• -Élévation des valeurs de la lipase et de l'amylase de grade 3 ou supérieur. Interrompre le traitement par Zykadia jusqu'à ce que les valeurs de la lipase et de l'amylase reviennent au grade 1 ou en dessous, puis réduire la dose de 150 mg pour la suite du traitement par Zykadia.
• +Élévation des valeurs de la lipase et de l'amylase de grade 3 ou supérieur (supérieures à 2 fois la LSN). Interrompre le traitement par Zykadia jusqu'à ce que les valeurs de la lipase et de l'amylase reviennent au grade 1 ou en dessous (à des valeurs inférieures à 1,5 fois la LSN), puis réduire la dose de 150 mg pour la suite du traitement par Zykadia.
• -Des examens de contrôle permettant de déceler des signes pulmonaires évocateurs d'une PID/pneumopathie doivent être réalisés. Les autres causes potentielles de PID/pneumopathie doivent être exclues. Le traitement par Zykadia doit être arrêté définitivement en cas de diagnostic de PID/pneumopathie associée au traitement, quel qu'en soit le grade (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Les patients doivent être examinés afin de déceler des symptômes pulmonaires évocateurs d'une PID/pneumopathie. Les autres causes potentielles de PID/pneumopathie doivent être exclues et le traitement par Zykadia doit être arrêté définitivement chez les patients ayant reçu un diagnostic de PID/pneumopathie associée au traitement, quel qu'en soit le grade (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• -L'utilisation de Zykadia chez les patients atteints d'un syndrome du QT long congénital doit être si possible évitée. Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque décompensée, de bradyarythmies ou de troubles électrolytiques ainsi que les patients traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, une surveillance régulière à l'ECG et un suivi régulier de l'équilibre électrolytique (par ex. potassium) sont recommandés. En cas de vomissements, de diarrhée, de déshydratation ou de diminution de la fonction rénale, corriger le déséquilibre en électrolytes lorsque cela est cliniquement justifié. En cas d'apparition d'un QTc supérieur à 500 ms ou de variation de plus de 60 ms par rapport à la valeur de référence, ainsi que de torsades de pointes ou de tachycardie ventriculaire polymorphe, ou de signes/symptômes d'arythmie grave, il faut arrêter définitivement l'administration de Zykadia. Chez les patients ayant développé un allongement du QTc à plus de 500 ms sur au moins deux ECG distincts, le traitement par Zykadia doit être interrompu jusqu'au retour à la valeur de référence ou jusqu'à ce que le QTc retombe en dessous de 481 ms. Ensuite, réduire la dose de Zykadia d'un palier pour la suite du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• +L'utilisation de Zykadia chez les patients atteints d'un syndrome du QT long congénital doit être évitée. Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque décompensée, de bradyarythmies ou de troubles électrolytiques ainsi que les patients traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, une surveillance régulière à l'ECG et un suivi régulier de l'équilibre électrolytique (par ex. potassium) sont recommandés. En cas de vomissements, de diarrhée, de déshydratation ou de diminution de la fonction rénale, corriger le déséquilibre en électrolytes lorsque cela est cliniquement justifié. Chez les patients chez lesquels un allongement du QTc à plus de 500 ms ou une variation de plus de 60 ms par rapport à la valeur de référence survient et qui présentent en même temps des torsades de pointes, une tachycardie ventriculaire polymorphe ou des signes/symptômes d'arythmie grave, il faut arrêter définitivement l'administration de Zykadia. Chez les patients ayant développé un allongement du QTc à plus de 500 ms sur au moins deux ECG distincts, le traitement par Zykadia doit être interrompu jusqu'à ce que l'intervalle QTc retombe à la valeur de référence ou en dessous de 481 ms. Ensuite, le traitement peut être repris en réduisant la dose de 150 mg (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• -Des cas de bradycardie asymptomatique ont été observés chez des patients traités par Zykadia dans le cadre d'études cliniques. L'utilisation de Zykadia en association avec d'autres agents connus pour entraîner des bradycardies (par ex. bêtabloquants, inhibiteurs calciques non dérivés de la dihydropyridine, clonidine et digoxine) doit être évitée autant que possible. La fréquence cardiaque et la pression artérielle doivent être surveillées régulièrement. En cas de bradycardie symptomatique ne menaçant pas le pronostic vital, le traitement par Zykadia doit être interrompu jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute. En outre, il convient d'évaluer l'utilisation de médicaments concomitants et, le cas échéant, d'ajuster la posologie de Zykadia. En cas de bradycardie menaçant le pronostic vital, le traitement par Zykadia doit être arrêté définitivement si aucun traitement concomitant favorisant la bradycardie n'est identifié. En revanche, si la bradycardie menaçant le pronostic vital est associée avec un traitement connu pour entraîner une bradycardie ou une hypotension, le traitement par Zykadia doit être interrompu jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute. S'il est possible d'ajuster la posologie ou d'arrêter le(s) médicament(s) concomitant(s), le traitement par Zykadia doit être repris à une dose réduite d'un palier après le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute, avec des contrôles fréquents (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Des cas de bradycardie asymptomatique ont été observés chez des patients traités par Zykadia dans le cadre d'études cliniques (voir «Effets indésirables»). L'utilisation de Zykadia en association avec d'autres principes actifs connus pour entraîner des bradycardies (p.ex. bêtabloquants, antagonistes du calcium non dérivés de la dihydropyridine, clonidine et digoxine) doit être évitée autant que possible. La fréquence cardiaque et la pression artérielle doivent être surveillées régulièrement. En cas de bradycardie symptomatique ne menaçant pas le pronostic vital, le traitement par Zykadia doit être interrompu jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute. En outre, il convient d'évaluer l'utilisation de médicaments concomitants et, le cas échéant, d'ajuster la posologie de Zykadia. En cas de bradycardie menaçant le pronostic vital, le traitement par Zykadia doit être arrêté définitivement si aucun traitement concomitant favorisant la bradycardie n'est identifié. En revanche, si la bradycardie menaçant le pronostic vital est associée avec un traitement connu pour entraîner une bradycardie ou une hypotension, le traitement par Zykadia doit être interrompu jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute. S'il est possible d'ajuster la posologie ou d'arrêter le(s) médicament(s) concomitant(s), le traitement par Zykadia doit être repris à une dose réduite d'un palier après le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute, avec des contrôles fréquents (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• -Dans l'étude A2112 d'optimisation de la dose (ASCEND-8), 74,2% des 89 patients qui ont été traités par la dose recommandée de 450 mg de Zykadia, prise pendant un repas, ont présenté des diarrhées, des nausées ou des vomissements. La majorité de ces événements étaient de grade 1 (49,4%). Un patient (1,1%) a présenté des diarrhées de grade 3. Chez sept patients (7,9%), le traitement par le médicament de l'étude a dû être interrompu à cause de diarrhées et de nausées. L'incidence et la gravité des effets secondaires gastro-intestinaux étaient plus élevées chez les patients traités par 750 mg de Zykadia pris à jeun (diarrhées 76%, nausées 50%, vomissements 56%; un événement de grade 3/4 a été signalé chez 12% des patients) que chez les patients ayant pris 450 mg pendant un repas (diarrhées 56%, nausées 45%, vomissements 35%; un événement de grade 3/4 a été signalé chez 1,1% des patients).
• +Dans l'étude A2112 d'optimisation de la dose (ASCEND-8), 76,9% des 108 patients qui ont été traités par la dose recommandée de 450 mg de Zykadia, prise pendant un repas, ont présenté des diarrhées, des nausées ou des vomissements. La majorité de ces événements étaient de grade 1 (52,8%) ou de grade 2 (22,2%). Chez deux patients (1,9%), des événements de grade 3 sont survenus (diarrhées et vomissements). Chez neuf patients (8,3%), le traitement par le médicament de l'étude a dû être interrompu à cause de diarrhées et de nausées. Chez un patient (0,9%), un ajustement posologique a été nécessaire en raison de vomissements. L'incidence et les effets secondaires gastro-intestinaux graves étaient plus élevées chez les patients traités par 750 mg de Zykadia pris à jeun (diarrhées 76%, nausées 50%, vomissements 56%; un événement de grade 3/4 a été signalé chez 12% des patients) que chez les patients ayant pris 450 mg pendant un repas (diarrhées 56%, nausées 45%, vomissements 35%; un événement de grade 3/4 a été signalé chez 1,1% des patients).
• -Évitez l'administration concomitante de Zykadia avec des substrats principalement métabolisés par le CYP3A ou avec des substrats du CYP3A connus pour avoir une marge thérapeutique étroite (p.ex. astémizole, cisapride, ciclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, tacrolimus, alfentanil et sirolimus). Si cela est inévitable, il convient d'envisager une diminution de la dose des médicaments administrés en même temps qui sont des substrats du CYP3A et ont une marge thérapeutique étroite.
• +L'administration concomitante de Zykadia avec des substrats principalement métabolisés par le CYP3A ou avec des substrats du CYP3A connus pour avoir une marge thérapeutique étroite (p.ex. astémizole, cisapride, ciclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, tacrolimus, alfentanil et sirolimus) doit être évitée. Si cela est inévitable, il convient d'envisager une diminution de la dose des médicaments administrés en même temps qui sont des substrats du CYP3A et ont une marge thérapeutique étroite.
• -Dans l'étude A2112 d'optimisation de la dose (ASCEND-8), le profil de sécurité de Zykadia observé chez les patients atteints de CPNPC avancé ALK positif, traités et non traités précédemment, et prenant la dose recommandée de 450 mg pendant un repas (N = 89), était globalement concordant avec celui des patients traités par 750 mg de Zykadia à jeun (N = 90), à l'exception d'une diminution des effets indésirables médicamenteux gastro-intestinaux. L'incidence et la gravité des effets indésirables gastro-intestinaux étaient plus élevées chez les patients traités par 750 mg de Zykadia à jeun (voir «Mises en garde et précautions»). Parmi les patients traités par 450 mg de Zykadia, pris avec un repas, 10% ont présenté au moins un effet indésirable nécessitant une diminution de la dose et 42% en ont présenté au moins un qui a nécessité une interruption du traitement.
• -La fréquence des effets indésirables médicamenteux gastro-intestinaux mentionnés ci-dessous (diarrhées, nausées, vomissements) est basée sur des patients ayant pris une dose de 450 mg une fois par jour pendant un repas (N = 89).
• +Dans l'étude A2112 d'optimisation de la dose (ASCEND-8), le profil de sécurité de Zykadia observé chez les patients atteints de CPNPC avancé ALK positif, traités et non traités précédemment, et prenant la dose recommandée de 450 mg pendant un repas (N = 108), était globalement concordant avec celui des patients traités par 750 mg de Zykadia à jeun (N = 110), à l'exception d'une diminution des effets indésirables médicamenteux gastro-intestinaux. L'incidence et la gravité des effets indésirables gastro-intestinaux étaient plus élevées chez les patients traités par 750 mg de Zykadia à jeun (voir «Mises en garde et précautions»). Parmi les patients traités par 450 mg de Zykadia, pris avec un repas, 24,1% ont présenté au moins un effet indésirable nécessitant une diminution de la dose et 55,6% en ont présenté au moins un qui a nécessité une interruption du traitement.
• +La fréquence des effets indésirables médicamenteux gastro-intestinaux mentionnés ci-dessous (diarrhées, nausées, vomissements) est basée sur des patients ayant pris une dose de 450 mg une fois par jour pendant un repas (N = 108).
• -Très fréquent: Appétit diminué (40%), poids diminué (28%).
• -Fréquent: Hyperglycémie, hypophosphatémie.
• +Très fréquent: Appétit diminué (40%), poids diminué (28%)
• +Fréquent: Hyperglycémie, hypophosphatémie
• -Fréquent: Troubles visuelsk.
• +Fréquent: Troubles visuelsk
• -Fréquent: QT prolongé à l'électrocardiogramme, péricarditef, bradycardiec.
• +Fréquent: QT prolongé à l'électrocardiogramme, péricarditef, bradycardiec
• -Fréquent: Pneumopathieg.
• +Fréquent: Pneumopathieg
• -Très fréquent: Diarrhée (56%), nausées (45%), vomissements (35%), douleurs abdominalesa (46%), constipation (24%), troubles œsophagiensd (14%).
• -Fréquent: Lipase augmentée, amylase augmentée.
• -Peu fréquent: Pancréatite.
• +Très fréquent: Diarrhée (59%), nausées (43%), vomissements (38%), douleurs abdominalesa (46%), constipation (24%), troubles œsophagiensd (14%)
• +Fréquent: Lipase augmentée, amylase augmentée
• +Peu fréquent: Pancréatite
• -Très fréquent: Valeurs hépatiques de laboratoire anormales (61%)l.
• -Fréquent: Tests hépatiques anormauxm, hépatotoxicitéb.
• +Très fréquent: Valeurs hépatiques de laboratoire anormales (61%)l
• +Fréquent: Tests hépatiques anormauxm, hépatotoxicitéb
• -Très fréquent: Rash cutanéh (20%).
• +Très fréquent: Rash cutanéh (20%)
• -Très fréquent: Créatinine sanguine augmentée (22%).
• -Fréquent: Insuffisance rénalei, trouble de la fonction rénalej.
• +Très fréquent: Créatinine sanguine augmentée (22%)
• +Fréquent: Insuffisance rénalei, trouble de la fonction rénalej
• -Très fréquent: Fatiguee (48%).
• +Très fréquent: Fatiguee (48%)
• -L'étude A2112 ouverte et multicentrique d'optimisation de la dose (ASCEND-8) portait sur l'efficacité de la dose de 450 mg de Zykadia prise pendant un repas. Au total, 81 patients atteints de CPNPC ALK positif localement avancé ou métastatique, non traité précédemment, ont été randomisés pour recevoir 450 mg de Zykadia une fois par jour pendant un repas (N = 41) ou 750 mg de Zykadia une fois par jour à jeun (N = 40). Les résultats ALK positifs ont été déterminés à l'aide du test VENTANA IHC. L'un des critères d'efficacité secondaires importants était le taux de réponse globale (Overall Response Rate, ORR) selon les critères RECIST 1.1 d'après l'évaluation du comité d'examen indépendant en aveugle (Blinded Independent Review Committee, BIRC).
• -Caractéristiques de la population des deux bras d'étude: âge moyen de 53 ans, moins de 65 ans (79%), sexe féminin (57%), d'origine caucasienne (54%), asiatique (33%), n'ayant jamais fumé ou ayant arrêté (95%), indice de performance selon l'échelle de l'OMS (WHO performance status, WHO-PS) de 0 ou 1 (93%), histologie révélant un adénocarcinome (94%), métastases cérébrales (33%).
• -Selon les estimations du BIRC, l'ORR était de 78,0% (IC à 95%: 62,4; 89,4) chez les patients qui avaient pris 450 mg de Zykadia pendant un repas et de 70,0% (IC à 95%: 53,5; 83,4) chez les patients qui avaient pris 750 mg de Zykadia à jeun.
• +L'étude A2112 ouverte et multicentrique d'optimisation de la dose (ASCEND-8) portait sur l'efficacité de la dose de 450 mg de Zykadia prise pendant un repas. Au total, 147 patients atteints de CPNPC ALK positif localement avancé ou métastatique, non traité précédemment, ont été randomisés pour recevoir 450 mg de Zykadia une fois par jour pendant un repas (N = 73) ou 750 mg de Zykadia une fois par jour à jeun (N = 74). Les résultats ALK positifs ont été déterminés à l'aide du test VENTANA IHC. L'un des critères d'efficacité secondaires importants était le taux de réponse globale (Overall Response Rate, ORR) selon les critères RECIST 1.1 d'après l'évaluation du comité d'examen indépendant en aveugle (Blinded Independent Review Committee, BIRC).
• +Les caractéristiques de la population de patients atteints de CPNPC ALK positif localement avancé ou métastatique non traités auparavant dans le bras de traitement avec 450 mg de Zykadia pris pendant un repas et celui avec 750 mg de Zykadia pris à jeun sont résumées dans le tableau 2:
• +Tableau 2: ASCEND-8 (étude A2112) – Résumé des caractéristiques démographiques de patients atteints de CPNPC ALK positif localement avancé ou métastatique non traités auparavant dans le bras de traitement avec 450 mg de Zykadia pris pendant un repas et celui avec 750 mg de Zykadia pris à jeun:
• +Variable démographique Zykadia 450 mg pris pendant un repas (N = 73) Zykadia 750 mg pris à jeun (N = 74)
• +Âge moyen (années) 54,3 51,3
• +Âge < 65 ans (%) 78,1 83,8
• +Féminin (%) 56,2 47,3
• +Blanc (%) 49,3 54,1
• +Asiatique (%) 39,7 35,1
• +N'ayant jamais fumé ou ancien fumeur (%) 90,4 95,9
• +Indice de performance de l'OMS de 0 ou 1 (%) 91,7 91,9
• +Histologie révélant un adénocarcinome(%) 98,6 93,2
• +Métastases cérébrales (%) 32,9 28,4
• +
• -Décembre 2020
• +Juillet 2021