu adipeux, le sein, la vessie et le cerveau. Le SGLT2 est le principal transporteur chargé de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation. La dapagliflozine améliore la glycémie à jeun et postprandiale en réduisant la réabsorption rénale du glucose et en favorisant ainsi son excrétion urinaire. Cette excrétion du glucose (effet glycosurique) est observée après la première dose déjà, reste effective durant l'intervalle posologique de 24 heures et se maintient pendant toute la durée du traitement. La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme dépend de la glycémie et du TFG. Chez les sujets sains présentant une glycémie normale, la dapagliflozine n'a qu'un faible potentiel d'induction d'hypoglycémie. La dapagliflozine agit indépendamment de la sécrétion et de l'action de l'insuline. L'inhibition du co-transport du glucose et du sodium par la dapagliflozine est également associée à une légère diurèse ainsi qu'à une natriurèse transitoire.
• +Le SGLT2 est exprimé sélectivement dans le rein, sans expression détectée dans plus de 70 autres tissus incluant le foie, le muscle squelettique, le tissu adipeux, le sein, la vessie et le cerveau. Le SGLT2 est le principal transporteur chargé de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation.
• +La dapagliflozine améliore la glycémie à jeun et postprandiale en réduisant la réabsorption rénale du glucose et en favorisant ainsi son excrétion urinaire. Cette excrétion du glucose (effet glycosurique) est observée après la première dose déjà, reste effective durant l'intervalle posologique de 24 heures et se maintient pendant toute la durée du traitement.
• +La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme dépend de la glycémie et du DFG. Chez les sujets sains présentant une glycémie normale, la dapagliflozine n'a qu'un faible potentiel d'induction d'hypoglycémie.
• +La dapagliflozine agit indépendamment de la sécrétion et de l'action de l'insuline. L'inhibition du co-transport du glucose et du sodium par la dapagliflozine est également associée à une légère diurèse ainsi qu'à une natriurèse transitoire.
• +L'excrétion urinaire de glucose à 24 heures à l'état d'équilibre dépendait fortement de la fonction rénale. Les patients atteints d'un diabète de type 2 et présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ont ainsi respectivement éliminé 85, 52, 18 et 11 g de glucose/jour.
• +
• -L'excrétion urinaire de l'acide urique a également augmenté de manière transitoire (pendant 3 à 7 jours) et a été accompagnée d'une diminution durable de la concentration sérique d'acide urique. A 24 semaines, la diminution de la concentration sérique d'acide urique était comprise entre -48,3 à -18,3 µmol/l (de -0,87 à -0,33 mg/dl).
• +L'excrétion urinaire de l'acide urique a également augmenté de manière transitoire (pendant 3 à 7 jours) et a été accompagnée d'une diminution durable de la concentration sérique d'acide urique. À 24 semaines, la diminution de la concentration sérique d'acide urique était comprise entre -48,3 à -18,3 µmol/l (de -0,87 à -0,33 mg/dl).
• -Il n'a pas été effectué d'études cliniques avec Xigduo XR. Dans les études cliniques décrites ci-après, la dapagliflozine a été administrée en association libre avec la metformine. La metformine utilisée était sous forme retardée et non retardée. La majorité des patients ont reçu de la metformine non retardée.
• +Il n'a pas été effectué d'études cliniques avec Xigduo® XR. Dans les études cliniques décrites ci-après, la dapagliflozine a été administrée en association libre avec la metformine. La metformine utilisée était sous forme retardée et non retardée. La majorité des patients ont reçu de la metformine non retardée.
• -Différence par rapport à glipizide + metforminec (IC 95%) 0,00d (-0,11; 0,11)
• +Différence par rapport à glipizide + metforminec (IC 95%) 0,00d (-0,11; 0,11)
• -Différence par rapport à glipizide + metforminec (IC 95%) -4,65* (-5,14; -4,17)
• +Différence par rapport à glipizide + metforminec (IC 95%) -4,65* (-5,14; -4,17)
• -Patients (%) atteignant une HbA1c <7%
• -Données ajustées sur la valeur initiale 40,6** 37,5** 25,9
• +Patients (%) atteignant une HbA1c <7% Données ajustées sur la valeur initiale 40,6** 37,5** 25,9
• -Différence par rapport au placeboc(IC 95%) -0,60* (-0,74; -0,45) -0,52* (-0,66; -0,38)
• +Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -0,60* (-0,74; -0,45) -0,52* (-0,66; -0,38)
• -Différence par rapport au placeboc IC 95%) -6,23* (-8,84; -3,63) -5,69* (-8,25; -3,13)
• +Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -6,23* (-8,84; -3,63) -5,69* (-8,25; -3,13)
• -Différence par rapport à la metformine XR (moyenne ajustée‡) (IC 95%) -0,70§ (-0,94,-0,45) -0,54§ (-0,75, -0,33) -0,01¶ (-0,22, 0,20)
• +Différence par rapport à la metformine XR (moyenne ajustée‡) (IC 95%) -0,70§ (-0,94,-0,45) -0,54§ (-0,75, -0,33) -0,01¶ (-0,22, 0,20)
• -Différence par rapport à la dapagliflozine (moyenne ajustée‡) (IC 95%) -1,34§ (-1,72, -0,96) -0,45# (-0,81, -0,09)
• +Différence par rapport à la dapagliflozine (moyenne ajustée‡) (IC 95%) -1,34§ (-1,72, -0,96) -0,45# (-0,81, -0,09)
• -Dans une analyse groupée de 13 études contrôlées versus placebo, le traitement par dapagliflozine 10 mg a entraîné une variation de la pression artérielle systolique de -3,7 mmHg et de la pression artérielle diastolique de -1,8 mmHg par rapport aux valeurs initiales, versus -0,5 mmHg pour la pression systolique et -0,5 mmHg pour la pression diastolique dans le groupe placebo à la semaine 24. Cet effet s'est maintenu jusqu'à la semaine 104. Dans le pool comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, le traitement par dapagliflozine 5 mg a entraîné une variation de la pression artérielle systolique de -3,5 mmHg par rapport à la valeur initiale et de -2,1 mmHg pour la pression diastolique.
• +Dans une analyse groupée de 13 études contrôlées versus placebo, le traitement par dapagliflozine 10 mg a entraîné une variation de la pression artérielle systolique de -3,7 mmHg et de la pression artérielle diastolique de -1,8 mmHg par rapport aux valeurs initiales, versus -0,5 mmHg pour la pression systolique et -0,5 mmHg pour la pression diastolique dans le groupe placebo à la semaine 24. Cet effet s'est maintenu jusqu'à la semaine 104. Dans le pool de données comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, le traitement par dapagliflozine 5 mg a entraîné une variation de la pression artérielle systolique de -3,5 mmHg par rapport à la valeur initiale et de -2,1 mmHg pour la pression diastolique.
• +Patients atteints d'un trouble de la fonction rénale
• +Trouble de la fonction rénale modéré (DFGe de ≥45 à <60 ml/min/1,73 m2)
• +Dans une étude contrôlée contre placebo, randomisée, menée en double aveugle, l'efficacité de la dapagliflozine a été examinée sur un total de 321 patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 et présentant un DFGe de ≥45 à <60 ml/min/1,73 m2 (c.-à-d. présentant un trouble modéré de la fonction rénale correspondant à CKD 3A) ainsi qu'une stabilisation de la glycémie insuffisante sous le traitement actuel. Les patients ont été soit traités par 10 mg de dapagliflozine (n=159) ou par placebo (n=161). L'HbA1c des patients inclus se situait au début de l'étude en moyenne à 8,2%. Le critère d'évaluation principal, la modification de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale, montrait une supériorité statistiquement significative à la semaine 24 pour 10 mg de dapagliflozine par rapport au placebo. La modification moyenne de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale était de -0,37% sous dapagliflozine, de -0,03% sous placebo, correspondant à une différence thérapeutique de -0,34% (IC 95% -0,53, -0,15).
• +Le profil de sécurité de la dapagliflozine correspondait aux études ultérieures menées dans la population totale de patients atteints de diabète sucré de type 2. Dans le groupe dapagliflozine, le DFGe moyen a diminué au début du traitement (dapagliflozine: -3,39 ml/min/1,73 m2, placebo: -0,90 ml/min/1,73 m2) et est resté stable pendant la phase de traitement successive d'une durée de 24 semaines. Trois semaines après l'arrêt de la dapagliflozine, aucune différence pertinente n'était plus constatée au niveau du DFGe entre le groupe verum et le groupe placebo.
• +Dans une étude ultérieure portant sur un total de n=252 diabétiques, des patients supplémentaires présentant un DFGe entre 30 et <45 ml/min/1,73 m2 étaient également inclus (DFGe moyens dans cette étude 45 ml/min/1,73 m2). Dans cette étude, aucune efficacité n'a pu être mise en évidence ni pour la dose de 5 mg ni pour la dose de 10 mg (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +
• -Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (ClCr <60 ml/min) (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients dont le DFGe est constamment <45 ml/min/1,73 m2 (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -À l'état d'équilibre (dose quotidienne unique de 20 mg de dapagliflozine pendant 7 jours), les patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (déterminée par la clairance plasmatique du iohexol) présentaient une exposition systémique moyenne à la dapagliflozine supérieure de 32%, 60% et 87%, respectivement, à celle des diabétiques de type 2 ayant une fonction rénale normale. L'excrétion urinaire de glucose à 24 heures à l'état d'équilibre dépendait fortement de la fonction rénale. Les patients atteints d'un diabète de type 2 et présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ont ainsi respectivement éliminé 85, 52, 18 et 11 g de glucose/jour. L'impact de l'hémodialyse sur l'exposition à la dapagliflozine n'est pas connu.
• +À l'état d'équilibre (dose quotidienne unique de 20 mg de dapagliflozine pendant 7 jours), les patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (déterminée par la clairance plasmatique du iohexol) présentaient une exposition systémique moyenne à la dapagliflozine supérieure de 32%, 60% et 87%, respectivement, à celle des diabétiques de type 2 ayant une fonction rénale normale. L'impact de l'hémodialyse sur l'exposition à la dapagliflozine n'est pas connu.
• -Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale (sur la base de la mesure de la clairance de la créatinine), la demi-vie de la metformine dans le plasma et le sang est prolongée et la clairance rénale est réduite proportionnellement à la diminution de la clairance de la créatinine. L'utilisation de metformine chez des patients atteints d'insuffisance rénale augmente le risque d'acidose lactique. Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (ClCr <60 ml/min) (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale (sur la base de la mesure de la clairance de la créatinine), la demi-vie de la metformine dans le plasma et le sang est prolongée et la clairance rénale est réduite proportionnellement à la diminution de la clairance de la créatinine.
• -Aucune étude pharmacocinétique avec la metformine n'a été réalisée à ce sujet. Dans des études cliniques contrôlées effectuées avec la metformine chez des patients atteints de diabète de type 2, l'effet antihyperglycémiant a été comparable chez des patients caucasiens (n=249) et afro-américains (n=51) ainsi que chez des patients d'origine hispanique (n=24).
• +Aucune étude pharmacocinétique avec la metformine n'a été réalisée à ce sujet. Dans des études cliniques contrôlées effectuées avec la metformine chez des patients atteints de diabète de type 2, l'effet antihyperglycémiant a été comparable chez des patients caucasiens (n = 249) et afro-américains (n = 51) ainsi que chez des patients d'origine hispanique (n = 24).
• -L'exposition à la dapagliflozine est inversement proportionnelle au poids. En conséquence, les patients de faible poids peuvent avoir une exposition légèrement augmentée et les patients avec un poids élevé peuvent avoir une exposition légèrement diminuée. Toutefois, les différences d'exposition n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
• +L'exposition à la dapagliflozine diminue en fonction de l'augmentation du poids. En conséquence, les patients de faible poids peuvent avoir une exposition légèrement augmentée et les patients avec un poids élevé peuvent avoir une exposition légèrement diminuée. Toutefois, les différences d'exposition n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
• -Avril 2019.
• +Mai 2019.