• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. L'utilisation de céritinib ne peut pas être recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère. (voir les rubriques «Pharmacocinétique» et «Mises en garde et précautions»).
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, il n’est pas recommandé, dans un premier temps, d’ajuster la dose de céritinib mais des précautions particulières s’imposent: évaluation attentive du rapport bénéfice-risque individuel, surveillance rapprochée des effets indésirables, ajustement de la dose si nécessaire selon le tableau 1 ci-dessus (voir les rubriques «Pharmacocinétique» et «Mises en garde et précautions»).
• -Les patients doivent être informés qu'ils doivent éviter la consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse, qui peuvent inhiber le CYP3A dans la paroi intestinale et et augmenter la biodisponibilité du céritinib.
• +Les patients doivent être informés qu'ils doivent éviter la consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse, qui peuvent inhiber le CYP3A dans la paroi intestinale et augmenter la biodisponibilité du céritinib.
• -Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, selon les données disponibles, le céritinib est éliminé principalement via le foie. Par conséquent, une insuffisance hépatique peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de céritinib.
• -Sur la base d'une analyse de populations pharmacocinétique auprès de 254 patients avec une fonction hépatique normale (bilirubine totale ≤ LSN et AST ≤ LSN) et 48 patients atteints d'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ LSN et AST > LSN ou bilirubine totale >1,0 à 1,5× LSN et AST de toute nature), l'exposition au céritinib était similaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et ceux présentant une fonction hépatique normale. Sur la base des résultats d'une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement posologique n'est recommandé pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère. La pharmacocinétique du céritinib n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère et ces patients ont été exclus de la participation aux études. L'utilisation ne peut être recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère.
• +L’effet d’une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du céritinib après administration d'une dose unique a été étudié chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe Child-Pugh A, N = 8), modérée (classe Child-Pugh B, N = 7) ou sévère (classe Child-Pugh C, N = 7), ainsi que chez huit sujets en bonne santé, ayant une fonction hépatique normale.
• +Par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale, la moyenne géométrique de l’exposition systémique (ASCinf) du céritinib était augmentée de 18% chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère et de 2% chez ceux atteints d’insuffisance hépatique modérée. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée. En cas d’insuffisance hépatique sévère, la moyenne géométrique de l’exposition systémique (ASCinf) du céritinib était augmentée de 66% par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• -La principale toxicité associée à l'administration de céritinib chez le rat et le singe était une inflammation des voies biliaires extra-hépatiques, accompagnée d'une augmentation des neutrophiles dans le sang périphérique. À des doses plus élevées, l'inflammation mixte cellulaire et neutrophilique des voies biliaires extra-hépatiques s'est propagée au pancréas et/ou au duodénum. Une toxicité gastro-intestinale a été observée chez les deux espèces, caractérisée par une perte de poids, une diminution de la prise alimentaire, des vomissements (chez le singe), des diarrhées et, à doses élevées, par des lésions histopathologiques, y compris érosion, inflammation des muqueuses et cellules spumeuses dans les cryptes et la sousmuqueuse du duodénum. Une atteinte hépatique a également été observée chez les deux espèces, mais uniquement aux doses les plus élevées étudiées, avec des augmentations minimales des transaminases hépatiques chez certains animaux et une vacuolisation de l'épithélium des voies biliaires intra-hépatiques. Chez le rat, mais pas chez le singe, des cellules spumeuses (phospholipidose confirmée) ont été observées dans les alvéoles pulmonaires et les ganglions lymphatiques des rats et des singes présentaient des accumulations de macrophages. Les effets sur les organes cibles étaient partiellement à totalement réversibles.
• +La principale toxicité associée à l'administration de céritinib chez le rat et le singe était une inflammation des voies biliaires extra-hépatiques, accompagnée d'une augmentation des neutrophiles dans le sang périphérique. À des doses plus élevées, l'inflammation mixte cellulaire et neutrophilique des voies biliaires extra-hépatiques s'est propagée au pancréas et/ou au duodénum. Une toxicité gastro-intestinale a été observée chez les deux espèces, caractérisée par une perte de poids, une diminution de la prise alimentaire, des vomissements (chez le singe), des diarrhées et, à doses élevées, par des lésions histopathologiques, y compris érosion, inflammation des muqueuses et cellules spumeuses dans les cryptes et la sous-muqueuse du duodénum. Une atteinte hépatique a également été observée chez les deux espèces, mais uniquement aux doses les plus élevées étudiées, avec des augmentations minimales des transaminases hépatiques chez certains animaux et une vacuolisation de l'épithélium des voies biliaires intra-hépatiques. Chez le rat, mais pas chez le singe, des cellules spumeuses (phospholipidose confirmée) ont été observées dans les alvéoles pulmonaires et les ganglions lymphatiques des rats et des singes présentaient des accumulations de macrophages. Les effets sur les organes cibles étaient partiellement à totalement réversibles.
• -Novembre 2016.
• +Février 2018.