• -Keytruda est administré par perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines.
• -La dose recommandée de Keytruda est de:
• -·200 mg pour le CPNPC qui n'a pas été précédemment traité par chimiothérapie, le LHc ou le carcinome urothélial.
• -·2 mg/kg pour le CPNPC précédemment traité par chimiothérapie ou pour le mélanome.
• +La dose recommandée de Keytruda est de 200 mg administré par perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines.
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés sous la rubrique «Composition».
• +Hypersensibilité sévère au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés sous la rubrique «Composition».
• -Les effets indésirables d'origine immunologique cliniquement significatifs suivants ont également été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab: uvéite, myosite, syndrome de Guillain-Barré, pancréatite, encéphalite, sarcoïdose et syndrome myasthénique (voir «Effets indésirables»).
• -Des cas de ces effets indésirables d'origine immunologique dont certains étaient graves ont été rapportés dans le cadre d'essais cliniques où après mise sur le marché.
• +Les effets indésirables d’origine immunologique cliniquement significatifs suivants ont également été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab: uvéite, myosite, myocardite, syndrome de Guillain-Barré, pancréatite, encéphalite, sarcoïdose et syndrome myasthénique (voir «Effets indésirables»).
• +Des cas de ces effets indésirables d’origine immunologique dont certains étaient graves ont été rapportés dans le cadre d'essais cliniques où après mise sur le marché.
• +Effets indésirables chez des patients ayant subi une transplantation
• +Des cas de rejet de greffe d’organes ont été rapportés au cours de la surveillance post-marketing chez des patients sous traitement par Keytruda. Le traitement par Keytruda peut éventuellement augmenter le risque de rejet chez les bénéficiaires d’une greffe d’organe. Le bénéfice du traitement par Keytruda doit donc être évalué en rapport avec le risque d’un rejet possible d’organe chez ces patients.
• +Transplantation de cellules souches hématopoïétiques (TCSH) allogénique après traitement par Keytruda
• +Des cas de «graft-versus-host-disease» (GVHD) et de maladie veino-occlusive hépatique (VOD) ont été observés chez des patients atteints de lymphome de Hodgkin classique qui ont subi une TCSH allogénique après un traitement préalable par Keytruda. Jusqu' à ce que d'autres données soient disponibles, le bénéfice potentiel d’une TCSH, d'une part, et la possible augmentation de risque de complications liées à la transplantation, d'autre part, devraient soigneusement être évalués au cas par cas.
• +TCSH allogénique avant le traitement par Keytruda
• +On a rapporté, chez des patients qui avaient des antécédents de TCSH allogénique, une GVHD aiguë après traitement par Keytruda. Les patients qui ont fait une GVHD après leur transplantation présentent éventuellement un risque accru d’un autre épisode de GVHD après le traitement par Keytruda. Le bénéfice d’un traitement par Keytruda doit être évalué face au risque d’une possible GVHD chez les patients qui ont des antécédents de TCSH allogénique.
• +Augmentation de la mortalité chez des patients atteints de myélome multiple lors de l’administration de Keytruda associé à un analogue de la thalidomide et à la dexaméthasone.
• +Dans deux études cliniques randomisées menées chez des patients atteints de myélome multiple, l’administration de Keytruda associée à un analogue de la thalidomide et à la dexaméthasone, une utilisation pour laquelle aucun anticorps bloquant PD-1 ou PD-L1 n’est indiqué, a entraîné une augmentation de la mortalité. Le traitement de patients atteints de myélome multiple avec un anticorps bloquant PD-1 ou PD-L1 associé à un analogue de la thalidomide et à la dexaméthasone n’est pas recommandé en dehors d’études cliniques contrôlées.
• +
• -Des cas de réactions sévères liées à la perfusion ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). En cas de réactions sévères, la perfusion doit être interrompue et le traitement par pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients ayant présenté des réactions légères à modérées à la perfusion peuvent continuer à recevoir du pembrolizumab sous surveillance étroite. Une prémédication par antipyrétique ou antihistaminique pourra être envisagée.
• +Des cas de réactions sévères liées à la perfusion, y compris d’hypersensibilité et d’anaphylaxie, ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). En cas de réactions sévères, la perfusion doit être interrompue et le traitement par pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Les patients ayant présenté des réactions légères à modérées à la perfusion peuvent continuer à recevoir du pembrolizumab sous surveillance étroite. Une prémédication par antipyrétique ou antihistaminique pourra être envisagée.
• -Il n'existe pas de données sur l'utilisation du pembrolizumab chez la femme enceinte. Aucune étude de reproduction n'a été menée chez l'animal. Cependant, des modèles murins de grossesse ont mis en évidence que le blocage de la voie de signalisation PD-L1 supprimait la tolérance à l'égard du fÅ“tus et conduisait à une augmentation des pertes fÅ“tales (voir «Données précliniques»). Sur la base du mécanisme d'action, ces résultats indiquent que l'administration de pembrolizumab pendant la grossesse expose à un risque potentiel d'effet nocif sur le fÅ“tus, incluant des taux plus élevés d'avortement ou de mort-nés. On sait que l'IgG4 humaine (immunoglobuline) passe la barrière placentaire. Pembrolizumab étant une IgG4, est susceptible d'être transmis de la mère au fÅ“tus en développement. Pembrolizumab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf lorsque le traitement est nécessaire du fait de l'état clinique de la patiente.
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation du pembrolizumab chez la femme enceinte. Aucune étude de reproduction n'a été menée chez l'animal. Cependant, des modèles murins de grossesse ont mis en évidence que le blocage de la voie de signalisation PD-L1 supprimait la tolérance à l'égard du fÅ“tus et conduisait à une augmentation des pertes fÅ“tales (voir «Données précliniques»). Sur la base du mécanisme d'action, ces résultats indiquent que l'administration de pembrolizumab pendant la grossesse expose à un risque potentiel d'effet nocif sur le fÅ“tus, incluant des taux plus élevés d’avortements spontanés ou de mort-nés. On sait que l'IgG4 humaine (immunoglobuline) passe la barrière placentaire. Pembrolizumab étant une IgG4, est susceptible d'être transmis de la mère au fÅ“tus en développement. Pembrolizumab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf lorsque le traitement est nécessaire du fait de l'état clinique de la patiente.
• -Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques et dans le monde après la mise sur le marché de pembrolizumab sont listés dans le tableau 1. Ces réactions sont indiquées par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000). A l'intérieur des groupes de fréquence, les effets indésirables sont indiqués dans l'ordre décroissant de la sévérité.
• +Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques et dans le monde après la mise sur le marché de pembrolizumab sont listés dans le tableau 1. Ces réactions sont indiquées par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). A l'intérieur des groupes de fréquence, les effets indésirables sont indiqués dans l'ordre décroissant de la sévérité.
• +Fréquence inconnue rejet d’un organe solide transplanté*, graft-versus-host-disease
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels myocardite
• +* Cas signalés après la mise sur le marché (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +
• -u.nephrite (néphrite auto-immune, néphrite tubulo-interstitielle, insuffisance rénale ou insuffisance rénale aiguë avec signes de néphrite et syndrome néphrotique)
• +u.néphrite (néphrite auto-immune, néphrite tubulo-interstitielle, insuffisance rénale ou insuffisance rénale aiguë avec signes de néphrite et syndrome néphrotique)
• -Dans les études, aucune différence cliniquement significative n'a été observée par rapport à la sécurité et à l'efficacité entre les dosages de pembrolizumab à 2 mg/kg toutes les 3 semaines, 10 mg/kg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 semaines. La posologie recommandée de 2 mg/kg toutes les 3 semaines est par ailleurs confortée par des analyses de relation exposition-réponse.
• +Dans les études, aucune différence cliniquement significative n’a été observée par rapport à la sécurité et à l’efficacité entre les dosages de pembrolizumab à 2 mg/kg toutes les 3 semaines, 10 mg/kg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 semaines. La dose de 200 mg toutes les 3 semaines est confortée par des analyses de relation exposition-réponse.
• -Sur les 834 patients de l'étude KEYNOTE-006, 60% étaient des hommes, 44% avaient ≥65 ans (l'âge médian était de 62 ans [de 18 à 89 ans]) et 98% étaient de type caucasien. 66% des patients n'avaient pas reçu de traitement systémique antérieur (pour ces patients, le traitement à l'étude était donc un traitement de première ligne), tandis que 34% des patients avaient déjà reçu un traitement par le passé (le traitement à l'étude était donc pour ces patients un traitement de deuxième ligne). 31% des patients présentaient un indice de performance ECOG de 1 et 69% présentaient un indice de performance ECOG de 0. 80% des patients étaient PD-L1 positifs (expression de PD-L1 sur la membrane dans ≥1% des cellules en utilisant l'anticorps 22C3) et 18% étaient PD-L1 négatifs. 65% des patients présentaient des métastases au stade M1c, 32% avaient des taux de LDH élevés, 9% présentaient des métastases cérébrales. Des tumeurs mutées BRAF ont été rapportées chez 302 patients (36%). Parmi les patients souffrant d'une tumeur mutée BRAF, 139 (46%) avaient déjà été traités par un inhibiteur de BRAF. Les bras de traitement étaient équilibrés quant aux caractéristiques présentes à l'inclusion dans l'étude.
• -Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la survie globale (OS) et la survie sans progression (PFS), évaluée selon une revue onco-radiologique («Integrated Radiology and Oncology Assessment (IRO) Review») selon les critères RECIST 1.1 «Response Evaluation Criteria in Solid Tumors» (RECIST 1.1). Le hazard ratio de l'OS chez les patients recevant 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines par rapport à l'ipilimumab était de 0,65 (IC à 95%: 0,52; 0,83; P=0,0002). Les taux d'OS à 12 mois étaient de 71% chez les patients recevant 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines, par rapport à 58% chez les patients sous ipilimumab. L'OS médiane n'a été atteinte dans aucun bras de traitement au moment de l'analyse. Le hazard ratio de la PFS était de 0,58 (IC à 95%: 0,48; 0,7; P<0,0001). La PFS médiane était de 4,4 mois (IC à 95%: 3,7; 6,4) chez les patients recevant 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines, par rapport à 2,8 mois (IC à 95%: 2,8; 2,9) chez les patients sous ipilimumab. Les taux de PFS à 6 mois s'élevaient à 47% chez les patients recevant 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines, par rapport à 27% chez les patients sous ipilimumab et à respectivement 41% par rapport à 16% à 9 mois.
• +Sur les 834 patients de l'étude KEYNOTE-006, 60% étaient des hommes, 44% avaient ≥65 ans (l'âge médian était de 62 ans [de 18 à 89 ans]) et 98% étaient de type caucasien. 66% des patients n'avaient pas reçu de traitement systémique antérieur (pour ces patients, le traitement à l'étude était donc un traitement de première ligne), tandis que 34% des patients avaient déjà reçu un traitement par le passé (le traitement à l'étude était donc pour ces patients un traitement de deuxième ligne). 31% des patients présentaient un indice de performance ECOG de 1 et 69% présentaient un indice de performance ECOG de 0. 80% des patients étaient PD-L1 positifs (expression de PD-L1 sur la membrane dans ≥1% des cellules tumorales et des cellules immunitaires associées en utilisant l'anticorps 22C3) et 18% étaient PD-L1 négatifs. 65% des patients présentaient des métastases au stade M1c, 32% avaient des taux de LDH élevés, 9% présentaient des métastases cérébrales. Des tumeurs mutées BRAF ont été rapportées chez 302 patients (36%). Parmi les patients souffrant d'une tumeur mutée BRAF, 139 (46%) avaient déjà été traités par un inhibiteur de BRAF. Les bras de traitement étaient équilibrés quant aux caractéristiques présentes à l'inclusion dans l'étude.
• +Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la survie globale (OS) et la survie sans progression (PFS), évaluée selon une revue onco-radiologique («Integrated Radiology and Oncology Assessment (IRO) Review») selon les critères RECIST 1.1 «Response Evaluation Criteria in Solid Tumors» (RECIST 1.1). Dans une analyse intermédiaire, le hazard ratio de l'OS chez les patients recevant 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines par rapport à l'ipilimumab était de 0,65 (IC à 95%: 0,52; 0,83; P=0,0002). Les taux d'OS à 12 mois étaient de 71% chez les patients recevant 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines, par rapport à 58% chez les patients sous ipilimumab. L'OS médiane n'a été atteinte dans aucun bras de traitement au moment de l'analyse. Le hazard ratio de la PFS était de 0,58 (IC à 95%: 0,48; 0,7; P<0,0001). La PFS médiane était de 4,4 mois (IC à 95%: 3,7; 6,4) chez les patients recevant 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines, par rapport à 2,8 mois (IC à 95%: 2,8; 2,9) chez les patients sous ipilimumab. Les taux de PFS à 6 mois s'élevaient à 47% chez les patients recevant 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines, par rapport à 27% chez les patients sous ipilimumab et à respectivement 41% par rapport à 16% à 9 mois.
• +L’analyse finale a été réalisée après que tous les patients avaient eu un suivi d’au moins 21 mois. L’analyse finale de soutien de l’OS a été réalisée après 383 événements chez les patients (119 dans le groupe pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines, 122 dans le groupe pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines et 142 dans le groupe ipilimumab). Le hazard ratio (HR) de l’OS versus ipilimumab était de 0,67 (IC à 95%: 0,55; 0,83) pour les patients sous pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines. Les taux d’OS après 18 et 24 mois s’élevaient à respectivement 61% et 55% pour pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines et à respectivement 47% et 43% pour ipilimumab. Les taux de PFS après 12 et 24 mois s’élevaient à respectivement 38% et 30% chez les patients sous pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines et à respectivement 19% et 14% sous ipilimumab. Les meilleures réponses selon une revue IRO en utilisant les critères RECIST 1.1 ont montré que 37% (IC à 95%: 32,5; 40,7) des patients sous pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines atteignaient une réponse objective contre 13% (IC à 95%: 9,5; 17,9) des patients sous ipilimumab.
• +
• -Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la PFS, évaluée selon une revue IRO en utilisant les critères RECIST 1.1 et l'OS. Le hazard ratio de la PFS chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à la chimiothérapie était de 0,57 (IC 0,45; 0,73; P<0,0001). La survie sans progression (PFS) médiane était de 2,9 mois (IC à 95%: 2,8; 3,8) chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 2,7 mois (IC à 95%: 2,5; 2,8) chez les patients traités par chimiothérapie. La survie sans progression (PFS) moyenne était de 5,4 mois (IC à 95%: 4,7; 6,0) chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 3,6 mois (IC à 95%: 3,2; 4,1) chez les patients traités par chimiothérapie. Le taux de PFS à 6 mois était de 34% chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 16% sous chimiothérapie et, au bout de 9 mois, le taux de PFS était de 24% chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 8% sous chimiothérapie. Les données de l'OS n'étaient pas encore entièrement établies au moment de l'analyse de la PFS.
• +Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la PFS, évaluée selon une revue IRO en utilisant les critères RECIST 1.1 et l'OS. Dans une analyse intermédiaire, le hazard ratio de la PFS chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à la chimiothérapie était de 0,57 (IC 0,45; 0,73; P<0,0001). La survie sans progression (PFS) médiane était de 2,9 mois (IC à 95%: 2,8; 3,8) chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 2,7 mois (IC à 95%: 2,5; 2,8) chez les patients traités par chimiothérapie. La survie sans progression (PFS) moyenne était de 5,4 mois (IC à 95%: 4,7; 6,0) chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 3,6 mois (IC à 95%: 3,2; 4,1) chez les patients traités par chimiothérapie. Le taux de PFS à 6 mois était de 34% chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 16% sous chimiothérapie et, au bout de 9 mois, le taux de PFS était de 24% chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 8% sous chimiothérapie.
• +Lors de l’analyse finale, le hazard ratio de l’OS chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à la chimiothérapie était de 0,86 (IC à 95%: 0,67; 1,10; P=0,117). L’OS médiane était de 13,4 mois (IC à 95%: 11,0; 16,4) chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines contre 11,0 mois (IC à 95%: 8,9; 13,8) chez les patients sous chimiothérapie. Les taux d’OS après 24 mois s’élevaient à respectivement 36% et 30% chez les patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines et les patients sous chimiothérapie. Les taux de PFS après 24 mois s’élevaient à respectivement 16% et 0,6% chez les patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines et les patients sous chimiothérapie.
• -Le hasard ratio de la PFS chez les patients traités par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec la chimiothérapie était de 0,50 (IC à 95%: 0,37; 0,68; P<0,001, testé unilatéralement contre une valeur de seuil de P<0,025). La PFS médiane était de 10,3 mois (IC à 95%: 6,7; non disponible) chez les patients recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec 6 mois (IC à 95%: 4,2; 6,2) chez les patients sous chimiothérapie. Les taux de PFS après 6 mois étaient de 62% chez les patients recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec 50% de patients sous chimiothérapie. Les taux de PFS après 12 mois étaient de 48% chez les patients recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec 15% de patients sous chimiothérapie.Le hasard ratio de l'OS chez les patients traités par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines versus chimiothérapie, était de 0,60 (IC à 95%: 0,41; 0,89; P=0,005). L'OS médiane n'a été atteinte dans aucun des deux bras de traitement. Les taux d'OS à 6 mois étaient de 80% chez les patients recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec 72% de patients sous chimiothérapie. Les taux d'OS après 12 mois étaient de 70% chez les patients recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec 54% de patients sous chimiothérapie.
• +Le hasard ratio de la PFS chez les patients traités par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec la chimiothérapie était de 0,50 (IC à 95%: 0,37; 0,68; P<0,001, testé unilatéralement contre une valeur de seuil de P<0,025). La PFS médiane était de 10,3 mois (IC à 95%: 6,7; non disponible) chez les patients recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec 6 mois (IC à 95%: 4,2; 6,2) chez les patients sous chimiothérapie. Les taux de PFS après 6 mois étaient de 62% chez les patients recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec 50% de patients sous chimiothérapie. Les taux de PFS après 12 mois étaient de 48% chez les patients recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec 15% de patients sous chimiothérapie. Le hasard ratio de l'OS chez les patients traités par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines versus chimiothérapie, était de 0,60 (IC à 95%: 0,41; 0,89; P=0,005). L'OS médiane n'a été atteinte dans aucun des deux bras de traitement. Les taux d'OS à 6 mois étaient de 80% chez les patients recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec 72% de patients sous chimiothérapie. Les taux d'OS après 12 mois étaient de 70% chez les patients recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec 54% de patients sous chimiothérapie.
• -Parmi les patients de l'étude Keynote-087, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 35 ans (9% âgés 65 ans ou plus); 54% d'hommes; 88% de type caucasien; et le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 49% et 51% des patients, respectivement. Le nombre médian de lignes de traitement antérieures administrées pour traiter le LHc était de 4 (de 1 à 12). 81% étaient réfractaires à au moins un traitement antérieur dont 35% réfractaires à la première ligne de traitement. 61% des patients avaient reçu une greffe autologue de cellules souches, 38% étaient inéligibles à une greffe, 17% n'avaient pas reçu de traitement antérieur par brentuximab, et 36% des patients avaient reçu une radiothérapie antérieure.
• +Parmi les patients de l'étude Keynote-087, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 35 ans (9% âgés 65 ans ou plus); 54% d'hommes; 88% de type caucasien; et le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 49% et 51% des patients, respectivement. Le nombre médian de lignes de traitement antérieures administrées pour traiter le LHc était de 4 (de 1 à 12). 81% étaient réfractaires à au moins un traitement antérieur dont 35% réfractaires à la première ligne de traitement. 61% des patients avaient reçu une greffe autologue de cellules souches, 38% étaient inéligibles à une greffe, 17% n'avaient pas reçu de traitement antérieur par brentuximab vedotin, et 36% des patients avaient reçu une radiothérapie antérieure.
• -La sécurité de pembrolizumab a été évaluée dans des études de toxicité à doses répétées de 1 et 6 mois chez des singes Cynomolgus ayant reçu des doses intraveineuses de 6, 40 ou 200 mg/kg une fois par semaine dans l'étude de 1 mois, et une fois toutes les deux semaines dans celle de 6 mois, suivies d'une période sans traitement de 4 mois. Aucun résultat toxicologique significatif n'a été observé, et la dose sans effet toxique observable («no observable adverse effect level» [NOAEL]) dans les deux études était ≥200 mg/kg, ce qui correspond à 19 fois l'exposition chez l'humain à la plus forte dose testée cliniquement (10 mg/kg).
• +La sécurité de pembrolizumab a été évaluée dans des études de toxicité à doses répétées de 1 et 6 mois chez des singes Cynomolgus ayant reçu des doses intraveineuses de 6, 40 ou 200 mg/kg une fois par semaine dans l’étude de 1 mois, et une fois toutes les deux semaines dans celle de 6 mois, suivies d’une période sans traitement de 4 mois. Aucun résultat toxicologique significatif n’a été observé, et la dose sans effet toxique observable («no observable adverse effect level» [NOAEL]) dans les deux études était ≥200 mg/kg, ce qui produisait des multiples d’exposition par respectivement le facteur 19 et 94 à l’égard de l’exposition chez l’humain à des doses de 10 et 2 mg/kg. Le multiple d’exposition entre l’exposition au NOAEL et l’exposition à une dose de 200 mg chez l’homme était de 74.
• -Septembre 2017.
• -S-CCDS-MK3475-IV-072017/MK3475-CHE-2017-015994
• +Janvier 2018.
• +S-CCDS-MK3475-IV-112017/MK3475-CHE-2018-016818