• -D'après les données obtenues in vitro, le céritinib est un inhibiteur compétitif du métabolisme du midazolam, un substrat du CYP3A, et du diclofénac, un substrat du CYP2C9. Une inhibition fonction du temps du CYP3A a aussi été observée. La Cmax à l'état d'équilibre dynamique du céritinib à la dose clinique recommandée de 750 mg chaque jour peut dépasser les Ki pour l'inhibition du CYP3A et du CYP2C9, ce qui laisse penser que le céritinib, à des concentrations cliniquement significatives, pourrait inhiber la clairance d'autres médicaments métabolisés par ces enzymes. Une réduction de la posologie peut s'avérer nécessaire en cas d'administration concomitante de médicaments principalement métabolisés par CYP3A et CYP2C9. Dans la mesure du possible, le céritinib ne doit pas être administré avec des substrats du CYP3A connus pour avoir une marge thérapeutique étroite (par ex. astémizole, cisapride, cyclosporine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, tacrolimus, alfentanil et sirolimus), ni avec des substrats du CYP2C9 connus pour avoir une marge thérapeutique étroite (par ex. phénytoïne et warfarine).
• +D’après les données obtenues in vitro, le céritinib est un inhibiteur compétitif du métabolisme du midazolam, un substrat du CYP3A, et du diclofénac, un substrat du CYP2C9. Une inhibition fonction du temps du CYP3A a aussi été observée. L’administration concomitante d’une dose unique de midazolam (un substrat sensible du CYP3A) après un traitement de trois semaines des patients par Zykadia (750 mg chaque jour à jeun) a entraîné une augmentation de l’ASCinf (IC à 90%) du midazolam à un niveau 5,4 fois supérieur (4,6, 6,3) comparé à l’administration exclusive de midazolam.
• +Dans la mesure du possible, le céritinib ne doit pas être administré avec des substrats du CYP3A connus pour avoir une marge thérapeutique étroite (par ex. cyclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, tacrolimus, alfentanil et sirolimus), ni avec des substrats du CYP2C9 connus pour avoir une marge thérapeutique étroite (par ex. phénytoïne et warfarine). Si cela est inévitable, il convient d’envisager une diminution de la dose des médicaments administrés en même temps qui sont des substrats du CYP3A et ont une marge thérapeutique étroite.
• +L’administration concomitante d’une dose unique de warfarine (un substrat du CYP2C9) après un traitement de trois semaines des patients par Zykadia (750 mg chaque jour à jeun) a entraîné une augmentation de l’ASCinf (IC à 90%) de la S-warfarine de 54% (36%, 75%) comparé à l’administration exclusive de warfarine. L’administration concomitante de Zykadia avec des substrats principalement métabolisés par le CYP2C9 ou avec des substrats du CYP2C9 ayant une marge thérapeutique étroite connue (phénytoïne et warfarine) doit être évitée. Si cela est inévitable, il convient d’envisager une diminution de la dose des médicaments administrés en même temps qui sont des substrats du CYP2C9 et ont une marge thérapeutique étroite. En cas d’administration concomitante inévitable de warfarine, la fréquence des contrôles de l’INR (International Normalized Ratio) doit être augmentée, l’effet pro-coagulant de la warfarine pouvant être renforcé.
• -Toutes les sources d'informations de sécurité, y compris études cliniques, signalements post-commercialisation et rapports issus de la littérature, ont été prises en compte pour dresser la liste des effets indésirables du médicament cidessous. La fréquence des EIM se rapporte à l'exposition à Zykadia de 925 patients atteints de CPNPC ALK positif traités par une dose initiale quotidienne de 750 mg par voie orale dans le cadre de sept études cliniques, dont deux études de phase III randomisées et contrôlées par traitement actif (études A2301 et A2303). La durée médiane de l'exposition à Zykadia était de 44,9 semaines (de 0,1 à 200,1 semaines).
• +Toutes les sources d'informations de sécurité, y compris études cliniques, signalements post-commercialisation et rapports issus de la littérature, ont été prises en compte pour dresser la liste des effets indésirables du médicament ci-dessous. La fréquence des EIM se rapporte à l'exposition à Zykadia de 925 patients atteints de CPNPC ALK positif traités par une dose initiale quotidienne de 750 mg par voie orale dans le cadre de sept études cliniques, dont deux études de phase III randomisées et contrôlées par traitement actif (études A2301 et A2303). La durée médiane de l'exposition à Zykadia était de 44,9 semaines (de 0,1 à 200,1 semaines).
• -Juin 2018.
• +Janvier 2019.