• -Principe actif: céritinib.
• -Excipients:
• +Principes actifs: céritinib.
• +Excipients
• -Contenu de la gélule: silice colloïdale anhydre; hydroxypropylcellulose faiblement substitué; stéarate de magnésium; cellulose microcristalline; glycolate d'amidon sodique.
• +Contenu de la gélule: silice colloïdale anhydre; L-hydroxypropylcellulose; stéarate de magnésium; cellulose microcristalline; glycolate d'amidon sodique.
• +1 gélule de gélatine dure contient 1,98 mg de sodium.
• +
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Gélules de gélatine dure
• -Chaque gélule contient 150 mg de céritinib en tant que base libre.
• -Gélule de taille 00, capuchon bleu opaque portant la mention «LDK 150MG» à l'encre noire, fond de gélule blanc opaque portant la mention «NVR» à l'encre noire, contient une poudre blanche ou quasi blanche
• -Comprimés pelliculés
• -Chaque comprimé contient 150 mg de céritinib en tant que base libre.
• -Comprimés pelliculés bleu clair, ronds, biconvexes, aux bords biseautés, sans rainures, portant la mention «NVR» gravée sur une face et «ZY1» sur l'autre face.
• -
• +1 comprimé pelliculé contient 0,05 mg de sodium.
• +
• +
• -Zykadia est indiqué dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique avec réarrangement du gène anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positif.
• +Zykadia est indiqué dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique avec réarrangement du gène anaplastic lymphoma kinase (ALK)positif.
• -Formes graves ou insupportables de nausées, vomissements ou diarrhées malgré un traitement optimal par antiémétiques ou antidiarrhéiques Interruption du traitement par Zykadia jusqu'à amélioration. Ensuite, il est possible de reprendre le traitement à une dose ayant été réduite de 150 mg.
• -Élévation du taux d'alanine aminotransférase (ALT) ou d'aspartate aminotransférase (AST) à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) avec un taux de bilirubine totale 2 fois la LSN au maximum Interrompre le traitement par Zykadia jusqu'à la normalisation des valeurs d'ALT/AST (valeur de référence) ou jusqu'à un retour à 3 fois la LSN au maximum. Ensuite, réduire la dose de Zykadia de 150 mg pour la suite du traitement.
• +Formes graves ou insupportables de nausées, vomissements ou diarrhées malgré un traitement optimal par antiémétiques ou antidiarrhéiques Interruption du traitement par Zykadia jusqu'à amélioration. Ensuite, il est possible de reprendre le traitement à une dose ayant été réduite de 150 mg
• +Élévation du taux d'alanine aminotransférase (ALT) ou d'aspartate aminotransférase (AST) à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) avec un taux de bilirubine totale 2 fois la LSN au maximum Interrompre le traitement par Zykadia jusqu'à la normalisation des valeurs d'ALT/AST (valeur de référence) ou jusqu'à un retour à 3 fois la LSN au maximum. Ensuite, réduire la dose de Zykadia de 150 mg pour la suite du traitement
• -Patients avec insuffisance rénale
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisation de Zykadia n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère en raison de l'absence d'expérience clinique dans cette population de patients (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Patients avec insuffisance hépatique
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique (Child-Pugh C), la dose de Zykadia doit être réduite d'environ un tiers, en arrondissant respectivement au multiple le plus proche du dosage de 150 mg.
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B), aucun ajustement posologique n'est nécessaire. (voir les rubriques «Pharmacocinétique» et «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisation de Zykadia n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère en raison de l'absence d'expérience clinique dans cette population de patients (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), la dose de Zykadia doit être réduite d'environ un tiers, en arrondissant respectivement au multiple le plus proche du dosage de 150 mg.
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B), aucun ajustement posologique n'est nécessaire. (voir «Pharmacocinétique» et «Mises en garde et précautions»).
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +Les données limitées relatives à la sécurité et l'efficacité de Zykadia chez les patients âgés de 65 ans et plus ne semblent pas indiquer qu'une adaptation posologique soit nécessaire dans cette population (voir «Pharmacocinétique»).
• +
• -Patients âgés (≥65 ans)
• -Les données limitées relatives à la sécurité et l'efficacité de Zykadia chez les patients âgés de 65 ans et plus ne semblent pas indiquer qu'une adaptation posologique soit nécessaire dans cette population (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Un bilan hépatique (comprenant un dosage d'ALT, d'AST et de la bilirubine totale) doit être réalisé avant l'instauration du traitement, puis une fois par mois. En cas d'élévation des transaminases, une surveillance plus fréquente des transaminases hépatiques et de la bilirubine totale doit être mise en place si cliniquement indiqué (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Des élévations de l'ALT jusqu'au grade 3 ou 4 (5x >LSN) ont été observées chez 25% des patients traités par Zykadia. Une élévation simultanée de l'ALT/AST à plus de trois fois la limite supérieure de la norme et du taux de bilirubine totale à plus de deux fois la limite supérieure de la norme, en cas de valeur normale de la phosphatase alcaline, peuvent être des signes d'une éventuelle lésion hépatique d'origine médicamenteuse; celle-ci est survenue chez moins de 1% des patients dans les études cliniques. La plupart des cas ont pu être contrôlés en suspendant temporairement l'administration ou en réduisant la posologie. Il a fallu arrêter Zykadia dans quelques rares cas. Des cas d'hépatotoxicité sont survenus chez 1,1% des patients traités par Zykadia dans les études cliniques.
• +Un bilan hépatique (comprenant un dosage d'ALT, d'AST et de la bilirubine totale) doit être réalisé avant l'instauration du traitement, puis une fois par mois. En cas d'élévation des transaminases, une surveillance plus fréquente des transaminases hépatiques et de la bilirubine totale doit être mise en place si cliniquement indiqué (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Des élévations de l'ALT jusqu'au grade 3 ou 4 (5 × > LSN) ont été observées chez 25% des patients traités par Zykadia. Une élévation simultanée de l'ALT/AST à plus de trois fois la limite supérieure de la norme et du taux de bilirubine totale à plus de deux fois la limite supérieure de la norme, en cas de valeur normale de la phosphatase alcaline, peuvent être des signes d'une éventuelle lésion hépatique d'origine médicamenteuse; celle-ci est survenue chez moins de 1% des patients dans les études cliniques. La plupart des cas ont pu être contrôlés en suspendant temporairement l'administration ou en réduisant la posologie. Il a fallu arrêter Zykadia dans quelques rares cas. Des cas d'hépatotoxicité sont survenus chez 1,1% des patients traités par Zykadia dans les études cliniques.
• -Des examens de contrôle permettant de déceler des signes pulmonaires évocateurs d'une PID/pneumopathie doivent être réalisés. Les autres causes potentielles de PID/pneumopathie doivent être exclues. Le traitement par Zykadia doit être arrêté définitivement en cas de diagnostic de PID/pneumopathie associée au traitement, quel qu'en soit le grade (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Des examens de contrôle permettant de déceler des signes pulmonaires évocateurs d'une PID/pneumopathie doivent être réalisés. Les autres causes potentielles de PID/pneumopathie doivent être exclues. Le traitement par Zykadia doit être arrêté définitivement en cas de diagnostic de PID/pneumopathie associée au traitement, quel qu'en soit le grade (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• -L'utilisation de Zykadia chez les patients atteints d'un syndrome du QT long congénital doit être si possible évitée. Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque décompensée, de bradyarythmies ou de troubles électrolytiques ainsi que les patients traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, une surveillance régulière à l'ECG et un suivi régulier de l'équilibre électrolytique (par ex. potassium) sont recommandés. En cas de vomissements, de diarrhée, de déshydratation ou de diminution de la fonction rénale, corriger le déséquilibre en électrolytes lorsque cela est cliniquement justifié. En cas d'apparition d'un QTc supérieur à 500 ms ou de variation de plus de 60 ms par rapport à la valeur de référence, ainsi que de torsades de pointes ou de tachycardie ventriculaire polymorphe, ou de signes/symptômes d'arythmie grave, il faut arrêter définitivement l'administration de Zykadia. Chez les patients ayant développé un allongement du QTc à plus de 500 ms sur au moins deux ECG distincts, le traitement par Zykadia doit être interrompu jusqu'au retour à la valeur de référence ou jusqu'à ce que le QTc retombe en dessous de 481 ms. Ensuite, réduire la dose de Zykadia d'un palier pour la suite du traitement (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• +L'utilisation de Zykadia chez les patients atteints d'un syndrome du QT long congénital doit être si possible évitée. Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque décompensée, de bradyarythmies ou de troubles électrolytiques ainsi que les patients traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, une surveillance régulière à l'ECG et un suivi régulier de l'équilibre électrolytique (par ex. potassium) sont recommandés. En cas de vomissements, de diarrhée, de déshydratation ou de diminution de la fonction rénale, corriger le déséquilibre en électrolytes lorsque cela est cliniquement justifié. En cas d'apparition d'un QTc supérieur à 500 ms ou de variation de plus de 60 ms par rapport à la valeur de référence, ainsi que de torsades de pointes ou de tachycardie ventriculaire polymorphe, ou de signes/symptômes d'arythmie grave, il faut arrêter définitivement l'administration de Zykadia. Chez les patients ayant développé un allongement du QTc à plus de 500 ms sur au moins deux ECG distincts, le traitement par Zykadia doit être interrompu jusqu'au retour à la valeur de référence ou jusqu'à ce que le QTc retombe en dessous de 481 ms. Ensuite, réduire la dose de Zykadia d'un palier pour la suite du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• -Des cas de bradycardie asymptomatique ont été observés chez des patients traités par Zykadia dans le cadre d'études cliniques. L'utilisation de Zykadia en association avec d'autres agents connus pour entraîner des bradycardies (par ex. bêtabloquants, inhibiteurs calciques non dérivés de la dihydropyridine, clonidine et digoxine) doit être évitée autant que possible. La fréquence cardiaque et la pression artérielle doivent être surveillées régulièrement. En cas de bradycardie symptomatique ne menaçant pas le pronostic vital, le traitement par Zykadia doit être interrompu jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute. En outre, il convient d'évaluer l'utilisation de médicaments concomitants et, le cas échéant, d'ajuster la posologie de Zykadia. En cas de bradycardie menaçant le pronostic vital, le traitement par Zykadia doit être arrêté définitivement si aucun traitement concomitant favorisant la bradycardie n'est identifié. En revanche, si la bradycardie menaçant le pronostic vital est associée avec un traitement connu pour entraîner une bradycardie ou une hypotension, le traitement par Zykadia doit être interrompu jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute. S'il est possible d'ajuster la posologie ou d'arrêter le(s) médicament(s) concomitant(s), le traitement par Zykadia doit être repris à une dose réduite d'un palier après le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute, avec des contrôles fréquents (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Des cas de bradycardie asymptomatique ont été observés chez des patients traités par Zykadia dans le cadre d'études cliniques. L'utilisation de Zykadia en association avec d'autres agents connus pour entraîner des bradycardies (par ex. bêtabloquants, inhibiteurs calciques non dérivés de la dihydropyridine, clonidine et digoxine) doit être évitée autant que possible. La fréquence cardiaque et la pression artérielle doivent être surveillées régulièrement. En cas de bradycardie symptomatique ne menaçant pas le pronostic vital, le traitement par Zykadia doit être interrompu jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute. En outre, il convient d'évaluer l'utilisation de médicaments concomitants et, le cas échéant, d'ajuster la posologie de Zykadia. En cas de bradycardie menaçant le pronostic vital, le traitement par Zykadia doit être arrêté définitivement si aucun traitement concomitant favorisant la bradycardie n'est identifié. En revanche, si la bradycardie menaçant le pronostic vital est associée avec un traitement connu pour entraîner une bradycardie ou une hypotension, le traitement par Zykadia doit être interrompu jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute. S'il est possible d'ajuster la posologie ou d'arrêter le(s) médicament(s) concomitant(s), le traitement par Zykadia doit être repris à une dose réduite d'un palier après le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute, avec des contrôles fréquents (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• -Les diarrhées, nausées et vomissements n'ont nécessité la diminution de la dose de Zykadia ou l'arrêt de la prise chez aucun patient (voir rubrique 7 Effets indésirables).
• -Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance et d'une prise en charge avec des traitements standards, tels que les antidiarrhéiques, les antiémétiques et une hydratation adéquate, si cliniquement indiqué. Si nécessaire, le traitement doit être interrompu ou la posologie réduite (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Si des vomissements surviennent au cours du traitement, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire, mais il doit poursuivre avec la prochaine dose programmée.
• +Les diarrhées, nausées et vomissements n'ont nécessité la diminution de la dose de Zykadia ou l'arrêt de la prise chez aucun patient (voir «Effets indésirables»).
• +Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance et d'une prise en charge avec des traitements standards, tels que les antidiarrhéiques, les antiémétiques et une hydratation adéquate, si cliniquement indiqué. Si nécessaire, le traitement doit être interrompu ou la posologie réduite (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Si des vomissements surviennent au cours du traitement, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire, mais il doit poursuivre avec la prochaine dose programmée.
• -Des valeurs de laboratoire anormales (élevées) pour la glycémie ont été obtenues chez 58,1% des patients traités par Zykadia dans les études cliniques, dont 11,6% correspondaient au grade 3-4. La fréquence de l'élévation de la glycémie, indiquée par les valeurs de laboratoire, était semblable chez les patients traités par céritinib ou chimiothérapie.
• -Le risque d'hyperglycémie était plus élevé chez les patients diabétiques et/ou en cas d'utilisation simultanée de stéroïdes. La glycémie à jeun (sérum) doit être surveillée avant l'instauration du traitement par Zykadia puis de manière périodique lorsque cela est cliniquement justifié. Il convient d'instaurer ou d'optimiser comme cela a été indiqué un traitement antihyperglycémique. (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Des valeurs de laboratoire anormales (élevées) pour la glycémie ont été obtenues chez 58,1% des patients traités par Zykadia dans les études cliniques, dont 11,6% correspondaient au grade 3/4. La fréquence de l'élévation de la glycémie, indiquée par les valeurs de laboratoire, était semblable chez les patients traités par céritinib ou chimiothérapie.
• +Le risque d'hyperglycémie était plus élevé chez les patients diabétiques et/ou en cas d'utilisation simultanée de stéroïdes. La glycémie à jeun (sérum) doit être surveillée avant l'instauration du traitement par Zykadia puis de manière périodique lorsque cela est cliniquement justifié. Il convient d'instaurer ou, selon le cas, d'optimiser un traitement antihyperglycémique. (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• -Il convient de ce fait de surveiller les valeurs de la lipase et de l'amylase avant de commencer le traitement par Zykadia, puis à intervalles réguliers, si indiqué cliniquement (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Il convient de ce fait de surveiller les valeurs de la lipase et de l'amylase avant de commencer le traitement par Zykadia, puis à intervalles réguliers, si indiqué cliniquement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par unité de dose, il est donc pratiquement «sans sodium».
• +
• -Chez des sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 450 mg de céritinib à jeun avec du kétoconazole (200 mg deux fois par jour pendant 14 jours), un puissant inhibiteur de CYP3A/P-gp, a entraîné une augmentation moyenne de l'ASCinf et de la Cmax du céritinib de 2,9 fois et 1,2 fois, par rapport aux valeurs observées avec le céritinib administré seul. L'administration concomitante de céritinib et de puissants inhibiteurs de CYP3A entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de céritinib. L'utilisation concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A, notamment ritonavir, saquinavir, télithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole et néfazodone, est à éviter. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A, et l'apparition d'effets indésirables doit être étroitement surveillée.
• -D'après les données obtenues in vitro, le céritinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), un transporteur d'efflux L'administration de céritinib avec des médicaments inhibant la Pgp entraîne probablement une augmentation de la concentration de céritinib. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la P-gp, et l'apparition d'effets indésirables doit être étroitement surveillée.
• +Chez des sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 450 mg de céritinib à jeun avec du kétoconazole (200 mg deux fois par jour pendant 14 jours), un puissant inhibiteur de CYP3A/Pgp, a entraîné une augmentation moyenne de l'ASCinf et de la Cmax du céritinib de 2,9 fois et 1,2 fois, par rapport aux valeurs observées avec le céritinib administré seul. L'administration concomitante de céritinib et de puissants inhibiteurs du CYP3A entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de céritinib. L'utilisation concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A, notamment ritonavir, saquinavir, télithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole et néfazodone, est à éviter. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A, et l'apparition d'effets indésirables doit être étroitement surveillée.
• +D'après les données obtenues in vitro, le céritinib est un substrat de la glycoprotéine P (Pgp), un transporteur d'efflux. L'administration de céritinib avec des médicaments inhibant la Pgp entraîne probablement une augmentation de la concentration de céritinib. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la Pgp, et l'apparition d'effets indésirables doit être étroitement surveillée.
• -Chez des sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 750 mg de céritinib à jeun et de rifampicine (600 mg par jour pendant 14 jours), un puissant inducteur de CYP3A/P-gp, a entraîné une réduction de respectivement 70% et 44% de l'ASCinf et de la Cmax du céritinib en moyenne par rapport aux valeurs observées avec le céritinib administré seul. L'administration concomitante de céritinib et de puissants inducteurs de CYP3A/P-gp entraîne une réduction des concentrations plasmatiques de céritinib. L'utilisation concomitante de puissants inducteurs du CYP3A, notamment carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine et millepertuis (Hypericum perforatum), doit être évitée.
• +Chez des sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 750 mg de céritinib à jeun et de rifampicine (600 mg par jour pendant 14 jours), un puissant inducteur de CYP3A/Pgp, a entraîné une réduction de respectivement 70% et 44% de l'ASCinf et de la Cmax du céritinib en moyenne par rapport aux valeurs observées avec le céritinib administré seul. L'administration concomitante de céritinib et de puissants inducteurs de CYP3A/Pgp entraîne une réduction des concentrations plasmatiques de céritinib. L'utilisation concomitante de puissants inducteurs du CYP3A, notamment carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine et millepertuis (Hypericum perforatum), doit être évitée.
• -D'après les données obtenues in vitro, le céritinib est un inhibiteur compétitif du métabolisme du midazolam, un substrat du CYP3A, et du diclofénac, un substrat du CYP2C9. Une inhibition fonction du temps du CYP3A a aussi été observée. L'administration concomitante d'une dose unique de midazolam (un substrat sensible du CYP3A) après un traitement de trois semaines des patients par Zykadia (750 mg chaque jour à jeun) a entraîné une augmentation de l'ASCinf (IC à 90%) du midazolam à un niveau 5,4 fois supérieur (4,6, 6,3) comparé à l'administration exclusive de midazolam.
• +D'après les données obtenues in vitro, le céritinib est un inhibiteur compétitif du métabolisme du midazolam, un substrat du CYP3A, et du diclofénac, un substrat du CYP2C9. Une inhibition fonction du temps du CYP3A a aussi été observée. L'administration concomitante d'une dose unique de midazolam (un substrat sensible du CYP3A) après un traitement de trois semaines des patients par Zykadia (750 mg chaque jour à jeun) a entraîné une augmentation de l'ASCinf (IC à 90%) du midazolam à un niveau 5,4 fois supérieur (4,6; 6,3) comparé à l'administration exclusive de midazolam.
• -Les principes actifs réduisant l'acidité gastrique (p.ex. inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs H2, antiacides) peuvent altérer la solubilité du céritinib et diminuer sa biodisponibilité car la solubilité du céritinib est dépendante du pH et car le céritinib s'avère être in vitro insuffisamment soluble lorsque le pH augmente. Dans une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des sujets sains (n = 22), l'administration concomitante d'une dose unique de céritinib (750 mg) à jeun et d'une dose quotidienne de 40 mg d'ésoméprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) pendant six jours a diminué l'exposition au céritinib (l'AUCinf et la Cmax ont diminué de 76% et 79%). Aucune étude formelle visant à déterminer l'effet de substances antiacides sur la biodisponibilité du céritinib à l'état d'équilibre n'a été réalisée. La prudence est recommandée lors de l'utilisation concomitante de substances antiacides.
• +Les principes actifs réduisant l'acidité gastrique (p.ex. inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs H2, antiacides) peuvent altérer la solubilité du céritinib et diminuer sa biodisponibilité car la solubilité du céritinib est dépendante du pH et car le céritinib s'avère être in vitro insuffisamment soluble lorsque le pH augmente. Dans une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des sujets sains (n = 22), l'administration concomitante d'une dose unique de céritinib (750 mg) à jeun et d'une dose quotidienne de 40 mg d'ésoméprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) pendant six jours a diminué l'exposition au céritinib (l'ASCinf et la Cmax ont diminué de 76% et 79%). Aucune étude formelle visant à déterminer l'effet de substances antiacides sur la biodisponibilité du céritinib à l'état d'équilibre n'a été réalisée. La prudence est recommandée lors de l'utilisation concomitante de substances antiacides.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Chez 62,2% des patients, ils ont entraîné une réduction de la dose et chez 74,8% des patients, une interruption du traitement. Le taux d'effets indésirables (EI) ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement était de 12,1%. Les effets indésirables ayant entraîné le plus fréquemment une interruption du traitement (>0,5%) étaient la pneumopathie (0,6%) et l'insuffisance respiratoire (0,6%).
• +Chez 62,2% des patients, ils ont entraîné une réduction de la dose et chez 74,8% des patients, une interruption du traitement. Le taux d'effets indésirables (EI) ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement était de 12,1%. Les effets indésirables ayant entraîné le plus fréquemment une interruption du traitement (> 0,5%) étaient la pneumopathie (0,6%) et l'insuffisance respiratoire (0,6%).
• -Les EIM sont répertoriés par classe d'organes. Au sein de chaque classe d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. De plus, la catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable repose sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10'000 à <1/1000); très rare (<1/10'000); et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les EIM sont répertoriés par classe d'organes. Au sein de chaque classe d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. De plus, la catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable repose sur la convention suivante (CIOMS III):
• +très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥1/1000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000); et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Très fréquent: Anémie (15%)
• +Très fréquent: Anémie (15%).
• -Très fréquent: Perte d'appétit (40%), perte de poids (28%)
• -Fréquent: Hyperglycémie, hypophosphatémie
• +Très fréquent: Appétit diminué (40%), poids diminué (28%).
• +Fréquent: Hyperglycémie, hypophosphatémie.
• -Fréquent: Troubles de la visionk
• +Fréquent: Troubles visuelsk.
• -Fréquent: Allongement du QT à l'électrocardiogramme, péricarditef, bradycardiec
• +Fréquent: QT prolongé à l'électrocardiogramme, péricarditef, bradycardiec.
• -Fréquent: Pneumopathieg
• +Fréquent: Pneumopathieg.
• -Très fréquent: Diarrhée (56%)n, nausées (45%)n, vomissements (35%)n, douleurs abdominalesa (46%), constipation (24%), troubles œsophagiensd (14%)
• -Fréquent: Élévation de la lipase, élévation de l'amylase
• -Peu fréquent: Pancréatite
• +Très fréquent: Diarrhée (56%), nausées (45%), vomissements (35%), douleurs abdominalesa (46%), constipation (24%), troubles œsophagiensd (14%).
• +Fréquent: Lipase augmentée, amylase augmentée.
• +Peu fréquent: Pancréatite.
• -Très fréquent: Valeurs hépatiques de laboratoire anormales (61%)l
• -Fréquent: Anomalies du bilan hépatiquem, hépatotoxicitéb
• +Très fréquent: Valeurs hépatiques de laboratoire anormales (61%)l.
• +Fréquent: Tests hépatiques anormauxm, hépatotoxicitéb.
• -Très fréquent: Éruption cutanéeh (20%)
• +Très fréquent: Rash cutanéh (20%).
• -Très fréquent: Élévation de la créatinine sanguine (22%)
• -Fréquent: Insuffisance rénalei, trouble de la fonction rénalej
• +Très fréquent: Créatinine sanguine augmentée (22%).
• +Fréquent: Insuffisance rénalei, trouble de la fonction rénalej.
• -Très fréquent: Fatiguee (48%)
• +Très fréquent: Fatiguee (48%).
• -i l'insuffisance rénale comprend les troubles rénaux aigus et la défaillance rénale.
• -j l'aggravation de la fonction rénale comprend l'azotémie et l'atteinte rénale.
• +i l'insuffisance rénale comprend les troubles rénaux aigus et la défaillance rénale
• +j l'aggravation de la fonction rénale comprend l'azotémie et l'atteinte rénale
• -l Les valeurs hépatiques de laboratoire anormales comprennent l'alanine aminotransférase augmentée, la gamma-glutamyltransférase augmentée, la bilirubine sanguine augmentée, les transaminases augmentées, les enzymes hépatiques augmentées, l'augmentation des valeurs du bilan hépatique, les anomalies du bilan hépatique, la phosphatase alcaline sanguine augmentée, l'aspartate aminotransférase augmentée.
• -m Les anomalies du bilan hépatique englobent les anomalies de la fonction hépatique et l'hyperbilirubinémie
• +l les valeurs hépatiques de laboratoire anormales comprennent l'alanine aminotransférase augmentée, la gamma-glutamyltransférase augmentée, la bilirubine sanguine augmentée, les transaminases augmentées, les enzymes hépatiques augmentées, l'augmentation des valeurs du bilan hépatique, les anomalies du bilan hépatique, la phosphatase alcaline sanguine augmentée, l'aspartate aminotransférase augmentée
• +m les anomalies du bilan hépatique englobent les anomalies de la fonction hépatique et l'hyperbilirubinémie
• -Dans sept études cliniques, 168 des patients traités par Zykadia sur 925 (18,2%) avaient au moins 65 ans. Le profil de tolérance chez les patients de plus de 65 ans était similaire à celui observé chez ceux de moins de 65 ans; toutefois, les données sont limitées (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»)
• +Dans sept études cliniques, 168 des patients traités par Zykadia sur 925 (18,2%) avaient au moins 65 ans. Le profil de tolérance chez les patients de plus de 65 ans était similaire à celui observé chez ceux de moins de 65 ans; toutefois, les données sont limitées (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Code ATC: L01XE28
• +Code ATC
• +L01XE28
• -En cas de CPNPC, les translocations d'ALK entraînent l'expression de la protéine de fusion correspondante et l'altération de la voie de signalisation de l'ALK qui en découle. Chez la plupart des patients atteints de CPNPC, EML4 est le partenaire de translocation de l'ALK. Il se crée une protéine de fusion EML4-ALK contenant le domaine de protéine kinase de l'ALK fusionné à l'extrémité N-terminale d'EML4. Le céritinib s'est avéré efficace contre l'activité de l'EML4-ALK-kinase dans une lignée cellulaire de CPNPC (H2228), ce qui a entraîné une inhibition de la prolifération cellulaire in vitro ainsi que, chez la souris et le rat, la régression des tumeurs dans les xénotransplants de H2228.
• -Propriétés pharmacodynamiques
• +En cas de CPNPC, les translocations d'ALK entraînent l'expression de la protéine de fusion correspondante et l'altération de la voie de signalisation de l'ALK qui en découle. Chez la plupart des patients atteints de CPNPC, EML4 est le partenaire de translocation de l'ALK. Il se crée une protéine de fusion EML4-ALK contenant le domaine de protéine kinase de l'ALK fusionné à l'extrémité Nterminale d'EML4. Le céritinib s'est avéré efficace contre l'activité de l'EML4-ALK-kinase dans une lignée cellulaire de CPNPC (H2228), ce qui a entraîné une inhibition de la prolifération cellulaire in vitro ainsi que, chez la souris et le rat, la régression des tumeurs dans les xénotransplants de H2228.
• +Pharmacodynamique
• -Études cliniques
• +Efficacité clinique
• -Avec une réduction du risque évaluée à 45% dans le groupe céritinib par rapport au groupe chimiothérapie, l'objectif principal de l'étude a été atteint, à savoir la preuve d'une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS) selon une évaluation du BIRC (HR: 0,55 avec IC à 95%: 0,42; 0,73, p <0,001). La PFS médiane était de 16,6 mois (IC à 95%: 12,6; 27,2) dans le groupe céritinib et de 8,1 mois (IC à 95%: 5,8; 11,1) dans le groupe chimiothérapie.
• +Avec une réduction du risque évaluée à 45% dans le groupe céritinib par rapport au groupe chimiothérapie, l'objectif principal de l'étude a été atteint, à savoir la preuve d'une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS) selon une évaluation du BIRC (HR: 0,55 avec IC à 95%: 0,42; 0,73, p < 0,001). La PFS médiane était de 16,6 mois (IC à 95%: 12,6; 27,2) dans le groupe céritinib et de 8,1 mois (IC à 95%: 5,8; 11,1) dans le groupe chimiothérapie.
• -Dans le cadre de l'étude A2301, la réponse intracrânienne de 44 patients présentant des métastases cérébrales au début de l'étude et ayant subi au moins un examen radiologique par la suite (22 patients dans le groupe céritinib et 22 dans le groupe chimiothérapie) a été évaluée par un neuroradiologue du BIRC sur la base de critères RECIST 1.1 modifiés (jusqu'à cinq lésions cérébrales). L'ORR intracrânien (OIRR) était supérieur dans le groupe céritinib (72,7%, IC à 95%: 49,8; 89,3) que dans le groupe chimiothérapie (27,3%, IC à 95%: 10,7; 50,2). Parmi les patients présentant des métastases cérébrales au début de l'étude et ayant subi au moins un examen radiologique par la suite, 59,1% (13/22) des patients du groupe céritinib et 81,8% (18/22) de ceux du groupe chimiothérapie n'avaient précédemment reçu aucune radiothérapie du cerveau. Dans les deux sous-groupes de patients (avec et sans métastases cérébrales), la PFS médiane évaluée par le BIRC et le médecin d'étude, sur la base des critères RECIST 1.1, était plus longue dans le groupe céritinib que dans le groupe chimiothérapie. La PFS médiane des patients atteints de métastases cérébrales était de 10,7 mois (IC à 95%: 8,1; 16,4) dans le groupe céritinib et de 6,7 mois (IC à 95%: 4,1; 10,6) dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,70; IC à 95%: 0,44, 1,12). La PFS médiane chez les patients sans métastases cérébrales était de 26,3 mois (IC à 95%: 15,4, 27,7) dans le groupe céritinib et de 8,3 mois (IC à 95: 6,0, 13,7) dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,48; IC à 95%: 0,33, 0,69).
• +Dans le cadre de l'étude A2301, la réponse intracrânienne de 44 patients présentant des métastases cérébrales au début de l'étude et ayant subi au moins un examen radiologique par la suite (22 patients dans le groupe céritinib et 22 dans le groupe chimiothérapie) a été évaluée par un neuroradiologue du BIRC sur la base de critères RECIST 1.1 modifiés (jusqu'à cinq lésions cérébrales). L'ORR intracrânien (OIRR) était supérieur dans le groupe céritinib (72,7%, IC à 95%: 49,8; 89,3) que dans le groupe chimiothérapie (27,3%, IC à 95%: 10,7; 50,2). Parmi les patients présentant des métastases cérébrales au début de l'étude et ayant subi au moins un examen radiologique par la suite, 59,1% (13/22) des patients du groupe céritinib et 81,8% (18/22) de ceux du groupe chimiothérapie n'avaient précédemment reçu aucune radiothérapie du cerveau. Dans les deux sous-groupes de patients (avec et sans métastases cérébrales), la PFS médiane évaluée par le BIRC et le médecin d'étude, sur la base des critères RECIST 1.1, était plus longue dans le groupe céritinib que dans le groupe chimiothérapie. La PFS médiane des patients atteints de métastases cérébrales était de 10,7 mois (IC à 95%: 8,1; 16,4) dans le groupe céritinib et de 6,7 mois (IC à 95%: 4,1; 10,6) dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,70; IC à 95%: 0,44; 1,12). La PFS médiane chez les patients sans métastases cérébrales était de 26,3 mois (IC à 95%: 15,4; 27,7) dans le groupe céritinib et de 8,3 mois (IC à 95%: 6,0; 13,7) dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,48; IC à 95%: 0,33; 0,69).
• -L'ORR, évalué par le BIRC, était de 39,1% (IC à 95%: 30,2; 48,7) dans le groupe céritinib et de 6,9% (IC à 95%: 3,0, 13,1) dans le groupe chimiothérapie, tandis que la DOR médiane, évaluée par le BIRC, était de 6,9 mois (IC à 95%: 5,4; 8,9) et 8,3 mois (IC à 95%: 3,5; NE), respectivement.
• +L'ORR, évalué par le BIRC, était de 39,1% (IC à 95%: 30,2; 48,7) dans le groupe céritinib et de 6,9% (IC à 95%: 3,0; 13,1) dans le groupe chimiothérapie, tandis que la DOR médiane, évaluée par le BIRC, était de 6,9 mois (IC à 95%: 5,4; 8,9) et 8,3 mois (IC à 95%: 3,5; NE), respectivement.
• -Dans les deux sous-groupes de patients (avec et sans métastases cérébrales), la PFS médiane évaluée par le BIRC et le médecin d'étude, sur la base des critères RECIST 1.1, était plus longue dans le groupe céritinib que dans le groupe chimiothérapie. La PFS médiane des patients atteints de métastases cérébrales était de 4,4 mois (IC à 95%: 3,4, 6,2) dans le groupe céritinib et de 1,5 mois (IC à 95%: 1,3, 1,8) dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,54; IC à 95%: 0,36, 0,80). La PFS médiane chez les patients sans métastases cérébrales était de 8,3 mois (IC à 95%: 4,1, 14,0) dans le groupe céritinib et de 2,8 mois (IC à 95%: 1,4, 4,1) dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,41, IC à 95%: 0,24, 0,69).
• +Dans les deux sous-groupes de patients (avec et sans métastases cérébrales), la PFS médiane évaluée par le BIRC et le médecin d'étude, sur la base des critères RECIST 1.1, était plus longue dans le groupe céritinib que dans le groupe chimiothérapie. La PFS médiane des patients atteints de métastases cérébrales était de 4,4 mois (IC à 95%: 3,4; 6,2) dans le groupe céritinib et de 1,5 mois (IC à 95%: 1,3; 1,8) dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,54; IC à 95%: 0,36; 0,80). La PFS médiane chez les patients sans métastases cérébrales était de 8,3 mois (IC à 95%: 4,1; 14,0) dans le groupe céritinib et de 2,8 mois (IC à 95%: 1,4; 4,1) dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,41, IC à 95%: 0,24; 0,69).
• -Au jour limite de recueil des données, la durée médiane de suivi de l'étude X2101 était de 10,2 mois (IC à 95%: 0,1; 24,1). Chez les 163 patients atteints de CPNPC ALK positif de cette étude, l'ORR était de 56,4% (IC à 95%: 48,5; 64,2) selon l'évaluation du médecin d'étude et de 46,0% (IC à 95%: 38,2, 54,0) selon l'évaluation d'un comité indépendant. La DOR médiane des patients répondant au traitement était de 8,3 mois (IC à 95%: 6,8; 9,7) et la PFS médiane de 6,9 mois (IC à 95%: 5,6; 8,7). L'OS était de 16,7 mois (IC à 95%: 14,8; NE).
• +Au jour limite de recueil des données, la durée médiane de suivi de l'étude X2101 était de 10,2 mois (IC à 95%: 0,1; 24,1). Chez les 163 patients atteints de CPNPC ALK positif de cette étude, l'ORR était de 56,4% (IC à 95%: 48,5; 64,2) selon l'évaluation du médecin d'étude et de 46,0% (IC à 95%: 38,2; 54,0) selon l'évaluation d'un comité indépendant. La DOR médiane des patients répondant au traitement était de 8,3 mois (IC à 95%: 6,8; 9,7) et la PFS médiane de 6,9 mois (IC à 95%: 5,6; 8,7). L'OS était de 16,7 mois (IC à 95%: 14,8; NE).
• -Au jour limite de recueil des données, la durée médiane de suivi était de 7,4 mois (IC à 95%: 0,1; 14,0). L'ORR selon évaluation du médecin d'étude était de 37,1% (IC à 95%: 29,1; 45,7) et de 34,3% (IC à 95%: 26,5, 42,8) selon l'évaluation d'un comité indépendant. Chez les patients répondant au traitement, la durée de la réponse était de 9,2 mois (IC à 95%: 5,6; NE) et la PFS médiane de 5,7 mois (IC à 95%: 5,3; 7,4). L'OS était de 14,0 mois (IC à 95%: 10,3; 14,0).
• -Patients avec des métastases cérébrales
• -Dans les études X2101 et A2201, en début d'étude, des métastases cérébrales ont été observées chez 60,1% et 71,4% des patients traités par crizotinib, respectivement. Chez les patients avec des métastases cérébrales, l'ORR, la DOR et la PFS étaient numériquement inférieures, mais encore comparables à celles observées pour les patients sans métastases cérébrales dans ces études. Dans X2101, on a observé des taux de réponse selon l'évaluation du médecin d'étude de 51,0% (IC à 95%: 40,7, 61,3) chez les patients à métastases cérébrales et de 64,6% (IC à 95%: 51,8, 76,1) chez ceux sans métastases cérébrales, avec des DOR médianes de 6,9 mois (IC à 95%: 5,4, 8,3) avec métastases cérébrales et de 9,7 mois (IC à 95%: 6,9, 11,0) sans métastases cérébrales; la PFS médiane était de 6,9 mois (IC à 95%: 4,9, 8,4) et de 8,7 mois (IC à 95%: 5,3, 11,1). Dans l'étude A2201, le taux de réponse était de 33,0% (IC à 95%: 23,9, 43,1) pour les patients avec métastases cérébrales et de 47,5% (IC à 95%: 31,5, 63,9) pour ceux sans métastases cérébrales. Pour l'étude A2201, les valeurs médianes de DOR et de PFS n'ont pas été atteintes pour les patients sans métastases cérébrales.
• +Au jour limite de recueil des données, la durée médiane de suivi était de 7,4 mois (IC à 95%: 0,1; 14,0). L'ORR selon évaluation du médecin d'étude était de 37,1% (IC à 95%: 29,1; 45,7) et de 34,3% (IC à 95%: 26,5; 42,8) selon l'évaluation d'un comité indépendant. Chez les patients répondant au traitement, la durée de la réponse était de 9,2 mois (IC à 95%: 5,6; NE) et la PFS médiane de 5,7 mois (IC à 95%: 5,3; 7,4). L'OS était de 14,0 mois (IC à 95%: 10,3; 14,0).
• +Patients avec métastases cérébrales
• +Dans les études X2101 et A2201, en début d'étude, des métastases cérébrales ont été observées chez 60,1% et 71,4% des patients traités par crizotinib, respectivement. Chez les patients avec des métastases cérébrales, l'ORR, la DOR et la PFS étaient numériquement inférieurs, mais encore comparables à ceux observés pour les patients sans métastases cérébrales dans ces études. Dans X2101, on a observé des taux de réponse selon l'évaluation du médecin d'étude de 51,0% (IC à 95%: 40,7; 61,3) chez les patients avec métastases cérébrales et de 64,6% (IC à 95%: 51,8; 76,1) chez les patients sans métastases cérébrales, avec des DOR médianes de 6,9 mois (IC à 95%: 5,4; 8,3) chez les patients avec métastases cérébrales et de 9,7 mois (IC à 95%: 6,9; 11,0) chez les patients sans métastases cérébrales; la PFS médiane était de 6,9 mois (IC à 95%: 4,9; 8,4) et de 8,7 mois (IC à 95%: 5,3; 11,1). Dans l'étude A2201, le taux de réponse était de 33,0% (IC à 95%: 23,9, 43,1) pour les patients avec métastases cérébrales et de 47,5% (IC à 95%: 31,5, 63,9) pour les patients sans métastases cérébrales. Pour l'étude A2201, les valeurs médianes de DOR et de PFS n'ont pas été atteintes pour les patients sans métastases cérébrales.
• +Sécurité et efficacité chez les patients âgés
• +Aucune donnée disponible.
• +Sécurité et efficacité en pédiatrie
• +Aucune donnée disponible.
• +
• -Chez les sujets sains prenant une dose unique de 500 mg (capsules) de céritinib lors d'un repas pauvre en graisses (avec env. 330 kilocalories et 9 g de graisses) ou d'un repas riche en graisses (avec env. 1000 kilocalories et 58 g de graisses), les valeurs d'ASCinf du céritinib étaient env. 58% et 73% plus élevées (Cmax supérieur d'env. 43% et 41%) que lors de la prise à jeun.
• +Chez les sujets sains prenant une dose unique de 500 mg (capsules) de céritinib lors d'un repas pauvre en graisses (avec env. 330 kilocalories et 9 g de graisses) ou d'un repas riche en graisses (avec env. 1000 kilocalories et 58 g de graisses), les valeurs d'ASCinf du céritinib étaient env. 58% et 73% plus élevées (Cmax supérieure d'env. 43% et 41%) que lors de la prise à jeun.
• -Dans une étude d'optimisation de la dose portant sur Zykadia et comparant des doses quotidiennes de 450 mg ou 600 mg, prises avec un repas (env. 100 à 500 kcal et 1,5 à 15 g de graisse), avec une dose quotidienne de 750 mg prise à jeun, l'exposition systémique à l'état d'équilibre entre le groupe recevant 450 mg avec un repas (N = 36) et le groupe recevant 750 mg à jeun (N = 31) était comparable, avec une légère augmentation de l'ASC (IC à 90%) à l'état d'équilibre de 4% (-13%, 24%) et de la Cmax (IC à 90%) de 3% (-14%, 22%). En revanche, dans le groupe recevant 600 mg avec un repas (N = 30), l'ASC (IC à 90%) à l'état d'équilibre et la Cmax (IC à 90%) ont augmenté de 24% (3%, 49%) et de 25% (4%, 49%), respectivement, par rapport au groupe recevant 750 mg à jeun. La dose maximale recommandée de Zykadia est de 450 mg une fois par jour, à prendre par voie orale avec un repas (voir rubrique 4 Posologie/Mode d'emploi).
• -Bioéquivalence:
• +Dans une étude d'optimisation de la dose portant sur Zykadia et comparant des doses quotidiennes de 450 mg ou 600 mg, prises avec un repas (env. 100 à 500 kcal et 1,5 à 15 g de graisse), avec une dose quotidienne de 750 mg prise à jeun, l'exposition systémique à l'état d'équilibre entre le groupe recevant 450 mg avec un repas (N = 36) et le groupe recevant 750 mg à jeun (N = 31) était comparable, avec une légère augmentation de l'ASC (IC à 90%) à l'état d'équilibre de 4% (-13%, 24%) et de la Cmax (IC à 90%) de 3% (-14%, 22%). En revanche, dans le groupe recevant 600 mg avec un repas (N = 30), l'ASC (IC à 90%) à l'état d'équilibre et la Cmax (IC à 90%) ont augmenté de 24% (3%, 49%) et de 25% (4%, 49%), respectivement, par rapport au groupe recevant 750 mg à jeun. La dose maximale recommandée de Zykadia est de 450 mg une fois par jour, à prendre par voie orale avec un repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Bioéquivalence
• -La liaison du céritinib aux protéines plasmatiques humaines in vitro est d'environ 97%, indépendamment de la concentration, de 50 ng/ml à 10'000 ng/ml. Le volume de distribution apparent (Vd/F) est de 4230 l chez les patients après une dose unique de Zykadia de 750 mg à jeun. Par ailleurs, le céritinib se distribue légèrement plus dans la fraction érythrocytaire, relativement au plasma, avec un rapport moyen sang-plasma in vitro de 1,35.
• -Les études in vitro suggèrent que le céritinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), mais pas de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) ou de la MRP2 (Multidrug-Resistance associated Protein 2). La perméabilité passive apparente du céritinib in vitro s'est avérée faible.
• +La liaison du céritinib aux protéines plasmatiques humaines in vitro est d'environ 97%, indépendamment de la concentration, de 50 ng/ml à 10 000 ng/ml. Le volume de distribution apparent (Vd/F) est de 4230 l chez les patients après une dose unique de Zykadia de 750 mg à jeun. Par ailleurs, le céritinib se distribue légèrement plus dans la fraction érythrocytaire, relativement au plasma, avec un rapport moyen sang-plasma in vitro de 1,35.
• +Les études in vitro suggèrent que le céritinib est un substrat de la glycoprotéine P (Pgp), mais pas de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) ou de la MRP2 (Multidrug-Resistance associated Protein 2). La perméabilité passive apparente du céritinib in vitro s'est avérée faible.
• -Après l'administration par voie orale d'une dose unique de 750 mg de céritinib radioactif à jeun, le céritinib était le principal composant circulant dans le plasma humain. 11 métabolites au total ont été identifiés à des concentrations faibles dans le plasma circulant, la part moyenne de chaque métabolite à l'ASC radioactive étant ≤2,3%. Les principales voies de biotransformation identifiées chez les sujets sains étaient la mono-oxygénation, l'O-désalkylation et la N-formylation. Les voies de biotransformation secondaires des produits de la biotransformation primaire étaient notamment la glucurono-conjugaison et la déshydrogénation. L'addition d'un groupement thiol au céritinib O-désalkylé a en outre été constatée.
• +Après l'administration par voie orale d'une dose unique de 750 mg de céritinib radioactif à jeun, le céritinib était le principal composant circulant dans le plasma humain. 11 métabolites au total ont été identifiés à des concentrations faibles dans le plasma circulant, la part moyenne de chaque métabolite à l'ASC radioactive étant ≤2,3%. Les principales voies de biotransformation identifiées chez les sujets sains étaient la mono-oxygénation, l'Odésalkylation et la Nformylation. Les voies de biotransformation secondaires des produits de la biotransformation primaire étaient notamment la glucurono-conjugaison et la déshydrogénation. L'addition d'un groupement thiol au céritinib Odésalkylé a en outre été constatée.
• -Après l'administration à jeun de doses uniques de céritinib par voie orale, la moyenne géométrique de la demi-vie plasmatique terminale apparente (T½) du céritinib dans une plage posologique de 400 à 750 mg était, chez les patients, de 31 à 41 heures. Après la prise orale quotidienne de céritinib, un équilibre dynamique (steady-state) était atteint après environ 15 jours, la moyenne géométrique du rapport d'accumulation après administration quotidienne pendant 3 semaines étant de 6,2.
• +Après l'administration à jeun de doses uniques de céritinib par voie orale, la moyenne géométrique de la demi-vie plasmatique terminale apparente (T½) du céritinib dans une plage posologique de 400 à 750 mg était, chez les patients, de 31 à 41 heures. Après la prise orale quotidienne de céritinib, un état d'équilibre (steady-state) était atteint après environ 15 jours, la moyenne géométrique du rapport d'accumulation après administration quotidienne pendant 3 semaines étant de 6,2.
• -Les fèces sont la principale voie d'excrétion du céritinib et de ses métabolites. En moyenne, 68% d'une dose de céritinib administrée par voie orale se retrouvent dans les fèces sous forme inchangée. Seulement 1,3% de la dose administrée par voie orale se retrouve dans les urines.
• -Groupes de patients particuliers
• -Patients avec insuffisance hépatique
• -L'effet d'une sévère insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du céritinib après administration d'une dose unique (750 mg à jeun) a été étudié chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe Child-Pugh A, N = 8), modérée (classe Child-Pugh B, N = 7) ou sévère (classe Child-Pugh C, N = 7), ainsi que chez huit sujets en bonne santé, ayant une fonction hépatique normale.
• +Les fèces sont la principale voie d'excrétion du céritinib et de ses métabolites. En moyenne, 68 % d'une dose de céritinib administrée par voie orale se retrouvent dans les fèces sous forme inchangée. Seulement 1,3 % de la dose administrée par voie orale se retrouve dans les urines.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +L'effet d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du céritinib après administration d'une dose unique (750 mg à jeun) a été étudié chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe Child-Pugh A, N = 8), modérée (classe Child-Pugh B, N = 7) ou sévère (classe Child-Pugh C, N = 7), ainsi que chez huit sujets en bonne santé, ayant une fonction hépatique normale.
• -En cas d'insuffisance hépatique sévère, la moyenne géométrique de l'exposition systémique (ASCinf) du céritinib était augmentée de 66% par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Patients avec insuffisance rénale
• +En cas d'insuffisance hépatique sévère, la moyenne géométrique de l'exposition systémique (ASCinf) du céritinib était augmentée de 66% par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Troubles de la fonction rénale
• -Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population avec 546 patients présentant une fonction rénale normale (≥90 ml/min), 345 patients atteints d'insuffisance rénale légère (CLcr 60 à <90 ml/min) et 82 patients atteints d'insuffisance rénale modérée (CLcr 30 à <60 ml/min), l'exposition au céritinib était similaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée et ceux présentant une fonction rénale normale. Ceci suggère qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml/min) n'ont pas été inclus dans les études cliniques avec Zykadia.
• +Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population avec 546 patients présentant une fonction rénale normale (≥90 ml/min), 345 patients atteints d'insuffisance rénale légère (CLcr 60 à < 90 ml/min) et 82 patients atteints d'insuffisance rénale modérée (CLcr 30 à < 60 ml/min), l'exposition au céritinib était similaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée et ceux présentant une fonction rénale normale. Ceci suggère qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml/min) n'ont pas été inclus dans les études cliniques de Zykadia.
• +Polymorphismes génétiques
• +
• -Dans des analyses pharmacocinétique de population, l'âge, le sexe et l'origine ethnique n'ont eu aucune influence cliniquement significative sur l'exposition au céritinib.
• +Dans des analyses pharmacocinétiques de population, l'âge, le sexe et l'origine ethnique n'ont eu aucune influence cliniquement significative sur l'exposition au céritinib.
• -Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique indique que le céritinib entraîne un allongement de l'intervalle QTc dépendant de la concentration (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Le risque d'allongement de l'intervalle QT dû au céritinib a été étudié dans sept études cliniques (948 patients ont été inclus dans l'analyse des ECG). Une analyse catégorielle des valeurs aberrantes de données d'ECG après l'administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre a permis d'évaluer l'effet du céritinib sur l'intervalle QT.
• -Une analyse des données d'ECG des valeurs aberrantes catégorisées a mis en évidence l'apparition d'un QTc >500 ms chez 12 patients (1,3%). 58 patients (6,3%) ont présenté un allongement du QTc >60 ms par rapport à la valeur de référence. Une analyse groupée des données de sept études cliniques a montré que l'allongement pronostiqué de l'intervalle QTc par rapport à la valeur de référence était inférieur à 20 ms avec la Cmax moyenne à l'état d'équilibre.
• +Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique indique que le céritinib entraîne un allongement de l'intervalle QTc dépendant de la concentration (voir «Mises en garde et précautions»). Le risque d'allongement de l'intervalle QT dû au céritinib a été étudié dans sept études cliniques (948 patients ont été inclus dans l'analyse des ECG). Une analyse catégorielle des valeurs aberrantes de données d'ECG après l'administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre a permis d'évaluer l'effet du céritinib sur l'intervalle QT.
• +Une analyse des données d'ECG des valeurs aberrantes catégorisées a mis en évidence l'apparition d'un QTc > 500 ms chez 12 patients (1,3%). 58 patients (6,3%) ont présenté un allongement du QTc > 60 ms par rapport à la valeur de référence. Une analyse groupée des données de sept études cliniques a montré que l'allongement pronostiqué de l'intervalle QTc par rapport à la valeur de référence était inférieur à 20 ms avec la Cmax moyenne à l'état d'équilibre.
• -Carcinogenèse et mutagenèse
• +Mutagénicité
• +Aucune étude de mutagénicité du céritinib n'a été réalisée.
• +Carcinogénicité
• +Toxicité sur la reproduction
• +Incompatibilités
• +Aucune connue.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Précautions spéciales d'élimination
• -Tout produit inutilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.
• -65386, 67233 (Swissmedic).
• +65386, 67233 (Swissmedic)
• -Zykadia gélules de 150 mg: 150 (3x50) [A]
• -Zykadia comprimés pelliculés de 150 mg: 84 (4x21) [A]
• +Zykadia gélules de 150 mg: 150 (3 × 50) [A]
• +Zykadia comprimés pelliculés de 150 mg: 84 (4 × 21) [A]
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Adresse: 6343 Rotkreuz
• -Mars 2020.
• +Décembre 2020