• +Gélules de gélatine dure:
• +Encre d'impression: hydroxyde d'ammonium, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol, vernis à la gomme-laque.
• +Comprimés pelliculés:
• +Noyau du comprimé: silice colloïdale anhydre, L-hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, povidone, croscarmellose sodique.
• +Enrobage du comprimé: hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc, sel d'aluminium de carmin d'indigo (E132).
• -Gélules de gélatine dure.
• +Gélules de gélatine dure
• -Gélule de taille 00, capuchon bleu opaque portant la mention «LDK 150MG» à l'encre noire, fond de gélule blanc opaque portant la mention «NVR» à l'encre noire, contient une poudre blanche ou quasi blanche.
• +Gélule de taille 00, capuchon bleu opaque portant la mention «LDK 150MG» à l'encre noire, fond de gélule blanc opaque portant la mention «NVR» à l'encre noire, contient une poudre blanche ou quasi blanche
• +Comprimés pelliculés
• +Chaque comprimé contient 150 mg de céritinib en tant que base libre.
• +Comprimés pelliculés bleu clair, ronds, biconvexes, aux bords biseautés, sans rainures, portant la mention «NVR» gravée sur une face et «ZY1» sur l'autre face.
• -La posologie recommandée de Zykadia est de 750 mg une fois par jour, à prendre par voie orale à la même heure chaque jour. Le céritinib doit être pris sans aliments, c-à-d. au moins une heure avant et au moins deux heures après un repas (voir «Pharmacocinétique»).
• -La dose maximale recommandée est de 750 mg par jour.
• +La posologie recommandée de Zykadia est de 450 mg une fois par jour, à prendre par voie orale pendant un repas à la même heure chaque jour.
• +La dose maximale recommandée est de 450 mg une fois par jour par voie orale, à prendre au cours d'un repas (voir «Propriétés/Effets»).
• -Une interruption temporaire du traitement par Zykadia et/ou une réduction de la posologie peuvent être nécessaires en fonction de la sécurité d'emploi et de la tolérance de chaque patient. Si une réduction de la posologie de Zykadia est nécessaire en raison d'un effet indésirable du médicament, cette diminution doit s'effectuer par paliers de 150 mg par jour. La prise en charge précoce des effets indésirables par les mesures thérapeutiques standards doit être envisagée. Les patients qui ne tolèrent pas une dose quotidienne de 300 mg à jeun ou une dose de 150 mg avec un repas doivent arrêter le traitement par Zykadia.
• -Il est déconseillé de prendre une dose quotidienne égale ou supérieure à 600 mg, avec un repas, car elle entraîne une exposition systémique supérieure à celle associée à une dose de 750 mg à jeun et pourrait augmenter le risque de survenue d'effets indésirables du médicament.
• -Effets indésirables gastro-intestinaux
• -Chez les patients ayant des effets indésirables gastro-intestinaux en cas de prise d'une dose quotidienne de 750 mg à jeun, la dose doit être réduite à 450 mg et prise avec un repas. Cela permet de conserver l'exposition à Zykadia, tout en réduisant l'inflammation locale du tractus gastro-intestinal (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Vous trouverez d'autres recommandations concernant l'adaptation posologique et la prise en charge des effets indésirables gastro-intestinaux dans le tableau 1.
• -Si des effets indésirables gastro-intestinaux surviennent en même temps que d'autres effets indésirables d'une nature différente, il convient d'accorder la priorité aux recommandations de prise en charge des effets indésirables non gastro-intestinaux afin de réduire l'exposition à Zykadia (tableau 1).
• -
• +Une interruption temporaire du traitement par Zykadia et/ou une réduction de la posologie peuvent être nécessaires en fonction de la sécurité d'emploi et de la tolérance de chaque patient. Si une réduction de la posologie de Zykadia est nécessaire en raison d'un effet indésirable du médicament qui n'est pas répertorié dans le tableau 1, cette diminution doit s'effectuer par paliers de 150 mg par jour. La prise en charge précoce des effets indésirables par les mesures thérapeutiques standards doit être envisagée. Les patients qui ne tolèrent pas une dose quotidienne de 150 mg avec un repas doivent arrêter le traitement par Zykadia.
• -Effets indésirables gastro-intestinauxa En présence de légers effets indésirables gastro-intestinaux en cas de prise d'une dose de 750 mg à jeun, réduire la dose à 450 mg, prise avec un repas. En présence d'effets indésirables gastro-intestinaux sévères (grade 3) ou intolérables en cas de prise d'une dose de 750 mg à jeun, interrompre la prise de Zykadia jusqu'à amélioration. Ensuite, reprendre le traitement avec Zykadia à une dose de 450 mg, prise avec un repas. Chez les patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux à une dose quotidienne déjà réduite à 600 mg ou à 450 mg à jeun, envisager une nouvelle réduction de la dose quotidienne à 300 mg ou 150 mg (prise, dans les deux cas, avec un repas). Chez les patients prenant une dose de 450 mg avec un repas, envisager une nouvelle réduction de la dose de Zykadia à 300 mg et, en cas de persistance des effets indésirables, à 150 mg, les deux doses devant être prises avec un repas. Chez les patients qui prennent une dose de 300 mg avec un repas et qui continuent à présenter des effets indésirables, envisager une nouvelle réduction de la dose de Zykadia à 150 mg, prise avec un repas. Surveiller les patients selon le protocole en vigueur et, si indiqué, instaurer un traitement incluant antidiarrhéiques, antiémétiques et apport de liquides.
• +Formes graves ou insupportables de nausées, vomissements ou diarrhées malgré un traitement optimal par antiémétiques ou antidiarrhéiques Interruption du traitement par Zykadia jusqu'à amélioration. Ensuite, il est possible de reprendre le traitement à une dose ayant été réduite de 150 mg.
• -Bradycardieb (symptomatique, potentiellement sévère et médicalement significative, nécessitant une intervention médicale) Interrompre le traitement par Zykadia jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou jusqu'à une augmentation de la fréquence cardiaque à au moins 60 battements par minute. Vérifier si des médicaments concomitants connus pour entraîner une bradycardie et des antihypertenseurs ont été utilisés. Si un traitement concomitant favorisant la bradycardie est identifié et arrêté, ou si sa posologie est réajustée, reprendre le traitement par Zykadia à la dernière dose administrée dès le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute. Si aucun traitement concomitant favorisant la bradycardie n'est identifié, ou si le traitement concomitant favorisant la bradycardie n'est pas arrêté ou sa posologie réajustée, reprendre le traitement par Zykadia , en réduisant la dose de 150 mg dès le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une augmentation de la fréquence cardiaque à 60 battements par minute.
• -Bradycardiea (conséquences menaçant le pronostic vital, nécessitant une intervention urgente) Arrêter définitivement Zykadia si aucun médicament concomitant significatif n'est identifié. Si un traitement concomitant est identifié et arrêté ou si sa posologie est réajustée, reprendre le traitement par Zykadia à une dose réduite de 300 mg dès le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une augmentation de la fréquence cardiaque à au moins 60 battements par minute; réaliser des contrôles fréquentsb.
• +Bradycardiea (symptomatique, potentiellement sévère et médicalement significative, nécessitant une intervention médicale) Interrompre le traitement par Zykadia jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou jusqu'à une augmentation de la fréquence cardiaque à au moins 60 battements par minute. Vérifier si des médicaments concomitants connus pour entraîner une bradycardie et des antihypertenseurs ont été utilisés. Si un traitement concomitant favorisant la bradycardie est identifié et arrêté, ou si sa posologie est réajustée, reprendre le traitement par Zykadia à la dernière dose administrée dès le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute. Si aucun traitement concomitant favorisant la bradycardie n'est identifié, ou si le traitement concomitant favorisant la bradycardie n'est pas arrêté ou sa posologie réajustée, reprendre le traitement par Zykadia, en réduisant la dose de 150 mg dès le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une augmentation de la fréquence cardiaque à 60 battements par minute.
• +Bradycardieb (conséquences menaçant le pronostic vital, nécessitant une intervention urgente) Arrêter définitivement Zykadia si aucun médicament concomitant significatif n'est identifié. Si un traitement concomitant est identifié et arrêté ou si sa posologie est réajustée, reprendre le traitement par Zykadia à une dose réduite de 150 mg dès le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une augmentation de la fréquence cardiaque à au moins 60 battements par minute; réaliser des contrôles fréquentsb.
• -aSi des effets indésirables gastro-intestinaux surviennent en même temps que d'autres effets indésirables d'une nature différente mentionnés dans ce tableau, il convient de suivre les recommandations de prise en charge des effets indésirables non gastro-intestinaux afin de réduire l'exposition à Zykadia. b Fréquence cardiaque inférieure à 60 battements par minute c Arrêter le médicament en cas de récidive
• +aFréquence cardiaque inférieure à 60 battements par minute b Arrêter définitivement le médicament en cas de récidive
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique (Child-Pugh C), la dose de Zykadia doit être réduite d’environ un tiers, en arrondissant respectivement au multiple le plus proche du dosage de 150 mg.
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B), aucun ajustement posologique n’est nécessaire. (voir les rubriques «Pharmacocinétique» et «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique (Child-Pugh C), la dose de Zykadia doit être réduite d'environ un tiers, en arrondissant respectivement au multiple le plus proche du dosage de 150 mg.
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B), aucun ajustement posologique n'est nécessaire. (voir les rubriques «Pharmacocinétique» et «Mises en garde et précautions»).
• -Zykadia doit être pris une fois par jour à jeun (au moins une heure avant et deux heures après le repas) (voir la rubrique «Pharmacocinétique»), toujours à la même heure, chaque jour. Les gélules ne doivent pas être mâchées ou écrasées. Les gélules doivent être avalées entières avec de l'eau.
• -Chez les patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux, il convient d'envisager une dose réduite de Zykadia, à prendre avec un repas (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Si une dose est oubliée, il ne faut pas tenter de la rattraper. Il faut prendre la prochaine dose prescrite normalement.
• +Zykadia doit être pris une fois par jour à la même heure, par voie orale, au cours d'un repas (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»). Il peut s'agir d'une collation ou d'un repas complet. Zykadia ne doit pas être mâché ou écrasé. Zykadia doit être avalé entier avec de l'eau.
• +Si le patient a oublié une dose, il ne doit pas prendre la dose oubliée s'il est prévu qu'il prenne la prochaine dose dans moins de 12 heures. S'il est prévu qu'il prenne la dose suivante dans plus de 12 heures, il peut encore prendre la dose oubliée.
• +En cas de vomissements pendant le traitement, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire en remplacement, mais continuer le traitement en prenant la prochaine dose prévue.
• -Un bilan hépatique (comprenant un dosage d'ALT, d'AST et de la bilirubine totale) doit être réalisé avant l'instauration du traitement, puis une fois par mois. En cas d'élévation des transaminases, une surveillance plus fréquente des transaminases hépatiques et de la bilirubine totale doit être mise en place si cliniquement indiqué (voir les rubriques «Posologie/mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Des élévations de l'ALT jusqu'au grade 3 ou 4 (5× >LSN) ont été observées chez 25% des patients traités par Zykadia. Une élévation simultanée de l'ALT à plus de trois fois la limite supérieure de la norme et du taux de bilirubine totale à plus de deux fois la limite supérieure de la norme, en cas de valeur normale de la phosphatase alcaline, peuvent être des signes d'une éventuelle lésion hépatique d'origine médicamenteuse; celle-ci est survenue chez moins de 1% des patients dans les études cliniques. La plupart des cas ont pu être contrôlés en suspendant temporairement l'administration ou en réduisant la posologie. Il a fallu arrêter Zykadia dans quelques rares cas. Des cas d'hépatotoxicité sont survenus chez 1,1% des patients traités par Zykadia dans les études cliniques.
• -Pneumopathie interstitielle/pneumopathie
• -Des cas de pneumopathie interstitielle diffuse (PI)/pneumopathie sévères menaçant le pronostic vital ou d'issue fatale ont été observés chez des patients traités par Zykadia lors des études cliniques. Dans la plupart des cas de pneumopathie interstitielle sévère mettant en jeu le pronostic vital, l'interruption du traitement par Zykadia a conduit à une amélioration ou une résolution des symptômes.
• -Des examens de contrôle permettant de déceler des signes pulmonaires évocateurs d'une pneumopathie doivent être réalisés. Les autres causes potentielles de pneumopathie doivent être exclues. Le traitement par Zykadia doit être arrêté définitivement en cas de diagnostic de pneumopathie associée au traitement (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Un bilan hépatique (comprenant un dosage d'ALT, d'AST et de la bilirubine totale) doit être réalisé avant l'instauration du traitement, puis une fois par mois. En cas d'élévation des transaminases, une surveillance plus fréquente des transaminases hépatiques et de la bilirubine totale doit être mise en place si cliniquement indiqué (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Des élévations de l'ALT jusqu'au grade 3 ou 4 (5x >LSN) ont été observées chez 25% des patients traités par Zykadia. Une élévation simultanée de l'ALT/AST à plus de trois fois la limite supérieure de la norme et du taux de bilirubine totale à plus de deux fois la limite supérieure de la norme, en cas de valeur normale de la phosphatase alcaline, peuvent être des signes d'une éventuelle lésion hépatique d'origine médicamenteuse; celle-ci est survenue chez moins de 1% des patients dans les études cliniques. La plupart des cas ont pu être contrôlés en suspendant temporairement l'administration ou en réduisant la posologie. Il a fallu arrêter Zykadia dans quelques rares cas. Des cas d'hépatotoxicité sont survenus chez 1,1% des patients traités par Zykadia dans les études cliniques.
• +Pneumopathie interstitielle diffuse/pneumopathie
• +Des cas de pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/pneumopathie sévères menaçant le pronostic vital ou d'issue fatale ont été observés chez des patients traités par Zykadia lors des études cliniques. Dans la plupart des cas de pneumopathie interstitielle diffuse/pneumopathie sévère mettant en jeu le pronostic vital, l'interruption du traitement par Zykadia a conduit à une amélioration ou une résolution des symptômes.
• +Des examens de contrôle permettant de déceler des signes pulmonaires évocateurs d'une PID/pneumopathie doivent être réalisés. Les autres causes potentielles de PID/pneumopathie doivent être exclues. Le traitement par Zykadia doit être arrêté définitivement en cas de diagnostic de PID/pneumopathie associée au traitement, quel qu'en soit le grade (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• -Des cas de bradycardie asymptomatique ont été observés chez des patients traités par Zykadia dans le cadre d'études cliniques. L'utilisation de Zykadia en association avec d'autres agents connus pour entraîner des bradycardies (par ex. bêtabloquants, inhibiteurs calciques non dérivés de la dihydropyridine, clonidine et digoxine) doit être évitée autant que possible. La fréquence cardiaque et la pression artérielle doivent être surveillées régulièrement. En cas de bradycardie symptomatique ne menaçant pas le pronostic vital, le traitement par Zykadia doit être interrompu jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute. En outre, il convient d'évaluer l'utilisation de médicaments concomitants et, le cas échéant, d'ajuster la posologie de Zykadia. En cas de bradycardie menaçant le pronostic vital, le traitement par Zykadia doit être arrêté définitivement si aucun traitement concomitant favorisant la bradycardie n'est identifié. En revanche, si la bradycardie menaçant le pronostic vital est associée avec un traitement connu pour entraîner une bradycardie ou une hypotension, le traitement par Zykadia doit être interrompu jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute. S'il est possible d'ajuster la posologie ou d'arrêter le(s) médicament(s) concomitant(s), le traitement par Zykadia doit être repris à une dose réduite de deux paliers après le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute, avec des contrôles fréquents (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Des cas de bradycardie asymptomatique ont été observés chez des patients traités par Zykadia dans le cadre d'études cliniques. L'utilisation de Zykadia en association avec d'autres agents connus pour entraîner des bradycardies (par ex. bêtabloquants, inhibiteurs calciques non dérivés de la dihydropyridine, clonidine et digoxine) doit être évitée autant que possible. La fréquence cardiaque et la pression artérielle doivent être surveillées régulièrement. En cas de bradycardie symptomatique ne menaçant pas le pronostic vital, le traitement par Zykadia doit être interrompu jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute. En outre, il convient d'évaluer l'utilisation de médicaments concomitants et, le cas échéant, d'ajuster la posologie de Zykadia. En cas de bradycardie menaçant le pronostic vital, le traitement par Zykadia doit être arrêté définitivement si aucun traitement concomitant favorisant la bradycardie n'est identifié. En revanche, si la bradycardie menaçant le pronostic vital est associée avec un traitement connu pour entraîner une bradycardie ou une hypotension, le traitement par Zykadia doit être interrompu jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute. S'il est possible d'ajuster la posologie ou d'arrêter le(s) médicament(s) concomitant(s), le traitement par Zykadia doit être repris à une dose réduite d'un palier après le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute, avec des contrôles fréquents (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• -Dans les études cliniques avec Zykadia, des diarrhées, des nausées et des vomissements ont été rapportés très fréquemment; 12,5% des patients ont signalé un événement impliquant diarrhée, nausée ou vomissement du grade 3/4.
• -Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance et d'une prise en charge avec des traitements standards, tels que les antidiarrhéiques, les antiémétiques et une hydratation adéquate, si cliniquement indiqué. Si nécessaire, le traitement doit être interrompu ou la posologie réduite et la dose prise avec un repas (voir les rubriques «Posologie/mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Si des vomissements surviennent au cours du traitement, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire, mais il doit poursuivre avec la prochaine dose programmée.
• +Dans l'étude A2112 d'optimisation de la dose (ASCEND-8), 74,2% des 89 patients qui ont été traités par la dose recommandée de 450 mg de Zykadia, prise pendant un repas, ont présenté des diarrhées, des nausées ou des vomissements. La majorité de ces événements étaient de grade 1 (49,4%). Un patient (1,1%) a présenté des diarrhées de grade 3. Chez sept patients (7,9%), le traitement par le médicament de l'étude a dû être interrompu à cause de diarrhées et de nausées. L'incidence et la gravité des effets secondaires gastro-intestinaux étaient plus élevées chez les patients traités par 750 mg de Zykadia pris à jeun (diarrhées 76%, nausées 50%, vomissements 56%; un événement de grade 3/4 a été signalé chez 12% des patients) que chez les patients ayant pris 450 mg pendant un repas (diarrhées 56%, nausées 45%, vomissements 35%; un événement de grade 3/4 a été signalé chez 1,1% des patients).
• +Les diarrhées, nausées et vomissements n'ont nécessité la diminution de la dose de Zykadia ou l'arrêt de la prise chez aucun patient (voir rubrique 7 Effets indésirables).
• +Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance et d'une prise en charge avec des traitements standards, tels que les antidiarrhéiques, les antiémétiques et une hydratation adéquate, si cliniquement indiqué. Si nécessaire, le traitement doit être interrompu ou la posologie réduite (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Si des vomissements surviennent au cours du traitement, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire, mais il doit poursuivre avec la prochaine dose programmée.
• -Le risque d'hyperglycémie était plus élevé chez les patients diabétiques et/ou en cas d'utilisation simultanée de stéroïdes. La glycémie à jeun (sérum) doit être surveillée avant l'instauration du traitement par Zykadia puis de manière périodique lorsque cela est cliniquement justifié. Il convient d'instaurer ou d'optimiser un traitement antihyperglycémique. (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Le risque d'hyperglycémie était plus élevé chez les patients diabétiques et/ou en cas d'utilisation simultanée de stéroïdes. La glycémie à jeun (sérum) doit être surveillée avant l'instauration du traitement par Zykadia puis de manière périodique lorsque cela est cliniquement justifié. Il convient d'instaurer ou d'optimiser comme cela a été indiqué un traitement antihyperglycémique. (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• -Une pancréatite est survenue chez moins de 1% des patients traités par Zykadia (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Une pancréatite est survenue chez moins de 1% des patients traités par Zykadia (voir la rubrique «Effets indésirables du médicament»).
• -Chez des sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 450 mg de céritinib avec du kétoconazole (200 mg deux fois par jour pendant 14 jours), un puissant inhibiteur de CYP3A/P-gp, a entraîné une augmentation moyenne de l'ASCinf et de la Cmax du céritinib de 2,9 fois et 1,2 fois, par rapport aux valeurs observées avec le céritinib administré seul. L'administration concomitante de céritinib et de puissants inhibiteurs de CYP3A/P-gp entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de céritinib. L'utilisation concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A, notamment ritonavir, saquinavir, télithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole et néfazodone, est à éviter. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A, et l'apparition d'effets indésirables doit être étroitement surveillée.
• -D'après les données obtenues in vitro, le céritinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), un transporteur d'efflux L'administration de céritinib avec des médicaments inhibant la P-gp entraîne probablement une augmentation de la concentration de céritinib. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la P-gp, et l'apparition d'effets indésirables doit être étroitement surveillée.
• +Chez des sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 450 mg de céritinib à jeun avec du kétoconazole (200 mg deux fois par jour pendant 14 jours), un puissant inhibiteur de CYP3A/P-gp, a entraîné une augmentation moyenne de l'ASCinf et de la Cmax du céritinib de 2,9 fois et 1,2 fois, par rapport aux valeurs observées avec le céritinib administré seul. L'administration concomitante de céritinib et de puissants inhibiteurs de CYP3A entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de céritinib. L'utilisation concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A, notamment ritonavir, saquinavir, télithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole et néfazodone, est à éviter. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A, et l'apparition d'effets indésirables doit être étroitement surveillée.
• +D'après les données obtenues in vitro, le céritinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), un transporteur d'efflux L'administration de céritinib avec des médicaments inhibant la Pgp entraîne probablement une augmentation de la concentration de céritinib. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la P-gp, et l'apparition d'effets indésirables doit être étroitement surveillée.
• -Chez des sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 750 mg de céritinib et de rifampicine (600 mg par jour pendant 14 jours), un puissant inducteur de CYP3A/P-gp, a entraîné une réduction de respectivement 70% et 44% de l'ASCinf et de la Cmax du céritinib en moyenne par rapport aux valeurs observées avec le céritinib administré seul. L'administration concomitante de céritinib et de puissants inducteurs de CYP3A/P-gp entraîne une réduction des concentrations plasmatiques de céritinib. L'utilisation concomitante de puissants inducteurs du CYP3A, notamment carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine et millepertuis (Hypericum perforatum), doit être évitée.
• +Chez des sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 750 mg de céritinib à jeun et de rifampicine (600 mg par jour pendant 14 jours), un puissant inducteur de CYP3A/P-gp, a entraîné une réduction de respectivement 70% et 44% de l'ASCinf et de la Cmax du céritinib en moyenne par rapport aux valeurs observées avec le céritinib administré seul. L'administration concomitante de céritinib et de puissants inducteurs de CYP3A/P-gp entraîne une réduction des concentrations plasmatiques de céritinib. L'utilisation concomitante de puissants inducteurs du CYP3A, notamment carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine et millepertuis (Hypericum perforatum), doit être évitée.
• -D’après les données obtenues in vitro, le céritinib est un inhibiteur compétitif du métabolisme du midazolam, un substrat du CYP3A, et du diclofénac, un substrat du CYP2C9. Une inhibition fonction du temps du CYP3A a aussi été observée. L’administration concomitante d’une dose unique de midazolam (un substrat sensible du CYP3A) après un traitement de trois semaines des patients par Zykadia (750 mg chaque jour à jeun) a entraîné une augmentation de l’ASCinf (IC à 90%) du midazolam à un niveau 5,4 fois supérieur (4,6, 6,3) comparé à l’administration exclusive de midazolam.
• -Dans la mesure du possible, le céritinib ne doit pas être administré avec des substrats du CYP3A connus pour avoir une marge thérapeutique étroite (par ex. cyclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, tacrolimus, alfentanil et sirolimus), ni avec des substrats du CYP2C9 connus pour avoir une marge thérapeutique étroite (par ex. phénytoïne et warfarine). Si cela est inévitable, il convient d’envisager une diminution de la dose des médicaments administrés en même temps qui sont des substrats du CYP3A et ont une marge thérapeutique étroite.
• -L’administration concomitante d’une dose unique de warfarine (un substrat du CYP2C9) après un traitement de trois semaines des patients par Zykadia (750 mg chaque jour à jeun) a entraîné une augmentation de l’ASCinf (IC à 90%) de la s-warfarine de 54% (36%, 75%) comparé à l’administration exclusive de warfarine. L’administration concomitante de Zykadia avec des substrats principalement métabolisés par le CYP2C9 ou avec des substrats du CYP2C9 ayant une marge thérapeutique étroite connue (p.ex. phénytoïne et warfarine) doit être évitée. Si cela est inévitable, il convient d’envisager une diminution de la dose des médicaments administrés en même temps qui sont des substrats du CYP2C9 et ont une marge thérapeutique étroite. En cas d’administration concomitante inévitable de warfarine, la fréquence des contrôles de l’INR (International Normalized Ratio) doit être augmentée, l’effet anticoagulant de la warfarine pouvant être renforcé.
• +D'après les données obtenues in vitro, le céritinib est un inhibiteur compétitif du métabolisme du midazolam, un substrat du CYP3A, et du diclofénac, un substrat du CYP2C9. Une inhibition fonction du temps du CYP3A a aussi été observée. L'administration concomitante d'une dose unique de midazolam (un substrat sensible du CYP3A) après un traitement de trois semaines des patients par Zykadia (750 mg chaque jour à jeun) a entraîné une augmentation de l'ASCinf (IC à 90%) du midazolam à un niveau 5,4 fois supérieur (4,6, 6,3) comparé à l'administration exclusive de midazolam.
• +Évitez l'administration concomitante de Zykadia avec des substrats principalement métabolisés par le CYP3A ou avec des substrats du CYP3A connus pour avoir une marge thérapeutique étroite (p.ex. astémizole, cisapride, ciclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, tacrolimus, alfentanil et sirolimus). Si cela est inévitable, il convient d'envisager une diminution de la dose des médicaments administrés en même temps qui sont des substrats du CYP3A et ont une marge thérapeutique étroite.
• +L'administration concomitante d'une dose unique de warfarine (un substrat du CYP2C9) après un traitement de trois semaines des patients par Zykadia (750 mg chaque jour à jeun) a entraîné une augmentation de l'ASCinf (IC à 90%) de la s-warfarine de 54% (36%, 75%) comparé à l'administration exclusive de warfarine. L'administration concomitante de Zykadia avec des substrats principalement métabolisés par le CYP2C9 ou avec des substrats du CYP2C9 ayant une marge thérapeutique étroite connue (phénytoïne et warfarine) doit être évitée. Si cela est inévitable, il convient d'envisager une diminution de la dose des médicaments administrés en même temps qui sont des substrats du CYP2C9 et ont une marge thérapeutique étroite. En cas d'administration concomitante inévitable de warfarine, la fréquence des contrôles de l'INR (International Normalized Ratio) doit être augmentée, l'effet anticoagulant de la warfarine pouvant être renforcé.
• -Les principes actifs réduisant l'acidité gastrique (p.ex. inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs H2, antiacides) peuvent altérer la solubilité du céritinib et diminuer sa biodisponibilité car la solubilité du céritinib est dépendante du pH et car le céritinib s'avère être in vitro insuffisamment soluble lorsque le pH augmente. Dans une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des sujets sains (n = 22), l'administration concomitante d'une dose unique de céritinib (750 mg) et d'une dose quotidienne de 40 mg d'ésoméprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) pendant six jours a diminué l'exposition au céritinib (l'AUCinf et la Cmax ont diminué de 76% et 79%). Aucune étude formelle visant à déterminer l'effet de substances antiacides sur la biodisponibilité du céritinib à l'état d'équilibre n'a été réalisée. La prudence est recommandée lors de l'utilisation concomitante de substances antiacides.
• +Les principes actifs réduisant l'acidité gastrique (p.ex. inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs H2, antiacides) peuvent altérer la solubilité du céritinib et diminuer sa biodisponibilité car la solubilité du céritinib est dépendante du pH et car le céritinib s'avère être in vitro insuffisamment soluble lorsque le pH augmente. Dans une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des sujets sains (n = 22), l'administration concomitante d'une dose unique de céritinib (750 mg) à jeun et d'une dose quotidienne de 40 mg d'ésoméprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) pendant six jours a diminué l'exposition au céritinib (l'AUCinf et la Cmax ont diminué de 76% et 79%). Aucune étude formelle visant à déterminer l'effet de substances antiacides sur la biodisponibilité du céritinib à l'état d'équilibre n'a été réalisée. La prudence est recommandée lors de l'utilisation concomitante de substances antiacides.
• -La biodisponibilité du céritinib augmente en présence d'aliments, en fonction de la teneur en graisse du repas (voir ci-dessus dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», ainsi que sous «Mises en garde et précautions» et la pharmacologie clinique).
• -Zykadia doit être pris à jeun. Les patients ne doivent pas consommer d'aliments au minimum pendant l'heure qui précède et les deux heures qui suivent la prise de la dose de Zykadia.
• -Chez les patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux, il convient d'envisager une dose réduite de Zykadia, à prendre avec un repas (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Zykadia doit être pris au cours d'un repas. La biodisponibilité du céritinib augmente en présence d'aliments (voir «Pharmacocinétique»).
• -Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de Zykadia chez les femmes enceintes. Des études de toxicologie reproductive (c.-à-d. des études portant sur le développement embryo-fÅ“tal) chez des rates et des lapines gravides n'ont pas révélé d'effet fÅ“totoxique ou tératogène après l'administration de céritinib pendant l'organogenèse; l'exposition plasmatique maternelle était toutefois inférieure à celle observée à la dose recommandée de 750 mg dans les études cliniques. Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu. Zykadia ne doit pas être administré aux femmes enceintes, à moins que le bénéfice possible prime sur le risque possible pour le fÅ“tus.
• +Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de Zykadia chez les femmes enceintes. Des études de toxicologie reproductive (c.-à-d. des études portant sur le développement embryo-fÅ“tal) chez des rates et des lapines gravides n'ont pas révélé d'effet fÅ“totoxique ou tératogène après l'administration de céritinib pendant l'organogenèse; l'exposition plasmatique maternelle était toutefois inférieure à celle observée à la dose recommandée chez l'humain dans les études cliniques. Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu. Zykadia ne doit pas être administré aux femmes enceintes, à moins que le bénéfice possible prime sur le risque possible pour le fÅ“tus.
• -Toutes les sources d'informations de sécurité, y compris études cliniques, signalements post-commercialisation et rapports issus de la littérature, ont été prises en compte pour dresser la liste des effets indésirables du médicament ci-dessous. La fréquence des EIM se rapporte à l'exposition à Zykadia de 925 patients atteints de CPNPC ALK positif traités par une dose initiale quotidienne de 750 mg par voie orale dans le cadre de sept études cliniques, dont deux études de phase III randomisées et contrôlées par traitement actif (études A2301 et A2303). La durée médiane de l'exposition à Zykadia était de 44,9 semaines (de 0,1 à 200,1 semaines).
• +Toutes les sources d'informations de sécurité, y compris études cliniques, signalements post-commercialisation et rapports issus de la littérature, ont été prises en compte pour dresser la liste des effets indésirables du médicament ci-dessous. La fréquence des EIM se rapporte à l'exposition à Zykadia de 925 patients atteints de CPNPC ALK positif dans le cadre de sept études cliniques, dont deux études de phase III randomisées et contrôlées par traitement actif (études A2301 et A2303).
• -Les EIM d'une incidence ≥10% étaient: diarrhée, nausée, vomissement, fatigue, valeurs hépatiques de laboratoire anormales, douleurs abdominales, perte d'appétit, perte de poids, constipation, éruption cutanée, élévation de la créatinine sanguine, problèmes Å“sophagiens et anémie.
• -Les EIM de grade 3/4 d'une incidence ≥5% étaient: valeurs hépatiques de laboratoire anormales, fatigue, vomissements, diarrhée, nausées et hyperglycémie.
• +Les EIM d'une incidence ≥10%, observés chez les patients traités par 750 mg de Zykadia à jeun, étaient: diarrhée, nausée, vomissement, valeurs hépatiques de laboratoire anormales, fatigue, douleurs abdominales, perte d'appétit, perte de poids, constipation, élévation de la créatinine sanguine, éruption cutanée, anémie et problèmes Å“sophagiens.
• +Les EIM de grade 3/4 d'une incidence ≥5%, observés chez les patients traités par 750 mg de Zykadia à jeun, étaient: valeurs hépatiques de laboratoire anormales, hyperglycémie, nausée, diarrhée, fatigue, vomissements.
• +Dans l'étude A2112 d'optimisation de la dose (ASCEND-8), le profil de sécurité de Zykadia observé chez les patients atteints de CPNPC avancé ALK positif, traités et non traités précédemment, et prenant la dose recommandée de 450 mg pendant un repas (N = 89), était globalement concordant avec celui des patients traités par 750 mg de Zykadia à jeun (N = 90), à l'exception d'une diminution des effets indésirables médicamenteux gastro-intestinaux. L'incidence et la gravité des effets indésirables gastro-intestinaux étaient plus élevées chez les patients traités par 750 mg de Zykadia à jeun (voir «Mises en garde et précautions»). Parmi les patients traités par 450 mg de Zykadia, pris avec un repas, 10% ont présenté au moins un effet indésirable nécessitant une diminution de la dose et 42% en ont présenté au moins un qui a nécessité une interruption du traitement.
• +La fréquence des effets indésirables médicamenteux gastro-intestinaux mentionnés ci-dessous (diarrhées, nausées, vomissements) est basée sur des patients ayant pris une dose de 450 mg une fois par jour pendant un repas (N = 89).
• -Très fréquent: Anémie (15%).
• +Très fréquent: Anémie (15%)
• -Très fréquent: Perte d'appétit (40%), perte de poids (28%).
• -Fréquent: Hyperglycémie, hypophosphatémie.
• +Très fréquent: Perte d'appétit (40%), perte de poids (28%)
• +Fréquent: Hyperglycémie, hypophosphatémie
• -Fréquent: Troubles de la visionk.
• +Fréquent: Troubles de la visionk
• -Fréquent: Allongement du QT à l'électrocardiogramme, péricarditef, bradycardiec.
• +Fréquent: Allongement du QT à l'électrocardiogramme, péricarditef, bradycardiec
• -Fréquent: Pneumopathieg.
• +Fréquent: Pneumopathieg
• -Très fréquent: Diarrhée (82%), nausées (75%), vomissements (63%), douleurs abdominalesa (46%), constipation (24%), troubles Å“sophagiensd (14%).
• -Fréquent: Élévation de la lipase, élévation de l'amylase.
• -Peu fréquent: Pancréatite.
• +Très fréquent: Diarrhée (56%)n, nausées (45%)n, vomissements (35%)n, douleurs abdominalesa (46%), constipation (24%), troubles Å“sophagiensd (14%)
• +Fréquent: Élévation de la lipase, élévation de l'amylase
• +Peu fréquent: Pancréatite
• -Très fréquent: Valeurs hépatiques de laboratoire anormales (61%)l.
• -Fréquent: Anomalies du bilan hépatiquem, hépatotoxicitéb.
• +Très fréquent: Valeurs hépatiques de laboratoire anormales (61%)l
• +Fréquent: Anomalies du bilan hépatiquem, hépatotoxicitéb
• -Très fréquent: Éruption cutanéeh (20%).
• +Très fréquent: Éruption cutanéeh (20%)
• -Très fréquent: Élévation de la créatinine sanguine (22%).
• -Fréquent: Insuffisance rénalei, trouble de la fonction rénalej.
• +Très fréquent: Élévation de la créatinine sanguine (22%)
• +Fréquent: Insuffisance rénalei, trouble de la fonction rénalej
• -Très fréquent: Fatiguee (48%).
• +Très fréquent: Fatiguee (48%)
• -l Les valeurs hépatiques de laboratoire anormales comprennent l'alanine aminotransférase augmentée, la gamma-glutamyltransférase augmentée, la bilirubine sanguine augmentée, les transaminases augmentées, les enzymes hépatiques augmentées, l'augmentation des valeurs du bilan hépatique, les anomalies du bilan hépatique, la phosphatase alcaline sanguine augmentée.
• +l Les valeurs hépatiques de laboratoire anormales comprennent l'alanine aminotransférase augmentée, la gamma-glutamyltransférase augmentée, la bilirubine sanguine augmentée, les transaminases augmentées, les enzymes hépatiques augmentées, l'augmentation des valeurs du bilan hépatique, les anomalies du bilan hépatique, la phosphatase alcaline sanguine augmentée, l'aspartate aminotransférase augmentée.
• -Effets indésirables gastro-intestinaux
• -Lors d'une étude clinique portant sur Zykadia et comparant des doses quotidiennes de 450 mg ou 600 mg, prises avec un repas (N = 44, N = 46), avec une dose quotidienne de 750 mg, prise à jeun (N = 45), des effets indésirables gastro-intestinaux (diarrhée, nausées et vomissement, tous grades de sévérité confondus) sont survenus plus rarement dans le groupe recevant 450 mg avec un repas (47,7%, 45,5% et 22,7%, respectivement) que dans le groupe recevant 750 mg à jeun (64,4%, 62,2% et 42,2%, respectivement). Aucun cas de diarrhées, de nausées et de vomissements de grade 3 ou 4 n'a été rapporté dans le groupe recevant 450 mg avec un repas, tandis que la fréquence de survenue de ces effets indésirables dans le groupe recevant 750 mg à jeun était de 0%, 6,7% et 6,7%, respectivement. Le profil de sécurité général dans cette étude correspondait à celui déjà établi pour Zykadia (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -Aucun cas de surdosage n'a été rapporté chez l'homme. En cas de surdosage, des mesures générales de traitement symptomatique doivent être mises en place.
• +Les expériences concernant le surdosage sont limitées chez l'homme. En cas de surdosage, des mesures générales de traitement symptomatique doivent être mises en place.
• +Étude A2112 d'optimisation de la dose (ASCEND-8)
• +L'étude A2112 ouverte et multicentrique d'optimisation de la dose (ASCEND-8) portait sur l'efficacité de la dose de 450 mg de Zykadia prise pendant un repas. Au total, 81 patients atteints de CPNPC ALK positif localement avancé ou métastatique, non traité précédemment, ont été randomisés pour recevoir 450 mg de Zykadia une fois par jour pendant un repas (N = 41) ou 750 mg de Zykadia une fois par jour à jeun (N = 40). Les résultats ALK positifs ont été déterminés à l'aide du test VENTANA IHC. L'un des critères d'efficacité secondaires importants était le taux de réponse globale (Overall Response Rate, ORR) selon les critères RECIST 1.1 d'après l'évaluation du comité d'examen indépendant en aveugle (Blinded Independent Review Committee, BIRC).
• +Caractéristiques de la population des deux bras d'étude: âge moyen de 53 ans, moins de 65 ans (79%), sexe féminin (57%), d'origine caucasienne (54%), asiatique (33%), n'ayant jamais fumé ou ayant arrêté (95%), indice de performance selon l'échelle de l'OMS (WHO performance status, WHO-PS) de 0 ou 1 (93%), histologie révélant un adénocarcinome (94%), métastases cérébrales (33%).
• +Selon les estimations du BIRC, l'ORR était de 78,0% (IC à 95%: 62,4; 89,4) chez les patients qui avaient pris 450 mg de Zykadia pendant un repas et de 70,0% (IC à 95%: 53,5; 83,4) chez les patients qui avaient pris 750 mg de Zykadia à jeun.
• -L'efficacité et la sécurité de Zykadia dans le traitement de patients atteints de CPNPC localement avancé ou métastatique, ALK positif avec histologie non squameuse (avec ou sans métastases cérébrales), n'ayant encore fait l'objet d'aucun traitement anticancéreux systématique (dont inhibiteurs de l'ALK), à l'exception de traitements néoadjuvants ou adjuvants, ont été étudiées dans le cadre de l'étude de phase III internationale, multicentrique, randomisée, en ouvert A2301.
• -Au total, 376 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 (stratification selon score de performances de l'OMS, chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante antérieure éventuelle, ainsi que présence ou non de métastases cérébrales lors de la sélection) et ont reçu du céritinib (750 mg par jour, à jeun) ou une chimiothérapie (à la discrétion du médecin d'étude: pémétrexed 500 mg/m2 plus cisplatine 75 mg/m2 ou carboplatine [ASC 5–6], administrés tous les 21 jours). Les patients achevant quatre cycles de chimiothérapie sans progression de la maladie (induction) ont ensuite reçu du pémétrexed (500 mg/m2) tous les 21 jours en monothérapie d'entretien. 189 patients ont été répartis dans le groupe céritinib selon la randomisation, 187 dans le groupe chimiothérapie.
• -Après une première progression, les patients ont pu continuer le traitement de l'étude qui leur avait été attribué, si le médecin d'étude estimait qu'il présentait encore une utilité clinique. Les patients répartis dans le groupe chimiothérapie selon la randomisation ont pu recevoir un traitement supplémentaire avec du céritinib après une progression de la maladie définie par RECIST et confirmée par le comité d'évaluation indépendant en aveugle (Blinded Independent Review Committee, BIRC). 105 patients sur 145 (72,4%) dans le groupe chimiothérapie ont ensuite reçu un inhibiteur de l'ALK comme premier traitement antinéoplasique après l'interruption du traitement de l'étude. Parmi ces patients, 81 ont reçu du céritinib. La durée médiane du suivi était de 19,7 mois (de la randomisation à la date de fin).
• +L'efficacité et la sécurité de Zykadia dans le traitement de patients atteints de CPNPC localement avancé ou métastatique, ALK positif avec histologie non squameuse (avec ou sans métastases cérébrales), n'ayant encore fait l'objet d'aucun traitement anticancéreux systémique (dont inhibiteurs de l'ALK), à l'exception de traitements néoadjuvants ou adjuvants, ont été étudiées dans le cadre de l'étude de phase III internationale, multicentrique, randomisée, en ouvert A2301.
• +Au total, 376 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 (stratification selon score de performances de l'OMS, chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante antérieure éventuelle, ainsi que présence ou non de métastases cérébrales lors de la sélection) et ont reçu du céritinib (750 mg à jeun) ou une chimiothérapie (à la discrétion du médecin d'étude: pémétrexed 500 mg/m2 plus cisplatine 75 mg/m2 ou carboplatine [ASC 5–6], administrés tous les 21 jours). Les patients achevant quatre cycles de chimiothérapie sans progression de la maladie (induction) ont ensuite reçu du pémétrexed (500 mg/m2) tous les 21 jours en monothérapie d'entretien. 189 patients ont été répartis dans le groupe céritinib selon la randomisation, 187 dans le groupe chimiothérapie.
• +Après une première progression, les patients ont pu continuer le traitement de l'étude qui leur avait été attribué, si le médecin d'étude estimait qu'il présentait encore une utilité clinique. Les patients répartis dans le groupe chimiothérapie selon la randomisation ont pu recevoir un traitement supplémentaire avec du céritinib après une progression de la maladie définie par RECIST et confirmée par le comité d'examen indépendant en aveugle (Blinded Independent Review Committee, BIRC). Sur les 145 patients (72,4%) qui ont interrompu le traitement dans le groupe chimiothérapie, cent cinq (105) ont ensuite reçu un inhibiteur de l'ALK comme premier traitement anticancéreux. Parmi ces patients, 81 ont reçu du céritinib. La durée médiane du suivi était de 19,7 mois (de la randomisation à la date de fin).
• -L'utilité a également été étayée par l'évaluation du taux de réponse global (Overall Response Rate, ORR) et du taux de contrôle de la maladie (Disease Control Rate, DCR). L'ORR, évalué par le BIRC, était de 72,5% (IC à 95%: 65,5; 78,7) dans le groupe céritinib et de 26,7% (IC à 95%: 20,5; 33,7) dans le groupe chimiothérapie, tandis que la durée médiane de la réponse (Duration of Response, DOR), évaluée par le BIRC, était de 23,9 mois (IC à 95%: 16,6; n. a.) et 11,1 mois (IC à 95%: 7,8; 16,4), respectivement.
• +L'utilité a également été étayée par l'évaluation du taux de réponse global et du taux de contrôle de la maladie (Disease Control Rate, DCR). L'ORR, évalué par le BIRC, était de 72,5% (IC à 95%: 65,5; 78,7) dans le groupe céritinib et de 26,7% (IC à 95%: 20,5; 33,7) dans le groupe chimiothérapie, tandis que la durée médiane de la réponse (Duration of Response, DOR), évaluée par le BIRC, était de 23,9 mois (IC à 95%: 16,6; NE) et 11,1 mois (IC à 95%: 7,8; 16,4), respectivement.
• -Au total, 231 patients ont été évalués dans le cadre de l'étude. 115 patients ont été répartis dans le groupe céritinib et 116 dans le groupe chimiothérapie (pémétrexed ou docétaxel). 73 patients ont reçu du docétaxel et 40 du pémétrexed. Le groupe céritinib comptait 115 patients.
• +Au total, 231 patients ont été évalués dans le cadre de l'étude. 115 patients ont été répartis dans le groupe céritinib (750 mg une fois par jour à jeun) et 116 dans le groupe chimiothérapie (pémétrexed ou docétaxel). 73 patients ont reçu du docétaxel et 40 du pémétrexed.
• -L'ORR, évalué par le BIRC, était de 39,1% (IC à 95%: 30,2; 48,7) dans le groupe céritinib et de 6,9% (IC à 95%: 3,0, 13,1) dans le groupe chimiothérapie, tandis que la DOR médiane, évaluée par le BIRC, était de 6,9 mois (IC à 95%: 5,4; 8,9) et 8,3 mois (IC à 95%: 3,5; n. a.), respectivement.
• +L'ORR, évalué par le BIRC, était de 39,1% (IC à 95%: 30,2; 48,7) dans le groupe céritinib et de 6,9% (IC à 95%: 3,0, 13,1) dans le groupe chimiothérapie, tandis que la DOR médiane, évaluée par le BIRC, était de 6,9 mois (IC à 95%: 5,4; 8,9) et 8,3 mois (IC à 95%: 3,5; NE), respectivement.
• -Dans le cadre de l'étude A2303, la réponse intracrânienne de 133 patients présentant des métastases cérébrales au début de l'étude a été évaluée par un neuroradiologue du BIRC (66 patients dans le groupe Céritinib et 67 dans le groupe chimiothérapie). L'ORR intracrânien (OIRR) des patients présentant des métastases cérébrales au début de l'étude et ayant subi au moins un examen radiologique par la suite était donc plus élevé dans le groupe céritinib (35,3%, IC à 95%: 14,2; 61,7) que dans le groupe chimiothérapie (5,0%, IC à 95%: 0,1; 24,9).
• +Dans le cadre de l'étude A2303, la réponse intracrânienne de 133 patients présentant des métastases cérébrales au début de l'étude a été évaluée par un neuroradiologue du BIRC (66 patients dans le groupe Céritinib et 67 dans le groupe chimiothérapie). L'ORR intracrânien (OIRR) des patients présentant des métastases cérébrales mesurables au début de l'étude et ayant subi au moins un examen radiologique par la suite était donc plus élevé dans le groupe céritinib (35,3%, IC à 95%: 14,2; 61,7) que dans le groupe chimiothérapie (5,0%, IC à 95%: 0,1; 24,9).
• -Pour ces deux études, le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le taux de réponse global (Overall Response Rate, ORR, selon les critères RECIST) chez les patients traités par une dose de 750 mg de Zykadia. D'autres évaluations portaient notamment sur la durée de la réponse (Duration Of Response, DOR) et la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS), selon l'évaluation du médecin d'étude, ainsi que la survie globale (Overall Survival, OS).
• -Dans l'étude X2101, un total de 163 patients atteints de CPNPC ALK positif ayant déjà reçu auparavant un traitement par un inhibiteur de l'ALK ont été traités par une dose de 750 mg de Zykadia.
• +Pour ces deux études, le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le taux de réponse global (Overall Response Rate, ORR, selon les critères RECIST), selon l'évaluation du médecin d'étude, chez les patients traités par une dose de 750 mg de Zykadia à jeun. D'autres évaluations portaient notamment sur la durée de la réponse (Duration Of Response, DOR) et la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS), selon l'évaluation du médecin d'étude, ainsi que la survie globale (Overall Survival, OS).
• +Dans l'étude X2101, un total de 163 patients atteints de CPNPC ALK positif ayant déjà reçu auparavant un traitement par un inhibiteur de l'ALK ont été traités par une dose de 750 mg de Zykadia à jeun.
• -Dans la deuxième étude, A2201, également non contrôlée, l'efficacité et la sécurité de 750 mg de céritinib ont été étudiées chez des patients atteints de CPNPC ALK positif localement avancé ou métastatique. L'étude a inclus 140 patients traités auparavant avec 1 à 3 chimiothérapies cytotoxiques, suivies de crizotinib, et dont la maladie avait progressé sous crizotinib.
• +Dans la deuxième étude, A2201, également non contrôlée, l'efficacité et la sécurité de 750 mg de céritinib à jeun ont été étudiées chez des patients atteints de CPNPC ALK positif localement avancé ou métastatique. L'étude a inclus 140 patients traités auparavant avec 1 à 3 chimiothérapies cytotoxiques, suivies de crizotinib, et dont la maladie avait progressé sous crizotinib.
• -Dans les études X2101 et A2201, en début d'étude, des métastases cérébrales ont été observées chez 60,1% et 71,4% des patients traités par crizotinib, respectivement. Chez les patients avec des métastases cérébrales, l'ORR, la DOR et la PFS étaient numériquement inférieures, mais encore comparables à celles observées pour les patients sans métastases cérébrales dans ces études. Dans X2101, on a observé des taux de réponse selon l'évaluation du médecin d'étude de 51,0% (IC à 95%: 40,7, 61,3) chez les patients à métastases cérébrales et de 64,6% (IC à 95%: 51,8, 76,1) chez ceux sans métastases cérébrales, avec des DOR médianes de 6,9 mois (IC à 95%: 5,4, 8,3) avec métastases cérébrales et de 9,7 mois (IC à 95%: 6,9, 11,0) sans métastases cérébrales; la PFS médiane était de 6,9 mois (IC à 95%: 4,9, 8,4) et de 8,7 mois (IC à 95%: 5,3, 11,1). Dans l'étude 2201, le taux de réponse était de 33% (IC à 95%: 23,9, 43,1) pour les patients avec métastases cérébrales et de 47,5% (IC à 95%: 31,5, 63,9) pour ceux sans métastases cérébrales. Pour l'étude A2201, les valeurs médianes de DOR et de PFS n'ont pas été atteintes pour les patients sans métastases cérébrales.
• +Dans les études X2101 et A2201, en début d'étude, des métastases cérébrales ont été observées chez 60,1% et 71,4% des patients traités par crizotinib, respectivement. Chez les patients avec des métastases cérébrales, l'ORR, la DOR et la PFS étaient numériquement inférieures, mais encore comparables à celles observées pour les patients sans métastases cérébrales dans ces études. Dans X2101, on a observé des taux de réponse selon l'évaluation du médecin d'étude de 51,0% (IC à 95%: 40,7, 61,3) chez les patients à métastases cérébrales et de 64,6% (IC à 95%: 51,8, 76,1) chez ceux sans métastases cérébrales, avec des DOR médianes de 6,9 mois (IC à 95%: 5,4, 8,3) avec métastases cérébrales et de 9,7 mois (IC à 95%: 6,9, 11,0) sans métastases cérébrales; la PFS médiane était de 6,9 mois (IC à 95%: 4,9, 8,4) et de 8,7 mois (IC à 95%: 5,3, 11,1). Dans l'étude A2201, le taux de réponse était de 33,0% (IC à 95%: 23,9, 43,1) pour les patients avec métastases cérébrales et de 47,5% (IC à 95%: 31,5, 63,9) pour ceux sans métastases cérébrales. Pour l'étude A2201, les valeurs médianes de DOR et de PFS n'ont pas été atteintes pour les patients sans métastases cérébrales.
• -En cas d'administration avec de la nourriture, l'exposition systémique au céritinib augmente. Les valeurs d'ASCinf du céritinib étaient, en moyenne, supérieures de 58% en cas d'administration avec un repas pauvre en graisses et de 73% avec un repas riche en graisses (Cmax supérieure de 43% et 41% en moyenne). En raison de cette cinétique dépendante de la nourriture, il ne faut rien manger pendant au moins deux heures avant et une heure après la prise de la dose de Zykadia.
• -Dans une étude clinique portant sur Zykadia et comparant des doses quotidiennes de 450 mg ou 600 mg, prises avec un repas (env. 100 à 500 kcal et 1,5 à 15 g de graisse), avec une dose quotidienne de 750 mg prise à jeun, l'exposition systémique à l'état d'équilibre entre le groupe recevant 450 mg avec un repas (N = 36) et le groupe recevant 750 mg à jeun (N = 31) était comparable, avec une légère augmentation de l'ASC (IC à 90%) de 4% (-13%, 24%) et de la Cmax (IC à 90%) de 3% (-14%, 22%). En revanche, dans le groupe recevant 600 mg avec un repas (N = 30), l'ASC (IC à 90%) et la Cmax (IC à 90%) ont augmenté de 24% (3%, 49%) et de 25% (4%, 49%), respectivement, par rapport au groupe recevant 750 mg à jeun. Il est prévisible qu'une dose quotidienne égale ou supérieure à 600 mg, prise avec un repas, entraîne une exposition systémique supérieure à celle liée à une dose de 750 mg prise à jeun, ce qui peut augmenter le risque de survenue d'effets indésirables du médicament.
• -Après administration d'une dose unique de céritinib aux patients, l'exposition plasmatique au céritinib, reflétée par les valeurs de Cmax et ASClast, a augmenté de manière disproportionnée dans la plage posologique de 50 à 750 mg. Par contre, après une administration quotidienne répétée, contrairement à l'administration d'une dose unique, la concentration pré-dose (Cmin) semblait augmenter dans une mesure disproportionnée par rapport au dosage.
• +L'exposition systémique au céritinib a augmenté en cas d'administration concomitante de nourriture. Chez les sujets sains prenant une dose unique de 750 mg (comprimé) de céritinib avec un repas pauvre en graisse (avec env. 330 kilocalories et 9 g de graisses) ou avec un repas riche en graisses (avec env. 1000 kilocalories et 58 g de graisses), les valeurs d'ASCinf du céritinib étaient env. 39% et 64% plus élevées (Cmax supérieure d'env. 42% et 58%) que lors de la prise à jeun.
• +Chez les sujets sains prenant une dose unique de 500 mg (capsules) de céritinib lors d'un repas pauvre en graisses (avec env. 330 kilocalories et 9 g de graisses) ou d'un repas riche en graisses (avec env. 1000 kilocalories et 58 g de graisses), les valeurs d'ASCinf du céritinib étaient env. 58% et 73% plus élevées (Cmax supérieur d'env. 43% et 41%) que lors de la prise à jeun.
• +Après l'administration d'une dose unique de céritinib à jeun, l'exposition plasmatique au céritinib, reflétée par les valeurs de Cmax et ASClast, a augmenté proportionnellement à la dose dans la plage posologique de 50 à 750 mg. Par contre, après une administration quotidienne répétée, contrairement à l'administration d'une dose unique, la concentration pré-dose (Cmin) semblait augmenter dans une plus large mesure que proportionnellement à la dose.
• +Dans une étude d'optimisation de la dose portant sur Zykadia et comparant des doses quotidiennes de 450 mg ou 600 mg, prises avec un repas (env. 100 à 500 kcal et 1,5 à 15 g de graisse), avec une dose quotidienne de 750 mg prise à jeun, l'exposition systémique à l'état d'équilibre entre le groupe recevant 450 mg avec un repas (N = 36) et le groupe recevant 750 mg à jeun (N = 31) était comparable, avec une légère augmentation de l'ASC (IC à 90%) à l'état d'équilibre de 4% (-13%, 24%) et de la Cmax (IC à 90%) de 3% (-14%, 22%). En revanche, dans le groupe recevant 600 mg avec un repas (N = 30), l'ASC (IC à 90%) à l'état d'équilibre et la Cmax (IC à 90%) ont augmenté de 24% (3%, 49%) et de 25% (4%, 49%), respectivement, par rapport au groupe recevant 750 mg à jeun. La dose maximale recommandée de Zykadia est de 450 mg une fois par jour, à prendre par voie orale avec un repas (voir rubrique 4 Posologie/Mode d'emploi).
• +Bioéquivalence:
• +Les capsules et les comprimés pelliculés de Zykadia sont bioéquivalents lorsqu'ils sont pris pendant un repas et à jeun.
• -La liaison du céritinib aux protéines plasmatiques humaines in vitro est d'environ 97%, indépendamment de la concentration, de 50 ng/ml à 10'000 ng/ml. Le volume de distribution apparent (Vd/F) est de 750 mg 4230 l chez les patients après une dose unique de Zykadia. Par ailleurs, le céritinib se distribue légèrement plus dans la fraction érythrocytaire, relativement au plasma, avec un rapport moyen sang-plasma in vitro de 1,35.
• +La liaison du céritinib aux protéines plasmatiques humaines in vitro est d'environ 97%, indépendamment de la concentration, de 50 ng/ml à 10'000 ng/ml. Le volume de distribution apparent (Vd/F) est de 4230 l chez les patients après une dose unique de Zykadia de 750 mg à jeun. Par ailleurs, le céritinib se distribue légèrement plus dans la fraction érythrocytaire, relativement au plasma, avec un rapport moyen sang-plasma in vitro de 1,35.
• -Après l'administration par voie orale d'une dose unique de 750 mg de céritinib radioactif, le céritinib était le principal composant circulant dans le plasma humain. 11 métabolites au total ont été identifiés à des concentrations faibles dans le plasma circulant, la part moyenne de chaque métabolite à l'ASC radioactive étant ≤2,3%. Les principales voies de biotransformation identifiées chez les sujets sains étaient la mono-oxygénation, l'O-désalkylation et la N-formylation. Les voies de biotransformation secondaires des produits de la biotransformation primaire étaient notamment la glucurono-conjugaison et la déshydrogénation. L'addition d'un groupement thiol au céritinib O-désalkylé a en outre été constatée.
• +Après l'administration par voie orale d'une dose unique de 750 mg de céritinib radioactif à jeun, le céritinib était le principal composant circulant dans le plasma humain. 11 métabolites au total ont été identifiés à des concentrations faibles dans le plasma circulant, la part moyenne de chaque métabolite à l'ASC radioactive étant ≤2,3%. Les principales voies de biotransformation identifiées chez les sujets sains étaient la mono-oxygénation, l'O-désalkylation et la N-formylation. Les voies de biotransformation secondaires des produits de la biotransformation primaire étaient notamment la glucurono-conjugaison et la déshydrogénation. L'addition d'un groupement thiol au céritinib O-désalkylé a en outre été constatée.
• -Après l'administration de doses uniques de céritinib par voie orale aux patients, la moyenne géométrique de la demi-vie terminale apparente (T½) du céritinib dans le plasma dans une plage posologique de 400 à 750 mg était de 31 à 41 heures. Après la prise orale quotidienne de céritinib, un équilibre dynamique (steady-state) était atteint après environ 15 jours, la moyenne géométrique du rapport d'accumulation après administration quotidienne pendant 3 semaines étant de 6,2.
• +Après l'administration à jeun de doses uniques de céritinib par voie orale, la moyenne géométrique de la demi-vie plasmatique terminale apparente (T½) du céritinib dans une plage posologique de 400 à 750 mg était, chez les patients, de 31 à 41 heures. Après la prise orale quotidienne de céritinib, un équilibre dynamique (steady-state) était atteint après environ 15 jours, la moyenne géométrique du rapport d'accumulation après administration quotidienne pendant 3 semaines étant de 6,2.
• -L'effet d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du céritinib après administration d'une dose unique a été étudié chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe Child-Pugh A, N = 8), modérée (classe Child-Pugh B, N = 7) ou sévère (classe Child-Pugh C, N = 7), ainsi que chez huit sujets en bonne santé, ayant une fonction hépatique normale.
• +L'effet d'une sévère insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du céritinib après administration d'une dose unique (750 mg à jeun) a été étudié chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe Child-Pugh A, N = 8), modérée (classe Child-Pugh B, N = 7) ou sévère (classe Child-Pugh C, N = 7), ainsi que chez huit sujets en bonne santé, ayant une fonction hépatique normale.
• -Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique indique que le céritinib entraîne un allongement de l'intervalle QTc dépendant de la concentration (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Le risque d'allongement de l'intervalle QT dû au céritinib a été étudié dans sept études cliniques (948 patients ont été inclus dans l'analyse des ECG). Une analyse catégorielle des valeurs aberrantes de données d'ECG après l'administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre a permis d'évaluer l'effet du céritinib sur l'intervalle QT. Une analyse centralisée des données d'ECG a mis en évidence l'apparition d'un QTc >500 ms chez 12 patients (1,3%). 58 patients (6,3%) ont présenté un allongement du QTc >60 ms par rapport à la valeur de référence. Une analyse groupée des données de sept études cliniques a montré que l'allongement pronostiqué de l'intervalle QTc par rapport à la valeur de référence était inférieur à 20 ms avec la Cmax moyenne à l'état d'équilibre.
• +Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique indique que le céritinib entraîne un allongement de l'intervalle QTc dépendant de la concentration (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Le risque d'allongement de l'intervalle QT dû au céritinib a été étudié dans sept études cliniques (948 patients ont été inclus dans l'analyse des ECG). Une analyse catégorielle des valeurs aberrantes de données d'ECG après l'administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre a permis d'évaluer l'effet du céritinib sur l'intervalle QT.
• +Une analyse des données d'ECG des valeurs aberrantes catégorisées a mis en évidence l'apparition d'un QTc >500 ms chez 12 patients (1,3%). 58 patients (6,3%) ont présenté un allongement du QTc >60 ms par rapport à la valeur de référence. Une analyse groupée des données de sept études cliniques a montré que l'allongement pronostiqué de l'intervalle QTc par rapport à la valeur de référence était inférieur à 20 ms avec la Cmax moyenne à l'état d'équilibre.
• -Des études de toxicologie reproductive (c.-à-d. les études portant sur le développement embryo-fÅ“tal) chez la rate et la lapine gravides n'ont pas révélé d'effet fÅ“totoxique ou tératogène après l'administration de céritinib pendant l'organogenèse; l'exposition plasmatique maternelle était toutefois inférieure à celle observée à la dose recommandée de 750 mg dans les études cliniques. Aucune étude non clinique formelle n'a été réalisée concernant les effets potentiels du céritinib sur la fertilité.
• +Des études de toxicologie reproductive (c.-à-d. les études portant sur le développement embryo-fÅ“tal) chez la rate et la lapine gravides n'ont pas révélé d'effet fÅ“totoxique ou tératogène après l'administration de céritinib pendant l'organogenèse; l'exposition plasmatique maternelle était toutefois inférieure à celle observée à la dose recommandée dans les études cliniques. Aucune étude non clinique formelle n'a été réalisée concernant les effets potentiels du céritinib sur la fertilité.
• -65386 (Swissmedic).
• +65386, 67233 (Swissmedic).
• -Zykadia gélules de 150 mg: 150 (3× 50) [A]
• +Zykadia gélules de 150 mg: 150 (3x50) [A]
• +Zykadia comprimés pelliculés de 150 mg: 84 (4x21) [A]
• -Mai 2019.
• +Mars 2020.