• -Keytruda est indiqué dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) au stade avancé, métastatique après chimiothérapie préalable chez des adultes dont la tumeur exprime PD-L1. Les patients avec aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK doivent de plus avoir reçu un traitement autorisé pour ces aberrations avant d'être traités par Keytruda.
• +Keytruda est indiqué dans le traitement de première ligne du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) au stade métastatique chez des adultes dont la tumeur exprime PD-L1 avec un score de proportion tumorale (TPS) ≥50%, sans aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK.
• +Keytruda est indiqué dans le traitement du CPNPC au stade avancé, métastatique après chimiothérapie préalable chez des adultes dont la tumeur exprime PD-L1 avec un TPS ≥1%. Les patients avec aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK doivent de plus avoir reçu un traitement autorisé pour ces aberrations avant d'être traités par Keytruda.
• -La dose recommandée de Keytruda est de 2 mg/kg et est administrée par perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines. Le traitement par Keytruda doit être poursuivi jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou l'apparition de symptômes de toxicité intolérables.
• +Keytruda est administré par perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines.
• +La dose recommandée de Keytruda est de:
• +·200 mg pour le CPNPC qui n’a pas été précédemment traité par chimiothérapie.
• +·2 mg/kg pour le CPNPC précédemment traité par chimiothérapie ou pour le mélanome.
• +Le traitement par Keytruda doit être poursuivi jusqu’à l’apparition d’une progression de la maladie ou l’apparition de symptômes de toxicité intolérables.
• -La sécurité de pembrolizumab a été évaluée dans des essais cliniques chez 2799 patients atteints d'un mélanome ou d'un CPNPC avancés avec trois doses (2 mg/kg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines). Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents (>10%) avec pembrolizumab étaient: fatigue (24%), rash (19%), prurit (18%), diarrhées (12%), nausées (11%) et arthralgies (10%). La majorité des effets indésirables rapportés étaient d'une sévérité de Grade 1 ou 2. Les effets indésirables les plus graves étaient des effets indésirables d'origine immunologique et des réactions sévères liées à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La sécurité de pembrolizumab a été évaluée dans des essais cliniques chez 2953 patients atteints d’un mélanome ou d’un CPNPC avancés avec quatre doses (2 mg/kg toutes les 3 semaines, 200 mg toutes les 3 semaines, ou 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines). Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents (>10%) avec pembrolizumab étaient: fatigue (24%), rash (19%), prurit (17%), diarrhées (12%), nausées (11%) et arthralgies (10%). La majorité des effets indésirables rapportés étaient d’une sévérité de Grade 1 ou 2. Les effets indésirables les plus graves étaient des effets indésirables d’origine immunologique et des réactions sévères liées à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Les effets indésirables rapportés chez 2799 patients traités par pembrolizumab dans les essais cliniques sont rapportés dans le tableau 1. Ces réactions sont indiquées par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000). A l'intérieur des groupes de fréquence, les effets indésirables sont indiqués dans l'ordre décroissant de la sévérité.
• -Tableau 1: Effets indésirables chez des patients traités par pembrolizumab dans le cadre des essais cliniques
• +Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques et dans le monde après la mise sur le marché de pembrolizumab sont listés dans le tableau 1. Ces réactions sont indiquées par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000). A l'intérieur des groupes de fréquence, les effets indésirables sont indiqués dans l'ordre décroissant de la sévérité.
• +Tableau 1: Effets indésirables chez des patients traités par pembrolizumab
• -Très fréquents rashk (19%), pruritl (18%)
• -Fréquents réactions cutanées sévèresm, vitiligon, dermatite acnéiforme, sécheresse cutanée, érythème, eczéma
• -Occasionnels kératose lichénoïdeo, psoriasis, alopécie, érythème noueux, dermatite, modification de la couleur des cheveux, papules
• -Rares syndrome de Stevens-Johnsonp
• +Très fréquents rashk (19%), pruritl (17%)
• +Fréquents réactions cutanées sévèresm, vitiligon, sécheresse cutanée, érythème, eczéma
• +Occasionnels kératose lichénoïdeo, psoriasis, alopécie, dermatite, dermatite acnéiforme, modification de la couleur des cheveux, papules
• +Rares érythème noueux, syndrome de Stevens-Johnsonp
• -Une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 94 (3,4%) patients, y compris des cas de Grade 2, 3, 4 ou 5 chez respectivement 36 (1,3%), 25 (0,49%), 7 (0,3%) et 4 (0,1%) patients sous pembrolizumab. Lors de mélanome, une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 40 (2,6%) patients sur 1567, y compris de Grade 2 et 3 chez respectivement 17 (1,1%) et 11 (0,7%) patients sous pembrolizumab. Lors de CPNPC, une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 54 (4,4%) patients sur 1232, y compris de Grade 2, 3, 4 ou 5 chez respectivement 19 (1,5%), 14 (1,1%), 7 (0,6%) et 4 (0,3%) patients sous pembrolizumab. Le délai d'apparition médian d'une pneumopathie inflammatoire était de 3,3 mois (de 2 jours à 19,3 mois). La durée médiane était de 1,5 mois (de 1 jour à 17,2+ mois). Une pneumopathie inflammatoire est survenue plus fréquemment chez les patients ayant déjà subi antérieurement une irradiation thoracique (6,9%) que chez les patients sans irradiation thoracique préalable (2,9%). Une pneumopathie inflammatoire a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 36 patients (1,3%). La pneumopathie inflammatoire s'est résolue chez 55 patients, 1 patient ayant conservé des séquelles.
• -Colite d'origine immunologique
• -Une colite est survenue chez 48 (1,7%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 10 (0,4%), 31 (1,1%) et 2 (0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une colite était de 3,5 mois (de 10 jours à 16,2 mois). La durée médiane était de 1,3 mois (de 1 jour à 8,7+ mois). Une colite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 15 patients (0,5%). La colite s'est résolue chez 41 patients.
• -Hépatite d'origine immunologique
• -Une hépatite est survenue chez 19 (0,7%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 4 (0,1%), 12 (0,4%) et 2 (0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une hépatite était de 1,3 mois (de 1,1 semaine à 21,4 mois). La durée médiane était de 1,8 mois (de 1,1 semaine à 20,9+ mois). Une hépatite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 6 patients (0,2%). L'hépatite s'est résolue chez 15 patients.
• -Néphrite d'origine immunologique
• -Une néphrite est survenue chez 9 (0,3%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 3 (0,1%), 4 (0,1%) et 1 (<0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une néphrite était de 5,1 mois (de 1,7 semaine à 12,8 mois). La durée médiane était de 3,3 mois (de 12 jours à 8,9+ mois). Une néphrite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 3 patients (0,1%). La néphrite s'est résolue chez 5 patients.
• -Endocrinopathies d'origine immunologique
• -Une hypophysite est survenue chez 17 (0,6%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 6 (0,2%), 8 (0,3%) et 1 (<0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une hypophysite était de 3,7 mois (de 1 jour à 11,9 mois). La durée médiane était de 4,7 mois (de 1,7+ semaine à 12,7+ mois). Une hypophysite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 4 patients (0,1%). L'hypophysite s'est résolue chez 7 patients, 2 patients ayant conservé des séquelles.
• -Une hyperthyroïdie est survenue chez 96 (3,4%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2 ou 3 chez respectivement 22 (0,8%) et 4 (0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une hyperthyroïdie était de 1,4 mois (de 1 jour à 21,9 mois). La durée médiane était de 2,1 mois (de 3 jours à 15,0+ mois). Une hyperthyroïdie a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 2 patients (0,1%). L'hyperthyroïdie s'est résolue chez 71 patients.
• -Une hypothyroïdie est survenue chez 237 (8,5%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2 ou 3 chez respectivement 174 (6,2%) et 3 (0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une hypothyroïdie était de 3,5 mois (de 1 jour à 18,9 mois). La durée médiane n'a pas été atteinte (de 2 jours à 27,7+ mois). Une hypothyroïdie a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez un (0,1%) patient. L'hypothyroïdie s'est résolue chez 48 patients, 2 patients ayant conservé des séquelles.
• +Une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 103 (3,5%) patients, y compris des cas de Grade 2, 3, 4 ou 5 chez respectivement 40 (1,4%), 27 (0,9%), 9 (0,3%) et 4 (0,1%) patients sous pembrolizumab. Lors de mélanome, une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 40 (2,6%) patients sur 1567, y compris de Grade 2 et 3 chez respectivement 17 (1,1%) et 11 (0,7%) patients sous pembrolizumab. Lors de CPNPC, une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 63 (4,5%) patients sur 1386, y compris de Grade 2, 3, 4 ou 5 chez respectivement 23 (1,7%), 16 (1,2%), 9 (0,6%) et 4 (0,3%) patients sous pembrolizumab. Le délai d’apparition médian d’une pneumopathie inflammatoire était de 3,1 mois (de 2 jours à 19,3 mois). La durée médiane était de 1,8 mois (de 1 jour à 17,2+ mois). Une pneumopathie inflammatoire est survenue plus fréquemment chez les patients ayant déjà subi antérieurement une irradiation thoracique (7,1%) que chez les patients sans irradiation thoracique préalable (3,1%). Une pneumopathie inflammatoire a conduit à l’arrêt de pembrolizumab chez 42 patients (1,4%). La pneumopathie inflammatoire s’est résolue chez 62 patients, 1 patient ayant conservé des séquelles.
• +Colite d’origine immunologique
• +Une colite est survenue chez 51 (1,7%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 11 (0,4%), 32 (1,1%) et 2 (<0,1%) patients. Le délai d’apparition médian d’une colite était de 3,5 mois (de 7 jours à 16,2 mois). La durée médiane était de 1,4 mois (de 1 jour à 8,7+ mois). Une colite a conduit à l’arrêt de pembrolizumab chez 15 patients (0,5%). La colite s’est résolue chez 43 patients.
• +Hépatite d’origine immunologique
• +Une hépatite est survenue chez 19 (0,6%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 4 (0,1%), 12 (0,4%) et 2 (<0,1%) patients. Le délai d’apparition médian d’une hépatite était de 1,3 mois (de 8 jours à 21,4 mois). La durée médiane était de 1,8 mois (de 8 jours à 20,9+ mois). Une hépatite a conduit à l’arrêt de pembrolizumab chez 6 patients (0,2%). L’hépatite s’est résolue chez 15 patients.
• +Néphrite d’origine immunologique
• +Une néphrite est survenue chez 10 (0,3%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 3 (0,1%), 5 (0,2%) et 1 (<0,1%) patients. Le délai d’apparition médian d’une néphrite était de 5,0 mois (de 12 jours à 12,8 mois). La durée médiane était de 2,5 mois (de 12 jours à 8,9+ mois). Une néphrite a conduit à l’arrêt de pembrolizumab chez 3 patients (0,1%). La néphrite s’est résolue chez 6 patients.
• +Endocrinopathies d’origine immunologique
• +Une hypophysite est survenue chez 18 (0,6%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 6 (0,2%), 9 (0,3%) et 1 (<0,1%) patients. Le délai d’apparition médian d’une hypophysite était de 4,0 mois (de 1 jour à 11,9 mois). La durée médiane était de 4,7 mois (de 8+ jours à 12,7+ mois). Une hypophysite a conduit à l’arrêt de pembrolizumab chez 4 patients (0,1%). L’hypophysite s’est résolue chez 7 patients, 2 patients ayant conservé des séquelles.
• +Une hyperthyroïdie est survenue chez 108 (3,7%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2 ou 3 chez respectivement 26 (0,9%) et 4 (0,1%) patients. Le délai d’apparition médian d’une hyperthyroïdie était de 1,4 mois (de 1 jour à 21,9 mois). La durée médiane était de 2,0 mois (de 10 jours à 15,0+ mois). Une hyperthyroïdie a conduit à l’arrêt de pembrolizumab chez 2 patients (<0,1%). L’hyperthyroïdie s’est résolue chez 82 (76%) patients.
• +Une hypothyroïdie est survenue chez 251 (8,5%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2 ou 3 chez respectivement 182 (6,2%) et 3 (0,1%) patients. Le délai d’apparition médian d’une hypothyroïdie était de 3,5 mois (de 1 jour à 18,9 mois). La durée médiane n’a pas été atteinte (de 2 jours à 27,7+ mois). Une hypothyroïdie a conduit à l’arrêt de pembrolizumab chez un (<0,1%) patient. L’hypothyroïdie s’est résolue chez 51 (20%) patients, 2 patients ayant conservé des séquelles.
• -Dans les études cliniques menées chez les patients traités par pembrolizumab à la dose de 2 mg/kg toutes les 3 semaines ou de 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines, 19 (1,7%) des 1087 patients évaluables ont été testés positifs pour des anticorps associés au traitement. Il n'a pas été mis en évidence de modification du profil pharmacocinétique ou de sécurité en rapport avec le développement des anticorps anti-pembrolizumab.
• +Dans les études cliniques menées chez les patients traités par pembrolizumab à la dose de 2 mg/kg toutes les 3 semaines, 200 mg toutes les 3 semaines ou de 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines, 26 (2,0%) des 1289 patients évaluables ont été testés positifs pour des anticorps contre pembrolizumab associés au traitement. Il n’a pas été mis en évidence de modification du profil pharmacocinétique ou de sécurité en rapport avec le développement des anticorps anti-pembrolizumab.
• -Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la PFS, évaluée selon une revue IRO en utilisant les critères RECIST 1.1 et l'OS. Le hazard ratio de la PFS chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à la chimiothérapie était de 0,57 (IC 0,45; 0,73; P<0,0001). La survie sans progression (PFS) médiane était de 2,9 mois (IC 95%: 2,8; 3,8) chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 2,7 mois (IC 95%: 2,5; 2,8) chez les patients traités par chimiothérapie. La survie sans progression (PFS) moyenne était de 5,4 mois (IC 95%: 4,7; 6,0) chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 3,6 mois (IC 95%: 3,2; 4,1) chez les patients traités par chimiothérapie. Le taux de PFS à 6 mois était de 34% chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 16% sous chimiothérapie et, au bout de 9 mois, le taux de PFS était de 24% chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 8% sous chimiothérapie. Les données de survie globale n'étaient pas encore entièrement établies au moment de l'analyse de la PFS.
• +Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la PFS, évaluée selon une revue IRO en utilisant les critères RECIST 1.1 et l'OS. Le hazard ratio de la PFS chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à la chimiothérapie était de 0,57 (IC 0,45; 0,73; P<0,0001). La survie sans progression (PFS) médiane était de 2,9 mois (IC 95%: 2,8; 3,8) chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 2,7 mois (IC 95%: 2,5; 2,8) chez les patients traités par chimiothérapie. La survie sans progression (PFS) moyenne était de 5,4 mois (IC 95%: 4,7; 6,0) chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 3,6 mois (IC 95%: 3,2; 4,1) chez les patients traités par chimiothérapie. Le taux de PFS à 6 mois était de 34% chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 16% sous chimiothérapie et, au bout de 9 mois, le taux de PFS était de 24% chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 8% sous chimiothérapie. Les données de l'OS n'étaient pas encore entièrement établies au moment de l'analyse de la PFS.
• +Keynote-024: Etude contrôlée chez des patients atteints d’un CPNPC naïfs de traitement
• +La sécurité et l’efficacité de pembrolizumab ont été examinées dans KEYNOTE-024, une étude multicentrique, contrôlée, dans le traitement d’un CPNPC métastatique non traité préalablement. Les patients avaient une expression positive de PD-L1 (tumour proportion score, [TPS] ≥50% sur la base du kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM). Les patients ont été randomisés (1:1) et ont reçu une dose de pembrolizumab de 200 mg toutes les 3 semaines (n=154) ou une chimiothérapie à base de platine selon le choix de l’investigateur (n=151; incluant pemetrexed+carboplatine, pemetrexed+cisplatine, gemcitabine+cisplatine, gemcitabine+carboplatine ou paclitaxel+carboplatine. Les patients atteints d’un cancer non épidermoïde pouvaient recevoir une thérapie de maintenance par pemetrexed). Les patients ont été traités par pembrolizumab jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable ou une progression de la maladie. Le traitement pouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et si l’investigateur considérait qu’il y avait un bénéfice clinique. Les patients sans progression de leur maladie pouvaient être traités jusqu’à 24 mois. L’étude a exclu les patients avec des aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK; les patients atteints d’une maladie auto-immune ayant nécessité une thérapie systémique dans les 2 ans précédents du traitement; les patients dont la condition médicale nécessitait un traitement immunosuppresseur; ou ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d’irradiation thoracique dans les 26 semaines précédentes. Une évaluation du status tumoral était réalisée toutes les 9 semaines. Les patients sous chimiothérapie qui présentaient une progression de leur maladie vérifiée de manière indépendante pouvaient changer le bras de traitement et recevoir pembrolizumab.
• +Parmi les 305 patients de l’étude Keynote-024, les caractéristiques à l’inclusion étaient les suivantes: âge médian de 65 ans (54% âgés de 65 ans ou plus); 61% étaient masculins; 82% de type caucasien et 15% de type asiatique; le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 35% et 65% des patients, respectivement. Les caractéristiques de la maladie étaient histologie épidermoïde (18%) et non épidermoïde (82%); stade M1 (99%); et métastases cérébrales (9%).
• +Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la PFS telle qu’évaluée en aveugle par une revue centralisée indépendante (BICR) utilisant RECIST 1.1. Les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité incluaient aussi l’OS.
• +Le hasard ratio de la PFS chez les patients traités par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec la chimiothérapie était 0,50 (IC 95% 0,37; 0,68; p<0,001, testé unilatéralement contre une valeur de seuil de p<0,025). La PFS médiane était de 10,3 mois (IC 95% 6,7; non disponible) chez les patients recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec 6 mois (IC 95% 4,2; 6,2) chez les patients sous chimiothérapie. Les taux de PFS après 6 mois étaient de 62% chez les patients recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison à 50% de patients sous chimiothérapie. Les taux de PFS après 12 mois étaient de 48% chez les patients recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison à 15% de patients sous chimiothérapie.
• +Le hasard ratio de l’OS chez les patients traités par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines versus chimiothérapie, était 0,60 (IC 95% 0,41; 0,89; p= 0,005). L’OS médiane n’a été atteinte dans aucun des deux bras de traitement. Les taux d’OS à 6 mois étaient de 80% chez les patients recevant 200 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison à 72% de patients sous chimiothérapie. Les taux d’OS après 12 mois étaient de 70% chez les patients recevant 200 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison à 54% de patients sous chimiothérapie.
• -La sécurité et l'efficacité de pembrolizumab ont été examinées dans l'étude Keynote-010, une étude multicentrique, en ouverte, contrôlée ayant porté sur le traitement du CPNPC au stade avancé ou métastatique chez des patients ayant reçu auparavant une chimiothérapie à base de platine et présentant une progression de la maladie. Les patients avaient été testés positifs pour l'expression de PD-L1 (Tumour proportion score [TPS]≥1% sur la base du kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM). Les patients porteurs d'aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK présentaient de plus une progression de la maladie sous un traitement autorisé pour ces aberrations avant de recevoir pembrolizumab. Les patients ont été randomisés (1:1:1) et ont reçu pembrolizumab à une dose de 2 (n=344) ou 10 mg/kg (n=346) toutes les 3 semaines ou docétaxel à la dose de 75 mg/m2 (n=343) toutes les 3 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
• -L' étude excluait notamment des patients atteints d'une maladie autoimmune ou ceux dont l'état clinique nécessitait un immunosuppresseur ou ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation thoracique dans les 26 semaines précédentes. Une évaluation du status tumoral était réalisée toutes les 9 semaines.
• +La sécurité et l'efficacité de pembrolizumab ont été examinées dans l'étude Keynote-010, une étude multicentrique, en ouverte, contrôlée ayant porté sur le traitement du CPNPC au stade avancé ou métastatique chez des patients ayant reçu auparavant une chimiothérapie à base de platine et présentant une progression de la maladie. Les patients avaient été testés positifs pour l'expression de PD-L1 (TPS≥1% sur la base du kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM). Les patients porteurs d'aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK présentaient de plus une progression de la maladie sous un traitement autorisé pour ces aberrations avant de recevoir pembrolizumab. Les patients ont été randomisés (1:1:1) et ont reçu pembrolizumab à une dose de 2 (n=344) ou 10 mg/kg (n=346) toutes les 3 semaines ou docétaxel à la dose de 75 mg/m2 (n=343) toutes les 3 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
• +L’étude excluait notamment des patients atteints d’une maladie autoimmune ou ceux dont la condition médicale nécessitait un immunosuppresseur ou ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d’irradiation thoracique dans les 26 semaines précédentes. Une évaluation du status tumoral était réalisée toutes les 9 semaines.
• -La pharmacocinétique de pembrolizumab a été étudiée chez 2195 patients atteints de mélanome métastatique ou non résécable, de CPNPC ou de carcinome, recevant des doses de 1 à 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines.
• +La pharmacocinétique de pembrolizumab a été étudiée chez 2188 patients atteints de mélanome métastatique ou non résécable, de CPNPC ou de carcinome, recevant des doses de 1 à 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines.
• -En cohérence avec une distribution extravasculaire limitée, le volume de distribution de pembrolizumab a l'état d'équilibre est faible (~7,4 L; coefficient de variation CV: 19%). Pembrolizumab ne se lie pas aux protéines plasmatiques de manière spécifique, ce qui est prévisible pour un anticorps.
• +En cohérence avec une distribution extravasculaire limitée, le volume de distribution de pembrolizumab a l'état d'équilibre est faible (~7,5 l; coefficient de variation CV: 21%). Pembrolizumab ne se lie pas aux protéines plasmatiques de manière spécifique, ce qui est prévisible pour un anticorps.
• -La clairance systémique de pembrolizumab est d'environ 0,2 l/jour (CV: 37%), la demi-vie terminale (t½) est d'environ 27 jours (CV: 38%).
• +La clairance systémique de pembrolizumab est d'environ 0,2 l/jour (CV: 37%), la demi-vie terminale (t½) est d'environ 26 jours (CV: 39%).
• -L'exposition à pembrolizumab, exprimée par la concentration maximale (Cmax) ou par l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique en fonction du temps, a augmenté proportionnellement à la dose administrée dans l'intervalle des doses efficaces. Après administrations répétées, il a été mis en évidence que la clairance du pembrolizumab était indépendante du temps, et que son accumulation systémique était d'approximativement 2,2 fois lorsque le médicament était administré toutes les 3 semaines. Les concentrations de pembrolizumab à l'état d'équilibre étaient atteintes en 19 semaines; la concentration minimale Cmin médiane à l'état d'équilibre était de 26 µg/ml dans le schéma posologique de 2 mg/kg toutes les 3 semaines.
• +L'exposition à pembrolizumab, exprimée par la concentration maximale (Cmax) ou par l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique en fonction du temps, a augmenté proportionnellement à la dose administrée dans l'intervalle des doses efficaces. Après administrations répétées, il a été mis en évidence que la clairance du pembrolizumab était indépendante du temps, et que son accumulation systémique était d'approximativement 2,2 fois lorsque le médicament était administré toutes les 3 semaines. Les concentrations de pembrolizumab à l'état d'équilibre étaient atteintes en 18 semaines; la concentration minimale Cmin médiane à l'état d'équilibre était de 22,8 µg/ml dans le schéma posologique de 2 mg/kg toutes les 3 semaines.
• -Les effets de diverses covariables sur la pharmacocinétique de pembrolizumab ont été évalués par des analyses pharmacocinétiques de population. La clairance de pembrolizumab augmentait avec le poids corporel; les différences d'exposition qui en résultent sont résolues de façon adéquate par une posologie en fonction du poids (mg/kg). Les facteurs suivants n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la clairance de pembrolizumab: l'âge (de 15 à 94 ans), le sexe, l'origine ethnique, une insuffisance rénale légère à modérée, une insuffisance hépatique légère et la charge tumorale.
• +Les effets de diverses covariables sur la pharmacocinétique de pembrolizumab ont été évalués par des analyses pharmacocinétiques de population. Les facteurs suivants n’ont pas eu d’effet cliniquement significatif sur la clairance de pembrolizumab: l’âge (de 15 à 94 ans), le sexe, l’origine ethnique, une insuffisance rénale légère à modérée, une insuffisance hépatique légère et la charge tumorale. La relation entre le poids corporel et la clairance est en faveur de l’utilisation d’une dose fixe ou d’une dose basée sur le poids pour assurer un contrôle adéquat et similaire de l’exposition.
• -Poudre pour solution à diluer pour perfusion
• -Conserver au réfrigérateur (2–8 °C).
• -Tenir le médicament hors de la portée des enfants.
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
• +Conserver au réfrigérateur (2–8 °C). Tenir le médicament hors de la portée des enfants.
• -Poudre pour solution à diluer pour perfusion
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
• -·La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante (à 25 °C ou en dessous). D'un point de vue microbiologique, la solution prête à l'emploi immédiatement. La solution diluée ne doit pas être congelée. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, les durées de conservation en cours d’utilisation et les conditions avant utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas être supérieures à 24 heures au total. Cette durée de 24 heures peut inclure jusqu’à 6 heures à température ambiante (à 25 °C ou en dessous); toute durée supplémentaire de stockage doit se faire entre 2 et 8 °C. En cas de réfrigération, il faut laisser les flacons et/ou les poches de perfusion revenir à température ambiante avant utilisation.
• +·La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante (à 25 °C ou en dessous). D'un point de vue microbiologique, la solution prête à l'emploi doit être utilisé immédiatement. La solution diluée ne doit pas être congelée. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, les durées de conservation en cours d’utilisation et les conditions avant utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas être supérieures à 24 heures au total. Cette durée de 24 heures peut inclure jusqu’à 6 heures à température ambiante (à 25 °C ou en dessous); toute durée supplémentaire de stockage doit se faire entre 2 et 8 °C. En cas de réfrigération, il faut laisser les flacons et/ou les poches de perfusion revenir à température ambiante avant utilisation.
• -Mars 2017.
• -S-CCDS-MK3475-IV-012017/MK3475-CHE-2017-014376
• +Avril 2017.
• +S-CCDS-MK3475-IV-012017/MK3475-CHE-2017-014864