• -Principes actifs: dapagliflozine, metformine à libération retardée (XR).
• -Excipients: lactose, Excipiens pro compresso obducto. Xigduo XR 5 mg/500 mg contient en plus le colorant E110.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés:
• -5 mg de dapagliflozine sous forme de dapagliflozine propanediol monohydraté et 500 mg de chlorhydrate de metformine (XR).
• -5 mg de dapagliflozine sous forme de dapagliflozine propanediol monohydraté et 1000 mg de chlorhydrate de metformine (XR).
• -10 mg de dapagliflozine sous forme de dapagliflozine propanediol monohydraté et 500 mg de chlorhydrate de metformine (XR).
• -10 mg de dapagliflozine sous forme de dapagliflozine propanediol monohydraté et 1000 mg de chlorhydrate de metformine (XR).
• +Principes actifs
• +Dapagliflozine, metformine à libération retardée (XR).
• +Excipients
• +Lactose, Excipiens pro compresso obducto. Xigduo XR 5 mg/500 mg contient en plus le colorant E110.
• -·En substitution de la dapagliflozine et de la metformine administrées déjà séparément
• +·En substitution de la dapagliflozine et de la metformine déjà administrées séparément
• -Voir section «Efficacité clinique» concernant les résultats obtenus avec les associations étudiées dans le cadre des essais cliniques.
• +Pour les résultats des études concernant les associations de traitements et les effets sur les évènements cardiovasculaires, voir la section « Efficacité clinique ».
• -En principe, Xigduo XR est pris une fois par jour, avec le repas du soir. Les comprimés doivent être avalés entiers et ne doivent être ni broyés ni divisés.
• -La dose maximale de Xigduo XR est de 10 mg de dapagliflozine/2000 mg de metformine XR dans une formulation à libération retardée; dans ce cas, la prise est de 2 comprimés de Xigduo XR 5 mg/1000 mg 1× par jour.
• +Xigduo XR est pris une fois par jour, avec le repas du soir. Les comprimés doivent être avalés entiers et ne doivent être ni broyés ni divisés.
• +La dose maximale de Xigduo XR est de 10 mg de dapagliflozine/2000 mg de metformine XR dans une formulation à libération retardée; dans ce cas, la prise est de 2 comprimés de Xigduo XR 5 mg/1000 mg 1x par jour.
• -Recommandations posologiques
• +Posologie usuelle
• -Chez les patients contrôlés de manière insuffisante par la metformine seule, la dose initiale habituelle de Xigduo XR est de 5 mg de dapagliflozine 1× par jour, plus la dose journalière habituelle de metformine ou la dose qui en est la plus proche. Chez les patients qui supportent Xigduo XR à la dose de 5 mg de dapagliflozine et qui ont besoin d'un contrôle glycémique plus intense, la dose de dapagliflozine dans Xigduo XR peut passer à 10 mg 1× par jour.
• +Chez les patients contrôlés de manière insuffisante par la metformine seule, la dose initiale habituelle de Xigduo XR est de 5 mg de dapagliflozine 1x par jour, plus la dose journalière habituelle de metformine ou la dose qui en est la plus proche. Chez les patients qui supportent Xigduo XR à la dose de 5 mg de dapagliflozine et qui ont besoin d'un contrôle glycémique plus intense, la dose de dapagliflozine dans Xigduo XR peut passer à 10 mg 1x par jour.
• -Chez les patients qui passent d'une association dapagliflozine-metformine à Xigduo XR, il convient d'administrer la même dose de dapagliflozine et la dose journalière habituelle de metformine ou la dose de metformine qui en est la plus proche sous forme de la préparation combinée Xigduo XR. Chez les patients qui supportent Xigduo XR à la dose de 5 mg de dapagliflozine et qui ont besoin d'un contrôle glycémique plus intense, la dose de dapagliflozine dans Xigduo XR peut être augmentée à 10 mg 1× par jour. Les patients qui reçoivent 5 mg de dapagliflozine et 2000 mg de metformine ne peuvent pas passer à Xigduo XR si ces posologies doivent être maintenues.
• +Chez les patients qui passent d'une association dapagliflozine-metformine à Xigduo XR, il convient d'administrer la même dose de dapagliflozine et la dose journalière habituelle de metformine ou la dose de metformine qui en est la plus proche sous forme de la préparation combinée Xigduo XR. Chez les patients qui supportent Xigduo XR à la dose de 5 mg de dapagliflozine et qui ont besoin d'un contrôle glycémique plus intense, la dose de dapagliflozine dans Xigduo XR peut être augmentée à 10 mg 1x par jour. Les patients qui reçoivent 5 mg de dapagliflozine et 2000 mg de metformine ne peuvent pas passer à Xigduo XR si ces posologies doivent être maintenues.
• -La dose initiale habituelle de Xigduo XR est de 5 mg de dapagliflozine 1× par jour, plus la dose journalière habituelle de metformine ou la dose de metformine qui en est la plus proche. La dose de l'inhibiteur du DPP4 administrée jusque-là doit être maintenue. Chez les patients qui supportent Xigduo XR à la dose de 5 mg de dapagliflozine et qui ont besoin d'un contrôle glycémique plus intense, la dose de dapagliflozine dans Xigduo XR peut être augmentée à 10 mg 1× par jour.
• +La dose initiale habituelle de Xigduo XR est de 5 mg de dapagliflozine 1x par jour, plus la dose journalière habituelle de metformine ou la dose de metformine qui en est la plus proche. La dose de l'inhibiteur du DPP4 administrée jusque-là doit être maintenue. Chez les patients qui supportent Xigduo XR à la dose de 5 mg de dapagliflozine et qui ont besoin d'un contrôle glycémique plus intense, la dose de dapagliflozine dans Xigduo XR peut être augmentée à 10 mg 1x par jour.
• -La dose initiale habituelle de Xigduo XR est de 5 mg de dapagliflozine 1× par jour, plus la dose journalière habituelle de metformine ou la dose de metformine qui en est la plus proche. Il est recommandé de diminuer initialement la dose d'insuline pour réduire le risque d'hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Chez les patients qui supportent Xigduo XR à la dose de 5 mg de dapagliflozine et qui ont besoin d'un contrôle glycémique plus intense, la dose de dapagliflozine dans Xigduo XR peut être augmentée à 10 mg 1× par jour.
• +La dose initiale habituelle de Xigduo XR est de 5 mg de dapagliflozine 1x par jour, plus la dose journalière habituelle de metformine ou la dose de metformine qui en est la plus proche. Il est recommandé de diminuer initialement la dose d'insuline pour réduire le risque d'hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Chez les patients qui supportent Xigduo XR à la dose de 5 mg de dapagliflozine et qui ont besoin d'un contrôle glycémique plus intense, la dose de dapagliflozine dans Xigduo XR peut être augmentée à 10 mg 1x par jour.
• -Patients présentant une altération de la fonction rénale
• -Léger trouble de la fonction rénale:
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique. L'utilisation de metformine chez des patients atteints d'insuffisance hépatique a été associée dans quelques cas à une acidose lactique (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Léger trouble de la fonction rénale
• -Trouble de la fonction rénale modéré:
• +Trouble de la fonction rénale modéré
• -Patients présentant une altération de la fonction hépatique
• -Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique. L'utilisation de metformine chez des patients atteints d'insuffisance hépatique a été associée dans quelques cas à une acidose lactique (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +La metformine étant éliminée par voie rénale et les patients âgés ayant tendance à souffrir d'une diminution de la fonction rénale, Xigduo XR doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Les recommandations générales relatives à la fonction rénale doivent être également prises en considération pour les patients âgés.
• -Patients âgés
• -La metformine étant éliminée par voie rénale et les patients âgés ayant tendance à souffrir d'une diminution de la fonction rénale, Xigduo XR doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Les recommandations générales relatives à la fonction rénale doivent être également prises en considération pour les patients âgés. Le risque de déplétion volémique sous dapagliflozine doit également être pris en compte (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). L'expérience thérapeutique avec la dapagliflozine est limitée chez les patients âgés de 75 ans et plus.
• -Généralités
• +Générales
• -Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des cas sévères d'acidocétose diabétique (ACD), certains pouvant engager le pronostic vital, ont été rapportés chez des patients atteints de diabète de type 1 et de type 2 et traités par Xigduo XR et d'autres inhibiteurs du SGLT2. Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1.
• -Chez les patients présentant sous Xigduo XR des symptômes tels que nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif intense, difficultés respiratoires, épuisement et confusion, il faut immédiatement rechercher une acidocétose, même si la glycémie est inférieure à 14 mmol/l (250 mg/dl). Lorsqu'une acidocétose est suspectée, il convient d'envisager un arrêt du traitement par Xigduo XR ou une interruption temporaire jusqu'à la clarification finale de la situation.
• +Des cas graves d'acidocétose diabétique (ACD), engageant parfois le pronostic vital, ont été observés chez des patients atteints de diabète de type 1 et de type 2 traités par Xigduo XR et d'autres inhibiteurs du SGLT2. Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1.
• +Chez les patients présentant sous Xigduo XR des symptômes tels que nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif intense, difficultés respiratoires, épuisement et confusion, il faut immédiatement rechercher une acidocétose, même si la glycémie est inférieure à 14 mmol/l (250 mg/dl). Lorsque une acidocétose est suspectée, Xigduo XR doit être arrêté jusqu'à la clarification finale de la situation.
• -Utilisation chez les patients à risque de déplétion volémique, d'hypotension artérielle et/ou de déséquilibre électrolytique
• -En raison de son mécanisme d'action, la dapagliflozine augmente la diurèse, associée à une baisse modérée de la pression artérielle (voir «Propriétés/Effets»), qui pourrait être plus prononcée chez les patients ayant des glycémies très élevées.
• -L'utilisation de Xigduo XR n'est pas recommandée chez des patients recevant des diurétiques de l'anse ou qui présentent déjà une déplétion volémique.
• -La prudence est de mise chez les patients pour lesquels une baisse de la pression artérielle induite par Xigduo XR pourrait représenter un risque, comme p.ex. les patients atteints d'une affection cardiovasculaire connue, les patients sous traitement antihypertenseur avec un antécédent d'hypotension ou les patients âgés.
• -Pour les patients recevant Xigduo XR, en cas de conditions intercurrentes qui peuvent entraîner une déplétion volémique, une surveillance attentive de l'état d'hydratation (p.ex. examen clinique, mesures de la pression artérielle, bilans biologiques incluant l'hématocrite) et des électrolytes est recommandée. Une interruption temporaire du traitement par Xigduo XR est recommandée chez les patients qui développent une déplétion volémique jusqu'à correction de la déplétion (voir «Effets indésirables»).
• +Utilisation chez des patients à risque de déplétion volumique et/ou d'hypotension
• +Ainsi qu'observé pendant les études cliniques, le mécanisme d'action de la dapagliflozine induit la diurèse osmotique qui peut mener à une baisse modérée de la pression artérielle (voir «Propriétés/Effets»).Celle-ci pourrait être plus prononcée chez les patients dont la glycémie est très élevée.
• +Une surveillance attentive de l'état d'hydratation (p.ex. examen clinique, mesure de la pression artérielle, bilan biologique incluant les électrolytes) est recommandée lors d'affections intercurrentes pouvant entraîner une déplétion volémique.Une interruption temporaire du traitement par Xigduo XR est recommandée chez les patients qui développent une déplétion volémique jusqu'à correction de la déplétion (voir «Effets indésirables»).
• -Utilisation chez les patients âgés
• -L'expérience clinique chez les patients âgés de 75 ans et plus est limitée; c'est pourquoi la prudence est de rigueur lors du traitement de patients appartenant à ce groupe d'âge (voir «Pharmacocinétique»). Les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une altération de la fonction rénale et/ou d'être traités par des médicaments antihypertenseurs qui peuvent provoquer des modifications de la fonction rénale tels que les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes de l'angiotensine II. Les recommandations en lien avec la fonction rénale s'appliquent aux patients âgés comme à tous les autres patients (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• -Les patients âgés peuvent avoir un risque plus important de déplétion volémique et sont plus susceptibles d'être traités par des diurétiques. Chez les patients de plus de 65 ans, une plus forte proportion de patients traités par dapagliflozine ont développé des effets indésirables liés à la déplétion volémique ou à une insuffisance rénale par rapport aux patients traités par placebo (voir «Effets indésirables»).
• -Utilisation chez les patients traités par pioglitazone
• -Bien qu'une relation de cause à effet entre la dapagliflozine et le cancer de la vessie soit peu probable (voir «Effets indésirables» et «Données précliniques»), l'administration concomitante de dapagliflozine, une des substances du présent médicament, n'est pas recommandée chez les patients traités par pioglitazone. Les données épidémiologiques disponibles sur la pioglitazone suggèrent une faible augmentation du risque du cancer de la vessie chez les patients diabétiques traités par pioglitazone.
• -Evénements macrovasculaires
• -Les études cliniques n'ont pas fourni de preuves d'une diminution du risque macrovasculaire par Xigduo XR. Inversement, selon une méta-analyse prospective de 21 études cliniques, la dapagliflozine n'a pas été associée à un risque accru d'événements cardiovasculaires indésirables (voir «Effets indésirables»).
• -Sepsis urinaire et pyélonéphrite
• -Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des cas d'infections graves des voies urinaires (y compris sepsis urinaire et pyélonéphrite nécessitant une hospitalisation) ont été rapportés chez des patients traités par Xigduo XR et d'autres inhibiteurs du SGLT2. Le traitement par des inhibiteurs du SGLT2 augmente le risque d'infections des voies urinaires. Il faut donc dépister les signes possibles d'infections des voies urinaires chez les patients et, le cas échéant, instaurer rapidement un traitement (voir «Effets indésirables»).
• -Dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation, des cas de fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier) ont été rapportés chez des patients atteints de diabète prenant des inhibiteurs du SGLT2, y compris Xigduo XR. Cette infection nécrosante très rare, mais grave et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital nécessite une intervention chirurgicale en urgence. Cette infection touchait aussi bien les femmes que les hommes. Les issues graves comprenaient des hospitalisations, plusieurs interventions chirurgicales et des décès.
• -Les patients qui sont traités par Xigduo XR et présentent des symptômes tels que des douleurs, une sensibilité à la pression, un érythème ou des tuméfactions dans la zone génitale ou périnéale, accompagnés de fièvre ou de malaises doivent être examinés à la recherche d'une fasciite nécrosante. En cas de suspicion de gangrène de Fournier, un traitement immédiat par des antibiotiques à large spectre et éventuellement un débridement chirurgical doivent être instaurés. Le traitement par Xigduo XR doit être arrêté et remplacé par un autre traitement approprié. Dans ce contexte, la glycémie doit être étroitement surveillée.
• +Dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation, des cas de fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier) ont été rapportés chez des patients atteints de diabète prenant des inhibiteurs du SGLT2, y compris Xigduo XR. Cette infection nécrosante très rare, mais grave et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, nécessite une intervention chirurgicale en urgence. Elle touchait aussi bien les femmes que les hommes. Les issues graves comprenaient des hospitalisations, plusieurs interventions chirurgicales et des décès.
• +Les patients qui sont traités par Xigduo XR et présentent des symptômes tels que des douleurs, une sensibilité à la pression, un érythème ou des tuméfactions dans la zone génitale ou périnéale, accompagnés de fièvre ou de malaises doivent être examinés à la recherche d'une fasciite nécrosante. En cas de suspicion, il faut immédiatement instaurer un traitement par antibiotiques à large spectre et procéder éventuellement à un débridement chirurgical. Le traitement par Xigduo XR doit être arrêté et remplacé par un autre traitement approprié et la glycémie doit être étroitement surveillée.
• -Études in vitro d'interactions entre médicaments
• +Études in vitro
• -Effet des autres médicaments sur la dapagliflozine
• +Effet d'autres médicaments sur la dapagliflozine
• -Diurétiques: une acidose lactique peut survenir suite à un trouble de la fonction rénale dû aux diurétiques (en particulier aux diurétiques de l'anse). De plus, les diurétiques ont des effets hyperglycémiants.
• -Produits de contraste iodés: au sujet des interactions avec les substances de contraste iodées et du risque d'acidose lactique associé à ces substances, voir «Mises en garde et précautions».
• -Alcool: lors d'une intoxication éthylique aiguë, les patients sous metformine ont un risque accru d'acidose lactique, surtout après avoir jeûné, en cas d'alimentation carencée ou d'insuffisance hépatique.
• +Diurétiques
• +Une acidose lactique peut survenir suite à un trouble de la fonction rénale dû aux diurétiques (en particulier aux diurétiques de l'anse). De plus, les diurétiques ont des effets hyperglycémiants.
• +Produits de contraste iodés
• +Au sujet des interactions avec les substances de contraste iodées et du risque d'acidose lactique associé à ces substances, voir «Mises en garde et précautions».
• +Alcool
• +Lors d'une intoxication éthylique aiguë, les patients sous metformine ont un risque accru d'acidose lactique, surtout après avoir jeûné, en cas d'alimentation carencée ou d'insuffisance hépatique.
• -Interférences entre le médicament et le test 1,5-anhydroglucitol
• -Il n'est pas conseillé d'utiliser le test 1,5-AG pour surveiller la glycémie des patients traités par des inhibiteurs de SGLT2, car ce traitement peut rendre les mesures du 1,5-AG non fiables pour l'évaluation du contrôle glycémique. Il faut utiliser des méthodes alternatives pour le suivi du contrôle glycémique.
• -Il n'existe aucune donnée relative à l'utilisation de Xigduo XR ou de la dapagliflozine chez la femme enceinte. Des études chez le rat ont révélé une toxicité pour le rein en développement durant la période correspondant aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse humaine (voir «Données précliniques»). Par conséquent, l'utilisation de Xigduo XR n'est pas recommandée au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse.
• +Il n'existe pas de données concernant l'emploi de Xigduo XR ou de la dapagliflozine chez la femme enceinte. Des études chez le rat ont révélé une toxicité pour le rein en développement durant la période correspondant aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse humaine (voir «Données précliniques»). Par conséquent, l'utilisation de Xigduo XR n'est pas recommandée au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse.
• +Fertilité
• +L'effet de la dapagliflozine sur la fertilité humaine n'a pas été étudié.
• +Résumé du profil de sécurité:
• +
• -Résumé du profil de sécurité: l'évaluation de la sécurité repose sur l'analyse des données de 8 études contrôlées versus placebo au cours desquelles les patients ont pris de la dapagliflozine plus de la metformine (à libération retardée ou non). Différentes études en traitement adjuvant associé faisaient partie de ce pool de données (metformine seule, metformine en association à un inhibiteur de la DPP4, metformine et insuline, 2 études initiales en association à la metformine, et 2 études chez des patients atteints de maladies cardiovasculaires et de diabète de type 2 qui recevaient leur traitement habituel [metformine en traitement de fond]). Pour les études qui autorisaient un traitement de fond avec ou sans metformine, seuls les patients qui recevaient de la metformine ont été inclus dans le pool de données des 8 études. Dans ces 8 études, 983 patients étaient traités par dapagliflozine 10 mg et metformine 1× par jour, 410 patients par dapagliflozine 5 mg et metformine 1× par jour et 1185 patients par placebo et metformine. Le traitement a duré en moyenne 23 semaines dans les 8 études.
• -L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté était l'hypoglycémie, qui dépendait du traitement de fond utilisé dans chaque étude. La fréquence des épisodes hypoglycémiques mineurs était similaire entre les groupes de traitement, y compris le placebo, à l'exception des études avec insuline en traitement adjuvant. Un taux plus important d'hypoglycémie a été observé dans les traitements adjuvants associés avec de l'insuline (voir Hypoglycémie ci-dessous).
• -Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans les 8 essais cliniques contrôlés versus placebo conduits avec dapagliflozine plus metformine. Les différentes catégories de fréquence adoptent la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000).
• -Effets indésirables lors d'études cliniques conduites avec la dapagliflozine et la metformine (libération retardée ou non retardée)a
• -Infections et infestations
• -Fréquents: vulvovaginite*,b,c, balanite et infections génitales associées*,b,c, infections des voies urinaires*,b,d.
• -Occasionnels: mycoses**, prurit vulvovaginal**.
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Très fréquents: hypoglycémie (lors d'utilisation avec insuline)b.
• -Occasionnels: soif**.
• -Affections du système nerveux
• -Occasionnels: vertiges**.
• -Affections du rein et des voies urinaires
• -Fréquents: polyurie*,e.
• -Occasionnels: dysurie**, nycturie**.
• -Investigations
• -Occasionnels: diminution du taux de filtration glomérulaire**.
• -a La liste repose sur des données recueillies sur 24 semaines (traitement à court terme), indépendamment d'un traitement de secours de la glycémie.
• -b Voir paragraphe correspondant ci-dessous pour plus d'informations.
• -c La vulvovaginite, la balanite et les infections génitales associées incluent p.ex. les termes recommandés prédéfinis suivants: infection fongique vulvovaginale, infection vaginale, balanite, infection génitale fongique, candidose vulvovaginale, vulvovaginite, balanite candidosique, candidose génitale, infection génitale, infection génitale masculine, infection pénienne, vulvite, vaginite bactérienne, abcès vulvaire.
• -d L'infection des voies urinaires inclut les termes recommandés suivants, listés selon leur fréquence: infection des voies urinaires, cystite, infection des voies urinaires due à Escherichia, infection du tractus génito-urinaire, pyélonéphrite, trigonite, urétrite, infection rénale et prostatite.
• -e La polyurie inclut les termes recommandés suivants: pollakiurie, polyurie et augmentation du volume urinaire.
• -* Rapportés chez ≥2% des patients, chez ≥1% et au moins 3 patients de plus dans le groupe traité par dapagliflozine 10 mg par rapport au groupe placebo.
• -** Rapportés par le médecin investigateur avec un lien possible, un lien probable ou en lien avec le traitement de l'étude; rapportés chez ≥0,2% des patients, chez ≥0,1% et au moins 3 patients de plus dans le groupe traité par dapagliflozine 10 mg par rapport au groupe placebo.
• -Dapagliflozine
• -Résumé du profil de sécurité: la sécurité et la tolérance de la dapagliflozine 10 mg ont été évaluées sur la base d'un vaste pool d'études. Ce pool comprend 13 études contrôlées versus placebo (dont 3 études conduites en monothérapie, 9 études en traitement adjuvant aux thérapies antidiabétiques de fond et une étude en traitement associé d'emblée avec la metformine). Dans les 13 études en question, 2360 patients ont été traités par la dapagliflozine 10 mg et 2295 par un placebo pendant 22 semaines en moyenne.
• -L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté était l'hypoglycémie, qui dépendait du traitement de fond utilisé dans chaque étude. La fréquence des épisodes hypoglycémiques mineurs était similaire entre les groupes de traitement, incluant le placebo, à l'exception des études avec sulfonylurées (SU) en traitement adjuvant et avec insuline en traitement adjuvant. Un taux plus important d'hypoglycémie a été observé dans les traitements associés avec sulfonylurées et insuline en traitement adjuvant (voir Hypoglycémie ci-dessous).
• -Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans les essais cliniques contrôlés versus placebo avec la dapagliflozine, les essais cliniques avec dapagliflozine plus metformine, les essais cliniques avec metformine et les études post-commercialisation. Aucun d'entre eux ne s'est révélé dose-dépendant. Les différentes catégories de fréquence adoptent la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000).
• -Effets indésirables lors d'études cliniques conduites avec la dapagliflozine et la metformine (libération retardée ou non retardée) et données recueillies dans la phase post-commercialisationa
• -
• +L'évaluation de la sécurité repose sur l'analyse des données de 8 études contrôlées versus placebo au cours desquelles les patients ont pris de la dapagliflozine plus de la metformine (à libération retardée ou non). Différentes études en traitement adjuvant associé faisaient partie de ce pool de données (metformine seule, metformine en association à un inhibiteur de la DPP4, metformine et insuline, 2 études initiales en association à la metformine, et 2 études chez des patients atteints de maladies cardiovasculaires et de diabète de type 2 qui recevaient leur traitement habituel [metformine en traitement de fond]). Pour les études qui autorisaient un traitement de fond avec ou sans metformine, seuls les patients qui recevaient de la metformine ont été inclus dans le pool de données des 8 études. Dans ces 8 études, 983 patients étaient traités par dapagliflozine 10 mg et metformine 1x par jour, 410 patients par dapagliflozine 5 mg et metformine 1x par jour et 1185 patients par placebo et metformine. Le traitement a duré en moyenne 23 semaines dans les 8 études.
• +Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans les études étaient des infections de la région génitale.
• +Dapagliflozine
• +Plus de 15'000 patients ont été traités par dapagliflozine dans les études cliniques sur le diabète de type 2.
• +L'évaluation primaire de la sécurité et de la tolérance a été effectuée lors d'une analyse poolée déterminée au préalable de 13 études à court terme (jusqu'à 24 semaines) contrôlées contre placebo, au cours desquelles 2360 personnes ont été traitées par dapagliflozine 10 mg et 2295 par placebo.
• +De plus, la dapagliflozine 5 mg a été évaluée dans une analyse groupée de 12 études à court terme contrôlées versus placebo. Les données analysées provenaient de 1145 patients traités par dapagliflozine 5 mg, 1193 patients traités par dapagliflozine 10 mg et 1393 patients sous placebo. Ces données sont issues d'études en monothérapie et d'études en association avec d'autres antidiabétiques oraux.
• +Dans l'étude DECLARE qui était spécifiquement consacrée aux issues cardiovasculaires (CV) chez les patients avec diabète de type 2, 8574 patients ont reçu de la dapagliflozine 10 mg et 8569 patients un placebo pendant une durée d'exposition médiane de 48 mois. L'exposition à la dapagliflozine a porté sur 30'623 patients-années au total.
• +Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans les études cliniques contrôlées versus placebo sur la dapagliflozine plus la metformine ainsi que dans les rapports de post-commercialisation. Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par fréquence et par classe de systèmes d'organes (MedDRA). Les différentes catégories de fréquence adoptent la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000).
• -Fréquents: vulvovaginite*,b,c, balanite et infections génitales associées*,b,c, infections des voies urinaires*,b,d.
• -Occasionnels: mycoses**.
• +Fréquents: vulvovaginite, balanite et infections génitales associéesa, infections des voies urinairesb.
• +Occasionnel: mycoses**.
• +Très rares: gangrène de Fournier (fasciite nécrotisante du périnée).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquent: augmentation de l'hématocrite.
• +
• -Très fréquents: hypoglycémie (lors d'utilisation avec SU ou insuline)b.
• -Occasionnels: déplétion volémiqueb,e, soif**.
• -Très rares: acidose lactique§, carence en vitamine B12g,§.
• +Très fréquents: hypoglycémie (lors d'utilisation avec insuline).
• +Fréquent: dyslipidémie.
• +Occasionnels: délétion volumiquec, soif, perte de poids.
• +Rare: acidocétose diabétiqued (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Très rares: acidose lactique§, carence en vitamine B12,§.
• -Très fréquents: symptômes gastro-intestinauxh,§.
• -Occasionnels: constipation**, sécheresse de la bouche**.
• -
• +Très fréquents: symptômes gastro-intestinauxe,§.
• +Occasionnels: constipation, sécheresse de la bouche.
• +Fréquence indéterminée: éruption cutanéef
• +
• -Fréquents: douleurs dorsales*.
• +Fréquent: douleurs dorsales.
• -Fréquents: dysurie, polyurie*,f.
• -Occasionnels: nycturie**, trouble de la fonction rénale**,b.
• +Fréquents: polyurieg, dysurie.
• +Occasionnels: nycturie, augmentation de l'urée sanguine.
• -Occasionnels: prurit vulvovaginal**, prurit génital**.
• -Investigations
• -Fréquents: augmentation de l'hématocriteb, diminution de la clairance rénale de la créatinineb, dyslipidémieb.
• -Occasionnels: élévation de la créatininémie**,b, élévation de l'urémie**, réduction pondérale**.
• -a La liste des effets indésirables repose sur des données recueillies sur 24 semaines (traitement à court terme), indépendamment d'un traitement de secours de la glycémie, �� l'exception des effets indésirables marqués par §.
• +Occasionnels: prurit vulvovaginal, prurit génital.
• +a Vulvovaginite, balanite et infections associées incluent plusieurs termes standards prédéfinis, y compris: infection et candidose vulvovaginale, balano-posthite, balanite à Candida, infections et abcès péniens, vaginite bactérienne, abcès de la vulve.
• +b L'infection des voies urinaires inclut les termes standards prédéfinis, y compris: infection du tractus uro-génital, cystite, pyélonéphrite, trigonite, uréthrite, prostatite.
• +c La déplétion volumique inclut les termes standards prédéfinis suivants: déshydratation, hypovolémie, hypotension.
• +d Identifié dans la grande étude des issues CV chez les patients atteints diabète de type 2. La fréquence est basée sur le taux annuel.
• +e Troubles gastro-intestinaux par exemple nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et pertes d'appétit se manifestent le plus souvent au début du traitement et régressent en général spontanément par la suite.
• +f Le terme d'éruption cutanée regroupe les termes communément utilisés suivants: éruption cutanée, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée prurigineuse, ��ruption maculeuse, éruption maculopapuleuse, éruption pustuleuse, éruption vésiculeuse, éruption érythémateuse.
• +g La polyurie inclut les termes standards suivants: pollakiurie, polyurie, augmentation de la production d'urine.
• -b Voir paragraphe correspondant ci-dessous pour plus d'informations.
• -c La vulvovaginite, la balanite et les infections génitales associées incluent p.ex. les termes recommandés prédéfinis suivants: infection fongique vulvovaginale, infection vaginale, balanite, infection génitale fongique, candidose vulvovaginale, vulvovaginite, balanite candidosique, candidose génitale, infection génitale, infection génitale masculine, infection pénienne, vulvite, vaginite bactérienne, abcès vulvaire.
• -d L'infection des voies urinaires inclut les termes recommandés suivants, listés selon leur fréquence: infection des voies urinaires, cystite, infection des voies urinaires due à Escherichia, infection du tractus génito-urinaire, pyélonéphrite, trigonite, urétrite, infection rénale et prostatite.
• -e La déplétion volémique inclut p.ex. les termes recommandés prédéfinis suivants: déshydratation, hypovolémie, hypotension.
• -f La polyurie inclut les termes recommandés suivants: pollakiurie, polyurie, augmentation du volume urinaire.
• -g Une carence en vitamine B12 lors d'un traitement prolongé par metformine a été mise en rapport avec une réduction de l'assimilation de la vitamine B12 susceptible dans de très rares cas de causer une carence cliniquement significative en vitamine B12 (p.ex. anémie mégaloblastique).
• -h Troubles gastro-intestinaux comme par exemple nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et pertes d'appétit se manifestent le plus souvent au début du traitement et régressent en général spontanément par la suite.
• -* Rapportés chez ≥2% des patients, chez ≥1% et au moins 3 patients de plus dans le groupe traité par dapagliflozine 10 mg par rapport au groupe placebo.
• -** Rapportés par le médecin investigateur avec un lien possible, un lien probable ou en lien avec le traitement de l'étude; rapportés chez ≥0,2% des patients, chez ≥0,1% et au moins 3 patients de plus dans le groupe traité par dapagliflozine 10 mg par rapport au groupe placebo.
• -De plus, la dapagliflozine 5 mg a été évaluée dans une analyse groupée de 12 études à court terme contrôlées versus placebo. Les données analysées provenaient de 1145 patients traités par dapagliflozine 5 mg, 1193 patients traités par dapagliflozine 10 mg et 1393 patients sous placebo. Ces données sont issues d'études en monothérapie et d'études en association avec d'autres antidiabétiques oraux.
• +Acidocétose diabétique (ACD)
• +Au cours d'une large étude sur les issues CV de la dapagliflozine chez les patients atteints de diabète de type 2, dans laquelle 8574 patients ont reçu de la dapagliflozine 10 mg et 8569 patients un placebo pendant une durée d'exposition moyenne de 48 mois, des évènements d'ACD ont été rapportés chez 27 patients du groupe dapagliflozine 10 mg et 12 patients du groupe placebo. La répartition des évènements était homogène pendant la période d'évaluation. Des 27 patients avec évènements ACD dans le groupe dapagliflozine, 22 recevaient un traitement par insuline concomitant au moment de l'évènement. Les facteurs de précipitation de l'ACD étaient ceux attendus dans une population atteinte de diabète de type 2 (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans une vaste étude sur les issues CV avec la dapagliflozine, aucune augmentation du risque d'évènements d'hypoglycémie grave n'a été observée pour le traitement par dapagliflozine comparé au placebo. Des évènements d'hypoglycémie grave ont été rapportés chez 58 patients (0,7%) du groupe dapagliflozine et 83 patients (1,0%) du groupe placebo.
• -Des effets associés à une déplétion volémique (y compris des cas de déshydratation, d'hypovolémie ou d'hypotension) ont été rapportés chez 1,1% et 0,7% des patients ayant reçu respectivement la dapagliflozine 10 mg ou le placebo. Des effets indésirables sévères sont survenus chez <0,2% des patients et avaient une fréquence comparable chez les patients traités par dapagliflozine 10 mg et le placebo (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Dans le pool de données comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, des effets indésirables associés à une déplétion volémique ont été rapportés chez 0,6% des patients sous dapagliflozine 5 mg, chez 0,8% des patients sous dapagliflozine 10 mg et chez 0,4% des patients sous placebo.
• +Deux analyses poolées ont évalué les effets indésirables de la déplétion volémique (y compris déshydratation, hypovolémie ou hypotension). Ces effets indésirables ont été rapportés chez 1,1% (dapagliflozine 10 mg) contre 0,7% (placebo) des patients dans 13 études à court terme contre contrôle placebo. Au cours des 21 études contrôlées contre comparateur actif ou placebo, des effets indésirables graves de cette catégorie sont apparus chez <0,2% des patients et avec la même fréquence dans les deux bras de l'étude (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Dans la vaste étude sur les issues CV, le nombre de patients avec évènements indésirables indiquant une déplétion volémique était faible et réparti de manière homogène entre les groupes: 213 (2,5%) contre 207 (2,4%) des patients du groupe dapagliflozine versus groupe placebo, dont 81 (0,9%) vs 70 (0,8%) étaient des évènements graves. De même, aucune différence pertinente n'a été relevée entre les groupes de traitement concernant ces évènements indésirables dans les sous-groupes évalués (âge, utilisation de diurétiques, tension artérielle et utilisation d'ACEi/ARB). Chez les patients avec TFGe <60 ml/min/1,73 m2 au début de l'étude, 19 évènements indésirables graves indiquant une déplétion volémique ont été observés dans le groupe dapagliflozine contre 13 dans le groupe placebo.
• -Dans le pool de données comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, une vulvovaginite, une balanite et des infections génitales associées ont été rapportées chez 0,9% des patients sous placebo, chez 5,7% des patients sous dapagliflozine 5 mg et chez 4,8% des patients sous dapagliflozine 10 mg.
• -Les patients avec un antécédent étaient plus susceptibles d'avoir une infection récurrente.
• -Dans le pool de données comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, des infections des voies urinaires ont été rapportées chez 3,7% des patients sous placebo, chez 5,7% des patients sous dapagliflozine 5 mg et chez 4,3% des patients sous dapagliflozine 10 mg.
• -Dans les études pivotales, des effets indésirables rénaux (p.ex. diminution de la clairance de la créatinine, trouble de la fonction rénale, taux sanguin de créatinine accru, diminution du taux de filtration glomérulaire) ont été rapportés chez 3,2% des patients traités par 10 mg de dapagliflozine par rapport à 1,8% sous placebo. Chez les patients présentant une fonction rénale normale ou une légère altération de la fonction rénale (TFGe ≥60 ml/min/1,73 m2), un taux de créatinine sérique accru a été observé chez 1,3% des patients traités par dapagliflozine 10 mg et chez 0,8% des patients sous placebo.
• -Dans l'étude spécifique menée chez les patients présentant un TFGe entre 45 et <60 ml/min/1,73 m2 (voir «Propriétés/Effets»), le profil de sécurité était comparable à celui observé dans les études pivotales. Dans une étude de phase II dans laquelle des patients présentant un TFGe ≥30 et <60 ml/min/1,73 m2 ont été inclus, des effets indésirables rénaux ont été cependant plus fréquemment observés que chez les patients dont les reins étaient intacts (sous dapagliflozine 10 mg chez 18,5%, sous placebo chez 9,3%).
• -L'examen ultérieur des patients présentant des effets indésirables rénaux a mis en évidence une modification des valeurs de la créatinine sérique de ≤44 µmol/l par rapport à la valeur initiale. L'élévation de la créatinine était en général réversible à l'arrêt du traitement, en partie également malgré la poursuite du traitement.
• -Hormone parathyroïdienne (PTH)
• -De faibles augmentations du taux sérique de PTH ont été observées, avec des augmentations plus importantes chez les patients ayant des concentrations initiales de PTH élevées. L'ostéodensitométrie chez les patients ayant une fonction rénale normale ou légèrement altérée n'a pas montré de perte osseuse durant une période de traitement d'un an.
• -Tumeurs malignes
• -Lors des essais cliniques, la proportion globale de patients présentant des tumeurs malignes ou de malignité non spécifiée était similaire entre les patients traités par la dapagliflozine (1,50%) et ceux traités par placebo/comparateur (1,50%). Les données de l'expérimentation animale (voir «Données précliniques») n'ont pas révélé d'indice de carcinogénicité ou de mutagénicité. En prenant en compte les cas de tumeurs survenant dans différents systèmes d'organes, le risque relatif associé à la dapagliflozine était supérieur à 1 pour certaines tumeurs (vessie, prostate, sein) et inférieur à 1 pour d'autres (p.ex. sang et système lymphatique, ovaires, voies urinaires supérieures), n'engendrant pas d'augmentation globale du risque de survenue de tumeur associé à la dapagliflozine. Le risque accru/diminué n'était statistiquement significatif dans aucun système d'organes. Compte tenu de l'absence de cas de tumeur dans les études précliniques ainsi que du délai court entre l'exposition au médicament et le diagnostic des tumeurs, une relation causale est considérée comme peu probable. Le déséquilibre numérique des tumeurs du sein, de la vessie et de la prostate continue de faire l'objet d'études.
• -Réactions d'hypersensibilité
• -Des réactions d'hypersensibilité telles qu'angiœdème et urticaire ont été rapportées sous dapagliflozine. Des réactions anaphylactiques et cutanées sévères et un angiœdème sont survenus chez 0,3% des patients sous dapagliflozine et chez 0,2% des patients sous comparateur.
• +L'analyse des 13 études poolées à court terme contrôlées contre placebo a montré une faible augmentation temporaire de la créatinine sérique dans le groupe dapagliflozine comparé au groupe placebo (différence moyenne par rapport à la valeur initiale à la semaine 1 et la semaine 24: 0,041 mg/dL versus 0,008 mg/dL et 0,019 mg/dL versus 0,008 mg/dL).
• -Populations spécifiques
• -Patients âgés (≥65 ans)
• -Chez les patients de ≥65 ans, des effets indésirables liés à une insuffisance ou défaillance rénale ont été rapportés chez 14% des patients traités par dapagliflozine et chez 7,9% des patients traités par placebo (voir «Mises en garde et précautions»). L'effet indésirable lié à la fonction rénale le plus fréquemment rapporté était l'élévation de la créatininémie. La majorité de ces effets indésirables ont été transitoires et réversibles. Chez les patients de ≥65 ans, les effets indésirables liés à la déplétion volémique les plus fréquemment rapportés, comme l'hypotension, ont été observés chez respectivement 1,7% et 0,8% des patients traités par la dapagliflozine et par placebo (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Expérience post-commercialisation
• -Dapagliflozine
• -Les effets indésirables suivants ont été identifiés pendant le suivi post-commercialisation de la dapagliflozine.
• -Infections et infestations
• -Très rare: gangrène de Fournier (fasciite nécrosante du périnée)
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Fréquence indéterminée: acidocétose diabétique (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Fréquence indéterminée*: éruption cutanée‡.
• -* Il n'est pas toujours possible d'estimer l'incidence exacte car ces données se basent sur des annonces spontanées et proviennent d'une taille de population inconnue. Dans les études cliniques contrôlées, versus comparateur actif ou placebo (dapagliflozine, N=5936, tous les témoins, N=3403), la fréquence des éruptions cutanées était similaire pour la dapagliflozine (1,4%) et pour le groupe témoin (1,4%), correspondant à l'incidence «fréquent» (≥1/100 à <1/10).
• -‡ Le terme d'éruption cutanée regroupe les termes communément utilisés suivants, classés par ordre de fréquence dans les études cliniques: éruption cutanée, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée prurigineuse, éruption maculeuse, éruption maculopapuleuse, éruption pustuleuse, éruption vésiculeuse, éruption érythémateuse.
• -Affections du rein et des voies urinaires
• -Fréquence indéterminée: des cas isolés d'infections graves des voies urinaires ayant évolué en sepsis urinaire ont été observés (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -La dapagliflozine n'a pas montré de toxicité chez les sujets sains pour des doses orales uniques allant jusqu'à 500 mg (soit 50 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain). Ces sujets ont présenté une glycosurie détectable dans l'urine pendant une durée dose-dépendante (au moins 5 jours pour la dose de 500 mg), sans manifestation de déshydratation, d'hypotension ou de déséquilibre électrolytique et sans effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc. L'incidence d'hypoglycémie était similaire au placebo. Lors des études cliniques au cours desquelles des doses quotidiennes jusqu'à 100 mg (soit 10 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain) étaient administrées pendant 2 semaines à des sujets sains et à des patients diabétiques de type 2, l'incidence d'hypoglycémie était légèrement plus élevée que sous placebo et n'était pas dose-dépendante. Le taux d'événements indésirables, y compris la déshydratation ou l'hypotension était comparable au placebo, et aucune modification dose-dépendante cliniquement significative n'a été observée pour les paramètres biologiques, incluant les électrolytes sériques et les biomarqueurs de la fonction rénale.
• +La dapagliflozine n'a pas montré de toxicité chez les sujets sains pour des doses orales uniques allant jusqu'à 500 mg (soit 50 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain). Ces sujets ont présenté une glycosurie détectable dans l'urine pendant une durée dose-dépendante (au moins 5 jours pour la dose de 500 mg), sans manifestation de déshydratation, d'hypotension ou de déséquilibre électrolytique et sans effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc. L'incidence d'hypoglycémie était similaire au placebo. Lors des études cliniques au cours desquelles des doses quotidiennes jusqu'à 100 mg (soit 10 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain) étaient administrées pendant 2 semaines à des sujets sains et à des patients diabétiques de type 2, l'incidence d'hypoglycémie était légèrement plus élevée que sous placebo et n'était pas dose-dépendante. Le taux d'événements indésirables, y compris la déshydratation ou l'hypotension, était comparable au placebo et aucune modification dose-dépendante cliniquement significative n'a été observée pour les paramètres biologiques, incluant les électrolytes sériques et les biomarqueurs de la fonction rénale.
• +Traitement
• +
• -Un surdosage important de metformine ou la présence d'un risque concomitant peut entraîner le développement d'une acidose lactique. Celle-ci constitue une urgence médicale et doit être traitée à l'hôpital. Le lactate et la metformine sont hémodialysables.
• +Un surdosage important de metformine ou la présence d'un risque concomitant peut entraîner le développement d'une acidose lactique. Celle-ci constitue une urgence médicale et doit être traitée à l'hôpital.
• +Traitement
• +Le lactate et la metformine sont hémodialysables.
• -Code ATC: A10BD15
• +Code ATC
• +A10BD15
• -Chez l'être humain, la metformine a des effets bénéfiques sur le métabolisme des lipides, indépendamment de ses effets hypoglycémiants Cet effet a été démontré dans des études cliniques contrôlées de moyenne et de longue durée avec des doses thérapeutiques La metformine réduit les taux de cholestérol total, de LDL cholestérol et de triglycérides.
• -Effets pharmacodynamiques
• +Chez l'être humain, la metformine a des effets bénéfiques sur le métabolisme des lipides, indépendamment de ses effets hypoglycémiants Cet effet a été démontré dans des études cliniques contrôlées de moyenne et de longue durée avec des doses thérapeutiques. La metformine réduit les taux de cholestérol total, de LDL cholestérol et de triglycérides.
• +Pharmacodynamique
• -L'excrétion urinaire de l'acide urique a également augmenté de manière transitoire (pendant 3 à 7 jours) et a été accompagnée d'une diminution durable de la concentration sérique d'acide urique. À 24 semaines, la diminution de la concentration sérique d'acide urique était comprise entre -48,3 à -18,3 µmol/l (de -0,87 à -0,33 mg/dl).
• -Études cliniques
• -Il n'a pas été effectué d'études cliniques avec Xigduo® XR. Dans les études cliniques décrites ci-après, la dapagliflozine a été administrée en association libre avec la metformine. La metformine utilisée était sous forme retardée et non retardée. La majorité des patients ont reçu de la metformine non retardée.
• +L'excrétion urinaire de l'acide urique a également augmenté de manière transitoire (pendant 3 à 7 jours) et a été accompagnée d'une diminution durable de la concentration sérique d'acide urique. À 24 semaines, la diminution de la concentration sérique d'acide urique était comprise entre -18,3 à -48,3 µmol/l (de -0,33 à -0,87 mg/dl).
• +Efficacité clinique
• +Il n'a pas été effectué d'études cliniques avec Xigduo XR. Dans les études cliniques décrites ci-après, la dapagliflozine a été administrée en association libre avec la metformine. La metformine utilisée était sous forme retardée et non retardée. La majorité des patients ont reçu de la metformine non retardée.
• +L'effet de la dapagliflozine sur les évènements cardiovasculaires chez les patients avec diabète de type 2 avec ou sans maladie cardiovasculaire manifeste a été évalué dans une importante étude des issues CV.
• +
• -Paramètres Dapagliflozine + metformine Glipizide + metformine
• +Paramètres Dapagliflozine + metformine Glipizide + metformine
• - Metformine1
• - Dapagliflozine 10 mg Dapagliflozine 5 mg Placebo
• +Metformine¹
• +Dapagliflozine 10 mg Dapagliflozine 5 mg Placebo
• - Inhibiteur de la DPP-4 (sitagliptine2) ± metformine1
• - Dapagliflozine 10 mg Placebo
• +Inhibiteur de la DPP-4 (sitagliptine2) ± metformine1
• +Dapagliflozine 10 mg Placebo
• -Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -1,89* (-2,37; -1,40)
• +Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -1,89* (-2,37; -1,40)
• -HbA1c (%) Valeur initiale moyenne 9,21 9,10 9,14 9,03 9,14 9,03
• +HbA1c (%)
• +Valeur initiale moyenne 9,21 9,10 9,14 9,03 9,14 9,03
• -S��curité cardiovasculaire
• -Une méta-analyse des év��nements cardiovasculaires dans le programme de développement clinique a été réalisée. Dans le cadre du programme d'études cliniques, 34,4% des patients présentaient des antécédents de maladies cardiovasculaires (sans hypertension) en début d'étude et 67,9% avaient une hypertension. Les événements cardiovasculaires ont été évalués par un comité indépendant. Le critère d'évaluation principal était le délai d'apparition du premier des événements suivants: décès cardiovasculaire, AVC, infarctus du myocarde (IM) ou hospitalisation pour angor instable. Les premiers épisodes de ces événements sont survenus à un taux de 1,62% par patient-année chez les patients traités par la dapagliflozine et de 2,06% par patient-année chez les patients ayant reçu le comparateur. Le risque relatif entre la dapagliflozine et le comparateur était de 0,79 (intervalle de confiance [IC] 95%: 0,58; 1,07), indiquant que dans cette analyse la dapagliflozine n'est pas associée à une augmentation du risque cardiovasculaire chez les patients atteints de diabète de type 2. Les décès cardiovasculaires, IM et AVC ont été observés avec un risque relatif de 0,77 (95% IC: 0,54, 1,10).
• +��tude sur les issues cardiovasculaires (DECLARE)
• +L'effet d'un traitement par dapagliflozine sur les év��nements cardiovasculaires a été analysé pendant une période d'observation médiane de 4,2 ans dans le cadre d'une étude internationale, multicentrique, en double aveugle sur les issues cardiovasculaires (DECLARE), au cours de laquelle les patients avec diabète de type 2 (durée moyenne de la maladie de 11,9 ans) ont été randomisés sur dapagliflozine (n=8582) ou placebo (n=8578) en plus de leur traitement existant. La pharmacothérapie du diabète et des autres comorbidités pouvait être ajustée pendant l'étude selon les « Standard of Care (SoC) ».
• +Au début de l'étude, la valeur HbA1c moyenne ou de l'IMC était de 8,3% ou de 32,1 kg/m2. La population d'étude d'un âge moyen de 63,9 ans était composée à 59,4% de patients sans maladie CV établie présentant les facteurs de risque suivants: âge ≥55 (hommes) ou ≥60 ans (femmes) ainsi que dyslipidémie, hypertension ou tabagisme. Les autres 40,6% des patients présentaient déjà une maladie CV manifeste au début de l'étude. L'anamnèse indiquait une insuffisance cardiaque prouvée chez 10,0% des patients. Le TFGe moyen était de 85,2 ml/min/1,73 m2 (seuls 7,4% des patients présentaient un TFGe <60ml/min/1,73 m2), tandis que 30,3% des patients présentaient une albuminurie.
• +Au début de l'étude, 82,0% des patients recevaient de la metformine pour abaisser leur glycémie ; les autres traitements antihyperglycémiants incluaient l'insuline (40,9%), les sulfonylurées (42,7%), les inhibiteurs de la DPP4 (16,8%) et les agonistes du GLP-1 (4,4%). Pour le traitement des comorbidités CV, les patients recevaient des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (81,3%), des statines (75,0%), des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire (61,1%), de l'acide acétylsalicylique (55,5%), des bêtabloquants (52,6%), des bloquants des canaux calciques (34,9%), des diurétiques thiazidiques (22,0%) et des diurétiques de l'anse (10,5%).
• +Les résultats de l'analyse primaire sont résumés dans le tableau 6.
• +Critère d'évaluation Dapagliflozine (n=8582) Placebo (n = 8578) HR [IC à 95%]
• +Patients avec évènement n (%) Taux d'évènements (par 1000 patients-années) Patients avec évènement n (%) Taux d'évènements (par 1000 patients-années)
• +MACE 756 (8,8) 22,6 803 (9,4) 24,2 0,93 [0,84; 1,03]
• +Décès CV 245 (2,9) 7,0 249 (2,9) 7,1 0,98 [0,82; 1,17]
• +Infarctus du myocarde 393 (4,6) 11,7 441 (5,1) 13,2 0,89 [0,77; 1,01]
• +Accident vasculaire cérébral 235 (2,7) 6,9 231 (2,7) 6,8 1,01 [0,84; 1,21]
• +Critère composite insuffisance cardiaque 417 (4,9) 12,2 496 (5,8) 14,7 0,83 [0,73; 0,95]
• +Hospitalisation pour insuffisance cardiaque 212 (2,5) 6,2 286 (3,3) 8,5 0,73 [0,61; 0,88]
• +Décès CV 245 (2.9) 7.0 249 (2.9) 7,1 0,98 [0,82; 1,17]
• +
• -Après administration d'une dose orale unique de metformine à libération retardée, la Cmax est atteinte en l'espace de 7 heures (médiane), avec une fourchette allant de 4 à 8 heures. Après l'administration 1× par jour de doses situées entre 500 et 2000 mg de metformine à libération retardée, l'ASC et la Cmax à l'état d'équilibre étaient moins que proportionnelles à la dose. Les valeurs de la Cmax étaient respectivement d'env. 0.6, 1.1, 1.4 et r1,8 µg/ml pour les doses de 500, 1000, 1500 et 2000 mg 1× par jour. Bien que l'importance de l'absorption (sur la base de l'ASC) de la metformine à partir de comprimés de metformine à libération retardée ait augmenté d'env. 50% lors d'une ingestion simultanée de nourriture, la prise de nourriture n'a pas eu de répercussions sur la Cmax ou la Tmax de la metformine.
• +Après administration d'une dose orale unique de metformine à libération retardée, la Cmax est atteinte en l'espace de 7 heures (médiane), avec une fourchette allant de 4 à 8 heures. Après l'administration 1x par jour de doses situées entre 500 et 2000 mg de metformine à libération retardée, l'ASC et la Cmax à l'état d'équilibre étaient moins que proportionnelles à la dose. Les valeurs de la Cmax étaient respectivement d'env. 0.6, 1.1, 1.4 et r1,8 µg/ml pour les doses de 500, 1000, 1500 et 2000 mg 1x par jour. Bien que l'importance de l'absorption (sur la base de l'ASC) de la metformine à partir de comprimés de metformine à libération retardée ait augmenté d'env. 50% lors d'une ingestion simultanée de nourriture, la prise de nourriture n'a pas eu de répercussions sur la Cmax ou la Tmax de la metformine.
• -Linéarité
• +Linéarité/non-linéarité
• -Cinétique pour certains groupes de patients Insuffisance rénale
• -Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients dont le TFGe est constamment <45 ml/min/1,73 m2 (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Dapagliflozine
• -À l'état d'équilibre (dose quotidienne unique de 20 mg de dapagliflozine pendant 7 jours), les patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (déterminée par la clairance plasmatique du iohexol) présentaient une exposition systémique moyenne à la dapagliflozine supérieure de 32%, 60% et 87%, respectivement, à celle des diabétiques de type 2 ayant une fonction rénale normale. L'impact de l'hémodialyse sur l'exposition à la dapagliflozine n'est pas connu.
• -Metformine
• -Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale (sur la base de la mesure de la clairance de la créatinine), la demi-vie de la metformine dans le plasma et le sang est prolongée et la clairance rénale est réduite proportionnellement à la diminution de la clairance de la créatinine.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -Patients âgés (≥65 ans)
• +Insuffisance rénale
• +Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients dont le TFGe est constamment <45 ml/min/1,73 m2 (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Dapagliflozine
• +À l'état d'équilibre (dose quotidienne unique de 20 mg de dapagliflozine pendant 7 jours), les patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (déterminée par la clairance plasmatique du iohexol) présentaient une exposition systémique moyenne à la dapagliflozine supérieure de 32%, 60% et 87%, respectivement, à celle des diabétiques de type 2 ayant une fonction rénale normale. L'impact de l'hémodialyse sur l'exposition à la dapagliflozine n'est pas connu.
• +Metformine
• +Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale (sur la base de la mesure de la clairance de la créatinine), la demi-vie de la metformine dans le plasma et le sang est prolongée et la clairance rénale est réduite proportionnellement à la diminution de la clairance de la créatinine.
• +Patients âgés
• +Poids corporel
• +Dapagliflozine
• +L'exposition à la dapagliflozine diminue avec l'augmentation du poids. En conséquence, les patients de faible poids peuvent avoir une exposition légèrement augmentée et les patients avec un poids élevé peuvent avoir une exposition légèrement diminuée. Toutefois, les différences d'exposition n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
• -Poids corporel
• -Dapagliflozine
• -L'exposition à la dapagliflozine diminue avec l'augmentation du poids. En conséquence, les patients de faible poids peuvent avoir une exposition légèrement augmentée et les patients avec un poids élevé peuvent avoir une exposition légèrement diminuée. Toutefois, les différences d'exposition n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
• -Mutagénicité et carcinogénicité
• +Mutagénicité
• +Pour la dapagliflozine, les résultats étaient négatifs dans les tests de mutagénicité d'Ames et positifs dans une série de tests in vitro de clastogénicité en présence d'activation métabolique (S9 mix) et à des concentrations ≥100 µg/ml. S'agissant de la clastogénicité, la dapagliflozine a donné des résultats négatifs dans une série d'études in vivo, dans lesquelles la réparation du micronoyau ou de l'ADN chez les rats était évaluée lors d'expositions >2100 fois supérieures à la dose clinique
• +Carcinogénicité
• -Pour la dapagliflozine, les résultats étaient négatifs dans les tests de mutagénicité d'Ames et positifs dans une série de tests in vitro de clastogénicité en présence d'activation métabolique (S9 mix) et à des concentrations ≥100 µg/ml. S'agissant de la clastogénicité, la dapagliflozine a donné des résultats négatifs dans une série d'études in vivo, dans lesquelles la réparation du micronoyau ou de l'ADN chez les rats était évaluée lors d'expositions >2100 fois supérieures à la dose clinique.
• -Toxicité pour les fonctions de reproduction et de développement
• +Toxicité sur la reproduction
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +Interférences entre le médicament et le test 1,5-anhydroglucitol
• +Il n'est pas conseillé d'utiliser le test 1,5-AG pour surveiller la glycémie des patients traités par des inhibiteurs de SGLT2, car ce traitement peut rendre les mesures du 1,5-AG non fiables pour l'évaluation du contrôle glycémique. Il faut utiliser des méthodes alternatives pour le suivi du contrôle glycémique.
• -Remarques concernant le stockage
• -Tenir hors de portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +
• -Mai 2019.
• +Avril 2020.