• -Patients atteints d'insuffisance rénale
• -Léger trouble de la fonction rénale
• -Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'un léger trouble de la fonction rénale (DFGe 60–89 ml/min/1,73 m2).
• -Trouble de la fonction rénale modéré
• -Dans l'étude d'efficacité spécifique menée chez des patients présentant un DFGe de 45 à <60 ml/min/1,73 m2 (voir «Propriétés/Effets»), seule la dose de 10 mg par jour a été examinée. Chez les patients présentant un DFGe entre 45 ml/min/1,73 m2 et <60 ml/min/1,73 m2, une thérapie par dapagliflozine doit être instaurée avec une dose de 10 mg/jour. Chez les patients où une diminution du DFGe de <60 ml/min/1,73 m2 est observée au cours d'un traitement par dapagliflozine, la thérapie peut par contre être poursuivie à la posologie utilisée jusqu'à présent et sous contrôle rigoureux du métabolisme.
• -Chez les patients présentant un DFGe de 45-60 ml/min/1,73 m2, une dose de metformine de 2000 mg ne doit pas être dépassées.
• -Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un DFGe de <45 ml/min/1,73 m2 (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant une altération de la fonction rénale
• +Léger trouble de la fonction rénale:
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'un léger trouble de la fonction rénale (TFGe 60–89 ml/min/1,73 m2).
• +Trouble de la fonction rénale modéré:
• +Dans l'étude d'efficacité spécifique menée chez des patients présentant un TFGe de 45 à <60 ml/min/1,73 m2 (voir «Propriétés/Effets»), seule la dose de 10 mg par jour a été examinée. Chez les patients présentant un TFGe entre 45 ml/min/1,73 m2 et <60 ml/min/1,73 m2, un traitement par la dapagliflozine doit être instauré à une dose de 10 mg/jour. Chez les patients chez lesquels une diminution du TFGe atteignant une valeur de <60 ml/min/1,73 m2 est observée au cours d'un traitement par la dapagliflozine, le traitement peut par contre être poursuivi à la posologie utilisée jusqu'à présent et sous contrôle étroit du métabolisme.
• +Chez les patients présentant un TFGe de 45-60 ml/min/1,73 m2, une dose de metformine de 2000 mg ne doit pas être dépassée.
• +Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un TFGe <45 ml/min/1,73 m2 (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Patients atteints d'insuffisance hépatique
• +Patients présentant une altération de la fonction hépatique
• -·Insuffisance rénale de stade 3B ou 4, c.-à-d. DFGe de <45 ml/min/1,73 m2 (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»);
• +·Insuffisance rénale de stade 3B ou 4, c.-à-d. TFGe <45 ml/min/1,73 m2 (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»);
• -Une acidose lactique est une complication métabolique très rare, mais sévère (qui en l'absence d'un traitement immédiat présente une mortalité élevée) qui peut survenir suite à une accumulation de metformine, un composant de Xigduo XR. Les cas d'acidose lactique rapportés chez les patients sous metformine concernaient surtout des patients atteints de diabète sucré de type 2 présentant une insuffisance rénale considérable.
• -L'incidence d'une acidose lactique peut et doit être réduite, resp. évitée en tenant compte d'autres facteurs de risque. Font partie de ces facteurs de risque en particulier:
• +Une acidose lactique est une complication métabolique très rare, mais sérieuse (qui en l'absence d'un traitement immédiat présente une mortalité élevée) qui peut survenir suite à une accumulation de metformine, un composant de Xigduo XR. Les cas d'acidose lactique rapportés chez les patients sous metformine concernaient surtout des patients atteints de diabète sucré de type 2 présentant une très forte altération de la fonction rénale.
• +L'incidence d'une acidose lactique peut et doit être réduite, en tenant compte ou en évitant d'autres facteurs de risque. Font partie de ces facteurs de risque en particulier:
• -·toutes les affections accompagnées d'une hypoxie, comme p.ex. les états de choc, l'insuffisance cardiaque congestive aiguë, l'infarctus du myocarde aigu
• -·affections accompagnées d'une insuffisance rénale, comme p.ex. infections sévères ou hypoperfusion
• +·toutes les affections associées à une hypoxie, comme p.ex. les états de choc, l'insuffisance cardiaque congestive aiguë, l'infarctus du myocarde aigu
• +·affections associées à une altération de la fonction rénale, comme p.ex. infections sévères ou hypoperfusion
• -Le diagnostic de laboratoire montre un pH sanguin diminué, un taux de lactate plasmatique de >5 mmol/l ainsi qu'une lacune anionique augmentée et un quotient lactate/pyruvate accru.
• +Les analyses de laboratoire révèlent un pH sanguin diminué, un taux de lactate plasmatique >5 mmol/l ainsi qu'un trou anionique augmenté et une valeur accrue du quotient lactate/pyruvate.
• -L'efficacité de la dapagliflozine est dépendante de la fonction rénale. Par conséquent, Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients dont le DFGe est constamment <45 ml/min/1,73 m2.
• -La metformine est éliminée par les reins et le risque d'accumulation et d'acidose lactique augmente en fonction de l'augmentation de l'insuffisance rénale (voir rubrique «Acidose lactique» ci-dessus). Par conséquent, Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients dont le DFGe est de <45 ml/min/1,73 m2.
• +L'efficacité de la dapagliflozine est dépendante de la fonction rénale. Par conséquent, Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients dont le TFGe est constamment <45 ml/min/1,73 m2.
• +La metformine est éliminée par les reins et le risque d'accumulation de metformine et d'acidose lactique augmente avec l'augmentation de l'insuffisance rénale (voir rubrique «Acidose lactique» ci-dessus). Par conséquent, Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients dont le TFGe est <45 ml/min/1,73 m2.
• -·avant le début de la thérapie.
• +·avant le début du traitement.
• -·au moins 2 à 4 fois par an chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée ainsi que chez les patients âgés (voir également «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables», «Propriétés/Effets», «Pharmacodynamique» et «Pharmacocinétique»).
• -·avant l'utilisation concomitante de médicaments qui peuvent porter atteinte à la fonction rénale; ensuite, contrôle périodique.
• -La thérapie par Xigduo XR doit être arrêtée si le DFGe est constamment inférieur à 45 ml/min/1,73 m2.
• +·au moins 2 à 4 fois par an chez les patients présentant une altération de la fonction rénale légère ou modérée ainsi que chez les patients âgés (voir également «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables», «Propriétés/Effets», «Pharmacodynamique» et «Pharmacocinétique»).
• +·avant l'utilisation concomitante de médicaments qui peuvent affecter la fonction rénale; ensuite, contrôle périodique.
• +Le traitement par Xigduo XR doit être arrêté si le TFGe est constamment inférieur à 45 ml/min/1,73 m2.
• -La prudence sera de mise chez les patients pour lesquels une baisse de la pression artérielle induite par Xigduo XR peut représenter un risque, comme p.ex. les patients avec une affection cardiovasculaire connue, les patients sous traitement antihypertenseur avec un antécédent d'hypotension ou les patients âgés.
• +La prudence est de mise chez les patients pour lesquels une baisse de la pression artérielle induite par Xigduo XR pourrait représenter un risque, comme p.ex. les patients atteints d'une affection cardiovasculaire connue, les patients sous traitement antihypertenseur avec un antécédent d'hypotension ou les patients âgés.
• -Les études cliniques n'ont pas fourni de preuves d'une diminution du risque macrovasculaire par Xigduo XR. Inversement, dans une méta-analyse de 21 études cliniques, la dapagliflozine n'a pas été associée à un risque d'événements cardiovasculaires indésirables accru (voir «Effets indésirables»).
• +Les études cliniques n'ont pas fourni de preuves d'une diminution du risque macrovasculaire par Xigduo XR. Inversement, selon une méta-analyse prospective de 21 études cliniques, la dapagliflozine n'a pas été associée à un risque accru d'événements cardiovasculaires indésirables (voir «Effets indésirables»).
• -Dans les études pivotales, des effets indésirables rénaux (p.ex. diminution de la clairance de la créatinine, trouble de la fonction rénale, taux de créatinine accru dans le sang, diminution du taux de filtration glomérulaire) ont été rapportés chez 3,2% des patients traités par 10 mg de dapagliflozine par rapport à 1,8% sous placebo. Un taux de créatinine sérique accru a été observé chez 1,3% des patients présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère (DFGe ≥60 ml/min/1,73m2) et traités par dapagliflozine 10 mg et chez 0,8% sous placebo.
• -Dans l'étude spécifique menée chez les patients présentant un DFGe entre 45 et <60 ml/min/1,73 m2 (voir «Propriétés/Effets»), le profil de sécurité était comparable à celui observé dans les études pivotales. Dans une étude de phase II dans laquelle des patients présentant un DFGe ≥30 et <60 ml/min/1,73 m2 ont été inclus, des effets indésirables rénaux ont été cependant plus fréquemment observés que chez les patients dont les reins étaient intacts (sous dapagliflozine 10 mg chez 18,5%, sous placebo chez 9,3%).
• -L'examen ultérieur des patients présentant des effets indésirables rénaux a montré une modification des valeurs de la créatinine sérique de ≤44 µmol/l par rapport à la valeur initiale. L'élévation de la créatinine était en général réversible à l'arrêt de la thérapie, en partie également malgré la poursuite du traitement.
• +Dans les études pivotales, des effets indésirables rénaux (p.ex. diminution de la clairance de la créatinine, trouble de la fonction rénale, taux sanguin de créatinine accru, diminution du taux de filtration glomérulaire) ont été rapportés chez 3,2% des patients traités par 10 mg de dapagliflozine par rapport à 1,8% sous placebo. Chez les patients présentant une fonction rénale normale ou une légère altération de la fonction rénale (TFGe ≥60 ml/min/1,73 m2), un taux de créatinine sérique accru a été observé chez 1,3% des patients traités par dapagliflozine 10 mg et chez 0,8% des patients sous placebo.
• +Dans l'étude spécifique menée chez les patients présentant un TFGe entre 45 et <60 ml/min/1,73 m2 (voir «Propriétés/Effets»), le profil de sécurité était comparable à celui observé dans les études pivotales. Dans une étude de phase II dans laquelle des patients présentant un TFGe ≥30 et <60 ml/min/1,73 m2 ont été inclus, des effets indésirables rénaux ont été cependant plus fréquemment observés que chez les patients dont les reins étaient intacts (sous dapagliflozine 10 mg chez 18,5%, sous placebo chez 9,3%).
• +L'examen ultérieur des patients présentant des effets indésirables rénaux a mis en évidence une modification des valeurs de la créatinine sérique de ≤44 µmol/l par rapport à la valeur initiale. L'élévation de la créatinine était en général réversible à l'arrêt du traitement, en partie également malgré la poursuite du traitement.
• -Valeur accrue du phosphate sérique inorganique
• -À la semaine 24, dans le pool des données, constitué de 13 études contrôlées contre placebo, une valeur moyenne accrue du phosphate sérique (augmentation moyenne de 0,13 mg/dl versus -0,04 mg/dl) a été observée chez les patients traités par dapagliflozine par comparaison avec les patients traités par placebo. À la semaine 24, 1,7% des patients sous dapagliflozine 10 mg ont présenté une hyperphosphatémie (≥5,6 mg/dl dans la catégorie d'âge 17 à 65 ans, resp. ≥5,1 mg/dl dans la catégorie d'âge ≥66 ans) versus 0,9% sous placebo.
• +Taux accru de phosphate sérique inorganique
• +À la semaine 24, dans le pool de données, constitué de 13 études contrôlées contre placebo, un taux moyen accru de phosphate sérique par rapport à la valeur initiale (augmentation moyenne de 0,13 mg/dl versus -0,04 mg/dl) a été observé chez les patients traités par la dapagliflozine par comparaison avec les patients traités par placebo. À la semaine 24, 1,7% des patients sous dapagliflozine 10 mg ont présenté une hyperphosphatémie (≥5,6 mg/dl dans la catégorie d'âge 17 à 65 ans, resp. ≥5,1 mg/dl dans la catégorie d'âge ≥66 ans) versus 0,9% sous placebo.
• -Chez les patients de ≥65 ans, des effets indésirables liés à une insuffisance ou défaillance rénale ont été rapportés chez 14% des patients traités par dapagliflozine et chez 7,9% des patients traités par placebo (voir «Mises en garde et précautions»). L'effet indésirable lié à la fonction rénale le plus fréquemment rapporté était l'élévation de la créatininémie. La majorité de ces effets indésirables ont été transitoires et réversibles. Chez les patients de ≥65 ans, les effets indésirables liés à la déplétion volémique les plus fréquemment rapportés, comme l'hypotension, ont été observés chez 1,7% et 0,8% des patients traités par dapagliflozine et par placebo respectivement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients de ≥65 ans, des effets indésirables liés à une insuffisance ou défaillance rénale ont été rapportés chez 14% des patients traités par dapagliflozine et chez 7,9% des patients traités par placebo (voir «Mises en garde et précautions»). L'effet indésirable lié à la fonction rénale le plus fréquemment rapporté était l'élévation de la créatininémie. La majorité de ces effets indésirables ont été transitoires et réversibles. Chez les patients de ≥65 ans, les effets indésirables liés à la déplétion volémique les plus fréquemment rapportés, comme l'hypotension, ont été observés chez respectivement 1,7% et 0,8% des patients traités par la dapagliflozine et par placebo (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Très rare: gangrène de Fournier (fasciite nécrosante du périnée).
• +Très rare: gangrène de Fournier (fasciite nécrosante du périnée)
• -Inconnu: acidocétose diabétique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquence indéterminée: acidocétose diabétique (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Affection du rein et des voies urinaires
• -Inconnu: des cas isolés d'infections graves des voies urinaires ayant évolué en sepsis urinaire ont été observés (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquence indéterminée: des cas isolés d'infections graves des voies urinaires ayant évolué en sepsis urinaire ont été observés (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme dépend de la glycémie et du DFG. Chez les sujets sains présentant une glycémie normale, la dapagliflozine n'a qu'un faible potentiel d'induction d'hypoglycémie.
• +La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme dépend de la glycémie et du TFG. Chez les sujets sains présentant une glycémie normale, la dapagliflozine n'a qu'un faible potentiel d'induction d'hypoglycémie.
• -Différence par rapport à glipizide + metforminec (IC 95%) 0,00d (-0,11; 0,11)
• +Différence par rapport à glipizide + metforminec (IC 95%) 0,00d (-0,11; 0,11)
• -Différence par rapport à glipizide + metforminec (IC 95%) -4,65* (-5,14; -4,17)
• +Différence par rapport à glipizide + metforminec (IC 95%) -4,65* (-5,14; -4,17)
• -Metformine1
• -Dapagliflozine 10 mg Dapagliflozine 5 mg Placebo
• + Metformine1
• + Dapagliflozine 10 mg Dapagliflozine 5 mg Placebo
• -Inhibiteur de la DPP-4 (sitagliptine2) ± metformine1
• -Dapagliflozine 10 mg Placebo
• + Inhibiteur de la DPP-4 (sitagliptine2) ± metformine1
• + Dapagliflozine 10 mg Placebo
• -Trouble de la fonction rénale modéré (DFGe de ≥45 à <60 ml/min/1,73 m2)
• -Dans une étude contrôlée contre placebo, randomisée, menée en double aveugle, l'efficacité de la dapagliflozine a été examinée sur un total de 321 patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 et présentant un DFGe de ≥45 à <60 ml/min/1,73 m2 (c.-à-d. présentant un trouble modéré de la fonction rénale correspondant à CKD 3A) ainsi qu'une stabilisation de la glycémie insuffisante sous le traitement actuel. Les patients ont été soit traités par 10 mg de dapagliflozine (n=159) ou par placebo (n=161). L'HbA1c des patients inclus se situait au début de l'étude en moyenne à 8,2%. Le critère d'évaluation principal, la modification de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale, montrait une supériorité statistiquement significative à la semaine 24 pour 10 mg de dapagliflozine par rapport au placebo. La modification moyenne de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale était de -0,37% sous dapagliflozine, de -0,03% sous placebo, correspondant à une différence thérapeutique de -0,34% (IC 95% -0,53, -0,15).
• -Le profil de sécurité de la dapagliflozine correspondait aux études ultérieures menées dans la population totale de patients atteints de diabète sucré de type 2. Dans le groupe dapagliflozine, le DFGe moyen a diminué au début du traitement (dapagliflozine: -3,39 ml/min/1,73 m2, placebo: -0,90 ml/min/1,73 m2) et est resté stable pendant la phase de traitement successive d'une durée de 24 semaines. Trois semaines après l'arrêt de la dapagliflozine, aucune différence pertinente n'était plus constatée au niveau du DFGe entre le groupe verum et le groupe placebo.
• -Dans une étude ultérieure portant sur un total de n=252 diabétiques, des patients supplémentaires présentant un DFGe entre 30 et <45 ml/min/1,73 m2 étaient également inclus (DFGe moyens dans cette étude 45 ml/min/1,73 m2). Dans cette étude, aucune efficacité n'a pu être mise en évidence ni pour la dose de 5 mg ni pour la dose de 10 mg (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Trouble de la fonction rénale modéré (TFGe de ≥45 à <60 ml/min/1,73 m2)
• +Dans une étude contrôlée contre placebo, randomisée, menée en double aveugle, l'efficacité de la dapagliflozine a été examinée sur un total de 321 patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 et présentant un TFGe de ≥45 à <60 ml/min/1,73 m2 (c.-à-d. présentant un trouble modéré de la fonction rénale correspondant à une IRC 3A) ainsi qu'une stabilisation de la glycémie insuffisante sous le traitement actuel. Les patients ont été traités soit par 10 mg de dapagliflozine (n=159) soit par placebo (n=161). L'HbA1c des patients inclus était au début de l'étude en moyenne de 8,2%. Le critère d'évaluation principal, la variation de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale, montrait une supériorité statistiquement significative à la semaine 24 pour 10 mg de dapagliflozine par rapport au placebo. La variation moyenne de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale était de -0,37% sous dapagliflozine, de -0,03% sous placebo, correspondant à une différence thérapeutique de -0,34% (IC 95% -0,53, -0,15).
• +Le profil de sécurité de la dapagliflozine correspondait à celui des études antérieures menées dans la population totale de patients atteints de diabète sucré de type 2. Dans le groupe dapagliflozine, le TFGe moyen a diminué au début du traitement (dapagliflozine: -3,39 ml/min/1,73 m2, placebo: -0,90 ml/min/1,73 m2) et est resté stable pendant la phase de traitement ultérieure d'une durée de 24 semaines. Trois semaines après l'arrêt de la dapagliflozine, aucune différence pertinente n'était plus constatée au niveau du TFGe entre le groupe recevant le traitement actif et le groupe placebo.
• +Dans une étude antérieure portant sur un total de n=252 diabétiques, en outre, des patients présentant un TFGe entre 30 et <45 ml/min/1,73 m2 avaient été également inclus (TFGe moyen dans cette étude: 45 ml/min/1,73 m2). Dans cette étude, aucune efficacité n'a pu être mise en évidence ni pour la dose de 5 mg ni pour la dose de 10 mg (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Cinétique pour certains groupes de patients
• -Insuffisance rénale
• -Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients dont le DFGe est constamment <45 ml/min/1,73 m2 (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Cinétique pour certains groupes de patients Insuffisance rénale
• +Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients dont le TFGe est constamment <45 ml/min/1,73 m2 (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -L'exposition à la dapagliflozine diminue en fonction de l'augmentation du poids. En conséquence, les patients de faible poids peuvent avoir une exposition légèrement augmentée et les patients avec un poids élevé peuvent avoir une exposition légèrement diminuée. Toutefois, les différences d'exposition n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
• +L'exposition à la dapagliflozine diminue avec l'augmentation du poids. En conséquence, les patients de faible poids peuvent avoir une exposition légèrement augmentée et les patients avec un poids élevé peuvent avoir une exposition légèrement diminuée. Toutefois, les différences d'exposition n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.