• -Principe actif: Aripiprazolum.
• -Excipients: Mannitolum, Crospovidonum, Natrii hydrogencarbonas Acidum tartaricum, Cellulosum microcristallinum, Maltodextrinum, Silica colloidalis anhydrica, Natrii saccharas, Magnesii stearas, Arom.: Vanille, Color.: E172 (10 mg, 15 mg et 30 mg), E 132 (uniquement 5 mg).
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés de 5 mg, 10 mg, 15 mg et 30 mg d'aripiprazole.
• -
• +Principes actifs
• +Aripiprazole.
• +Excipients
• +Mannitol, crospovidone, hydrogénocarbonate de sodium, acide tartrique, cellulose microcristalline, maltodextrine, dioxyde de silicium, saccharine sodique, stéarate de magnésium, vanilline, indigotine (E 132 –comprimés de 5 mg), oxyde de fer rouge (E 172 – comprimés de 10 mg et 30 mg), oxyde der fer jaune (E 172 – comprimés de 15 mg).
• +1 comprimé de 5 mg resp. 10 mg resp. 15 mg resp. 30 mg contient 0.25 mg (0.01 mmol) resp. 0.48 mg (0.02 mmol) resp. 0.74 mg (0.03 mmol) resp. 1.47 mg (0.06 mmol) de sodium.
• +
• +
• -Aripiprazol Spirig HC est indiqué dans le traitement de la schizophrénie chez les adultes et les adolescents âgés de 13 ans et plus.
• -Aripiprazol Spirig HC est indiqué dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères des troubles bipolaires de type I et dans la prévention de récidives d'épisodes maniaques chez les adultes ayant bien réagi à un traitement antérieur de leurs épisodes maniaques par aripiprazole.
• -Aripiprazol Spirig HC est indiqué en monothérapie dans le traitement aigu des épisodes maniaques sévères ou mixtes des troubles bipolaires de type I chez les adolescents âgés de 13 ans ou plus.
• +Aripiprazole Spirig HC est indiqué dans le traitement de la schizophrénie chez les adultes et les adolescents âgés de 13 ans et plus.
• +Aripiprazole Spirig HC est indiqué dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères des troubles bipolaires de type I et dans la prévention de récidives d'épisodes maniaques chez les adultes ayant bien réagi à un traitement antérieur de leurs épisodes maniaques par aripiprazole.
• +Aripiprazole Spirig HC est indiqué en monothérapie dans le traitement aigu des épisodes maniaques sévères ou mixtes des troubles bipolaires de type I chez les adolescents âgés de 13 ans ou plus.
• -Posologie usuelle:
• -Aripiprazol Spirig HC peut être pris indépendamment des repas.
• -Adultes
• -Schizophrénie:
• -La dose initiale recommandée de Aripiprazol Spirig HC est de 10 ou 15 mg 1× par jour. On ne procédera pas à une augmentation de la dose avant d'avoir atteint l'état d'équilibre (au bout de 2 semaines). La dose d'entretien recommandée est de 15 mg 1× par jour.
• -Dans des études cliniques, l'aripiprazole s'est avéré efficace à des doses de 10 à 30 mg par jour. Une efficacité accrue des doses dépassant 15 mg par jour n'a pas été démontrée, bien que certains patients puissent profiter de doses supérieures. La dose journalière maximale ne doit pas dépasser 30 mg.
• +Adultes:
• +Schizophrénie
• +La dose initiale recommandée d'Aripiprazole Spirig HC est de 10 ou 15 mg 1× par jour. On ne procédera pas à une augmentation de la dose avant d'avoir atteint l'état d'équilibre (au bout de 2 semaines). La dose d'entretien recommandée est de 15 mg 1x par jour.
• +Dans des études cliniques, l'aripiprazole s'est avéré efficace à des doses de 10 mg par jour à 30 mg par jour. Une efficacité accrue des doses dépassant 15 mg par jour n'a pas été démontrée, bien que certains patients puissent profiter de doses supérieures. La dose journalière maximale ne doit pas dépasser 30 mg.
• -La posologie initiale d'Aripiprazol Spirig HC est de 15 mg par jour en une seule prise, en monothérapie ou en association avec des normothymiques (voir la rubrique «Efficacité clinique»).
• +La posologie initiale d'Aripiprazole Spirig HC est de 15 mg par jour en une seule prise, en monothérapie ou en association avec des normothymiques (voir la rubrique «Efficacité clinique»).
• -La dose recommandée de Aripiprazol Spirig HC est de 10 mg 1× par jour, indépendamment des repas. Le traitement sera instauré avec 2 mg/jour de sirop d'aripiprazole (disponible sous une autre marque) pendant deux jours. On passera ensuite à 5 mg/jour pendant deux jours, puis on augmentera la posologie jusqu'à la dose recommandée de 10 mg/jour. Si nécessaire, les augmentations supplémentaires des doses se feront par paliers de 5 mg, sans toutefois dépasser la dose journalière maximale de 30 mg.
• -Dans des études cliniques, la fourchette de dose efficace de Aripiprazol était de 10 à 30 mg/jour. Une efficacité accrue avec des doses journalières de plus de 10 mg n'a pas été démontrée, bien que certains patients puissent profiter de doses supérieures.
• -Épisodes maniaques des troubles bipolaires de type I: La dose cible recommandée pour Aripiprazol Spirig HC est de 10 mg par jour en une seule prise au cours ou en dehors des repas. Le traitement doit commencer par une dose de 2 mg par jour pendant deux jours (Aripipiprazol sirop, disponible sous un nom commercial différent), puis de 5 mg par jour pendant deux autres jours avant de passer à la dose recommandée de 10 mg par jour.
• +La dose recommandée d'Aripiprazole Spirig HC est de 10 mg 1× par jour, indépendamment des repas. Le traitement sera instauré avec 2 mg/jour pendant deux jours avec un sirop d'aripiprazole (disponible sous une autre marque). On passera ensuite à 5 mg/jour pendant deux jours, puis on augmentera la posologie jusqu'à la dose recommandée de 10 mg/jour. Si nécessaire, les augmentations supplémentaires des doses se feront par paliers de 5 mg, sans toutefois dépasser la dose journalière maximale de 30 mg.
• +Dans des études cliniques, la fourchette de dose efficace d'aripiprazole était de 10 mg par jour à 30 mg/jour. Une efficacité accrue avec des doses journalières de plus de 10 mg n'a pas été démontrée, bien que certains patients puissent profiter de doses supérieures.
• +Épisodes maniaques des troubles bipolaires de type I:
• +La dose cible recommandée pour Aripiprazole Spirig HC est de 10 mg par jour en une seule prise au cours ou en dehors des repas. Le traitement doit commencer par une dose de 2 mg par jour pendant deux jours avec un sirop d'aripiprazole (disponible sous une autre marque), puis de 5 mg par jour pendant deux autres jours avant de passer à la dose recommandée de 10 mg par jour.
• -Pour cette indication, Ariprazol Spirig HC ne doit être prescrit que par des médecins ayant l'expérience du traitement des troubles bipolaires chez les adolescents. L'utilisation chez des enfants et des adolescents de moins de 13 ans n'est pas indiquée.
• -L'efficacité et la sécurité d'utilisation d'Aripiprazol Spirig HC n'ont pas été démontrées pour la prévention des récidives d'épisodes maniaques chez les enfants et les adolescents atteints de troubles bipolaires de type I.
• -Groupes de patients particuliers
• +Pour cette indication, Ariprazole Spirig HC ne doit être prescrit que par des médecins ayant l'expérience du traitement des troubles bipolaires chez les adolescents. L'utilisation chez des enfants et des adolescents de moins de 13 ans n'est pas indiquée.
• +L'efficacité et la sécurité d'utilisation d'Aripiprazole Spirig HC n'ont pas été démontrées pour la prévention des récidives d'épisodes maniaques chez les enfants et les adolescents atteints de troubles bipolaires de type I.
• +Ajustements de la posologie du fait d'interactions
• +Lors d'une administration concomitante d'Aripiprazole Spirig HC et d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 ou du CYP2D6, la dose d'aripiprazole devrait être réduite (voir «Interactions»). Après l'arrêt d'administration de l'inhibiteur du CYP3A4 ou du CYP2D6, la dose d'Aripiprazole Spirig HC doit être augmentée.
• +Environ 8 % des Caucasiens sont des «métaboliseurs lents» des substrats du CYP2D6 (voir «Pharmacocinétique»).
• +Lors d'une co-administration d'Aripiprazole Spirig HC et d'un inducteur puissant de CYP3A4, on augmentera la dose d'aripiprazole (voir «Interactions»). Les augmentations supplémentaires de la dose d'Aripiprazole Spirig HC se baseront sur une appréciation clinique. Après l'arrêt de l'inducteur du CYP3A4, on réduira le dosage d'Aripiprazole Spirig HC (voir «Interactions»).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère, les données disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations posologiques. En conséquence, la posologie doit être établie avec prudence chez ces patients. Cependant, la dose maximale de 30 mg doit être prescrite avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique».
• -L'efficacité d'Aripiprazol dans le traitement de la schizophrénie et des troubles bipolaires de type I chez les patients âgés de 65 ans et plus n'a pas été établie. En raison d'une sensibilité plus grande de cette population, une dose initiale plus faible doit être envisagée lorsque des raisons cliniques le justifient (voir «Pharmacocinétique»).
• +L'efficacité de l'aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie et des troubles bipolaires de type I chez les patients âgés de 65 ans et plus n'a pas été établie. En raison d'une sensibilité plus grande de cette population, une dose initiale plus faible doit être envisagée lorsque des raisons cliniques le justifient (voir «Pharmacocinétique»).
• -L'utilisation d'Aripiprazol Spirig HC n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 13 ans.
• -Insuffisance hépatique
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère, les données disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations posologiques. En conséquence, la posologie doit être établie avec prudence chez ces patients. Cependant, la dose maximale de 30 mg doit être prescrite avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave (voir «Pharmacocinétique»).
• -Insuffisance rénale
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• -
• +L'utilisation d'Aripiprazole Spirig HC n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 13 ans.
• -Ajustements posologiques liés aux interactions
• -Lors d'une administration concomitante d'Aripiprazol Spirig HC et d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 ou du CYP2D6, la dose d'aripiprazole devrait être réduite (voir «Interactions»). Après l'arrêt d'administration de l'inhibiteur du CYP3A4 ou du CYP2D6, la dose d'Aripiprazol Spirig HC doit être augmentée.
• -Environ 8% des Caucasiens sont des «métaboliseurs lents» des substrats du CYP2D6 (voir «Pharmacocinétique»).
• -Lors d'une co-administration d'Aripiprazol Spirig HC et d'un inducteur puissant de CYP3A4, on augmentera la dose d'aripiprazole (voir «Interactions»). Les augmentations supplémentaires de la dose d'Aripiprazol Spirig HC se baseront sur une appréciation clinique. Après l'arrêt de l'inducteur du CYP3A4, on réduira le dosage d'Aripiprazol Spirig HC (voir «Interactions»).
• +Mode d'administration
• +Aripirprazole Spirig HC peut être pris au cours ou en dehors des repas.
• -Chez les patients souffrant de troubles psychotiques ou affectifs, il existe un risque potentiel de comportement suicidaire et cela a été rapporté dans certains cas après le début ou le changement de traitement antipsychotique, également lors du traitement par aripiprazole (voir «Effets indésirables»). Chez les patients à haut risque, le traitement médicamenteux s'accompagnera d'une surveillance étroite. Afin d'éviter le risque de surdosage, on ne prescrira, dans la mesure du possible, que la plus petite quantité de comprimés Aripiprazol Spirig HC.
• -Une étude épidémiologique a montré que, sous traitement par Aripiprazol, le risque de suicide chez les patients atteints de schizophrénie ou bipolaires traités ne différait pas du risque observé chez les sujets traités par d'autres neuroleptiques.
• +Chez les patients souffrant de troubles psychotiques ou affectifs, il existe un risque potentiel de comportement suicidaire et cela a été rapporté dans certains cas après le début ou le changement de traitement antipsychotique, également lors du traitement par aripiprazole (voir «Effets indésirables»). Chez les patients à haut risque, le traitement médicamenteux s'accompagnera d'une surveillance étroite. Afin d'éviter le risque de surdosage, on ne prescrira, dans la mesure du possible, que la plus petite quantité de comprimés Aripiprazole Spirig HC.
• +Une étude épidémiologique a montré que, sous traitement par aripiprazole, le risque de suicide chez les patients atteints de schizophrénie ou bipolaires traités ne différait pas du risque observé chez les sujets traités par d'autres neuroleptiques.
• -Comme avec d'autres antipsychotiques, on utilisera Aripiprazol Spirig HC avec prudence en cas d'anamnèse de convulsions ou lors d'états présentant une association avec des convulsions (voir «Effets indésirables»).
• +Comme avec d'autres antipsychotiques, on utilisera Aripiprazole Spirig HC avec prudence en cas d'anamnèse de convulsions ou lors d'états présentant une association avec des convulsions (voir «Effets indésirables»).
• -Les manifestations cliniques d'un SNM sont: fièvre, rigidité musculaire, troubles/modifications de la conscience, signe d'instabilité du système autonome (pouls ou tension artérielle irréguliers, tachycardie, sudations, troubles du rythme cardiaque), élévation de la créatine phosphokinase, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. En cas d'apparition de signes et symptômes suggérant un SNM ou en cas de fièvre élevée d'étiologie inconnue sans autres manifestations cliniques de SNM, il faut interrompre tous les médicaments antipsychotiques, y compris Aripiprazol Spirig HC.
• +Les manifestations cliniques d'un SNM sont: fièvre, rigidité musculaire, troubles/modifications de la conscience, signe d'instabilité du système autonome (pouls ou tension artérielle irréguliers, tachycardie, sudations, troubles du rythme cardiaque), élévation de la créatine phosphokinase, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. En cas d'apparition de signes et symptômes suggérant un SNM ou en cas de fièvre élevée d'étiologie inconnue sans autres manifestations cliniques de SNM, il faut interrompre tous les médicaments antipsychotiques, y compris Aripiprazole Spirig HC.
• -Dans des études à court terme contrôlées contre placebo, une somnolence a été rapportée chez 11% des patients traités par Aripiprazol et chez 6% des patients sous placebo. Chez 0,2% (5/2096) des patients traités par Aripiprazol, le traitement a dû être interrompu en raison d'une somnolence. Malgré l'élévation relativement faible de la fréquence de somnolence par rapport au placebo, Aripiprazol Spirig HC peut aussi, comme d'autres médicaments antipsychotiques, entraîner une éventuelle altération de la capacité de jugement, de la pensée ou des facultés motrices (voir aussi le paragraphe «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
• +Dans des études à court terme contrôlées contre placebo, une somnolence a été rapportée chez 11 % des patients traités par aripiprazole et chez 6 % des patients sous placebo. Chez 0,2 % (5/2096) des patients traités par aripiprazole, le traitement a dû être interrompu en raison d'une somnolence. Malgré l'élévation relativement faible de la fréquence de somnolence par rapport au placebo, Aripiprazole Spirig HC peut aussi, comme d'autres médicaments antipsychotiques, entraîner une éventuelle altération de la capacité de jugement, de la pensée ou des facultés motrices (voir aussi le paragraphe «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
• -Chez les patients âgés souffrant d'une psychose associée à la démence et traités par neuroleptiques atypiques (y compris Aripiprazol Spirig HC), le risque de mortalité est accru par rapport à un placebo.
• -Dans trois études (portant sur 10 semaines et effectuées avec contrôle contre placebo) sur l'aripiprazole dans le traitement des patients âgés présentant une psychose associée à une démence d'Alzheimer (n = 938, âge moyen 82,4 ans, patients âgés de 56 à 99 ans), le taux de décès au cours de la phase d'étude en double aveugle ou dans les 30 jours après la fin de l'étude a été de 3,5% chez les patients traités par Aripiprazol Spirig HC et de 1,7% chez les patients ayant reçu le placebo.
• +Chez les patients âgés souffrant d'une psychose associée à la démence et traités par neuroleptiques atypiques (y compris aripiprazole), le risque de mortalité est accru par rapport à un placebo.
• +Dans trois études (portant sur 10 semaines et effectuées avec contrôle contre placebo) sur l'aripiprazole dans le traitement des patients âgés présentant une psychose associée à une démence d'Alzheimer (n = 938, âge moyen 82,4 ans, patients âgés de 56 à 99 ans), le taux de décès au cours de la phase d'étude en double aveugle ou dans les 30 jours après la fin de l'étude a été de 3,5 % chez les patients traités par Aripiprazole Spirig HC et de 1,7 % chez les patients ayant reçu le placebo.
• -Effets indésirables cérébro-vasculaires:
• -Des réactions cérébrovasculaires indésirables (p.ex. accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire), y compris décès, se sont produits chez 1,3% des patients traités par aripiprazole par comparaison avec 0,6% des patients ayant reçu un placebo (âgés de 78 à 88 ans; âge moyen: 84 ans). Cette différence n'a pas été statistiquement significative. Les effets indésirables qui se sont manifestés sous aripiprazole avec une incidence ≥5% et à un taux au moins deux fois plus fréquent que sous placebo ont été: léthargie, somnolence (y compris sédation) et incontinence urinaire.
• +Effets indésirables cérébro-vasculaires
• +Des réactions cérébrovasculaires indésirables (p.ex. accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire), y compris décès, se sont produits chez 1,3 % des patients traités par aripiprazole par comparaison avec 0,6 % des patients ayant reçu un placebo (âgés de 78 à 88 ans; âge moyen: 84 ans). Cette différence n'a pas été statistiquement significative. Les effets indésirables qui se sont manifestés sous aripiprazole avec une incidence ≥5 % et à un taux au moins deux fois plus fréquent que sous placebo ont été: léthargie, somnolence (y compris sédation) et incontinence urinaire.
• -Les patients traités par agents neuroleptiques, y compris Aripiprazol Spirig HC, doivent être surveillés pour des signes et symptômes d'une hyperglycémie (p.ex. polydipsie, polyurie, polyphagie et états de faiblesse), et les patients souffrant d'un diabète sucré ou présentant des facteurs de risque de diabète sucré devraient être surveillés régulièrement pour détecter une éventuelle détérioration du taux de glycémie.
• +Les patients traités par agents neuroleptiques, y compris Aripiprazole Spirig HC, doivent être surveillés pour des signes et symptômes d'une hyperglycémie (p.ex. polydipsie, polyurie, polyphagie et états de faiblesse), et les patients souffrant d'un diabète sucré ou présentant des facteurs de risque de diabète sucré devraient être surveillés régulièrement pour détecter une éventuelle détérioration du taux de glycémie.
• -Des troubles de la motilité œsophagienne et une aspiration ont été associés à la prise de neuroleptiques, dont Aripiprazol . L'aripiprazole ainsi que d'autres neuroleptiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant un risque de pneumonie par aspiration.
• +Des troubles de la motilité œsophagienne et une aspiration ont été associés à la prise de neuroleptiques, dont l'aripiprazole. L'aripiprazole ainsi que d'autres neuroleptiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant un risque de pneumonie par aspiration.
• -Chez les patients schizophrènes et les patients souffrant de manie bipolaire, une prise de poids est généralement observée en raison de comorbidités, d'un traitement par neuroleptiques associés à une prise de poids (en tant qu'effet indésirable connu) ou d'habitudes défavorables pour la santé. Une prise de poids pourrait induire des complications sévères. Depuis la mise sur le marché, on a rapporté une prise de poids chez les patients traités par Aripiprazol Spirig HC (fréquence non connue, voir «Effets indésirables/Expérience post-commercialisation»). Les cas observés ont généralement concerné des patients présentant des facteurs de risque significatifs tels qu'un diabète, une maladie de la glande thyroïde ou un adénome hypophysaire dans l'anamnèse. Dans les études cliniques, l'aripiprazole n'a pas entraîné de prise de poids cliniquement significative (voir «Propriétés/Effets»).
• -Jeu pathologique:
• +Chez les patients schizophrènes et les patients souffrant de manie bipolaire, une prise de poids est généralement observée en raison de comorbidités, d'un traitement par neuroleptiques associés à une prise de poids (en tant qu'effet indésirable connu) ou d'habitudes défavorables pour la santé. Une prise de poids pourrait induire des complications sévères. Depuis la mise sur le marché, on a rapporté une prise de poids chez les patients traités par Aripiprazole Spirig HC (fréquence non connue, voir «Effets indésirables/après la commercialisation»). Les cas observés ont généralement concerné des patients présentant des facteurs de risque significatifs tels qu'un diabète, une maladie de la glande thyroïde ou un adénome hypophysaire dans l'anamnèse. Dans les études cliniques, l'aripiprazole n'a pas entraîné de prise de poids cliniquement significative (voir «Propriétés/Effets»).
• +Jeu pathologique
• +Chutes
• +L'aripiprazole peut provoquer une somnolence, hypotension orthostatique, instabilité motrice et sensorielle, ce qui peut entraîner des chutes. Des précautions doivent être prises lors du traitement de patients à haut risque, et une dose initiale plus faible doit être envisagée (par exemple chez les patients âgés ou affaiblis, voir rubrique «Posologie/Administration»).
• +Aripiprazole Spirig HC contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans-sodium».
• -Influence possible d'autres médicaments sur Aripiprazol
• +Interactions médicamenteuses potentielles ayant un effet sur l'aripiprazole
• -Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (quinidine) a augmenté l'AUC de l'aripiprazole de 107%, alors que la Cmax était inchangée. L'AUC et la Cmax du métabolite actif, le déhydro-aripiprazole, ont été diminuées respectivement de 32% et 47%. La dose prescrite d'Aripiprazol devrait être réduite de moitié environ lors de l'administration concomitante d'Aripiprazol avec la quinidine. D'autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, tels que la fluoxétine et la paroxétine, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes réductions de dose s'appliquent.
• +Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (quinidine) a augmenté l'AUC de l'aripiprazole de 107 %, alors que la Cmax était inchangée. L'AUC et la Cmax du métabolite actif, le déhydro-aripiprazole, ont été diminuées respectivement de 32 % et 47 %. La dose prescrite d'aripiprazole devrait être réduite de moitié environ lors de l'administration concomitante d'aripiprazole avec la quinidine. D'autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, tels que la fluoxétine et la paroxétine, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes réductions de dose s'appliquent.
• -Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le kétoconazole) a augmenté l'AUC et la Cmax de l'aripiprazole respectivement de 63% et 37%. L'AUC et la Cmax du déhydro-aripiprazole ont été augmentées respectivement de 77% et 43%. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut conduire à des concentrations plasmatiques plus élevées d'aripiprazole, comparativement aux métaboliseurs rapides du CYP2D6. L'administration concomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec Aripiprazol n'est envisagée que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus. La dose prescrite de Aripiprazol devrait être réduite de moitié environ lors de l'administration concomitante de Aripiprazol avec le kétoconazole. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, des réductions similaires de la dose sont recommandées.
• -A l'arrêt du traitement de l'inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dose de Aripiprazol devrait être ramenée à la posologie utilisée avant l'instauration du traitement concomitant.
• +Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le kétoconazole) a augmenté l'AUC et la Cmax de l'aripiprazole respectivement de 63 % et 37 %. L'AUC et la Cmax du déhydro-aripiprazole ont été augmentées respectivement de 77 % et 43 %. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut conduire à des concentrations plasmatiques plus élevées d'aripiprazole, comparativement aux métaboliseurs rapides du CYP2D6. L'administration concomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec Aripiprazol n'est envisagée que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus. La dose prescrite d'aripiprazole devrait être réduite de moitié environ lors de l'administration concomitante d'aripiprazole avec le kétoconazole. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, des réductions similaires de la dose sont recommandées.
• +A l'arrêt du traitement de l'inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dose d'aripiprazole devrait être ramenée à la posologie utilisée avant l'instauration du traitement concomitant.
• -Lors de l'administration concomitante de carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'AUC de l'aripiprazole sont diminuées respectivement de 68% et 73%, comparativement à l'aripiprazole (30 mg) administré seul. De la même façon, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'AUC du déhydro-aripiprazole sont diminuées respectivement de 69% et 71% lors de l'administration concomitante avec la carbamazépine, comparativement à la monothérapie par l'aripiprazole.
• -La dose de Aripiprazol devrait être multipliée par deux lorsque Aripiprazol est co-administré avec la carbamazépine. D'autres inducteurs puissants du CYP3A4, tels que rifampicine, rifabutine, phénytoïne, phénobarbital, primidone, éfavirenz, névirapine et le millepertuis, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les augmentations similaires de la dose sont recommandées. Après l'arrêt du traitement de l'inducteur puissant du CYP3A4, la dose de Aripiprazol devrait être ramenée à la posologie recommandée.
• +Lors de l'administration concomitante de carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'AUC de l'aripiprazole sont diminuées respectivement de 68 % et 73 %, comparativement à l'aripiprazole (30 mg) administré seul. De la même façon, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'AUC du déhydro-aripiprazole sont diminuées respectivement de 69 % et 71 % lors de l'administration concomitante avec la carbamazépine, comparativement à la monothérapie par l'aripiprazole.
• +La dose d'aripiprazole devrait être multipliée par deux lorsque l'aripiprazole est co-administré avec la carbamazépine. D'autres inducteurs puissants du CYP3A4, tels que rifampicine, rifabutine, phénytoïne, phénobarbital, primidone, éfavirenz, névirapine et le millepertuis, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les augmentations similaires de la dose sont recommandées. Après l'arrêt du traitement de l'inducteur puissant du CYP3A4, la dose d'aripiprazole devrait être ramenée à la posologie recommandée.
• -Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés chez des patients traités par l'aripiprazole. Des signes et symptômes évocateurs de ce syndrome peuvent survenir notamment en cas d'administration concomitante avec des médicaments sérotoninergiques tels que les ISRS/IRSN ou des médicaments connus pour augmenter les concentrations de l'aripiprazole (voir «Effets indésirables»).
• -Influence possible de Aripiprazol sur d'autres médicaments
• -Dans des études cliniques, un dosage journalier de 10-30 mg d'aripiprazole n'a exercé aucun effet significatif sur le métabolisme des substrats du CYP2D6 (dextrométhorphane), CYP2C9 (warfarine), CYP2C19 (oméprazole, warfarine) et CYP3A4 (dextrométhorphane). Par ailleurs, l'aripiprazole et le déhydro-aripiprazole n'ont manifesté in vitro aucun potentiel d'altération du métabolisme induit par la voie du CYP1A2. On ne doit donc pas s'attendre à ce que l'aripiprazole entraîne par le biais de ces enzymes des interactions importantes sur le plan clinique.
• +Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés chez des patients traités par l'aripiprazole. Des signes et symptômes évocateurs de ce syndrome peuvent survenir notamment en cas d'administration concomitante avec des médicaments sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine/inhibiteurs mixtes de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ISRS/IRSN) ou des médicaments connus pour augmenter les concentrations de l'aripiprazole (voir «Effets indésirables»).
• +Effets potentiels de l'aripiprazole sur d'autres médicaments
• +Dans des études cliniques, un dosage journalier de 10 mg à30 mg d'aripiprazole n'a exercé aucun effet significatif sur le métabolisme des substrats du CYP2D6 (dextrométhorphane), CYP2C9 (warfarine), CYP2C19 (oméprazole, warfarine) et CYP3A4 (dextrométhorphane). Par ailleurs, l'aripiprazole et le déhydro-aripiprazole n'ont manifesté in vitro aucun potentiel d'altération du métabolisme induit par la voie du CYP1A2. On ne doit donc pas s'attendre à ce que l'aripiprazole entraîne par le biais de ces enzymes des interactions importantes sur le plan clinique.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Dans des études expérimentales chez l'animal, l'aripiprazole n'a pas altéré la fertilité. Une toxicité sur le développement, y compris de possibles effets tératogènes, ont été observés: chez le rat, après des doses produisant des expositions sub-thérapeutiques à thérapeutiques (estimées sur la base des AUC) et chez le lapin, ces doses correspondant à des expositions équivalant à 3-11 fois l'AUC moyenne à l'état d'équilibre (steady state) avec la dose clinique maximale recommandée. Le dosage provoquant une toxicité maternelle était semblable à celui qui causait une toxicité sur le développement.
• +Dans des études expérimentales chez l'animal, l'aripiprazole n'a pas altéré la fertilité. Une toxicité sur le développement, y compris de possibles effets tératogènes, ont été observés: chez le rat, après des doses produisant des expositions sub-thérapeutiques à thérapeutiques (estimées sur la base des AUC) et chez le lapin, ces doses correspondant à des expositions équivalant à 3 fois à 11 fois l'AUC moyenne à l'état d'équilibre (steady state) avec la dose clinique maximale recommandée. Le dosage provoquant une toxicité maternelle était semblable à celui qui causait une toxicité sur le développement.
• -Expériences provenant d'études cliniques
• +Expériences provenant d'études cliniques:
• -Ils sont classés par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence décroissante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
• +Ils sont classés par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence décroissante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, < 1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, < 1/100), «rares» (≥1/10'000, < 1/1'000), «très rares» (< 1/10'000).
• -Très fréquent: insomnies (11%).
• +Très fréquent: insomnies (11 %).
• -Très fréquent: céphalées (15%).
• +Très fréquent: céphalées (15 %).
• -Très fréquent: nausées (11%).
• +Très fréquent: nausées (11 %).
• -Description d'effets indésirables sélectionnés
• -Symptômes extrapyramidaux (SEP)
• -Schizophrénie: Dans une étude au long cours contrôlée de 52 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux, y compris parkinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinésie, a été globalement plus faible chez les patients traités par l'aripiprazole (27,1%) comparativement aux patients traités par l'halopéridol (59,2%). Dans une étude au long cours de 26 semaines contrôlée versus placebo, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 20,3% chez les patients traités par l'aripiprazole et de 13,1% chez les patients traités par le placebo. Dans une autre étude au long cours contrôlée de 26 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 16,8% chez les patients traités par l'aripiprazole et de 15,7% chez les patients traités par l'olanzapine.
• -Épisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I: Dans une étude contrôlée de 12 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux a été de 23,5% chez les patients sous aripiprazole et de 53,3% chez les patients sous halopéridol. Dans une autre étude de 12 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux a été de 26,6% chez les patients sous aripiprazole et de 17,6% chez les patients sous lithium. Dans la phase de 26 semaines de traitement d'entretien dans le cadre d'une étude contrôlée contre placebo, l'incidence des symptômes extrapyramidaux a été de 18,2% sous aripiprazole versus 15,7% sous placebo.
• -Dystonie
• -Chez les personnes sensibles, les symptômes de dystonie, des contractions musculaires anormales et prolongées, peuvent apparaître durant les premiers jours de traitement. Les symptômes de dystonie comprennent: des crampes de la musculature de la nuque, évoluant parfois vers une oppression de la gorge, des troubles de la déglutition, des difficultés respiratoires et/ou une protrusion de la langue. Bien que ces symptômes puissent apparaître pour des doses faibles, ils apparaissent plus souvent et plus fortement avec des antipsychotiques de première génération de forte puissance et à plus fortes doses. On a observé un risque plus important de dystonie aiguë chez les hommes et les patients jeunes.
• -Prolactine
• -Dans les essais cliniques pour les indications approuvées et après la commercialisation une augmentation et une diminution du taux de prolactine sérique par rapport à la valeur initiale ont été toutes deux observées sous aripiprazole. Le taux de prolactine a été évalué pour toutes les doses d'aripiprazole dans tous les essais (n = 28242). L'incidence d'hyperprolactinémie ou d'augmentation du taux de prolactine sérique chez les patients traités par l'aripiprazole (0,3%) était similaire à celle observée sous placebo (0,2%). L'incidence d'hypoprolactinémie ou de diminution du taux de prolactine sérique chez les patients traités par l'aripiprazole était de 0,4% contre 0,02% chez les patients recevant le placebo.
• -Paramètres de laboratoire
• -Des élévations de la CPK, pour la plupart passagères et asymptomatiques, ont été observées chez 3,5% des patients traités par l'aripiprazole et chez 2,0% des patients sous placebo.
• -Il n'a pas été relevé de différence médicalement importante entre les groupes de patients sous aripiprazole et placebo, pour ce qui est des modifications des paramètres de laboratoire de routine pouvant revêtir une signification clinique.
• -Enfants et adolescents
• -Schizophrénie chez les adolescents à partir de 13 ans:
• -Dans une étude clinique de courte durée, contrôlée contre placebo et portant sur 302 adolescents schizophréniques (âgés de 13 à 17 ans), la fréquence et la nature des effets indésirables étaient comparables à celles observées chez l'adulte, à l'exception des effets indésirables suivants qui survenaient plus souvent chez l'adolescent traité par aripiprazole que chez l'adulte traité par aripiprazole (et plus fréquemment que sous placebo): somnolence/sédation et symptômes extrapyramidaux ont été très fréquemment rapportés (≥10%). On a fréquemment rapporté une sensation de sécheresse buccale et un appétit accru (≥1%, <10%).
• -Épisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adolescent âgé de 13 ans ou plus.
• -La fréquence et la nature des effets indésirables chez des adolescents présentant des épisodes maniaques ou mixtes d'un trouble bipolaire de type I et traités par 10 mg d'aripiprazole par jour, ont généralement été similaires à celles des adultes, à l'exception des réactions suivantes qui ont été rapportées plus fréquemment chez les adolescents: somnolence (17,8%), fatigue (11,7%) et akathisie (12,1%) ont été très fréquemment rapportés (≥1/10) et une dyskinésie a été fréquente (≥1/100, <1/10).
• -Par rapport aux adultes, les effets indésirables les plus fréquents avec 30 mg d'aripiprazole par jour ont été les suivants:
• -Très fréquent (≥1/10): trouble extrapyramidal (28,8%), somnolence (20,3%) akathisie (16,9%).
• -Fréquent (≥1/100): dystonie, troubles gastriques, augmentation de la fréquence cardiaque et troubles de l'attention.
• -Expérience post-commercialisation:
• -Egalement pendant la phase d'observation post-commercialisation, les effets indésirables ci-dessous ont été signalés (les incidences de ces effets indésirables sont inconnues; elles ne peuvent pas être estimées sur la base des données disponibles).
• +Effets indésirables après commercialisation
• +Les effets indésirables suivants ont également été rapportés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation. La fréquence de ces effets n'est pas connue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Réactions allergiques (p.ex. réactions anaphylactiques, angio-œdème incluant l'œdème de la langue et de la face, prurit, urticaire, éruption cutanée).
• +Réactions allergiques (par exemple, réactions anaphylactiques, œdème de Quincke comprenant œdème de la langue et œdème de la face, prurit, urticaire, éruption cutanée).
• -Prise de poids, perte de poids, hyponatriémie, anorexie, hyperglycémie, diabète sucré.
• +Prise de poids, perte de poids, hyponatrémie, anorexie, hyperglycémie, diabète sucré.
• -Affectioins du système nerveux
• -Troubles d'élocution, crise grand mal, syndrome sérotoninergique, troubles de l'attention, léthargie.
• +Affections du système nerveux
• +Troubles de l'élocution, crise grand mal, syndrome sérotoninergique, troubles de l'attention, léthargie.
• +Affections oculaires
• +Crise oculogyre.
• +
• -Allongement de l'espace QT, arythmies ventriculaires, mort subite de cause inconnue, arrêt cardiaque, torsades de pointe, bradycardie.
• +Allongement du QT, arythmie ventriculaire, mort subite de cause inconnue, arrêt cardiaque, torsades de pointes, bradycardie.
• -Syncope, hypertension, incidents thrombo-emboliques veineux (incluant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde), voir «Mises en garde et précautions».
• +Syncope, hypertension, évènements thromboemboliques veineux (incluant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde), voir «Mises en garde et précautions».
• -Pancréatite, dysphagie, salivation accrue, gêne au niveau de l'abdomen, gêne au niveau de l'estomac, diarrhée, sécheresse buccale.
• +Pancréatite, dysphagie, salivation accrue, maux de ventre, troubles gastriques, diarrhée, sécheresse de la bouche.
• -Hépatite, ictère, augmentation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT), augmentation du taux d'aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation du taux de γ-glutamyltransférase (γGT).
• +Hépatite, ictère, élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT), élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), élévation de la γ-glutamyltransférase (γ-GT).
• -Hyperhidrose, réaction d'hypersensibilité à la lumière, alopécie.
• +Hyperhidrose, réaction de photosensibilité, alopécie.
• -Troubles moteurs extrapyramidaux et/ou de sevrage chez le nouveau-né (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage chez les nouveau-nés (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -Douleurs thoraciques, troubles de la régulation thermique (p.ex. hypothermie, pyrexie), œdèmes périphériques, douleurs.
• +Douleurs thoraciques, trouble de la régulation de la température (par exemple hypothermie, fièvre), œdème périphérique, douleurs.
• -Augmentation du taux de créatine phosphokinase, hyperglycémie, fluctuations glycémiques, taux accru d'hémoglobine glycosylée.
• +Augmentation des CPK, augmentation de la glycémie, variation de la glycémie, augmentation de l'hémoglobine glycosylée.
• +Description d'effets indésirables sélectionnés
• +Symptômes extrapyramidaux (SEP)
• +Schizophrénie: Dans une étude au long cours contrôlée de 52 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux, y compris parkinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinésie, a été globalement plus faible chez les patients traités par l'aripiprazole (27,1 %) comparativement aux patients traités par l'halopéridol (59,2 %). Dans une étude au long cours de 26 semaines contrôlée versus placebo, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 20,3 % chez les patients traités par l'aripiprazole et de 13,1 % chez les patients traités par le placebo. Dans une autre étude au long cours contrôlée de 26 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 16,8 % chez les patients traités par l'aripiprazole et de 15,7 % chez les patients traités par l'olanzapine.
• +Épisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I: Dans une étude contrôlée de 12 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux a été de 23,5 % chez les patients sous aripiprazole et de 53,3 % chez les patients sous halopéridol. Dans une autre étude de 12 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux a été de 26,6 % chez les patients sous aripiprazole et de 17,6 % chez les patients sous lithium. Dans la phase de 26 semaines de traitement d'entretien dans le cadre d'une étude contrôlée contre placebo, l'incidence des symptômes extrapyramidaux a été de 18,2 % sous aripiprazole versus 15,7 % sous placebo.
• +Dystonie
• +Chez les personnes sensibles, les symptômes de dystonie, des contractions musculaires anormales et prolongées, peuvent apparaître durant les premiers jours de traitement. Les symptômes de dystonie comprennent: des crampes de la musculature de la nuque, évoluant parfois vers une oppression de la gorge, des troubles de la déglutition, des difficultés respiratoires et/ou une protrusion de la langue. Bien que ces symptômes puissent apparaître pour des doses faibles, ils apparaissent plus souvent et plus fortement avec des antipsychotiques de première génération de forte puissance et à plus fortes doses. On a observé un risque plus important de dystonie aiguë chez les hommes et les patients jeunes.
• +Prolactine
• +Dans les essais cliniques pour les indications approuvées et après la commercialisation une augmentation et une diminution du taux de prolactine sérique par rapport à la valeur initiale ont été toutes deux observées sous aripiprazole.
• +Le taux de prolactine a été évalué pour toutes les doses d'aripiprazole dans tous les essais (n = 28242). L'incidence d'hyperprolactinémie ou d'augmentation du taux de prolactine sérique chez les patients traités par l'aripiprazole (0,3%) était similaire à celle observée sous placebo (0,2%). L'incidence d'hypoprolactinémie ou de diminution du taux de prolactine sérique chez les patients traités par l'aripiprazole était de 0,4% contre 0,02% chez les patients recevant le placebo.
• +Paramètres de laboratoire
• +Des élévations de la CPK, pour la plupart passagères et asymptomatiques, ont été observées chez 3,5 % des patients traités par l'aripiprazole et chez 2,0 % des patients sous placebo.
• +Il n'a pas été relevé de différence médicalement importante entre les groupes de patients sous aripiprazole et placebo, pour ce qui est des modifications des paramètres de laboratoire de routine pouvant revêtir une signification clinique.
• +Enfants et adolescents
• +Schizophrénie chez les adolescents à partir de 13 ans:
• +Dans une étude clinique de courte durée, contrôlée contre placebo et portant sur 302 adolescents schizophréniques (âgés de 13 à 17 ans), la fréquence et la nature des effets indésirables étaient comparables à celles observées chez l'adulte, à l'exception des effets indésirables suivants qui survenaient plus souvent chez l'adolescent traité par aripiprazole que chez l'adulte traité par aripiprazole (et plus fréquemment que sous placebo): somnolence/sédation et symptômes extrapyramidaux ont été très fréquemment rapportés (≥10 %). On a fréquemment rapporté une sensation de sécheresse buccale et un appétit accru (≥1 %, <10 %).
• +Épisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adolescent âgé de 13 ans ou plus
• +La fréquence et la nature des effets indésirables chez des adolescents présentant des épisodes maniaques ou mixtes d'un trouble bipolaire de type I et traités par 10 mg d'aripiprazole par jour, ont généralement été similaires à celles des adultes, à l'exception des réactions suivantes qui ont été rapportées plus fréquemment chez les adolescents: somnolence (17,8 %), fatigue (11,7 %) et akathisie (12,1 %) ont été très fréquemment rapportés (≥1/10) et une dyskinésie a été fréquente (≥1/100, < 1/10).
• +Par rapport aux adultes, les effets indésirables les plus fréquents avec 30 mg d'aripiprazole par jour ont été les suivants:
• +Très fréquent (≥1/10): trouble extrapyramidal (28,8 %), somnolence (20,3 %) akathisie (16,9 %)
• +Fréquent (≥1/100): dystonie, troubles gastriques, augmentation de la fréquence cardiaque et troubles de l'attention.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Traitement d'un surdosage
• +Traitement
• -Code ATC: N05AX12
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
• -L'action de Aripiprazol Spirig HC dans la schizophrénie et les troubles bipolaires de type I repose en premier lieu sur l'aripiprazole. Comme pour d'autres médicaments actifs dans la schizophrénie et les troubles bipolaires de type I, le mécanisme d'action exact n'est pas entièrement clarifié avec certitude. À l'heure actuelle, l'effet est essentiellement attribué à la combinaison d'une activité d'agoniste partiel sur les récepteurs dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5HT1a et d'une activité d'antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5HT2a.
• +Code ATC
• +N05AX12
• +Mécanisme d'action
• +L'action d'Aripiprazole Spirig HC dans la schizophrénie et les troubles bipolaires de type I repose en premier lieu sur l'aripiprazole. Comme pour d'autres médicaments actifs dans la schizophrénie et les troubles bipolaires de type I, le mécanisme d'action exact n'est pas entièrement clarifié avec certitude. À l'heure actuelle, l'effet est essentiellement attribué à la combinaison d'une activité d'agoniste partiel sur les récepteurs dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5HT1a et d'une activité d'antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5HT2a.
• +Pharmacodynamique
• +
• -Aripiprazol Spirig HC est efficace afin de maintenir le succès thérapeutique lors de la poursuite du traitement chez les patients ayant initialement bien répondu au traitement.
• +Aripiprazole Spirig HC est efficace afin de maintenir le succès thérapeutique lors de la poursuite du traitement chez les patients ayant initialement bien répondu au traitement.
• -Dans une étude multinationale de 26 semaines en double aveugle sur la schizophrénie (314 patients), dans laquelle l'olanzapine a servi de contrôle, une prise pondérale ≥7% par rapport au poids initial est apparue chez un nombre significativement plus faible de personnes sous aripiprazole que chez les patients sous olanzapine.
• +Dans une étude multinationale de 26 semaines en double aveugle sur la schizophrénie (314 patients), dans laquelle l'olanzapine a servi de contrôle, une prise pondérale ≥7 % par rapport au poids initial est apparue chez un nombre significativement plus faible de personnes sous aripiprazole que chez les patients sous olanzapine.
• -Enfants et adolescents
• +Sécurité et efficacité en pédiatrie
• -* p<0,05 et ** p<0,001 comparés au placebo.
• -# Observed Cases; ## Last Observation Carried Forward-Imputation.
• +* p< 0,05 et ** p< 0,001 comparés au placebo
• +# Observed Cases; ## Last Observation Carried Forward-Imputation
• -* p<0,05 et ** p<0,001 comparés au placebo.
• -# Observed Cases; ## Last Observation Carried Forward-Imputation.
• +* p< 0,05 et ** p< 0,001 comparés au placebo
• +# Observed Cases; ## Last Observation Carried Forward-Imputation
• -Les effets indésirables suivants ont montré une relation dose-effet: trouble extrapyramidal (fréquence: à 10 mg: 9,1%, à 30 mg: 28,8% et avec le placebo: 1,7%) et akathisie (fréquence: à 10 mg: 12,1%, à 30 mg: 20,3% et avec le placebo: 1,7%).
• -La modification moyenne du poids corporel chez les adolescents participant à l'étude, après 4, 12 ou 30 semaines, a été de 0,7 kg, 2,4 kg ou 5,8 kg sous aripiprazole et de 0,7 kg, 0,2 kg ou 2,3 kg sous placebo.
• +Les effets indésirables suivants ont montré une relation dose-effet: trouble extrapyramidal (fréquence: à 10 mg: 9,1 %, à 30 mg: 28,8 % et avec le placebo: 1,7 %) et akathisie (fréquence: à 10 mg: 12,1 %, à 30 mg: 20,3 % et avec le placebo: 1,7 %).
• +La modification moyenne du poids corporel chez les adolescents participant à l'étude, après 4 semaines, 12 semaines ou 30 semaines, a été de 0,7 kg, 2,4 kg ou 5,8 kg sous aripiprazole et de 0,7 kg, 0,2 kg ou 2,3 kg sous placebo.
• -Les taux plasmatiques maximaux d'aripiprazole sont atteints dans les 3-5 heures qui suivent l'administration. La biodisponibilité absolue de la formule en comprimés s'élève, après administration orale, à 87%. La biodisponibilité de l'aripiprazole n'est pas influencée par l'ingestion simultanée d'un repas.
• +Les taux plasmatiques maximaux d'aripiprazole sont atteints dans les 3-5 heures qui suivent l'administration. La biodisponibilité absolue de la formule en comprimés s'élève, après administration orale, à 87 %. La biodisponibilité de l'aripiprazole n'est pas influencée par l'ingestion simultanée d'un repas.
• -L'aripiprazole est distribué à l'ensemble du corps avec un volume de distribution apparent de 4,9 l/kg. À des concentrations thérapeutiques, l'aripiprazole est lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine.
• +L'aripiprazole est distribué à l'ensemble du corps avec un volume de distribution apparent de 4,9 l/kg. À des concentrations thérapeutiques, l'aripiprazole est lié à plus de 99 % aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine.
• -L'aripiprazole représente la composante principale du médicament dans la circulation systémique. À l'état d'équilibre (steady state), la proportion de déshydro-aripiprazole s'est élevée à environ 40% de l'AUC de l'aripiprazole dans le plasma.
• -Elimination
• -La capacité de métaboliser les substrats du CYP2D6 manque à environ 8% des Caucasiens. Ces personnes sont qualifiées de «métaboliseurs lents» (ML), tandis que les autres sont des «métaboliseurs rapides» (MR). Chez les ML, l'exposition à l'aripiprazole est accrue de 80% et l'exposition au métabolite actif est réduite de 30% par comparaison avec les MR. Ceci entraîne par comparaison avec les MR une exposition accrue de 60% à l'ensemble des substances actives provenant d'une dose d'aripiprazole administrée.
• +L'aripiprazole représente la composante principale du médicament dans la circulation systémique. À l'état d'équilibre (steady state), la proportion de déshydro-aripiprazole s'est élevée à environ 40 % de l'AUC de l'aripiprazole dans le plasma.
• +Élimination
• +La capacité de métaboliser les substrats du CYP2D6 manque à environ 8 % des Caucasiens. Ces personnes sont qualifiées de «métaboliseurs lents» (ML), tandis que les autres sont des «métaboliseurs rapides» (MR). Chez les ML, l'exposition à l'aripiprazole est accrue de 80 % et l'exposition au métabolite actif est réduite de 30 % par comparaison avec les MR. Ceci entraîne par comparaison avec les MR une exposition accrue de 60 % à l'ensemble des substances actives provenant d'une dose d'aripiprazole administrée.
• -Après administration orale d'une dose unique de 14C-aripiprazole, environ 27% de la radioactivité administrée a été détectée dans l'urine et 60% dans les selles. Moins de 1% de l'aripiprazole a été éliminé de manière inchangée dans l'urine et environ 18% dans les selles.
• +Après administration orale d'une dose unique de 14Caripiprazole, environ 27 % de la radioactivité administrée a été détectée dans l'urine et 60 % dans les selles. Moins de 1 % de l'aripiprazole a été éliminé de manière inchangée dans l'urine et environ 18 % dans les selles.
• -Pharmacocinétique dans les populations particulières
• -Adolescents (13-17 ans): Après correction des différences relatives au poids corporel, la pharmacocinétique de l'aripiprazole et du déhydro-aripiprazole chez des patients pédiatriques âgés de 13 à 17 ans était comparable à celle observée chez des sujets adultes.
• -Insuffisance rénale: Les propriétés pharmacocinétiques de l'aripiprazole et de l'OPC-14857 ont été comparables, en ce qui concerne l'exposition (AUC), chez des patients souffrant d'une affection rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min) et chez de jeunes volontaires sains.
• -Insuffisance hépatique: Une étude avec administration d'une dose unique (15 mg d'aripiprazole) à des volontaires souffrants de cirrhose hépatique de gravité variable (classification de Child-Pugh A, B et C) n'a pas révélé d'effet significatif de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole et de l'OPC-14857.
• -Personnes âgées: La pharmacocinétique de l'aripiprazole chez l'adulte sain âgé et jeune n'a pas été différente. De même, il n'a pas été relevé d'effets dépendant de l'âge dans une étude pharmacocinétique chez des patients schizophrènes.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Une étude administrant une dose unique (15 mg d'aripiprazole) chez des sujets présentant une cirrhose hépatique de différents degrés (classes A, B, et C du score de Child-Pugh) n'a pas montré d'effet significatif de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole et de l'OPC-14857.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Les caractéristiques pharmacocinétiques de l'aripiprazole et de l'OPC-14857 sont comparables chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et chez les sujets sains jeunes en ce qui concerne l'exposition (ASC).
• +Patients âgées
• +La pharmacocinétique de l'aripiprazole n'est pas différente chez les sujets âgés sains et les sujets adultes plus jeunes. De même, aucun effet détectable lié à l'âge n'a été établi lors d'une analyse pharmacocinétique de population chez des patients schizophrènes.
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique de l'aripiprazole et du déhydro-aripiprazole chez les patients pédiatriques âgés de 13 à 17 ans est similaire à celle des adultes après correction des différences de poids corporels.
• -Une analyse par populations n'a révélé aucune indication de différences significatives en fonction de l'appartenance ethnique ni d'un effet de la consommation de tabac sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.
• -Sexe: Tant chez les volontaires en bonne santé que chez les patients schizophrènes, la pharmacocinétique de l'aripiprazole n'a pas présenté de différence entre l'homme et la femme.
• +L'analyse de population n'a pas révélé de différence cliniquement significative liée à l'origine ethnique ou d'effet lié au tabac sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.
• +Sexe
• +La pharmacocinétique de l'aripiprazole n'est pas différente chez les sujets sains et chez les patients schizophrènes, qu'ils soient de sexe masculin ou de sexe féminin.
• -Des études sur les canaux potassiques ont suggéré un potentiel d'allongement de QT; l'IC50 a été de 117,9 ng/ml. Les essais in vitro ont été effectués sur des cultures sans sérum. Il faut tenir compte du fait que l'aripiprazole se lie fortement aux protéines plasmatiques et que, par conséquent, chez l'homme, une faible concentration d'aripiprazole libre va se former.
• -Les données précliniques sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité lors d'administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité ou la toxicité sur la reproduction n'ont pas montré de risque particulier pour l'homme. Des effets significatifs sur le plan toxicologique n'ont été relevés qu'à un dosage ou une exposition dépassant largement le dosage ou l'exposition maximale recommandée chez l'homme, ce qui n'a qu'une importance limitée, voire aucune importance dans l'utilisation clinique.
• -À un dosage de 20-60 mg/kg/jour (6,5-19,5× la dose humaine maximale recommandée, calculée en mg/m2 de surface corporelle), une toxicité cortico-surrénalienne dose-dépendante a été observée chez le rat après 104 semaines (accumulation du pigment lipofuscine et/ou perte cellulaire parenchymateuse).
• -Une cholélithiase s'est manifestée chez des singes après administration orale répétée de 25-125 mg/kg/jour (16-81× la dose humaine maximale recommandée, calculée en mg/m2 de surface corporelle), en raison de l'élimination biliaire de conjugués sulfatés provenant de métabolites hydroxylés de l'aripiprazole.
• -Le métabolisme pré-systémique de l'aripiprazole étant nettement plus faible chez l'homme que chez le singe, les concentrations dans la bile humaine de ces conjugués sulfatés pour une dose journalière de 30 mg n'ont pas dépassé 6% de celles relevées chez le singe et se sont situées bien au-dessous de leurs valeurs limites de solubilité in vitro (6%).
• -Dans des études de carcinogénicité, l'aripiprazole n'a provoqué aucune tumeur chez la souris mâle ou le rat mâle. Chez la souris femelle, l'incidence des adénomes hypophysaires, des adénocarcinomes et des adénocanthomes de la glande mammaire a été augmentée après administration orale de 3 à 30 mg/kg/jour (0,1-0,9× la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'AUC et 0,5-5× la dose en mg/m2 de surface corporelle). Chez la rate, l'incidence des fibro-adénomes de la glande mammaire après administration orale de 10 mg/kg/jour (0,1× la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'AUC et 3× la dose humaine maximale recommandée calculée en mg/m2 de surface corporelle) a augmenté. De même, l'incidence du carcinome corticosurrénalien et des adénomes/carcinomes corticosurrénaliens combinés était augmentée lors d'une administration orale de 60 mg/kg (10× la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'AUC et 19,5× la dose maximale recommandée calculée en mg/m2 de surface corporelle).
• -Dans une étude à doses multiples réalisée sur de jeunes chiens, le profil de toxicité était comparable à celui observé chez des animaux adultes.
• -Dans une étude à doses multiples réalisée sur de jeunes rats, le profil de toxicité était comparable à celui observé chez des animaux adultes. On a pu cependant remarquer que l'exposition des jeunes animaux était plus élevée que celle des animaux adultes, que les effets sur le SNC n'étaient pas complètement réversibles durant la phase de récupération et que la maturation sexuelle était retardée chez les jeunes rats.
• -Le potentiel de mutagénicité de l'aripiprazole a été évalué dans divers tests («in vitro bacterial reverse-mutation assay», «in vitro bacterial DNA repair assay», «in vitro forward gene mutation assay» sur des cellules de lymphome de souris, «in vitro chromosomal aberration assay» sur des cellules pulmonaires de hamster chinois (CHL), «in vivo micronucleus assay» chez la souris, «unscheduled DNA synthesis assay» chez le rat).
• +Les analyses portant sur les canaux potassiques indiquent la possibilité d'un allongement du segment QT; CI50 égale à 117,9 ng/ml. Les essais in vitro ont été réalisés avec des cultures sans sérum. Il faut tenir compte du fait que l'aripiprazole se lie fortement aux protéines plasmatiques, ce qui entraîne la formation d'une faible concentration libre chez l'homme. Les données précliniques sur la pharmacologie de sécurité, la toxicologie en administration répétée, la génotoxicité, la cancérogénicité, la toxicité sur la reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Des effets toxicologiquement significatifs ont été observés seulement à des doses ou à des expositions largement supérieures à la dose ou à l'exposition maximale chez l'homme, montrant que ces effets étaient limités ou non significatifs en pratique clinique. À une posologie de 20 mg/kg/jour à 60 mg/kg/jour (correspondant à 6,5- à 19,5 fois la dose humaine maximale recommandée, calculée en mg/m2 de surface corporelle), une toxicité cortico-surrénalienne dose-dépendante a été observée chez le rat après 104 semaines (accumulation du pigment lipofuscine et/ou perte cellulaire parenchymateuse).
• +Une cholélithiase s'est manifestée chez des singes après administration orale répétée de 25 mg/kg/jour à 125 mg/kg/jour (correspondant à 16 à 81 fois la dose humaine maximale recommandée, calculée en mg/m2 de surface corporelle), en raison de l'élimination biliaire des sulfoconjugués provenant des métabolites hydroxylés de l'aripiprazole.
• +Le métabolisme présystémique de l'aripiprazole étant nettement plus faible chez l'homme que chez le singe, les concentrations de ces sulfoconjugués dans la bile humaine à une dose journalière de 30 mg n'ont pas dépassé 6 % de celles relevées chez le singe et se sont situées bien au-dessous de leurs valeurs limites de solubilité in vitro (6%).
• +Dans des études de carcinogénicité, l'aripiprazole n'a provoqué aucune tumeur chez la souris mâle ou le rat mâle. Chez la souris femelle, l'incidence des adénomes hypophysaires, des adénocarcinomes et des adénocanthomes de la glande mammaire a été augmentée après administration orale de 3 mg/kg/jour à 30 mg/kg/jour (correspondant à 0,1 à 0,9 fois la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'ASC et 0,5 à 5 fois la dose en mg/m2 de surface corporelle). Chez la rate, l'incidence des fibro-adénomes de la glande mammaire après administration orale de 10 mg/kg/jour (correspondant à 0,1 fois la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'ASC et 3 fois la dose humaine maximale recommandée calculée en mg/m2 de surface corporelle) a augmenté. De même, l'incidence des carcinomes corticosurrénaliens et des adénomes/carcinomes corticosurrénaliens combinés a augmenté lors d'une administration orale de 60 mg/kg (correspondant à 10 fois la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'ASC et 19,5 fois la dose maximale recommandée calculée en mg/m2 de surface corporelle).
• +Dans une étude où des doses multiples étaient administrées à de jeunes chiens, le profil de toxicité était comparable à celui observé chez les animaux adultes.
• +Dans une étude où des doses multiples étaient administrées à de jeunes rats, le profil de toxicité était comparable à celui observé chez les animaux adultes. Il est cependant apparu que l'exposition des jeunes animaux était plus élevée que celle des animaux adultes, que les effets sur le SNC pendant la phase de récupération n'étaient pas entièrement réversibles et que la maturation sexuelle était retardée chez les jeunes rats.
• +Le potentiel de mutagénicité de l'aripiprazole a été évalué dans divers essais («in vitro bacterial reverse-mutation assay», «in vitro bacterial DNA repair assay», «in vitro forward gene mutation assay» sur des cellules de lymphome de souris, «in vitro chromosomal aberration assay» sur des cellules pulmonaires de hamster chinois (CHL), «in vivo micronucleus assay» chez la souris, «unscheduled DNA synthesis assay» chez le rat).
• -65456 (Swissmedic).
• +65456 (Swissmedic)
• -Aripiprazol Spirig HC, comprimés de 5 mg: emballages de 28 [B]
• -Aripiprazol Spirig HC, comprimés de 10 mg: emballages de 28 [B]
• -Aripiprazol Spirig HC, comprimés de 15 mg: emballages de 28 [B]
• -Aripiprazol Spirig HC, comprimés de 30 mg: emballages de 28 [B]
• +Aripiprazole Spirig HC, comprimés de 5 mg: emballages de 28 [B]
• +Aripiprazole Spirig HC, comprimés de 10 mg: emballages de 28 [B]
• +Aripiprazole Spirig HC, comprimés de 15 mg: emballages de 28 [B]
• +Aripiprazole Spirig HC, comprimés de 30 mg: emballages de 28 [B]
• -Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen/Suisse.
• +Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen
• -Novembre 2018.
• +Février 2020.