• -Bradycardiea (symptomatique, potentiellement sévère et médicalement significative, nécessitant une intervention médicale) Interrompre le traitement par Zykadia jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou jusqu'à une augmentation de la fréquence cardiaque à au moins 60 battements par minute.Vérifier si des médicaments concomitants connus pour entraîner une bradycardie et des antihypertenseurs ont été utilisés.Si un traitement concomitant favorisant la bradycardie est identifié et arrêté, ou si sa posologie est réajustée, reprendre le traitement par Zykadia à la dernière dose administrée dès le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute.Si aucun traitement concomitant favorisant la bradycardie n'est identifié, ou si le traitement concomitant favorisant la bradycardie n'est pas arrêté ou sa posologie réajustée, reprendre le traitement par Zykadia , en réduisant la dose de 150 mg dès le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une augmentation de la fréquence cardiaque à 60 battements par minute.
• -Bradycardiea (conséquences menaçant le pronostic vital, nécessitant une intervention urgente) Arrêter définitivement Zykadia si aucun médicament concomitant significatif n'est identifié.Si un traitement concomitant est identifié et arrêté ou si sa posologie est réajustée, reprendre le traitement par Zykadia à une dose réduite de 300 mg dès le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une augmentation de la fréquence cardiaque à au moins 60 battements par minute; réaliser des contrôles fréquentsb.
• +Bradycardiea (symptomatique, potentiellement sévère et médicalement significative, nécessitant une intervention médicale) Interrompre le traitement par Zykadia jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou jusqu'à une augmentation de la fréquence cardiaque à au moins 60 battements par minute. Vérifier si des médicaments concomitants connus pour entraîner une bradycardie et des antihypertenseurs ont été utilisés. Si un traitement concomitant favorisant la bradycardie est identifié et arrêté, ou si sa posologie est réajustée, reprendre le traitement par Zykadia à la dernière dose administrée dès le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute. Si aucun traitement concomitant favorisant la bradycardie n'est identifié, ou si le traitement concomitant favorisant la bradycardie n'est pas arrêté ou sa posologie réajustée, reprendre le traitement par Zykadia , en réduisant la dose de 150 mg dès le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une augmentation de la fréquence cardiaque à 60 battements par minute.
• +Bradycardiea (conséquences menaçant le pronostic vital, nécessitant une intervention urgente) Arrêter définitivement Zykadia si aucun médicament concomitant significatif n'est identifié. Si un traitement concomitant est identifié et arrêté ou si sa posologie est réajustée, reprendre le traitement par Zykadia à une dose réduite de 300 mg dès le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une augmentation de la fréquence cardiaque à au moins 60 battements par minute; réaliser des contrôles fréquentsb.
• -Hyperglycémie persistante supérieure à 250 mg/dl malgré un traitement antihyperglycémique optimal Interrompre le traitement par Zykadia jusqu'à ce que l'hyperglycémie soit contrôlée de manière adéquate, puis réduire la dose de Zykadia de 150 mg pour la suite du traitement.Si un contrôle adéquat de la glycémie ne peut être obtenu malgré une prise en charge médicale optimale, arrêter définitivement le traitement par Zykadia.
• +Hyperglycémie persistante supérieure à 250 mg/dl malgré un traitement antihyperglycémique optimal Interrompre le traitement par Zykadia jusqu'à ce que l'hyperglycémie soit contrôlée de manière adéquate, puis réduire la dose de Zykadia de 150 mg pour la suite du traitement. Si un contrôle adéquat de la glycémie ne peut être obtenu malgré une prise en charge médicale optimale, arrêter définitivement le traitement par Zykadia.
• +Principes actifs modifiant le pH gastrique
• +Les principes actifs réduisant l'acidité gastrique (p.ex. inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs H2, antiacides) peuvent altérer la solubilité du céritinib et diminuer sa biodisponibilité car la solubilité du céritinib est dépendante du pH et car le céritinib s'avère être in vitro insuffisamment soluble lorsque le pH augmente. Dans une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des sujets sains (n = 22), l'administration concomitante d'une dose unique de céritinib (750 mg) et d'une dose quotidienne de 40 mg d'ésoméprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) pendant six jours a diminué l'exposition au céritinib (l'AUCinf et la Cmax ont diminué de 76% et 79%). Aucune étude formelle visant à déterminer l'effet de substances antiacides sur la biodisponibilité du céritinib à l'état d'équilibre n'a été réalisée. La prudence est recommandée lors de l'utilisation concomitante de substances antiacides.
• +
• -La principale toxicité associée à l'administration de céritinib chez le rat et le singe était une inflammation des voies biliaires extra-hépatiques, accompagnée d'une augmentation des neutrophiles dans le sang périphérique. À des doses plus élevées, l'inflammation mixte cellulaire et neutrophilique des voies biliaires extra-hépatiques s'est propagée au pancréas et/ou au duodénum. Une toxicité gastro-intestinale a été observée chez les deux espèces, caractérisée par une perte de poids, une diminution de la prise alimentaire, des vomissements (chez le singe), des diarrhées et, à doses élevées, par des lésions histopathologiques, y compris érosion, inflammation des muqueuses et cellules spumeuses dans les cryptes et la sous-muqueuse du duodénum. Une atteinte hépatique a également été observée chez les deux espèces, mais uniquement aux doses les plus élevées étudiées, avec des augmentations minimales des transaminases hépatiques chez certains animaux et une vacuolisation de l'épithélium des voies biliaires intra-hépatiques. Chez le rat, mais pas chez le singe, des cellules spumeuses (phospholipidose confirmée) ont été observées dans les alvéoles pulmonaires et les ganglions lymphatiques des rats et des singes présentaient des accumulations de macrophages. Les effets sur les organes cibles étaient partiellement à totalement réversibles.
• +La principale toxicité associée à l'administration de céritinib chez le rat et le singe était une inflammation des voies biliaires extra-hépatiques, accompagnée d'une augmentation des neutrophiles dans le sang périphérique. À des doses plus élevées, l'inflammation mixte cellulaire et neutrophilique des voies biliaires extra-hépatiques s'est propagée au pancréas et/ou au duodénum. Une toxicité gastro-intestinale a été observée chez les deux espèces, caractérisée par une perte de poids, une diminution de la prise alimentaire, des vomissements (chez le singe), des diarrhées et, à doses élevées, par des lésions histopathologiques, y compris érosion, inflammation des muqueuses et cellules spumeuses dans les cryptes et la sousmuqueuse du duodénum. Une atteinte hépatique a également été observée chez les deux espèces, mais uniquement aux doses les plus élevées étudiées, avec des augmentations minimales des transaminases hépatiques chez certains animaux et une vacuolisation de l'épithélium des voies biliaires intra-hépatiques. Chez le rat, mais pas chez le singe, des cellules spumeuses (phospholipidose confirmée) ont été observées dans les alvéoles pulmonaires et les ganglions lymphatiques des rats et des singes présentaient des accumulations de macrophages. Les effets sur les organes cibles étaient partiellement à totalement réversibles.
• -Mars 2016.
• +Novembre 2016.