• -1 ml contient 0,38 mg de sodium et 48 mg de glucose.
• +1ml contient 0,38 mg de sodium et 48 mg de glucose.
• -Noyau: Cellulosum microcrystallinum, silica colloidalis anhydrica, carboxymethylamylum natricum A , hydroxypropylcellulosum, magnesii stearas.
• -Pelliculé: Hypromellosum, titanii dioxidum, macrogolum.
• +Noyau: Cellulosum microcrystallinum, silica colloidalis anhydrica, carboxymethylamylum natricum A , hydroxypropylcellulosum, magnesii stearas
• +Pelliculé: Hypromellosum, titanii dioxidum, macrogolum 400.
• -Traitement de patients adultes souffrant des infections suivantes:
• -·Pneumonie nosocomiale, pour autant qu'il soit avéré ou très probable qu'elle est causée par des souches de Staphylococcus aureus ou Streptococcus pneumoniae sensibles au linézolide. L'expérience dans les infections causées par des pneumocoques résistants à la pénicilline est limitée. Le linézolide n'est pas efficace en cas d'infections à Gram négatif. Si une infection mixte due à des germes Gram négatif est suspectée ou attestée, il faut instaurer simultanément un traitement spécifique contre les germes Gram négatif. À ce jour, seuls l'aztréonam et les aminosides ont été testés.
• -·Infections compliquées de la peau et des tissus mous: en ce qui concerne le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous, Linézolide Sandoz est indiqué uniquement lorsqu'il est établi, après détermination de la sensibilité microbiologique, que l'infection est provoquée par des bactéries à Gram positif sensibles appartenant aux espèces Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes ou Streptococcus agalactiae.Le linézolide n'est pas efficace en cas d'infections à Gram négatif. Chez les patients souffrant d'infections compliquées de la peau et des tissus mous, chez lesquels une co-infection due à des germes Gram négatif est présumée ou attestée, le linézolide doit être utilisé uniquement s'il n'existe aucun autre traitement possible (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Dans de tels cas, il faut simultanément instaurer un traitement contre les germes Gram négatif. À ce jour, seuls l'aztréonam et les aminosides ont été testés. On ne dispose d'aucune expérience dans le traitement des ulcères diabétiques ou de décubitus.
• -·Infections à Enterococcus faecium résistant à la vancomycine, y compris bactériémie.On ne dispose d'aucune expérience dans le traitement des infections du SNC, des ostéomyélites et des endocardites.
• -Les recommandations officielles pour un usage mesuré approprié des antibiotiques doivent être respectées, en particulier les recommandations d'utilisation destinées à empêcher la prolifération d'une résistance aux antibiotiques.
• -Il est par conséquent recommandé de poser le diagnostic et de débuter le traitement par le linézolide en milieu hospitalier, sous le contrôle d'un spécialiste, par exemple un infectiologue. Le traitement peut être poursuivi ambulatoirement.
• +Traitement de patients adultes atteints des infections suivantes:
• +·Pneumonies nosocomiales, pour autant qu'il soit avéré ou très probable qu'elles soient causées par des souches de Staphylococcus aureus ou Streptococcus pneumoniae sensibles au linézolide. L'expérience dans les infections causées par des pneumocoques résistants à la pénicilline est encore limitée. Le linézolide n'est pas efficace en cas d'infections à Gram négatif. Si une infection mixte due à des germes Gram négatif est suspectée ou attestée, un traitement spécifique contre les germes Gram négatif doit être instauré simultanément. À ce jour, seuls l'aztréonam et les aminosides ont été testés.
• +·Infections compliquées de la peau et des tissus mous: en ce qui concerne le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous, Linézolide Sandoz est indiqué uniquement lorsqu'il est établi, après détermination de la sensibilité microbiologique, que l'infection est provoquée par des bactéries à Gram positif sensibles appartenant aux espèces Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes ou Streptococcus agalactiae.Le linézolide n'est pas efficace en cas d'infections à Gram négatif. Chez les patients atteints d'infections compliquées de la peau et des tissus mous, chez lesquels une co-infection due à des germes Gram négatif est présumée ou attestée, le linézolide doit être utilisé uniquement s'il n'existe aucun autre traitement possible (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Dans de tels cas, un traitement contre les germes Gram négatif doit être instauré simultanément. À ce jour, seuls l'aztréonam et les aminosides ont été testés. On ne dispose d'aucune expérience dans le traitement des ulcères diabétiques ou de décubitus.
• +·Infections à Enterococcus faecium résistant à la vancomycine, y compris bactériémie.
• +On ne dispose d'aucune expérience dans le traitement des infections du SNC, des ostéomyélites et des endocardites.
• +Les recommandations officielles pour un usage approprié des antibiotiques doivent être respectées, en particulier les recommandations d'utilisation destinées à empêcher la prolifération d'une résistance aux antibiotiques. Il est par conséquent recommandé de poser le diagnostic et de débuter le traitement par le linézolide en milieu hospitalier, sous le contrôle d'un spécialiste, par ex. un infectiologue. Le traitement peut être poursuivi en ambulatoire.
• -L'instauration du traitement peut avoir lieu aussi bien avec Linézolide Sandoz 600 mg/300 ml i.v., solution pour perfusion que les comprimés pelliculés de Linézolide Sandoz 600 mg. Les patients qui débutent un traitement par la forme parentérale peuvent ensuite passer à la forme orale. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire car le linézolide possède une biodisponibilité orale d'environ 100%.
• +L'instauration du traitement peut avoir lieu aussi bien avec Linézolide Sandoz 600 mg/300 ml i.v., solution pour perfusion que les comprimés pelliculés de Linézolide Sandoz 600 mg. Les patients qui débutent un traitement par la forme parentérale peuvent ensuite passer à la forme orale. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire, car le linézolide possède une biodisponibilité orale d'environ 100%.
• -La dose recommandée doit être administrée ou prise deux fois par jour.
• -Posologie recommandée et durée d'utilisation chez l'adulte:
• -Infections Dose administrée 2× par jour et type d'administration Durée du traitement
• +La dose recommandée doit être administrée ou prise 2 fois par jour.
• +Posologie recommandée et durée d'utilisation chez les adultes:
• +Infections Dose administrée 2x par jour et type d'administration Durée du traitement
• +La durée du traitement est variable et dépend du germe responsable, de la localisation de l'infection et de son degré de gravité, ainsi que de la réaction clinique du patient. La durée maximale du traitement est de 28 jours. La sécurité et l'efficacité du linézolide pendant une durée de traitement supérieure à 28 jours n'ont pas été établies (voir «Mises en garde et précautions»).
• +
• -La durée du traitement est variable et dépend du germe responsable, de la localisation de l'infection et de son degré de gravité, ainsi que de la réaction clinique du patient. La durée maximale du traitement est de 28 jours.
• -La sécurité d'emploi et l'efficacité du linézolide pendant une durée de traitement supérieure à 28 jours n'ont pas été établies (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Les données de tolérance et d'efficacité du linézolide sont insuffisantes chez l'enfant et l'adolescent (<18 ans). Par conséquent, dans l'attente de données complémentaires, l'utilisation du linézolide dans cette population n'est pas recommandée (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Les données de sécurité et d'efficacité du linézolide sont limitées chez les enfants et les adolescents (<18 ans). Par conséquent, dans l'attente de données complémentaires, l'utilisation du linézolide dans cette population est déconseillée (voir aussi «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• -Aucune accumulation du linézolide n'a été observée chez les patients présentant une limitation de la fonction rénale, quelle que soit sa gravité.
• -Aucune adaptation posologique n'est pas non plus nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (CLCR >30 ml/min).
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (CLCR <30 ml/min). Les conséquences cliniques d'une exposition plus élevée (jusqu'à 10 fois) aux deux principaux métabolites du linézolide chez le patient présentant une insuffisance rénale sévère étant inconnues, le linézolide sera utilisé avec une précaution particulière chez ces patients et uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels.
• -L'élimination d'une dose de linézolide après 3 heures d'hémodialyse étant d'environ 30%, le linézolide devra être administré après la dialyse chez les patients soumis à ce type de traitement. Les principaux métabolites du linézolide sont en partie éliminés lors de l'hémodialyse, mais leur concentration après dialyse reste néanmoins bien plus élevée que chez les patients ayant une fonction rénale normale ou présentant une insuffisance rénale légère à modérée.
• -En conséquence, le linézolide sera utilisé avec une prudence particulière chez les patients hémodialysés et uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels.
• +Aucune accumulation du linézolide n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale, quelle que soit sa gravité.
• +Aucune adaptation posologique n'est non plus nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (CLCR >30 ml/min).
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLCR <30 ml/min). Les conséquences cliniques d'une exposition plus élevée (jusqu'à 10 fois) aux deux principaux métabolites du linézolide chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère étant inconnues, le linézolide sera utilisé avec une précaution particulière chez ces patients et uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels.
• +L'élimination d'une dose de linézolide après 3 heures d'hémodialyse étant d'environ 30%, le linézolide doit être administré après la dialyse chez les patients soumis à ce type de traitement. Les principaux métabolites du linézolide sont en partie éliminés lors de l'hémodialyse, mais leur concentration après dialyse reste néanmoins bien plus élevée que chez les patients ayant une fonction rénale normale ou présentant une insuffisance rénale légère à modérée.
• +En conséquence, le linézolide sera utilisé avec une prudence particulière chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et hémodialysés, et uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels.
• -Insuffisance hépatique: Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, les données cliniques sont limitées et il est recommandé d'utiliser le linézolide chez ces patients uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant une insuffisance hépatique: aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, les données cliniques sont limitées et il est recommandé d'utiliser le linézolide chez ces patients uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -En cas d'hypersensibilité au linézolide ou aux autres composants du produit.
• +Hypersensibilité au linézolide ou à d'autres composants du produit.
• -Une acidose lactique a été observée sous un traitement par linézolide. Surveiller immédiatement les patients souffrant de nausée répétée et de vomissements, d'acidoses inexplicables ou de taux bas de bicarbonate.
• -Le linézolide est également un inhibiteur faible, réversible et non sélectif de la monoamine-oxydase (MAO). Des cas isolés d'effets indésirables et d'interactions médicamenteuses ont été rapportés qui sont vraisemblablement à mettre sur le compte de cette propriété, et qui se manifestent par exemple par une augmentation de la pression artérielle et par un syndrome sérotoninergique (les signes annonciateurs suivants sont possibles: confusion mentale, délire, coma, instabilité végétative avec parfois modifications rapides des signes vitaux, agitation, tremblements, rougeurs, transpiration, hyperpyrexie), voir «Interactions».
• -Par conséquent, le linézolide ne sera pas utilisé chez les patients présentant les symptômes cliniques mentionnés ci-après ou prenant l'une des associations médicamenteuses citées, à moins qu'une observation étroite et un contrôle de la pression artérielle ne soient possibles:
• -·patients présentant une hypertension non maîtrisée, un phéochromocytome, une tumeur carcinoïde, une hyperthyroïdie, une dépression bipolaire, une psychose schizoaffective, des états confusionnels aigus;
• +Une acidose lactique a été observée sous un traitement par linézolide. Surveiller immédiatement les patients atteints de nausées répétées et de vomissements, d'acidoses inexplicables ou de taux bas de bicarbonate.
• +Le linézolide est également un inhibiteur faible, réversible et non sélectif de la monoamine-oxydase (MAO). Des cas isolés d'effets indésirables et d'interactions médicamenteuses ont été rapportés qui sont vraisemblablement à mettre sur le compte de cette propriété, et qui se manifestent par exemple par une augmentation de la pression artérielle et par un syndrome sérotoninergique, une maladie susceptible de menacer le pronostic vital (les signes annonciateurs suivants sont possibles: confusion mentale, délire, coma, instabilité végétative avec parfois modifications rapides des signes vitaux, agitation, tremblements, rougeurs, sécrétion de sueur, hyperpyrexie), voir «Interactions».
• +Par conséquent, le linézolide ne sera pas utilisé chez les patients présentant les symptômes cliniques mentionnés ci-après ou prenant l'une des associations médicamenteuses citées, à moins qu'une observation étroite et un contrôle de la pression artérielle soient possibles:
• +·patients présentant une hypertension non maîtrisée, un phéochromocytome, une tumeur carcinoïde, une thyrotoxicose, une dépression bipolaire, une schizophrénie dysthymique, des états confusionnels aigus;
• -Des données limitées provenant d'études d'interactions ainsi que des données concernant l'innocuité du linézolide chez les patients font état d'un risque lié à l'inhibition de la MAO soit en raison d'une maladie sous-jacente, soit en raison d'une co-médication. C'est pourquoi l'utilisation du linézolide en association avec des substances adrénergiques ou sérotoninergiques de même qu'en cas de maladies sous-jacentes correspondantes n'est pas recommandée, à moins qu'une observation étroite et un contrôle du patient ne soient possibles. Le linézolide ne sera pas utilisé chez les patients qui prennent ou ont pris au cours des deux semaines précédentes un médicament inhibant la monoamine-oxydase A ou B (par ex. phénelzine, isocarboxazide, sélégiline, moclobémide), voir aussi «Interactions».
• -Lors de l'administration simultanée de rifampicine et de linézolide, la Cmax et l'AUC du linézolide ont été diminués respectivement de 21% et de 32% chez des volontaires sains (voir «Interactions»). La portée clinique de cette interaction n'est pas connue.
• -Des diarrhées associées à Clostridium difficile (CDAD) ont été observées lors de l'utilisation de pratiquement tous les antibiotiques, y compris le linézolide; leur sévérité peut aller de diarrhées légères jusqu'à une colite d'issue fatale. L'utilisation d'antibiotiques modifie la flore colique normale et peut ainsi entraîner une prolifération excessive du Clostridium difficile.
• -Un traitement spécifique doit être immédiatement mis en œuvre en cas d'apparition d'une telle surinfection. Les inhibiteurs du péristaltisme sont contre-indiqués.
• -Le C. difficile produit les toxines A et B qui contribuent au développement de la CDAD. Les souches de C. difficile hyperproductrices de toxines sont à l'origine d'une morbidité et d'une mortalité accrues car ces infections ne répondent éventuellement pas au traitement antimicrobien et peuvent nécessiter une colectomie.
• -Une CDAD doit être envisagée chez tous les patients présentant une diarrhée consécutive à une antibiothérapie. Il faut procéder à un recueil soigneux de l'anamnèse médicale car des cas de CDAD ont même été observés plus de deux mois après un traitement antibiotique.
• -Dans une étude clinique ouverte réalisée auprès de patients gravement malades présentant des infections associées à un cathéter (intravasculaire), un taux de mortalité accru a été observé chez les patients traités par le linézolide par rapport aux patients traités par la vancomycine/dicloxacilline/oxacilline. Pendant le traitement, y compris le suivi de 7 jours après la fin du traitement, 43 patients sur 363 (12%) sont décédés dans le groupe linézolide contre 22 patients sur 363 (6%) dans le bras comparatif (rapport de cotes 2,12; intervalle de confiance à 95%, 1,23–3,66), ce qui représente également une différence statistiquement significative. Dans l'évolution ultérieure du suivi (du 8e jour après la fin du traitement au 84e jour suivant l'administration de la première dose), le nombre de décès était similaire dans les deux bras de l'étude (35 vs 36), conséquence possible des maladies sous-jacentes graves dont souffraient les patients inclus dans cette étude.
• +Des données limitées provenant d'études d'interactions ainsi que des données concernant l'innocuité du linézolide chez les patients font état d'un risque lié à l'inhibition de la MAO soit en raison d'une maladie sous-jacente, soit en raison d'une co-médication. C'est pourquoi l'utilisation du linézolide en association avec des substances adrénergiques ou sérotoninergiques de même qu'en cas de maladies sous-jacentes correspondantes est déconseillée, à moins qu'une observation étroite et un contrôle du patient soient possibles. Le linézolide ne sera pas utilisé chez les patients qui prennent ou ont pris un médicament inhibant la monoamine-oxydase A ou B (par ex. phénelzine, isocarboxazide, sélégiline, moclobémide) au cours des deux semaines précédentes (voir aussi «Interactions»).
• +Lors de l'administration concomitante de rifampicine et de linézolide, la Cmax et l'ASC du linézolide ont été diminuées respectivement de 21% et de 32% chez des volontaires sains (voir «Interactions»). La portée clinique de cette interaction n'est pas connue.
• +Des diarrhées associées à Clostridium difficile (CDAD) ont été observées lors de l'utilisation de pratiquement tous les antibiotiques, y compris le linézolide; leur sévérité peut aller de diarrhées légères jusqu'à une colite d'issue fatale. L'utilisation d'antibiotiques modifie la flore colique normale et peut ainsi entraîner une prolifération excessive du Clostridium difficile. Un traitement spécifique doit être immédiatement instauré en cas d'apparition d'une telle surinfection. Les inhibiteurs du péristaltisme sont contre-indiqués.
• +Le C. difficile produit les toxines A et B qui contribuent au développement de la CDAD. Les souches de C. difficile hyperproductrices de toxines sont à l'origine d'une morbidité et d'une mortalité accrues, car ces infections ne répondent pas toujours au traitement antimicrobien et peuvent nécessiter une colectomie.
• +Une CDAD doit être envisagée chez tous les patients présentant une diarrhée consécutive à une antibiothérapie. Il faut procéder à un recueil minutieux de l'anamnèse médicale, car la survenue de CDAD a même été observée plus de deux mois après un traitement antibiotique.
• +Dans une étude clinique ouverte réalisée auprès de patients gravement malades présentant des infections associées à un cathéter (intravasculaire), un taux de mortalité accru a été observé chez les patients traités par le linézolide en comparaison des patients traités par la vancomycine/dicloxacilline/oxacilline. Pendant le traitement, y compris le suivi de 7 jours après la fin du traitement, 43 patients sur 363 (12%) sont décédés dans le groupe linézolide contre 22 patients sur 363 (6%) dans le bras comparatif (rapport de cotes: 2,12; intervalle de confiance à 95%: 1,23–3,66), ce qui représente également une différence statistiquement significative. Dans l'évolution ultérieure du suivi (du 8e jour après la fin du traitement au 84e jour suivant l'administration de la première dose), le nombre de décès était à peu près similaire dans les deux bras de l'étude (35 vs 36), conséquence possible des maladies sous-jacentes graves dont souffraient les patients inclus dans cette étude.
• -·Patients présentant des infections à Gram négatif au début du traitement, y compris des infections mixtes à Gram positif/Gram négatif (rapport de cotes 2,35; intervalle de confiance à 95%, 0,69–8,01) ou chez lesquels le germe n'a pas été identifié au début du traitement (rapport de cotes 3,59; intervalle de confiance à 95%, 1,22–10,59).
• -·Séjour des patients aux soins intensifs juste avant leur inclusion dans l'étude (rapport de cotes 2,95; intervalle de confiance à 95%, 1,49–5,84).
• -·Maladies très graves sur la base de scores MPM II >24 (rapport de cotes 1,82; intervalle de confiance à 95%, 0,98–3,36).
• -D'autres facteurs de risque, qui ont toutefois augmenté dans les mêmes proportions le risque de mortalité dans les deux bras de l'étude, ont également été identifiés, comme par exemple un traitement concomitant avec des stéroïdes.
• -Chez les patients présentant des infections à Gram positif uniquement, les taux de mortalité étaient comparables dans les deux groupes de traitement (rapport de cotes 1,54; intervalle de confiance à 95%, 0,75–3,18).
• +·Patients présentant des infections à Gram négatif au début du traitement, y compris des infections mixtes à Gram positif/Gram négatif (rapport de cotes: 2,35; intervalle de confiance à 95%: 0,69–8,01) ou chez lesquels le germe n'a pas été identifié au début du traitement (rapport de cotes: 3,59; intervalle de confiance à 95%: 1,22–10,59).
• +·Séjour des patients aux soins intensifs juste avant leur inclusion dans l'étude (rapport de cotes: 2,95; intervalle de confiance à 95%: 1,49–5,84).
• +·Maladies très graves sur la base de scores MPM II >24 (rapport de cotes: 1,82; intervalle de confiance à 95%: 0,98–3,36).
• +D'autres facteurs de risque, qui ont toutefois augmenté dans les mêmes proportions le risque de mortalité dans les deux bras de l'étude, ont également été identifiés, par exemple un traitement simultané par des stéroïdes.
• +Chez les patients présentant des infections à Gram positif uniquement, les taux de mortalité étaient comparables dans les deux groupes de traitement (rapport de cotes: 1,54; intervalle de confiance à 95%: 0,75–3,18).
• -·Chez les patients présentant des bactériémies à Gram négatif, un taux de mortalité accru a également été observé dans le sous-groupe de patients recevant un traitement d'appoint approprié, ciblant les germes à Gram négatif, par rapport au bras comparatif (3/15 vs 0/10).
• -Compte tenu de ces observations, le linézolide doit être utilisé en cas d'infections compliquées de la peau et des tissus mous chez des patients souffrant d'une co-infection présumée ou attestée à germes Gram négatif uniquement s'il n'existe aucun autre traitement possible (voir rubrique «Indications»). Dans de tels cas, il faut simultanément instaurer un traitement contre les germes à Gram négatif.
• -L'utilisation de linézolide n'a pas été étudiée chez les patients souffrant d'hypertension non maîtrisée, de phéochromocytome, de syndrome carcinoïde ou d'hyperthyroïdie non traitée.
• -La sécurité d'emploi et l'efficacité d'un traitement de plus de 28 jours par le linézolide n'ont pas été étudiées.
• -Des cas de myélosuppression (incluant anémie, leucopénie, pancytopénie et thrombopénie) ont été rapportés chez quelques patients traités par le linézolide. Dans les cas qui ont pu être suivis, la modification des paramètres a été généralement totalement réversible après l'arrêt du linézolide. Le risque de tels effets semble être lié à la durée du traitement. Une thrombopénie peut apparaître chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère avec ou sans dialyse. Pendant un traitement par le linézolide, des contrôles hebdomadaires de la formule sanguine sont nécessaires. Une surveillance étroite doit être assurée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère, chez les patients dont le traitement dure plus de deux semaines, chez les patients présentant une myélosuppression préalable, chez les patients recevant un traitement associé susceptible de provoquer une myélosuppression, ou encore chez les patients souffrant d'une infection chronique qui ont reçu ou qui reçoivent simultanément des antibiotiques. Si une myélosuppression apparaît ou s'aggrave, une interruption du traitement par le linézolide doit être prise en considération.
• -Chez les patients avec insuffisance rénale sévère, il est recommandé d'utiliser le linézolide avec précaution et uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +·Chez les patients présentant des bactériémies à Gram négatif, un taux de mortalité accru a également été observé dans le sous-groupe de patients du groupe linézolide recevant un traitement d'appoint approprié, ciblant les germes à Gram négatif, par rapport au bras comparatif (3/15 vs 0/10).
• +Compte tenu de ces observations, le linézolide doit être utilisé en cas d'infections compliquées de la peau et des tissus mous chez des patients présentant une co-infection présumée ou attestée à germes Gram négatif uniquement s'il n'existe aucun autre traitement possible (voir rubrique «Indications»). Dans de tels cas, un traitement contre les germes à Gram négatif doit être instauré simultanément.
• +L'utilisation de linézolide n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'hypertension non maîtrisée, de phéochromocytome, de syndrome carcinoïde ou d'hyperthyroïdie non traitée.
• +La sécurité et l'efficacité d'un traitement de plus de 28 jours par le linézolide n'ont pas été étudiées.
• +Des cas de myélosuppression (y compris anémie, leucopénie, pancytopénie et thrombopénie) ont été rapportés chez certains patients traités par le linézolide. Dans les cas qui ont pu être suivis, la modification des paramètres a été généralement totalement réversible après l'arrêt du linézolide. Le risque de tels effets semble être lié à la durée du traitement. La thrombopénie peut être plus fréquente chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère avec ou sans dialyse. Pendant un traitement par le linézolide, des contrôles hebdomadaires de la formule sanguine doivent être réalisés. Une surveillance étroite doit être assurée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère, chez les patients dont le traitement dure plus de 2 semaines, chez les patients présentant une myélosuppression préalable, chez les patients recevant un traitement associé susceptible de provoquer une myélosuppression, ou encore chez les patients atteints d'une infection chronique qui ont reçu ou qui reçoivent simultanément des antibiotiques. Si une myélosuppression apparaît ou s'aggrave, une interruption du traitement par le linézolide doit être envisagée..
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, le linézolide doit être utilisé avec une prudence particulière et uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -Des cas de neuropathies périphériques et optiques, évoluant parfois vers une perte de la vision, ont été rapportés chez les patients traités par linézolide. Il s'agissait essentiellement de patients traités au-delà de la durée maximale de traitement recommandée de 28 jours.
• -Tous les patients doivent être informés qu'ils doivent signaler des symptômes de déficience visuelle, tels qu'une modification de l'acuité visuelle, une modification de la vision des couleurs, une vision trouble ou une anomalie du champ visuel. Dans ces cas, il est recommandé de procéder immédiatement à un contrôle, si nécessaire avec un transfert à un ophtalmologue. La fonction visuelle doit être contrôlée régulièrement chez les patients qui prennent Linézolide Sandoz pendant une durée de traitement supérieure à celle recommandée de 28 jours. La poursuite du traitement par Linézolide Sandoz doit être évaluée par rapport au risque potentiel lors de l'apparition d'une neuropathie périphérique ou optique.
• -Des rares cas de convulsions ont été rapportés chez les patients traités par le linézolide. Dans la plupart des cas, des convulsions étaient apparues antérieurement ou des facteurs de risque étaient présents. Les patients doivent être invités à rapporter des antécédents éventuels de crises et de convulsions.
• -Ce médicament contient 114 mg de sodium par poche de perfusion de 300 ml, ce qui équivaut à 5.7% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
• -Contient 14.4 g de glucose par poche de perfusion de 300 ml. Ceci est à prendre en compte pour les patients atteints de diabète sucré.
• +Des cas de neuropathies périphériques et optiques, évoluant parfois vers une perte de la vision, ont été observés chez des patients traités par linézolide. Il s'agissait essentiellement de patients traités au-delà de la durée maximale de traitement recommandée de 28 jours.
• +Tous les patients doivent être informés qu'ils doivent signaler les symptômes de détérioration de la vue, tels qu'une modification de l'acuité visuelle, une modification de la vision des couleurs, une vision floue ou une vision défectueuse. Dans ces cas, il est recommandé de procéder immédiatement à un contrôle, si nécessaire avec un transfert à un ophtalmologue. La fonction visuelle doit être contrôlée régulièrement chez les patients qui prennent Linézolide Sandoz pendant une période supérieure à la durée de traitement recommandée de 28 jours. La poursuite du traitement par Linézolide Sandoz doit être évaluée par rapport au risque potentiel lors de l'apparition d'une neuropathie périphérique ou optique.
• +Des rares cas de convulsions ont été rapportés chez des patients traités par le linézolide. Dans la plupart des cas, des convulsions étaient apparues antérieurement ou des facteurs de risque étaient présents. Les patients doivent être invités à faire part de leurs antécédents éventuels de crises et de convulsions.
• +Ce médicament contient 114 mg de sodium par poche de perfusion de 300 ml, ce qui équivaut à 5.7% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.Contient 14.4 g de glucose par poche de perfusion de 300 ml. Ceci est à prendre en compte pour les patients atteints de diabète sucré.
• -Le linézolide est un inhibiteur faible, réversible et non sélectif de la monoamine-oxydase (IMAO). En conséquence, la possibilité d'une interaction avec des agents adrénergiques (par ex. sympathomimétiques agissant directement ou indirectement, y compris bronchodilatateurs adrénergiques, pseudoéphédrine ou phénylpropanolamine, vasopresseurs comme adrénaline et noradrénaline, substances dopaminergiques comme dopamine et dobutamine) ou sérotoninergiques (par ex. inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (= ISRS), antidépresseurs tricycliques, triptans, buspirone, bupropion), ainsi que certains opioïdes (par ex. tramadol, péthidine ou dextrométhorphane) doit être prise en considération.
• -Adrénergiques: Une accentuation réversible de l'élévation de la pression artérielle induite par des sympathomimétiques à effet indirect, par des vasopresseurs ou des substances dopaminergiques peut apparaître chez les patients recevant Linézolide Sandoz. Des principes actifs fréquemment utilisés comme la phénylpropanolamine et la pseudoéphédrine ont été étudiés spécifiquement. Les doses initiales des agents adrénergiques comme la dopamine et l'adrénaline doivent être réduites et être augmentées par paliers jusqu'à la réponse souhaitée.
• -Sérotoninergiques: Dans des études de phase 1, 2 et 3, l'apparition d'un syndrome sérotoninergique n'a pas été associée à l'administration concomitante de linézolide et d'agents sérotoninergiques. Toutefois, des rapports spontanés de cas de syndrome sérotoninergique existent qui ont été liés à une administration concomitante de linézolide et d'agents sérotoninergiques, y compris des antidépresseurs comme les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Les patients recevant Linézolide Sandoz en association avec des agents sérotoninergiques doivent être soigneusement observés pour détecter l'apparition de symptômes d'un syndrome sérotoninergique (confusion mentale, hyperpyrexie, hyperréflexie, troubles de la coordination). En cas d'apparition de tels signes, l'arrêt d'un ou des deux médicaments (Linézolide Sandoz ou les agents sérotoninergiques administrés en association) doit être pris en considération, voir «Mises en garde et précautions».
• -Aucun effet sur la pression artérielle n'a été observé chez les volontaires recevant du linézolide avec moins de 100 mg de tyramine. Cela signifie que seule une consommation excessive d'aliments et de boissons contenant de la tyramine (par exemple fromages corsés, extraits de levure, boissons alcooliques non distillées, produits fermentés à base de soja comme la sauce au soja) doit être évitée.
• -Le potentiel d'interactions médicamenteuses provoquées par l'inhibition de la MAO a fait l'objet d'études réalisées chez des volontaires sains. Un renforcement modéré et rapidement réversible de l'effet des substances adrénergiques pseudoéphédrine ou phénylpropanolamine sur la pression artérielle a été observé lors de l'administration de linézolide à des personnes normotensives. Aucune interaction n'a été observée entre le linézolide et le bronchodilatateur adrénergique salbutamol. De même, aucun signe de syndrome sérotoninergique n'a été observé chez les volontaires sains ayant reçu en plus du linézolide les substances sérotoninergiques dextrométhorphane, péthidine ou paroxétine.
• -Aucune métabolisation du linézolide par le système enzymatique du cytochrome P450 (CYP) n'a été mise en évidence et les isoformes CYP humains pertinents en clinique (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4) ne sont pas induits ou inhibés par le linézolide. En conséquence, aucune interaction induite par le cytochrome CYP 450 n'est attendue avec le linézolide. Les substrats du CYP2C9 comme la warfarine et la phénytoïne peuvent être administrés sans adaptations posologiques en association au linézolide.
• -Aucune interaction n'a été observée, ni avec l'aztréonam, ni avec la gentamycine dans les études pharmacocinétiques. L'effet de la rifampicine sur la pharmacocinétique du linézolide a été évalué au cours d'une étude menée chez 16 adultes sains de sexe masculin qui ont reçu 600 mg de linézolide deux fois par jour pendant 2,5 jours, seul ou en association avec 600 mg de rifampicine une fois par jour pendant 8 jours.
• -En moyenne, la rifampicine a respectivement diminué la Cmax et l'AUC du linézolide de 21% (IC à 90%: 15-27) et de 32% (IC à 90%: 27-37). Le mécanisme de cette interaction et sa portée clinique ne sont pas connus (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le linézolide est un inhibiteur faible, réversible et non sélectif de la monoamine-oxydase (IMAO). En conséquence, la possibilité d'une interaction avec des agents adrénergiques (par ex. les sympathomimétiques agissant directement ou indirectement, y compris les bronchodilatateurs adrénergiques, la pseudoéphédrine ou phénylpropanolamine, les vasopresseurs tels que l'adrénaline et la noradrénaline, les substances dopaminergiques telles que la dopamine et la dobutamine) ou les sérotoninergiques (par ex. les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (= ISRS), antidépresseurs tricycliques, triptans, buspirone, bupropion), y compris certains opioïdes (par ex. le tramadol, la péthidine, la buprénorphine ou le dextrométhorphane) doit être prise en considération.
• +Adrénergiques: une accentuation réversible de l'élévation de la pression artérielle induite par des sympathomimétiques à effet indirect, par des vasopresseurs ou des substances dopaminergiques peut apparaître chez les patients recevant Linézolide Sandoz. Des principes actifs fréquemment utilisés comme la phénylpropanolamine et la pseudoéphédrine ont été étudiés spécifiquement. Les doses initiales des agents adrénergiques tels que la dopamine et l'adrénaline doivent être réduites et être augmentées par paliers jusqu'à obtenir la réponse souhaitée.
• +Sérotoninergiques: L'utilisation clinique du linézolide en association avec des substances sérotoninergiques, y compris des antidépresseurs tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), a entraîné l'apparition d'un syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle. Les patients recevant Linézolide Sandoz en association avec des agents sérotoninergiques (tels que des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS), des antidépresseurs tricycliques, des triptans, de la buspirone, du bupropion), y compris certains opioïdes (par ex. tramadol, péthidine, buprénorphine ou dextrométhorphane) doivent faire l'objet d'une surveillance attentive permettant de détecter l'apparition éventuelle de symptômes d'un syndrome sérotoninergique (confusion mentale, hyperpyrexie, hyperréflexie, troubles de la coordination). En cas d'apparition de tels signes, l'arrêt d'un ou des deux médicaments (Linézolide Sandoz ou les agents sérotoninergiques administrés en association) doit être envisagé, voir «Mises en garde et précautions».
• +Aucun effet sur la pression artérielle n'a été observé chez les volontaires recevant du linézolide avec moins de 100 mg de tyramine. Cela signifie que seule une consommation excessive d'aliments et de boissons contenant de la tyramine (par ex. fromages affinés, extraits de levure, boissons alcooliques non distillées, produits fermentés à base de soja comme la sauce de soja) doit être évitée.
• +Le potentiel d'interactions médicamenteuses provoquées par l'inhibition de la MAO a fait l'objet d'études réalisées chez des volontaires sains. Un renforcement modéré et rapidement réversible de l'effet des substances adrénergiques pseudoéphédrine ou phénylpropanolamine sur la pression artérielle a été observé lors de l'administration de linézolide à des personnes normotensives. Aucune interaction n'a été observée entre le linézolide et le bronchodilatateur adrénergique salbutamol. De même, aucun signe d'un syndrome sérotoninergique n'a été observé chez les volontaires sains ayant reçu en plus du linézolide les substances sérotoninergiques dextrométhorphane, péthidine ou paroxétine.
• +Aucune métabolisation du linézolide par le système enzymatique du cytochrome P450 (CYP) n'a été mise en évidence et les isoformes CYP humaines pertinentes en clinique (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4) ne sont pas induites ou inhibées par le linézolide. En conséquence, aucune interaction induite par le cytochrome CYP 450 n'est attendue avec le linézolide. Les substrats du CYP2C9 comme la warfarine et la phénytoïne peuvent être administrés sans adaptations posologiques en association avec le linézolide.
• +Aucune interaction n'a été observée, ni avec l'aztréonam, ni avec la gentamycine dans les études pharmacocinétiques. L'effet de la rifampicine sur la pharmacocinétique du linézolide a été évalué au cours d'une étude menée chez 16 adultes sains de sexe masculin qui ont reçu 600 mg de linézolide deux fois par jour pendant 2,5 jours, seul ou en association avec 600 mg de rifampicine une fois par jour pendant 8 jours. En moyenne, la rifampicine a respectivement diminué la Cmax et l'ASC du linézolide de 21% (IC à 90%: 15,27) et de 32% (IC à 90%: 27,37). Le mécanisme de cette interaction et sa portée clinique ne sont pas connus (voir «Mises en garde et précautions»).
• -On ne dispose pas d'études contrôlées sur le linézolide chez les femmes enceintes.
• -Les études de reproduction menées chez le rat et la souris n'ont mis en évidence aucun effet tératogène du linézolide. Chez la souris, une faible toxicité foetale a été observée uniquement à des doses toxiques pour la mère.
• -Chez le rat, la toxicité foetale s'est manifestée sous la forme d'une réduction du poids foetal et de l'ossification du sternum (ce qui est souvent observé avec un poids foetal réduit). Chez le rat, un nombre réduit de survivants et un ralentissement de la croissance ont été observés. En cas d'accouplement de ces survivants, une augmentation réversible dose-dépendante des avortements précoces (avant la nidation) a été mise en évidence.
• -Chez le rat, le linézolide passe dans le lait maternel. On ignore par contre si le linézolide passe également dans le lait maternel chez l'être humain.
• -En conséquence, Linézolide Sandoz ne doit être administré durant la grossesse et l'allaitement que si le bénéfice dépasse le risque potentiel pour le foetus ou le nourrisson.
• +On ne dispose pas d'études contrôlées sur le linézolide chez les femmes enceintes. Les études de reproduction menées chez le rat et la souris n'ont mis en évidence aucun effet tératogène du linézolide. Chez la souris, une faible toxicité fœtale a été observée uniquement à des doses toxiques pour la mère. Chez le rat, la toxicité fœtale s'est manifestée sous la forme d'une réduction du poids fœtal et de l'ossification du sternum (ce qui est souvent observé avec un poids fœtal réduit). Chez le rat, un nombre réduit de survivants parmi la progéniture et un ralentissement de la croissance ont été observés. En cas d'accouplement de cette descendance, une augmentation réversible dose-dépendante des avortements précoces (avant la nidation) a été mise en évidence.
• +Chez le rat, le linézolide passe dans le lait maternel. En revanche, on ignore si le linézolide est également excrété dans le lait maternel chez l'être humain.
• +En conséquence, Linézolide Sandoz ne doit être administré durant la grossesse et l'allaitement que si le bénéfice dépasse le risque potentiel pour le fœtus ou le nourrisson.
• -En raison d'un possible effet indésirable (voir «Effets indésirables»), la prudence est de rigueur lors de la participation au trafic routier ou de l'utilisation de machines, particulièrement en début de traitement ainsi que lors d'un traitement de longue durée (troubles de la vision).
• +En raison des effets indésirables possibles (voir «Effets indésirables»), la prudence est de rigueur lors de la participation au trafic routier ou de l'utilisation de machines, particulièrement en début de traitement ainsi que lors d'un traitement de longue durée (troubles visuels).
• -Les effets indésirables sont classés par organe et par groupe de fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1000); très rares (<1/10'000); inconnus: la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles, qui sont principalement tirées des rapports de surveillance du marché.
• +Les effets indésirables sont classés par organe et par groupe de fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000); fréquence inconnue: basée principalement sur les rapports de surveillance du marché, la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles.
• -Fréquents: moniliose ou mycose, moniliose vaginale.
• +Fréquents: moniliase ou infection fongique, moniliase vaginale.
• -Inconnus: pancytopénie réversible.
• +Fréquence inconnue: pancytopénie réversible.
• -Inconnus: anaphylaxies, angioœdèmes.
• +Fréquence inconnue: anaphylaxies, angioœdèmes.
• -Inconnus: acidose lactique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquence inconnue: acidose lactique (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Inconnus: convulsions (voir «Mises en garde et précautions»), neuropathie périphérique (affectant essentiellement les patients traités par le linézolide au-delà de la durée maximale recommandée de 28 jours, voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquence inconnue: convulsions (voir «Mises en garde et précautions»), neuropathie périphérique (affectant essentiellement les patients traités par le linézolide au-delà de la durée maximale recommandée de 28 jours, voir «Mises en garde et précautions»).
• -Inconnus: neuropathie optique (évoluant parfois vers une perte de la vision; il s'agissait essentiellement de patients traités par le linézolide au-delà de la durée maximale de traitement recommandée de 28 jours, voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquence inconnue: neuropathie optique (évoluant parfois vers une perte de la vision; il s'agissait essentiellement de patients traités par le linézolide au-delà de la durée maximale de traitement recommandée de 28 jours, voir «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquents: diarrhées, nausées, vomissements, crampes, flatulences.
• -Occasionnels: douleurs abdominales, constipation, sécheresse buccale, dyspepsie, gastrite, glossite, pancréatite, stomatite, coloration de la langue, tuméfaction de la langue.
• -Très rares: colorations superficielles des dents (dans les cas qui ont pu être suivis, la coloration a été éliminée avec des mesures d'hygiène dentaire (manuellement)).
• +Fréquents: diarrhées, nausées, vomissements, crampes, ballonnements.
• +Occasionnels: douleurs abdominales, constipation, bouche sèche, dyspepsie, gastrite, glossite, pancréatite, stomatite, dyschromie linguale, tuméfaction de la langue.
• +Très rares: dyschromies dentaires superficielles (dans les cas qui ont pu être suivis, la dyschromie a été éliminée par des mesures d'hygiène dentaire (manuellement)).
• -Fréquents: anomalies des tests hépatiques.
• +Fréquents: tests hépatiques anormaux.
• -Occasionnels: dermatite, diaphorèse, prurit, rash, urticaire.
• -Très rares: lésions cutanées bulleuses y compris des réactions cutanées sévères telles que nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens-Johnson.
• +Occasionnels: dermatite, diaphorèse, démangeaison, rash, urticaire.
• +Très rares: lésions cutanées bulleuses, y compris réactions cutanées sévères telles que nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens-Johnson.
• -Occasionnels: troubles au niveau de la vulve et du vagin, vaginite.
• +Occasionnels: troubles vulvovaginaux, vaginite.
• -On a observé des cas de thrombopénie en rapport avec un traitement par linézolide à des doses de 600 mg toutes les 12 heures durant une période allant jusqu'à 28 jours. Dans des études comparatives contrôlées de phase III, la proportion des patients ayant un faible nombre de thrombocytes (défini comme moins de 75% de la limite inférieure du domaine normal ou de la valeur mesurée avant la médication) était de 2,4% avec linézolide (études isolées: 0,3‒10%) et de 1,5% avec la substance de comparaison (études isolées: 0,4‒0,7%). Les thrombopénies en rapport avec linézolide semblent dépendre de la durée du traitement (généralement supérieure à 2 semaines). Dans la période de suivi, le nombre des thrombocytes s'est toutefois normalisé chez la plupart des patients. Dans les études de phase III, aucun effet indésirable médicamenteux en rapport avec une thrombopénie n'a été observé chez les patients présentant une thrombopénie. Au cours d'un programme d'usage compassionnel, on a relevé des hémorragies chez les patients souffrant de thrombopénie, dont le rapport avec le linézolide n'est toutefois pas prouvé (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des cas de thrombopénie en rapport avec un traitement par linézolide ont été observés à des doses allant jusqu'à 600 mg toutes les 12 heures durant une période allant jusqu'à 28 jours. Dans des études comparatives contrôlées de phase III, la proportion des patients ayant un faible nombre de thrombocytes (défini comme moins de 75% de la limite inférieure de la normale ou de la valeur mesurée avant la médication) était de 2,4% avec linézolide (études isolées: 0,3‒10%) et de 1,5% avec la substance de comparaison (études isolées: 0,4‒0,7%). Les thrombopénies en rapport avec linézolide semblent dépendre de la durée du traitement (généralement supérieure à 2 semaines). Dans la période de suivi, le nombre des thrombocytes s'est toutefois normalisé chez la plupart des patients. Dans les études de phase III, aucun effet indésirable médicamenteux en rapport avec une thrombopénie n'a été observé chez les patients présentant une thrombopénie. Au cours d'un programme d'usage compassionnel, on a relevé des hémorragies chez les patients atteints de thrombopénie, dont le rapport avec le linézolide n'est toutefois pas prouvé (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Aucun rapport de surdosage n'est disponible jusqu'ici.
• -En cas de surdosage, mettre en place des mesures de soutien et maintenir la filtration glomérulaire. Environ 30% d'une dose de linézolide sont éliminés au cours d'une hémodialyse de 3 heures. Les métabolites principaux sont également éliminés par l'hémodialyse.
• -On ne dispose d'aucune donnée concernant l'élimination par une dialyse péritonéale ou par une hémoperfusion.
• -Les symptômes d'intoxication observés chez le rat après des doses de 3'000 mg/kg/jour regroupaient une réduction de l'activité et une ataxie, et, chez le chien, des vomissements et des tremblements ont été observés après des doses de 2'000 mg/kg/jour.
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.
• +En cas de surdosage, mettre en place des mesures de soutien et maintenir la filtration glomérulaire. Environ 30% d'une dose de linézolide sont éliminés au cours d'une hémodialyse de 3 heures. Les métabolites principaux sont également éliminés par l'hémodialyse. On ne dispose d'aucune donnée concernant l'élimination par une dialyse péritonéale ou par une hémoperfusion.
• +Les symptômes d'intoxication observés chez le rat après l'administration de doses de 3000 mg/kg/jour regroupaient une réduction de l'activité et une ataxie, et, chez le chien, des vomissements et des tremblements ont été observés après l'administration de doses de 2000 mg/kg/jour.
• -Mécanisme d'action et pharmacodynamique
• +Mécanisme d'action
• -Le linézolide est une substance synthétique pourvue d'un effet antibactérien qui appartient à une nouvelle classe d'antibiotiques dénommée oxazolidinones. Le linézolide agit in vitro contre les bactéries aérobies Gram positives et contre des micro-organismes anaérobies. Il bloque la synthèse protéique bactérienne par un mécanisme d'action d'un nouveau type. Il se lie aux ribosomes bactériens et inhibe la formation du complexe d'initiation 70S fonctionnel, et bloque par conséquent une étape essentielle du processus de translation. Il développe un effet bactériostatique contre les entérocoques et les staphylocoques et une action bactéricide contre la plupart des souches de streptocoques.
• +Le linézolide est une substance synthétique pourvue d'un effet antibactérien qui appartient à une nouvelle classe d'antibiotiques dénommée oxazolidinones. Le linézolide agit in vitro contre les bactéries aérobies Gram positives et contre des micro-organismes anaérobies. Il bloque la synthèse protéique bactérienne par un mécanisme d'action d'un nouveau type. Il se lie aux ribosomes bactériens et inhibe la formation du complexe d'initiation 70S fonctionnel; par conséquent, il bloque une étape essentielle du processus de translation. Il développe un effet bactériostatique contre les entérocoques et les staphylocoques ainsi qu'une action bactéricide contre la plupart des souches de streptocoques.
• -La prévalence d'une résistance peut présenter des variabilités géographiques et temporelles pour certaines souches. Les données relatives à une résistance locale sont par conséquent précieuses, spécialement en cas de traitement d'infections graves. En conséquence, l'information suivante doit être considérée uniquement comme un point de départ quant à la vraisemblance de la sensibilité des micro-organismes. De plus n'y figurent que des micro-organismes entrant en ligne de compte pour les indications reconnues. La classification des germes repose sur des données in vitro concernant des micro-organismes pertinents pour les indications reconnues. Les micro-organismes pour lesquels l'efficacité clinique est établie sont marqués d'un astérisque (*):
• +La prévalence d'une résistance peut présenter des variabilités géographiques et temporelles pour certaines souches. Les données relatives à une résistance locale sont par conséquent précieuses, spécialement en cas de traitement d'infections graves. En conséquence, l'information suivante doit être considérée uniquement comme un point de départ quant à la vraisemblance de la sensibilité des micro-organismes. De plus, seuls sont répertoriés les micro-organismes entrant en ligne de compte pour les indications reconnues. La classification des germes repose sur des données in vitro concernant des micro-organismes pertinents pour les indications reconnues. Les micro-organismes pour lesquels l'efficacité clinique est établie sont marqués d'un astérisque (*):
• -Le mécanisme d'action du linézolide se distingue de celui des autres classes d'antibiotiques (par exemple aminosides, bêta-lactames, antagonistes de l'acide folique, glycoprotéines, lincosamines, quinolones, rifamycine, streptogramine, tétracyclines et chloramphénicol). En conséquence, une résistance croisée entre le linézolide et ces classes d'antibiotiques est improbable. Le linézolide est actif contre des germes pathogènes sensibles ou résistants à ces antibiotiques.
• -Au cours des études cliniques, une résistance au linézolide s'est développée chez 6 patients infectés par E. faecium (4 patients recevaient 200 mg toutes les 12 heures, soit moins que la dose recommandée, et 2 patients recevaient 600 mg toutes les 12 heures). Dans un programme de «compassionate use», des résistances se sont développées chez 8 patients infectés par E. faecium et chez un patient infecté par E. faecalis. Tous les patients étaient encore porteurs de matériel médical ou présentaient des abcès non traités. In vitro, une résistance au linézolide est apparue avec une fréquence de 1× 10-9 à 1× 10-11. Des études in vitro ont montré que des mutations ponctuelles au niveau de l'ARN ribosomal 23 S sont associées à une résistance au linézolide. Aucune résistance n'a été observée au cours des études cliniques où les patients étaient infectés par des staphylocoques ou des streptocoques, y compris S. pneumoniae.
• +Le mécanisme d'action du linézolide se distingue de celui des autres classes d'antibiotiques (par ex. aminosides, bêta-lactames, antagonistes de l'acide folique, glycoprotéines, lincosamines, quinolones, rifamycine, streptogramines, tétracyclines et chloramphénicol). En conséquence, une résistance croisée entre le linézolide et ces classes d'antibiotiques est improbable. Le linézolide est actif contre des germes pathogènes sensibles ou résistants à ces antibiotiques.
• +Au cours des études cliniques, une résistance au linézolide s'est développée chez 6 patients infectés par E. faecium (4 patients recevaient 200 mg toutes les 12 heures, soit moins que la dose recommandée, et 2 patients recevaient 600 mg toutes les 12 heures). Dans un programme d'usage compassionnel, des résistances se sont développées chez 8 patients infectés par E. faecium et chez un patient infecté par E. faecalis. Tous les patients étaient encore porteurs de matériel médical ou présentaient des abcès non traités. In vitro, une résistance au linézolide est apparue avec une fréquence de 1x 10-9 à 1x 10-11. Des études in vitro ont montré que des mutations ponctuelles au niveau de l'ARN ribosomal 23 S sont associées à une résistance au linézolide. Aucune résistance n'a été observée au cours des études cliniques où les patients étaient infectés par des staphylocoques ou des streptocoques, y compris S. pneumoniae.
• -Infections par des entérocoques résistants à la vancomycine
• -Une étude multicentrique randomisée en double aveugle a inclus 145 patients adultes souffrant d'une infection documentée ou présumée à entérocoques résistants à la vancomycine et a comparé l'administration de linézolide hautement dosé (600 mg toutes les 12 heures par i.v. ou oralement) à celle de linézolide faiblement dosé (200 mg toutes les 12 heures par i.v. ou oralement) durant 7 à 28 jours. Un traitement concomitant par l'aztréonam ou les aminosides était autorisé.
• +Infections par des entérocoques résistants à la vancomycine:
• +Une étude multicentrique randomisée en double aveugle a inclus 145 patients adultes présentant une infection documentée ou présumée à entérocoques résistants à la vancomycine et a comparé l'administration de linézolide hautement dosé (600 mg toutes les 12 heures par voie i.v. ou orale) à celle de linézolide faiblement dosé (200 mg toutes les 12 heures par voie i.v. ou orale) durant 7 à 28 jours. Un traitement concomitant par l'aztréonam ou les aminosides était autorisé.
• -Source d'infection guérison
• +Source d'infection Guérison
• -Peau et parties molles 9/13 (69) 5/5 (100)
• +Peau et tissus mous 9/13 (69) 5/5 (100)
• -* Y compris sources d'infection comme abcès hépatique, septicémie d'origine biliaire, vésicule biliaire nécrotique, abcès péricolique, pancréatite et infections dues à des cathéters.
• -Pneumonie nosocomiale
• -Des patients adultes atteints d'une pneumonie nosocomiale documentée cliniquement et radiologiquement ont été inclus dans une étude multicentrique randomisée en double aveugle. Les patients ont été traités durant 7 à 21 jours. Un groupe a reçu 600 mg de linézolide i.v. toutes les 12 heures et l'autre groupe 1 g de vancomycine i.v. toutes les 12 heures. Les deux groupes ont reçu un traitement associé à base d'aztréonam (1 à 2 g i.v. toutes les 8 heures) qui pouvait être poursuivi en cas d'indication clinique.
• -396 patients ont été inclus dans l'étude, dont 225 au total ont pu être évalués. Le taux de guérison chez les patients traités par le linézolide a atteint 57% et 60% chez ceux traités par la vancomycine. Pour les pneumonies qui se sont développées chez les patients intubés («ventilator-associated»), des taux de guérison de 47% ont été déterminés chez les patients traités par le linézolide et de 40% chez les patients traités par la vancomycine.
• -Infections compliquées de la peau et des tissus mous
• -819 patients adultes souffrant d'une infection compliquée de la peau et des tissus mous documentée cliniquement ont été inclus dans une étude comparative multicentrique randomisée en double aveugle et avec double placebo. A la médication i.v. de l'étude a succédé une administration orale durant 10 à 21 jours au total. Un groupe a reçu 600 mg de linézolide i.v. toutes les 12 heures, puis 600 mg sous forme de comprimés pelliculés linézolide toutes les 12 heures, l'autre groupe a reçu 2 g d'oxacilline i.v. toutes les 6 heures puis 500 mg de dicloxacilline oralement toutes les 6 heures. En cas d'indication clinique, il était possible d'introduire un traitement associé à base d'aztréonam. Un total de 487 patients a pu faire l'objet d'une évaluation clinique. Le taux de guérison a atteint 90% chez les patients traités par le linézolide et 85% chez les patients traités par l'oxacilline. Le taux de guérison dans l'analyse MITT (modified intent-to-treat) a atteint 86% chez les patients traités par le linézolide et 82% chez les patients traités par l'oxacilline. Le tableau suivant montre les taux de guérison répartis selon les agents pathogènes responsables pour les patients ayant pu faire l'objet d'une évaluation microbiologique.
• -Agents pathogènes guérison
• +* Y compris sources d'infection comme abcès hépatique, sepsis d'origine biliaire, vésicule biliaire nécrotique, abcès péricolique, pancréatite et infections dues à des cathéters.
• +Pneumonie nosocomiale:
• +Des patients adultes atteints d'une pneumonie nosocomiale documentée cliniquement et radiologiquement ont été inclus dans une étude multicentrique randomisée en double aveugle. Les patients ont été traités durant 7 à 21 jours. Un groupe a reçu 600 mg de linézolide i.v. toutes les 12 heures et l'autre groupe 1 g de vancomycine i.v. toutes les 12 heures. Les deux groupes ont reçu un traitement associé à base d'aztréonam (1 à 2 g i.v. toutes les 8 heures) qui pouvait être poursuivi en cas d'indication clinique. 396 patients ont été inclus dans l'étude, dont 225 au total ont pu être évalués. Le taux de guérison chez les patients traités par le linézolide a atteint 57%, et 60% chez ceux traités par la vancomycine. Pour les pneumonies qui se sont développées chez les patients intubés («ventilator-associated»), des taux de guérison de 47% ont été obtenus chez les patients traités par le linézolide et de 40% chez les patients traités par la vancomycine.
• +Infections compliquées de la peau et des tissus mous:
• +819 patients adultes présentant une infection compliquée de la peau et des tissus mous documentée cliniquement ont été inclus dans une étude comparative multicentrique randomisée en double aveugle et avec double placebo. À la médication i.v. de l'étude a succédé une administration orale durant 10 à 21 jours au total. Un groupe a reçu 600 mg de linézolide i.v. toutes les 12 heures, puis 600 mg de linézolide sous forme de comprimés pelliculés toutes les 12 heures; l'autre groupe a reçu 2 g d'oxacilline i.v. toutes les 6 heures, puis 500 mg de dicloxacilline par voie orale toutes les 6 heures. En cas d'indication clinique, il était possible d'introduire un traitement associé à base d'aztréonam. Un total de 487 patients a pu faire l'objet d'une évaluation clinique. Le taux de guérison a atteint 90% chez les patients traités par le linézolide et 85% chez les patients traités par l'oxacilline. Le taux de guérison dans l'analyse MITT (modified intent-to-treat) a atteint 86% chez les patients traités par le linézolide et 82% chez les patients traités par l'oxacilline. Le tableau suivant montre les taux de guérison répartis selon les agents pathogènes responsables pour les patients ayant pu faire l'objet d'une évaluation microbiologique.
• +Agents pathogènes Guérison
• -Dans une étude randomisée ouverte réalisée sur 460 patients hospitalisés souffrant d'une infection documentée ou supposée à Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (MRSA), un groupe de patients a reçu 600 mg de linézolide i.v. toutes les 12 heures, puis 600 mg sous forme de comprimés pelliculés linézolide toutes les 12 heures. L'autre groupe a reçu 1 g de vancomycine toutes les 12 heures. Les deux groupes ont été traités durant 7 à 28 jours et pouvaient recevoir un traitement associé à base d'aztréonam ou de gentamicine en cas d'indication clinique. Le taux de guérison chez les patients atteints d'infections de la peau et des tissus mous dues à un MRSA ayant pu faire l'objet d'une évaluation microbiologique a atteint 26/33 (79%) pour les patients traités par le linézolide et 24/33 (73%) pour les patients traités par la vancomycine.
• +Dans une étude randomisée ouverte réalisée sur 460 patients hospitalisés présentant une infection documentée ou supposée à Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM), un groupe de patients a reçu 600 mg de linézolide i.v. toutes les 12 heures, puis 600 mg de linézolide sous forme de comprimés pelliculés toutes les 12 heures. L'autre groupe a reçu 1 g de vancomycine toutes les 12 heures. Les deux groupes ont été traités durant 7 à 28 jours et pouvaient recevoir un traitement associé à base d'aztréonam ou de gentamicine en cas d'indication clinique. Le taux de guérison chez les patients atteints d'infections de la peau et des tissus mous dues à un SARM ayant pu faire l'objet d'une évaluation microbiologique a atteint 26/33 (79%) pour les patients traités par le linézolide et 24/33 (73%) pour les patients traités par la vancomycine.
• -Le tableau suivant indique les valeurs moyennes (et les déviations-standard) des paramètres pharmacocinétiques du linézolide après administration i.v. et orale unique ou répétée (à savoir administration biquotidienne jusqu'à l'état d'équilibre):
• +Le tableau suivant indique les valeurs moyennes (et les écarts-types) des paramètres pharmacocinétiques du linézolide après administration i.v. et orale unique ou répétée (à savoir administration biquotidienne jusqu'à l'état d'équilibre):
• -Schéma posologique du linézolide Cmax µg/ml (SD) Cmin µg/ml (SD) Tmax h (SD) AUC* µg × h/ml (SD) t½ h (SD) CL ml/min (SD)
• +Schéma posologique du linézolide Cmax µg/ml (SD) Cmin µg/ml (SD) Tmax h (SD) AUC* µg x h/ml (SD) t½ h (SD) CL ml/min (SD)
• -2× par jour 15,10 (2,52) 3,68 (2,36) 0,51 (0,03) 89,70 (31,00) 4,80 (1,70) 123 (40)
• +2x par jour 15,10 (2,52) 3,68 (2,36) 0,51 (0,03) 89,70 (31,00) 4,80 (1,70) 123 (40)
• -2× par jour 21,20 (5,78) 6,15 (2,94) 1,03 (0,62) 138,00 (42,10) 5,40 (2,06) 80 (29)
• +2x par jour 21,20 (5,78) 6,15 (2,94) 1,03 (0,62) 138,00 (42,10) 5,40 (2,06) 80 (29)
• -AUC = surface sous la courbe «concentration vs. temps»
• +ASC = aire sous la courbe «concentration vs temps»
• -L'absorption du linézolide est rapide et complète après administration orale. La concentration plasmatique maximale est atteinte en l'espace de 2 heures après l'administration et la biodisponibilité absolue est d'environ 100%. La prise de nourriture ne modifie pas notablement l'absorption. En cas de prise simultanée d'un repas riche en graisses, la Cmax est réduite de 17%; l'exposition totale (AUC) n'est toutefois pas modifiée. Les conditions d'équilibre sont atteintes entre le deuxième et le troisième jour de traitement.
• +L'absorption du linézolide est rapide et complète après administration orale. La concentration plasmatique maximale est atteinte en l'espace de 2 heures après l'administration et la biodisponibilité absolue est d'environ 100%. La prise de nourriture n'influence pas notablement l'absorption. En cas de prise simultanée d'un repas riche en graisses, la Cmax est réduite de 17%; l'exposition totale (ASC) n'est toutefois pas influencée. Les conditions d'équilibre sont atteintes entre le deuxième et le troisième jour de traitement.
• -La distribution du linézolide est immédiate dans les tissus bien vascularisés. A l'équilibre, le volume de distribution est de 40 à 50 litres chez les adultes sains et correspond à peu près au volume total d'eau corporelle. La liaison aux protéines plasmatiques s'élève à environ 31% et ne dépend pas de la concentration.
• +La distribution du linézolide est immédiate dans les tissus bien vascularisés. À l'état d'équilibre, le volume de distribution est de 40 à 50 litres chez les adultes sains et correspond à peu près au volume total d'eau corporelle. La liaison aux protéines plasmatiques s'élève à environ 31% et ne dépend pas de la concentration.
• -In vitro, le linézolide n'est pas métabolisé par les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP); il ne possède aucun effet inhibiteur sur l'activité des isoformes du CYP humain cliniquement pertinentes (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Chez le rat, aucune induction significative des isoenzymes importants du cytochrome P 450 n'a été observée, ni aucune induction du CYP2C9 humain. L'oxydation métabolique du cycle morpholine produit en premier lieu deux dérivés inactifs porteurs de groupes carboxyliques en noyau ouvert. Le métabolite hydroyéthylglycine (A) prédomine chez l'être humain; sa formation résulte d'un processus non enzymatique. Le métabolite aminoéthoxy-acétique (B) apparaît en moindre quantité. D'autres métabolites inactifs ont été identifiés.
• +In vitro, le linézolide n'est pas métabolisé par les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP); il ne possède aucun effet inhibiteur sur l'activité des isoformes du CYP humain cliniquement pertinentes (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Aucune induction significative des isoenzymes importants du cytochrome P450 n'a été observée chez le rat, ni aucune induction du CYP2C9 humain. L'oxydation métabolique du cycle morpholine produit en premier lieu deux dérivés inactifs porteurs de groupes carboxyliques en noyau ouvert. Le métabolite hydroyéthylglycine (A) prédomine chez l'être humain; sa formation résulte d'un processus non enzymatique. Le métabolite aminoéthoxy-acétique (B) apparaît en moindre quantité. D'autres métabolites inactifs ont été identifiés.
• -La clairance non rénale représente environ 65% de la clairance totale du linézolide. La courbe des clairances n'est pas strictement linéaire lors de l'augmentation des doses. Cela semble être dû au fait que les clairances rénales et non rénales sont plus faibles lorsque les concentrations en linézolide augmentent.
• -Cependant, cette différence de clairance est faible et n'a pas d'impact sur la demi-vie apparente d'élimination.
• +La clairance non rénale représente environ 65% de la clairance totale du linézolide. La courbe des clairances n'est pas strictement linéaire lors de l'augmentation des doses de linézolide. Cela semble être dû au fait que les clairances rénales et non rénales sont plus faibles lorsque les doses de linézolide augmentent. Cependant, cette différence de clairance est si faible qu'elle n'a aucun impact sur la demi-vie apparente d'élimination.
• -Les données de tolérance et d'efficacité sont limitées chez l'enfant et l'adolescent (<18 ans) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -La Cmax ainsi que le volume de distribution (Vss) du linézolide sont similaires chez les patients en pédiatrie – indépendamment de l'âge. Toutefois, la clairance du linézolide est variable en fonction de l'âge. Sans tenir compte des prématurés de moins de 1 semaine, la clairance est la plus rapide dans le groupe d'âge le plus bas (>1 semaine jusqu'à 11 ans) ce qui conduit, après administration d'une dose unique, à une exposition systémique plus faible (AUC) et à une demi-vie plus courte que chez l'adulte. La clairance du linézolide diminue progressivement avec l'âge de l'enfant pour se rapprocher pendant l'adolescence des valeurs moyennes de la clairance des adultes. Au total, la variabilité interindividuelle de la clairance du linézolide et de l'exposition systémique à la substance active (AUC) était plus grande dans les groupes pédiatriques que chez l'adulte.
• -L'administration de 10 mg/kg PC toutes les 8 heures chez l'enfant âgé de 1 semaine à 12 ans conduit à des expositions approchant celles obtenues après administration quotidienne de 600 mg deux fois par jour à des adultes. Chez les nouveau-nés âgés d'une semaine au maximum, la clairance systémique du linézolide (par kg de poids corporel) augmente rapidement au cours de la 1ère semaine de vie. Par conséquent, chez les nouveau-nés recevant quotidiennement 10 mg/kg toutes les 8 heures, l'exposition systémique sera la plus importante le 1er jour après la naissance.
• +Les données sur la sécurité et l'efficacité du linézolide sont limitées chez les enfants et les adolescents (<18 ans) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La Cmax ainsi que le volume de distribution (Vss) du linézolide sont similaires chez les patients pédiatriques – indépendamment de l'âge. Toutefois, la clairance du linézolide est variable en fonction de l'âge. Sans tenir compte des prématurés de moins de 1 semaine, la clairance est la plus rapide dans le groupe d'âge le plus bas (>1 semaine jusqu'à 11 ans), ce qui conduit, après administration d'une dose unique, à une exposition systémique (ASC) plus faible et à une demi-vie plus courte que chez les adultes. La clairance du linézolide diminue progressivement avec l'âge de l'enfant pour se rapprocher pendant l'adolescence des valeurs moyennes de la clairance des adultes. Au total, la variabilité interindividuelle de la clairance du linézolide et de l'exposition systémique à la substance active (ASC) était plus grande dans les groupes pédiatriques que chez les adultes.
• +L'administration de 10 mg/kg PC toutes les 8 heures chez les enfants âgés de 1 semaine à 12 ans conduit à des expositions approchant celles obtenues après administration quotidienne de 600 mg de linézolide deux fois par jour à des adultes. Chez les nouveau-nés âgés d'une semaine au maximum, la clairance systémique du linézolide (par kg de poids corporel) augmente rapidement au cours de la 1re semaine de vie. Par conséquent, chez les nouveau-nés recevant quotidiennement 10 mg/kg toutes les 8 heures, l'exposition systémique est la plus importante le 1er jour après la naissance.
• -Les paramètres pharmacocinétiques du linézolide après administration d'une dose de 600 mg sont similaires chez les adultes et les adolescents. Par conséquent, l'administration quotidienne de 600 mg toutes les 12 heures chez les adolescents conduit à une exposition similaire à celle observée chez les adultes recevant la même dose.
• -Résumé des paramètres pharmacocinétiques après perfusion intraveineuse unique de 10 mg/kg ou 600 mg de linézolide chez l'enfant et l'adulte (Moyenne (%CV); [valeurs Min, Max])
• +Les paramètres pharmacocinétiques du linézolide après administration d'une dose de 600 mg sont similaires (comparables) chez les adultes et les adolescents. Par conséquent, l'administration de 600 mg toutes les 12 heures chez les adolescents conduit à une exposition similaire à celle observée chez les adultes recevant la même dose.
• +Résumé des paramètres pharmacocinétiques après perfusion intraveineuse unique de 10 mg/kg ou 600 mg de linézolide chez lesenfants et les adultes (moyenne (%CV); [valeurs Min, Max])
• -Adolescents patients entre
• +Patients adolescents
• -* AUC = AUC0-∞ après administration unique
• -** «prématurés» défini ici comme nés avant la 34ème semaine de la grossesse (Veuillez noter: y compris 1 prématuré du groupe d'âge de 1 semaine jusqu'à 28 jours)
• -*** «nés à terme» défini ici comme nés à partir de la 34ème semaine de la grossesse
• +* ASC = ASC0-∞ après administration unique
• +** «prématurés» défini ici comme nés avant la 34e semaine de la grossesse (Veuillez noter: y compris 1 prématuré du groupe d'âge de 1 semaine jusqu'à 28 jours)
• +*** «nés à terme» défini ici comme nés à partir de la 34e semaine de la grossesse
• -Cmax = concentration plasmatique maximale; Vss = volume de distribution; AUC = surface sous la courbe concentration vs temps; t½ = demi-vie d'élimination apparente; CL = clairance systémique normalisée pour le poids corporel.
• +Cmax = concentration plasmatique maximale; Vss = volume de distribution; ASC = surface sous la courbe concentration vs temps; t½ = demi-vie d'élimination apparente; CL = clairance systémique normalisée pour le poids corporel.
• -Quelques paramètres pharmacocinétiques du linézolide diffèrent chez les femmes. Le volume de distribution de la femme est légèrement inférieur à celui de l'homme et la clairance est diminuée d'environ 20% après ajustement sur le poids corporel. Les concentrations plasmatiques sont plus élevées chez la femme, ce qui s'explique par la différence de poids corporel. Cependant, étant donné que la demi-vie moyenne du linézolide n'est pas significativement différente entre les deux sexes, les concentrations plasmatiques observées chez la femme ne devraient pas être supérieures à celles connues pour être bien tolérées. Un ajustement de la dose n'est pas nécessaire.
• -Patients avec insuffisance rénale
• -Après administration de doses uniques de 600 mg, l'exposition aux deux principaux métabolites du linézolide était 7 à 8 fois supérieure chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min). Cependant, il n'y avait pas d'augmentation de l'aire sous la courbe du linézolide. Bien qu'une certaine partie des principaux métabolites du linézolide soit éliminée par hémodialyse, leur concentration plasmatique, après administration de doses uniques de 600 mg, restait considérablement plus élevée après dialyse que chez les patients ayant une fonction rénale normale ou présentant une insuffisance rénale légère à modérée.
• +Certains paramètres pharmacocinétiques du linézolide diffèrent chez les femmes. Le volume de distribution chez la femme est légèrement inférieur à celui chez l'homme et la clairance est diminuée d'environ 20% après ajustement sur le poids corporel. Les concentrations plasmatiques sont plus élevées chez la femme, ce qui s'explique par la différence de poids corporel. Étant donné que la demi-vie moyenne du linézolide n'est pas significativement différente entre les deux sexes, les concentrations plasmatiques observées chez la femme ne devraient pas être significativement supérieures à celles connues pour être bien tolérées. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.
• +Patients présentant une insuffisance rénale
• +Après administration de doses uniques de 600 mg, l'exposition aux deux principaux métabolites du linézolide était 7 à 8 fois supérieure chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min). Cependant, il n'y avait pas d'augmentation de l'aire sous la courbe du linézolide. Bien qu'une certaine partie des principaux métabolites du linézolide soit éliminée par hémodialyse, leur concentration plasmatique, après administration de doses uniques de 600 mg, restait considérablement plus élevée après hémodialyse que chez les patients présentant une fonction rénale normale ou présentant une insuffisance rénale légère à modérée.
• -Patients avec insuffisance hépatique
• -Des données limitées indiquent que la pharmacocinétique du linézolide et de ses métabolites, PNU-142300 et PNU-142586, n'est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A ou B). En conséquence, une adaptation posologique n'est pas nécessaire chez ces patients. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique grave (Child-Pugh classe C), les propriétés pharmacocinétiques du linézolide n'ont pas été évaluées. Comme le linézolide est métabolisé par des processus non enzymatiques, il est peu probable que la dégradation du linézolide soit influencée par une altération de la fonction hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant une insuffisance hépatique
• +Des données limitées indiquent que la pharmacocinétique du linézolide et de ses métabolites, PNU-142300 et PNU-142586, n'est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A ou B). En conséquence, une adaptation posologique n'est pas nécessaire chez ces patients. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C), les propriétés pharmacocinétiques du linézolide n'ont pas été évaluées. Comme le linézolide est métabolisé par des processus non enzymatiques, il est peu probable que la dégradation du linézolide soit influencée par une altération de la fonction hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Le linézolide diminue la fertilité et les paramètres de la fonction de reproduction chez le rat mâle à des expositions approximativement équivalentes à celles attendues chez l'homme. Chez les animaux ayant atteint leur maturité sexuelle, ces effets étaient réversibles.
• -Cependant, ces effets n'étaient pas réversibles chez les animaux jeunes traités par le linézolide durant presque toute la période de leur maturation sexuelle. Chez le rat adulte mâle, une morphologie anormale du sperme a été observée au niveau des testicules ainsi qu'une hypertrophie et une hyperplasie des cellules épithéliales dans les épididymes. Le linézolide semble affecter la maturation des spermatozoïdes chez le rat. Une supplémentation en testostérone n'a eu aucun impact sur les effets indésirables sur la fertilité. Aucune hypertrophie de l'épididyme n'a été observée chez le chien traité pendant 1 mois, bien qu'une modification du poids de la prostate, des testicules et des épididymes était apparente.
• +Le linézolide a diminué la fertilité et les paramètres de la fonction de reproduction chez le rat mâle à des doses approximativement équivalentes à celles attendues chez l'homme. Chez les animaux ayant atteint leur maturité sexuelle, ces effets étaient réversibles.
• +Cependant, aucune normalisation n'est intervenue chez les animaux jeunes traités par le linézolide durant presque toute la période de leur maturation sexuelle. Chez les rats adultes mâles, une morphologie anormale du sperme a été observée au niveau des testicules ainsi qu'une hypertrophie et une hyperplasie des cellules épithéliales dans les épididymes. Le linézolide semble affecter la maturation des spermatozoïdes chez le rat. Une supplémentation en testostérone n'a eu aucune influence sur les effets indésirables sur la fertilité. Aucune hypertrophie de l'épididyme n'a été observée chez le chien traité pendant 1 mois, bien qu'une modification du poids de la prostate, des testicules et des épididymes était apparente.
• -Cependant, les mêmes concentrations de linézolide ont provoqué une toxicité maternelle chez la souris entraînant une augmentation de l'embryolétalité, avec perte de la portée complète, une diminution du poids corporel foetal et une exacerbation de la prédisposition génétique naturelle aux variations sternales dans la souche de souris sélectionnée. Chez le rat, une faible toxicité maternelle a été constatée sous forme de diminution de la prise de poids à des concentrations inférieures aux concentrations attendues chez l'être humain.
• -Une toxicité foetale modérée, se manifestant par une diminution du poids corporel foetal, une diminution de l'ossification du sternum, une réduction de la survie des jeunes rats et des retards modérés de maturation, a été constatée. Après accouplement, ces mêmes jeunes rats ont présenté une augmentation réversible des pertes avant implantation proportionnelle à la dose administrée avec une diminution consécutive de la fertilité.
• -Le linézolide et ses métabolites sont éliminés dans le lait des rates allaitantes et atteignent des concentrations supérieures à celles mesurées dans le plasma maternel.
• +Cependant, les mêmes concentrations de linézolide ont provoqué une toxicité maternelle chez la souris entraînant une augmentation de l'embryolétalité, y compris une perte de la portée complète, une diminution du poids corporel fœtal et une exacerbation de la prédisposition génétique naturelle aux variations sternales dans la souche de souris sélectionnée. Chez le rat, une faible toxicité maternelle a été constatée sous forme de diminution de la prise de poids à une exposition inférieure à celle attendue chez l'être humain.
• +Une légère toxicité fœtalfœtale modérée, se manifestant par une diminution du poids corporel fœtal, une diminution de l'ossification du sternum, une réduction de la survie des jeunes rats et des retards légers de maturation, a été constatée. Après accouplement, ces mêmes jeunes rats ont présenté des indices d'une augmentation réversible des pertes avant implantation, proportionnelle à la dose administrée avec une diminution consécutive de la fertilité.
• +Le linézolide et ses métabolites passent dans le lait des rates allaitantes et atteignent des concentrations supérieures à celles mesurées dans le plasma maternel.
• -Les données précliniques basées sur des études de toxicité après administration répétée et de génotoxicité n'ont révélé aucun risque particulier pour l'être humain autres que ceux déjà signalés dans les autres paragraphes de cette information professionnelle. Le traitement étant de courte durée et aucune génotoxicité n'ayant été constatée dans les tests menés, aucune étude de carcinogenèse ou d'oncogenèse n'a été conduite.
• +Les données précliniques basées sur des études de toxicité après administration répétée et de génotoxicité n'ont révélé aucun risque particulier pour l'être humain autre que ceux déjà signalés dans les autres paragraphes de cette information professionnelle. Le traitement étant de courte durée et aucune génotoxicité n'ayant été constatée dans les tests menés, aucune étude de carcinogénèse ou d'oncogénèse n'a été conduite.
• -Solution pour perfusion:
• +Solution pour perfusion
• -Au cas où la même voie est utilisée pour la perfusion séquentielle de différents médicaments, elle doit être rincée avec une solution pour perfusion compatible avant et après l'administration de linézolide.
• +Dans le cas où la même voie est utilisée pour la perfusion séquentielle de différents médicaments, elle doit être rincée avec une solution pour perfusion compatible avant et après l'administration de linézolide.
• -Linézolide n'a pas d'effet clinique substantiel sur les paramètres biologiques. Les modifications observées (indépendantes de la causalité) reflétaient généralement l'infection, n'étaient pas cliniquement pertinentes, ne conduisaient pas à l'arrêt du traitement et étaient réversibles.
• +Linézolide n'a pas eu d'effet clinique substantiel sur les paramètres biologiques. Les modifications observées (indépendantes de la causalité) reflétaient généralement l'infection, n'étaient pas cliniquement pertinentes, ne conduisaient pas à l'arrêt du traitement et étaient réversibles.
• +Stabilité après ouverture
• +
• -Linézolide Sandoz 600 mg/300 ml i.v., solution pour perfusion: Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 25 °C, à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.
• -Linézolide Sandoz 600 mg, comprimés pelliculés: Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15–25 °C) et hors de la portée des enfants.
• +Remarques concernant le stockage
• +Linézolide Sandoz 600 mg/300 ml i.v., solution pour perfusion: Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 25 C, à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.
• +Linézolide Sandoz 600 mg, comprimés pelliculés: Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15–25 C) et hors de la portée des enfants.
• -La solution pour perfusion Linézolide Sandoz 600 mg/300 ml i.v. ne doit pas être mise en contact avec d'autres médicaments, sauf si leur compatibilité est établie. Au cas où la même voie i.v. est utilisée pour la perfusion séquentielle de différents médicaments, elle doit être rincée avec une solution compatible avant l'administration de Linézolide Sandoz 600 mg/300 ml i.v. La solution pour perfusion Linézolide Sandoz 600 mg/300 ml i.v. est compatible avec les solutions pour perfusion suivantes:
• -solution de glucose à 5%, NaCl à 0,9%, Ringer-lactate.
• +La solution pour perfusion Linézolide Sandoz 600 mg/300 ml i.v. ne doit pas être mise en contact avec d'autres médicaments, sauf si leur compatibilité est établie. Dans le cas où la même voie i.v. est utilisée pour la perfusion séquentielle de différents médicaments, elle doit être rincée avec une solution compatible avant l'administration de Linézolide Sandoz 600 mg/300 ml i.v.. La solution pour perfusion Linézolide Sandoz 600 mg/300 ml i.v. est compatible avec les solutions pour perfusion suivantes: solution de glucose à 5%, NaCl à 0,9%, Ringer-lactate.
• -65708 (solution pour perfusion), 65446 (comprimés pelliculés) (Swissmedic).
• +65708 (solution pour perfusion), 65446 (comprimés pelliculés) (Swissmedic)
• -Sandoz Pharmaceuticals SA; domicile: Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals SA; domicile: Rotkreuz
• -Mars 2018.
• +Avril 2021