• -Xigduo XR est indiqué chez les patients adultes atteints de diabète de type 2, en complément d'un régime alimentaire et de l'exercice physique, pour améliorer le contrôle de la glycémie,
• -·lorsque la metformine seule ne suffit pas à un contrôle satisfaisant de la glycémie,
• -·lorsque les patients sont déjà traités par l'association dapagliflozine et metformine sous la forme de comprimés séparés,
• -·en association avec un inhibiteur de la DPP4 ou l'insuline, lorsque la metformine associée à un inhibiteur de la DPP4 ou la metformine associée à l'insuline ne permettent pas un contrôle suffisant de la glycémie.
• +Xigduo XR est indiqué en complément d’un régime alimentaire et de l’exercice physique chez les adultes (à partir de 18 ans) atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé;
• +·À la place de la metformine
• +·En substitution de la dapagliflozine et de la metformine administrées déjà séparément
• +·En traitement adjuvant associé avec d’autres hypoglycémiants
• +·En traitement associé initial
• +Voir section «Efficacité clinique» concernant les résultats obtenus avec les associations étudiées dans le cadre des essais cliniques.
• +Patients chez lesquels un traitement associé initial avec la dapagliflozine et la metformine est indiqué
• +La dose initiale recommandée en cas d'utilisation dans le cadre d'un traitement associé initial est une prise de Xigduo XR 5 mg/1000 mg une fois par jour.
• -Xigduo XR contenant de la metformine, il faut rechercher immédiatement des signes d'acidocétose ou d'acidose lactique chez les patients diabétiques de type 2 précédemment bien contrôlés sous Xigduo XR qui développent des valeurs de laboratoire anormales ou des symptômes cliniques (en particulier des symptômes vagues et peu spécifiques). Les investigations doivent inclure les taux sériques d'électrolytes et des corps cétoniques, la glycémie et – si indiqué – le pH sanguin et les taux de lactates et de pyruvates. En présence d'une acidose de quelque forme que ce soit, il faut arrêter immédiatement l'administration de Xigduo XR et initier d'autres mesures médicales appropriées.
• +Xigduo XR contenant de la metformine, il faut rechercher immédiatement des signes d'acidocétose ou d'acidose lactique chez les patients diabétiques de type 2 précédemment bien contrôlés sous Xigduo XR qui développent des valeurs de laboratoire anormales ou des symptômes cliniques (en particulier des symptômes vagues et peu spécifiques). Les investigations doivent inclure les taux sériques d'électrolytes et des corps cétoniques, la glycémie et – si indiqué – le pH sanguin et les taux de lactates et de pyruvates. En présence d'une acidose de quelle que forme que ce soit, il faut arrêter immédiatement l'administration de Xigduo XR et initier d'autres mesures médicales appropriées.
• -Etudes in vitro d'interactions entre médicaments
• +Études in vitro d'interactions entre médicaments
• -Elévation de la créatinine
• +Élévation de la créatinine
• -Des réactions d'hypersensibilité telles qu'angioedème et urticaire ont été rapportées sous dapagliflozine. Des réactions anaphylactiques et cutanées sévères et un angioedème sont survenus chez 0,2% des patients sous comparateur et chez 0,3% des patients sous dapagliflozine.
• +Des réactions d'hypersensibilité telles qu'angiœdème et urticaire ont été rapportées sous dapagliflozine. Des réactions anaphylactiques et cutanées sévères et un angiœdème sont survenus chez 0,2% des patients sous comparateur et chez 0,3% des patients sous dapagliflozine.
• -Dans le pool comprenant 13 études contrôlées versus placebo, une augmentation de l'hématocrite moyen par rapport à la valeur initiale a été observée chez les patients ayant pris de la dapagliflozine. L'augmentation a débuté à la semaine 1 et a duré jusqu'à la semaine 16, à laquelle la différence moyenne maximale a été observée par rapport à la valeur initiale. A la semaine 24, la variation moyenne de l'hématocrite par rapport à la valeur initiale était de 2,30% pour la dapagliflozine 10 mg et de 0,33% pour le placebo. A la semaine 24, les valeurs de l'hématocrite étaient >55% chez 1,3% des patients traités par dapagliflozine 10 mg et chez 0,4% des patients traités par le placebo.
• +Dans le pool comprenant 13 études contrôlées versus placebo, une augmentation de l'hématocrite moyen par rapport à la valeur initiale a été observée chez les patients ayant pris de la dapagliflozine. L'augmentation a débuté à la semaine 1 et a duré jusqu'à la semaine 16, à laquelle la différence moyenne maximale a été observée par rapport à la valeur initiale. À la semaine 24, la variation moyenne de l'hématocrite par rapport à la valeur initiale était de 2,30% pour la dapagliflozine 10 mg et de 0,33% pour le placebo. À la semaine 24, les valeurs de l'hématocrite étaient >55% chez 1,3% des patients traités par dapagliflozine 10 mg et chez 0,4% des patients traités par le placebo.
• -A la semaine 24, dans le pool comprenant 13 études contrôlées versus placebo, une augmentation du taux sérique moyen de phosphate par rapport à la valeur initiale a été observée chez les patients traités par dapagliflozine versus ceux sous placebo (augmentation moyenne de 0,13 mg/dl versus -0,04 mg/dl). A la semaine 24, des modifications importantes des paramètres biologiques étaient observables chez davantage de patients sous dapagliflozine que sous placebo, notamment une hyperphosphatémie (≥5,6 mg/dl chez les 17 à 65 ans ou ≥5,1 mg/dl chez les ≥66 ans), soit1,7% sous dapagliflozine 10 mg versus 0,9% sous placebo.
• +À la semaine 24, dans le pool comprenant 13 études contrôlées versus placebo, une augmentation du taux sérique moyen de phosphate par rapport à la valeur initiale a été observée chez les patients traités par dapagliflozine versus ceux sous placebo (augmentation moyenne de 0,13 mg/dl versus -0,04 mg/dl). À la semaine 24, des modifications importantes des paramètres biologiques étaient observables chez davantage de patients sous dapagliflozine que sous placebo, notamment une hyperphosphatémie (≥5,6 mg/dl chez les 17 à 65 ans ou ≥5,1 mg/dl chez les ≥66 ans), soit1,7% sous dapagliflozine 10 mg versus 0,9% sous placebo.
• -A la semaine 24, dans le pool comprenant 13 études contrôlées versus placebo, la variation moyenne en pour cent par rapport à la valeur initiale était respectivement pour la dapagliflozine 10 mg et le placebo: cholestérol total 2,5% versus 0,0%; HDL cholestérol 6,0% versus 2,7%; LDL cholestérol 2,9% versus -1,0%; triglycérides 2,7% versus -0,7%.
• +À la semaine 24, dans le pool comprenant 13 études contrôlées versus placebo, la variation moyenne en pour cent par rapport à la valeur initiale était respectivement pour la dapagliflozine 10 mg et le placebo: cholestérol total 2,5% versus 0,0%; HDL cholestérol 6,0% versus 2,7%; LDL cholestérol 2,9% versus -1,0%; triglycérides 2,7% versus -0,7%.
• -Etudes cliniques
• +Études cliniques
• -Lors d'une étude de non-infériorité contrôlée versus un comparateur actif sur 52 semaines (avec une période d'extension de 52 semaines), la dapagliflozine a été évaluée en traitement adjuvant à la metformine par rapport à une sulfonylurée (glipizide) en traitement adjuvant à la metformine chez des patients dont le contrôle glycémique était insuffisant (HbA1c >6,5% et ≤10%). Les résultats ont mis en évidence une diminution moyenne de l'HbA1c entre le début de l'étude et la semaine 52 similaire à celle observée avec le glipizide, démontrant ainsi une non-infériorité (Tableau 1). A la semaine 104, la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de l'HbA1c était de -0,32% pour la dapagliflozine et de -0,14% pour le glipizide. Au cours des 52 et 104 semaines de l'étude, le pourcentage de patients ayant développé au moins un événement hypoglycémique était significativement moins élevé dans le groupe traité par la dapagliflozine (3,5% et 4,3% respectivement) que dans le groupe traité par le glipizide (40,8% et 47,0% respectivement). La proportion de patients restés dans l'étude à la semaine 104 était de 56,2% dans le groupe traité par dapagliflozine et de 50,0% dans le groupe traités par glipizide.
• +Lors d'une étude de non-infériorité contrôlée versus un comparateur actif sur 52 semaines (avec une période d'extension de 52 semaines), la dapagliflozine a été évaluée en traitement adjuvant à la metformine par rapport à une sulfonylurée (glipizide) en traitement adjuvant à la metformine chez des patients dont le contrôle glycémique était insuffisant (HbA1c >6,5% et ≤10%). Les résultats ont mis en évidence une diminution moyenne de l'HbA1c entre le début de l'étude et la semaine 52 similaire à celle observée avec le glipizide, démontrant ainsi une non-infériorité (Tableau 1). À la semaine 104, la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de l'HbA1c était de -0,32% pour la dapagliflozine et de -0,14% pour le glipizide. Au cours des 52 et 104 semaines de l'étude, le pourcentage de patients ayant développé au moins un événement hypoglycémique était significativement moins élevé dans le groupe traité par la dapagliflozine (3,5% et 4,3% respectivement) que dans le groupe traité par le glipizide (40,8% et 47,0% respectivement). La proportion de patients restés dans l'étude à la semaine 104 était de 56,2% dans le groupe traité par dapagliflozine et de 50,0% dans le groupe traité par glipizide.
• -Différence par rapport à glipizide + metforminec (IC 95%) 0,00d (-0,11; 0,11)
• +Différence par rapport à glipizide + metforminec (IC 95%) 0,00d (-0,11; 0,11)
• -Différence par rapport à glipizide + metforminec (IC 95%) -4,65* (-5,14; -4,17)
• +Différence par rapport à glipizide + metforminec (IC 95%) -4,65* (-5,14; -4,17)
• -Les diminutions de l'HbA1c constatées à la semaine 24 se sont maintenues dans les études en traitement adjuvant associé. Pour l'étude en traitement adjuvant à la metformine, les diminutions de l'HbA1c se sont maintenues jusqu'à la semaine 102 (la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de -0,58%, -0,78% et 0,02% pour la dapagliflozine 5 mg, la dapagliflozine 10 mg et le placebo, respectivement). Pour la metformine associée à la sitagliptine, la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale pour la dapagliflozine 10 mg et le placebo étaient de -0,44% et 0,15% respectivement, à la semaine 48. A la semaine 104 pour l'étude avec l'insuline (associée ou non à un hypoglycémiant oral supplémentaire, y compris la metformine), les variations moyennes ajustées de l'Hb1Ac par rapport à la valeur initiale avaient diminué de -0,71% pour la dapagliflozine 5 mg, de -0,71% pour la dapagliflozine 10 mg et de -0,06% pour le placebo. Aux semaines 48 et 104, la dose d'insuline est restée stable par rapport à la valeur initiale chez les patients traités par dapagliflozine 5 mg ou 10 mg à une dose moyenne de 75 à 79 UI/jour. Dans le groupe placebo, l'augmentation était de 10,5 UI/jour et 18,3 UI/jour par rapport à la valeur initiale (dose moyenne de 84 UI/jour et 92 UI/jour), respectivement aux semaines 48 et 104. La proportion de patients restés dans l'étude à la semaine 104 était de 72,4% pour le groupe traité par dapagliflozine 10 mg, de 60,8% dans le groupe traité par dapagliflozine 5 mg et de 54,8% pour le groupe placebo.
• +Les diminutions de l'HbA1c constatées à la semaine 24 se sont maintenues dans les études en traitement adjuvant associé. Pour l'étude en traitement adjuvant à la metformine, les diminutions de l'HbA1c se sont maintenues jusqu'à la semaine 102 (la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de -0,58%, -0,78% et 0,02% pour la dapagliflozine 5 mg, la dapagliflozine 10 mg et le placebo, respectivement). Pour la metformine associée à la sitagliptine, la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale pour la dapagliflozine 10 mg et le placebo étaient de -0,44% et 0,15% respectivement, à la semaine 48. À la semaine 104 pour l'étude avec l'insuline (associée ou non à un hypoglycémiant oral supplémentaire, y compris la metformine), les variations moyennes ajustées de l'Hb1Ac par rapport à la valeur initiale avaient diminué de -0,71% pour la dapagliflozine 5 mg, de -0,71% pour la dapagliflozine 10 mg et de -0,06% pour le placebo. Aux semaines 48 et 104, la dose d'insuline est restée stable par rapport à la valeur initiale chez les patients traités par dapagliflozine 5 mg ou 10 mg à une dose moyenne de 75 à 79 UI/jour. Dans le groupe placebo, l'augmentation était de 10,5 UI/jour et 18,3 UI/jour par rapport à la valeur initiale (dose moyenne de 84 UI/jour et 92 UI/jour), respectivement aux semaines 48 et 104. La proportion de patients restés dans l'étude à la semaine 104 était de 72,4% pour le groupe traité par dapagliflozine 10 mg, de 60,8% dans le groupe traité par dapagliflozine 5 mg et de 54,8% pour le groupe placebo.
• - Traitement adjuvant associé
• + Traitement adjuvant associé
• -Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -0,54* (-0,74; -0,34) -0,41* (-0,61; -0,21)
• +Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -0,54* (-0,74; -0,34) -0,41* (-0,61; -0,21)
• -Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -1,97* (-2,63; -1,31) -2,16* (-2,81; -1,50)
• +Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -1,97* (-2,63; -1,31) -2,16* (-2,81; -1,50)
• - Traitement adjuvant associé
• + Traitement adjuvant associé
• -Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -0,48* (-0,62; -0,34)
• +Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -0,48* (-0,62; -0,34)
• -Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -1,89* (-2,37; -1,40)
• +Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -1,89* (-2,37; -1,40)
• -Différence par rapport au placeboc(IC 95%) -0,60* (-0,74; -0,45) -0,52* (-0,66; -0,38)
• +Différence par rapport au placeboc(IC 95%) -0,60* (-0,74; -0,45) -0,52* (-0,66; -0,38)
• -Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -1,68* (-2,19; -1,18) -1,00* (-1,50; -0,50)
• +Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -1,68* (-2,19; -1,18) -1,00* (-1,50; -0,50)
• -Différence par rapport au placeboc IC 95%) -6,23* (-8,84; -3,63) -5,69* (-8,25; -3,13)
• +Différence par rapport au placeboc IC 95%) -6,23* (-8,84; -3,63) -5,69* (-8,25; -3,13)
• +Traitement associé initial avec Xigduo XR
• +L'efficacité et la sécurité d'un traitement par la metformine XR, la dapagliflozine, la metformine XR plus dapagliflozine ont été évaluées dans le cadre de deux études contrôlées à 3 bras de 24 semaines chez au total 1236 patients naïfs de traitement atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c ≥7,5% et ≤12%). La dose de metformine XR était de 2000 mg dans les deux études. La dose de dapagliflozine était respectivement de 5 mg et de 10 mg dans chacune des études. Une diminution significative de l'HbA1c a été observée dans les trois bras de traitement des deux études. Le traitement associé (metformine XR plus dapagliflozine) était, à posologie équivalente, supérieur aux monothérapies par la metformine XR ou la dapagliflozine dans les deux études (Tableau 5)
• +Tableau 5: résultats de deux études contrôlées évaluant la dapagliflozine dans le cadre d'un traitement associé initial avec la metformine XR (phase de traitement de 24 semaines)
• +Paramètres Dapagliflozine + metformine XR Dapagliflozine + placebo Metformine XR + placebo
• +Posologie de dapagliflozine dans l'étude 5 mg 10 mg 5 mg 10 mg 5 mg 10 mg
• +N† 194 211 203 219 201 208
• +HbA1c (%) Valeur initiale moyenne 9,21 9,10 9,14 9,03 9,14 9,03
• +Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -2,05 -1,98 -1,19 -1,45 -1,35 -1,44
• +Différence par rapport à la dapagliflozine (moyenne ajustée‡) (IC 95%) -0,86§ (-1,11,-0,62) -0,53§ (-0,74, -0,32)
• +Différence par rapport à la metformine XR (moyenne ajustée‡) (IC 95%) -0,70§ (-0,94,-0,45) -0,54§ (-0,75, -0,33) -0,01¶ (-0,22, 0,20)
• +Proportion de patients ayant atteint une HbA1c <7,0% ajustée pour la valeur initiale 52,4% 46,6%# 22,5% 31,7% 34,6% 35,2%
• +Variation de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale chez les patients ayant une valeur initiale de l'HbA1c ≥9% (moyenne ajustée‡) -3,01 -2,59# -1,67 -2,14 -1,82 -2,05
• +Différence par rapport à la dapagliflozine (moyenne ajustée‡) (IC 95%) -1,34§ (-1,72, -0,96) -0,45# (-0,81, -0,09)
• +Différence par rapport à la metformine XR (moyenne ajustée‡) (IC 95%) -1,19§ (-1,57, -0,82) -0,53 (-0,89, -0,18)
• +
• +* LOCF: la dernière observation reportée pour chaque patient a été utilisée pour l'évaluation finale
• +† Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l'étude en double aveugle à court terme
• +‡ Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale
• +§ valeur p <0,0001.
• +¶ Non infériorité versus metformine XR
• +# valeur p <0,05
• -Elimination
• +Élimination
• -La demi-vie plasmatique terminale moyenne (t½) de la dapagliflozine est de 12,9 heures après la prise par voie orale d'une dose unique de 10 mg de dapagliflozine chez les sujets sains. La dapagliflozine et les métabolites associés sont principalement éliminés par excrétion urinaire, avec moins de 2% de dapagliflozine sous sa forme inchangée. Après administration d'une dose de 50 mg de [14C]-dapagliflozine, 96% ont été retrouvés: 75% dans l'urine et 21% dans les selles. Dans les selles, 15% environ de la dose est éliminée sous forme inchangée.
• +La demi-vie plasmatique terminale moyenne (t½) de la dapagliflozine est de 12,9 heures après la prise par voie orale d'une dose unique de 10 mg de dapagliflozine chez les sujets sains. La dapagliflozine et les métabolites associés sont principalement éliminés par excrétion urinaire, avec moins de 2% de dapagliflozine sous sa forme inchangée. Après administration d'une dose de 50 mg de [14C]-dapagliflozine, 96% ont été retrouvés: 75% dans l'urine et 21% dans les selles. Dans les selles, 15% environ de la dose sont éliminés sous forme inchangée.
• -A l'état d'équilibre (dose quotidienne unique de 20 mg de dapagliflozine pendant 7 jours), les patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (déterminée par la clairance plasmatique du iohexol) présentaient une exposition systémique moyenne à la dapagliflozine supérieure de 32%, 60% et 87%, respectivement, à celle des diabétiques de type 2 ayant une fonction rénale normale. L'excrétion urinaire de glucose à 24 heures à l'état d'équilibre dépendait fortement de la fonction rénale. Les patients atteints d'un diabète de type 2 et présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ont ainsi respectivement éliminé 85, 52, 18 et 11 g de glucose/jour. L'impact de l'hémodialyse sur l'exposition à la dapagliflozine n'est pas connu.
• +À l'état d'équilibre (dose quotidienne unique de 20 mg de dapagliflozine pendant 7 jours), les patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (déterminée par la clairance plasmatique du iohexol) présentaient une exposition systémique moyenne à la dapagliflozine supérieure de 32%, 60% et 87%, respectivement, à celle des diabétiques de type 2 ayant une fonction rénale normale. L'excrétion urinaire de glucose à 24 heures à l'état d'équilibre dépendait fortement de la fonction rénale. Les patients atteints d'un diabète de type 2 et présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ont ainsi respectivement éliminé 85, 52, 18 et 11 g de glucose/jour. L'impact de l'hémodialyse sur l'exposition à la dapagliflozine n'est pas connu.
• -Février 2019.
• +Avril 2019.