• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -1 flacon de Zerbaxa 1,5 g (ceftolozanum 1 g/tazobactamum 0,5 g), poudre pour solution à diluer pour perfusion contient 1 g de ceftolozanum et 0,5 g de tazobactamum.
• -(Après reconstitution avec 10 ml de diluant le volume final est d'environ 11,4 ml. La concentration obtenue est d'environ 88/44 mg/ml.)
• -Il convient de tenir compte les recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibiotiques, en particulier celles relatives à la prévention de l'augmentation des résistances aux antibiotiques. Il est recommandé que le diagnostic et le début du traitement par Zerbaxa aient lieu à l'hôpital sous la supervision d'un spécialiste.
• +·Pneumonie nosocomiale, y compris pneumonie acquise sous ventilation mécanique (PAVM)
• +Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibiotiques, en particulier celles relatives à la prévention de l'augmentation des résistances aux antibiotiques. Il est recommandé que le diagnostic et le début du traitement par Zerbaxa aient lieu à l'hôpital sous la supervision d'un spécialiste.
• -Le schéma posologique recommandé pour Zerbaxa est présenté dans le tableau qui suit par type d'infection (tableau 1).
• -Tableau 1: Dose de Zerbaxa (ceftolozane/tazobactam) par type d'infection chez les patients présentant une clairance de la créatinine (CrCl) >50 ml/min
• +Le schéma posologique recommandé pour Zerbaxa est présenté dans le tableau qui suit par type d'infection (Tableau 1).
• +Tableau 1: Dose de Zerbaxa (ceftolozane/tazobactam) par type d'infection chez les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) >50 ml/min
• +Pneumonie nosocomiale, y compris pneumonie acquise sous ventilation mécanique* 2 g/1 g Toutes les 8 heures 1 heure 8-14 jours
• +
• -La durée habituelle du traitement pour ces indications est de 4 à 14 jours (voir tableau 1). Cependant, elle doit être déterminée par la sévérité et le site de l'infection, ainsi que par l'(les)agent(s) pathogène(s) et l'évolution clinique et bactériologique du patient.
• -Reconstitution de la poudre stérile voir «Remarques particulières».
• -La durée de perfusion est de 1 heure pour 1 g/0,5 g de Zerbaxa. La rubrique «Remarques particulières» apporte des détails supplémentaires concernant les incompatibilités ainsi que des instructions pour la reconstitution et la dilution du médicament avant son administration.
• -Adaptation posologique
• -Instructions spéciales concernant la posologie
• +* À utiliser en association avec un antibiotique efficace contre les pathogènes à Gram positif s'ils sont connus ou suspectés d'être impliqués dans le processus infectieux (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +La durée habituelle du traitement pour ces indications est de 4 à 14 jours (voir Tableau 1). Cependant, elle doit être déterminée par la sévérité et le site de l'infection, ainsi que par l'(les) agent(s) pathogène(s) et l'évolution clinique et bactériologique du patient.
• +Reconstitution de la poudre stérile: voir «Remarques particulières».
• +La durée de perfusion est de 1 heure pour Zerbaxa. La rubrique «Remarques particulières» apporte des détails supplémentaires concernant les incompatibilités ainsi que des instructions pour la reconstitution et la dilution du médicament avant son administration.
• +Ajustement de la posologie
• +Instructions posologiques particulières
• -Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère, ainsi que chez les patients en insuffisance rénale terminale sous hémodialyse, la dose doit être adaptée comme indiqué dans le tableau 2.
• -Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (CrCL estimée >50 ml/min), aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
• -Tableau 2: Posologie du Zerbaxa (ceftolozane/tazobactam) chez les patients insuffisants rénaux
• -CrCL estimée (ml/min)* Posologie recommandée pour Zerbaxa (ceftolozane/tazobactam)**
• ->50 Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire.
• -30 à 50 500 mg/250 mg toutes les 8 heures en intraveineuse
• -15 à 29 250 mg/125 mg toutes les 8 heures en intraveineuse
• -Insuffisance rénale terminale, patients sous hémodialyse Une dose de charge unique de 500 mg/250 mg suivie 8 heures plus tard d'une dose d'entretien de 100 mg/50 mg administrée toute les 8 heures jusqu'à la fin de la période de traitement (les jours d'hémodialyse, la dose doit être administrée le plus tôt possible après réalisation de la dialyse).
• -
• -* CrCL estimée par la formule de Cockcroft-Gault
• -** Toutes les doses de Zerbaxa sont administrées en 1 heure et sont recommandées pour les deux indications.
• -Population pédiatrique:
• +Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère, ainsi que chez les patients en insuffisance rénale terminale sous hémodialyse, la dose doit être adaptée comme indiqué dans le Tableau 2.
• +Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (ClCr estimée >50 ml/min), aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
• +Tableau 2: Schémas posologiques recommandés pour Zerbaxa (ceftolozane/tazobactam) chez les patients insuffisants rénaux
• +ClCr estimée (ml/min)* Infections intra-abdominales compliquées et infections des voies urinaires compliquées, y compris pyélonéphrite ** Pneumonie nosocomiale, y compris pneumonie acquise sous ventilation mécanique**
• +>50 Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire.
• +30 à 50 500 mg/250 mg toutes les 8 heures en intraveineuse 1 g/0,5 g toutes les 8 heures en intraveineuse
• +15 à 29 250 mg/125 mg toutes les 8 heures en intraveineuse 500 mg/250 mg toutes les 8 heures en intraveineuse
• +Insuffisance rénale terminale, patients sous hémodialyse Une dose de charge unique de 500 mg/250 mg, suivie 8 heures plus tard d'une dose d'entretien de 100 mg/50 mg administrée toutes les 8 heures jusqu'à la fin de la période de traitement (les jours d'hémodialyse, la dose doit être administrée le plus tôt possible après la fin de la dialyse). Une dose de charge unique de 1,5 g/0,75 g, suivie 8 heures plus tard d'une dose d'entretien de 300 mg/150 mg administrée toutes les 8 heures jusqu'à la fin de la période de traitement (les jours d'hémodialyse, la dose doit être administrée le plus tôt possible après la fin de la dialyse).
• +
• +* ClCr estimée par la formule de Cockcroft-Gault
• +** Toutes les doses de Zerbaxa sont administrées en 1 heure.
• +Patients insuffisants hépatiques
• +Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques.
• +Population pédiatrique
• -·une hypersensibilité grave (p.e. réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre type d'agent antibactérien de la classe des bêta-lactamines (p.e. pénicillines ou carbapénèmes)
• +·une hypersensibilité grave (p.ex. réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre antibiotique de la classe des bêta-lactamines (p.ex. pénicillines ou carbapénèmes)
• -Les patients présentant des antécédents d'hypersensibilité aux céphalosporines, aux pénicillines ou à d'autres bêta-lactamines peuvent aussi être hypersensibles à l'association ceftolozane/tazobactam. Zerbaxa est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à l'association pipéracilline/tazobactam ou à des membres de la classe des céphalosporines (voir rubrique «Contre-indications»). Zerbaxa doit être utilisé avec précaution chez les patients qui présentent des antécédents d'un autre type de réaction d'hypersensibilité aux pénicillines ou à un autre type d'agent antibactérien appartenant à la classe des bêta-lactamines. La survenue d'une réaction allergique grave pendant le traitement par Zerbaxa impose l'arrêt du médicament et la mise en place de mesures appropriées. Une hypersensibilité aiguë grave (réaction anaphylactique) exige un traitement immédiat en urgence.
• +Les patients présentant des antécédents d'hypersensibilité aux céphalosporines, aux pénicillines ou à d'autres bêta-lactamines peuvent aussi être hypersensibles à l'association ceftolozane/tazobactam. Zerbaxa est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à l'association pipéracilline/tazobactam ou à des membres de la classe des céphalosporines (voir rubrique «Contre-indications»). Zerbaxa doit être utilisé avec précaution chez les patients qui présentent des antécédents d'un autre type de réaction d'hypersensibilité aux pénicillines ou à un autre antibiotique appartenant à la classe des bêta-lactamines. La survenue d'une réaction allergique grave pendant le traitement par Zerbaxa impose l'arrêt du médicament et la mise en place de mesures appropriées. Une hypersensibilité aiguë grave (réaction anaphylactique) exige un traitement immédiat en urgence.
• -Dans les études cliniques avec Zerbaxa une séroconversion (Coombs positif) est survenue chez 2 patients, aucun des patients n'a développé une anémie hémolytique.
• +Dans les études cliniques avec Zerbaxa, une séroconversion (Coombs positif) est survenue chez 98 patients, mais aucun des patients n'a développé une anémie hémolytique (voir rubrique «Effets indésirables, Paramètres biologiques»).
• -L'expérience avec les patients gravement immunocompromis, recevant un traitement immunosuppresseur et présentant une neutropénie grave est limitée, car ces populations ont été exclues des essais de phase 3.
• +L'expérience avec les patients gravement immunodéprimés, les patients recevant un traitement immunosuppresseur et les patients présentant une neutropénie grave est limitée, car ces populations ont été exclues des essais de phase 3.
• -Dans un essai, chez les patients atteints d'infections intra-abdominale compliquées, le diagnostic le plus fréquent était une perforation appendiculaire ou un abcès péri-appendiculaire (420/970 [43,3%] patients), dont 137/420 (32,6%) avaient initialement une péritonite diffuse. Environ 82% de tous les patients dans l'essai avaient un score APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) <10 et 2,3% avaient initialement une bactériémie. Chez les patients cliniquement évaluables (CE), les taux de guérison clinique pour ceftolozane/tazobactam étaient de 95,9% chez 293 patients âgés de moins de 65 ans et de 87,8% chez 82 patients âgés de 65 ans ou plus.
• +Dans un essai, chez les patients atteints d'infections intra-abdominales compliquées, le diagnostic le plus fréquent était une perforation appendiculaire ou un abcès péri-appendiculaire (420/970 [43,3%] patients), dont 137/420 (32,6%) avaient initialement une péritonite diffuse. Environ 82% de tous les patients dans l'essai avaient un score APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) <10 et 2,3% avaient initialement une bactériémie. Chez les patients cliniquement évaluables (CE), les taux de guérison clinique pour ceftolozane/tazobactam étaient de 95,9% chez 293 patients âgés de moins de 65 ans et de 87,8% chez 82 patients âgés de 65 ans ou plus.
• +Spectre d'action
• +Zerbaxa a une efficacité très limitée sur certains organismes à Gram positif et anaérobies (voir rubrique «Propriétés/Effets»). Des substances antibactériennes supplémentaires doivent être envisagées si de tels pathogènes sont connus ou suspectés d'être impliqués dans le processus infectieux (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +
• -Dans les essais sur les IIAc (phases 2 et 3), des décès sont survenus chez 2,5% (14/564) des patients recevant Zerbaxa et chez 1,5% (8/536) des patients recevant du méropénème. Les causes de décès étaient variées et incluaient une aggravation et/ou des complications de l'infection, une chirurgie et des conditions sous-jacentes. Par ailleurs, parmi les 11 patients décédés dans le groupe Zerbaxa dans l'étude clinique de phase 3, 6 étaient infectés par un entérocoque au début (en comparaison avec seulement 1 patient parmi les 8 décédés dans le groupe du comparateur). Dans cette étude, 101 patients dans le bras de Zerbaxa et 92 patients dans le bras de méropénème avaient une (co-)infection par un entérocoque.
• +Dans les essais sur les IIAc (phases 2 et 3), des décès sont survenus chez 2,5% (14/564) des patients recevant Zerbaxa et chez 1,5% (8/536) des patients recevant du méropénème. Les causes de ces décès étaient variées et incluaient une aggravation et/ou des complications de l'infection, une chirurgie et des conditions sous-jacentes. Par ailleurs, parmi les 11 patients décédés dans le groupe Zerbaxa dans l'étude clinique de phase 3, 6 étaient infectés par un entérocoque au début de l'étude (en comparaison avec seulement 1 patient parmi les 8 décédés dans le groupe du comparateur). Dans cette étude, 101 patients dans le bras de Zerbaxa et 92 patients dans le bras de méropénème avaient une (co-)infection par un entérocoque.
• -La dose de ceftolozane/tazobactam doit être ajustée selon la fonction rénale (voir la rubrique «Adaptation posologique»).
• +La dose de ceftolozane/tazobactam doit être ajustée selon la fonction rénale (voir la rubrique «Ajustement de la posologie»)
• -Tableau 3: Taux de guérison clinique dans une étude de phase 3 sur les IIAc selon fonction rénale au début du traitement (population MITT)
• +Tableau 3: Taux de guérison clinique dans une étude de phase 3 sur les IIAc, selon la fonction rénale au début du traitement (population MITT)
• -Normale/insuffisance légère (CrCl ≥50 ml/min) 312/366 (85,2) 355/404 (87,9)
• -Insuffisance modérée (CrCl 30 à ≤50 ml/min) 11/23 (47,8) 9/13 (69,2)
• +Insuffisance normale/légère (ClCr ≥50 ml/min) 312/366 (85,2) 355/404 (87,9)
• +Insuffisance modérée (ClCr 30 à ≤50 ml/min) 11/23 (47,8) 9/13 (69,2)
• -L'administration conjointe de l'association ceftolozane/tazobactam avec le substrat de l'OAT1 et de l'OAT3 furosémide n'augmente pas les concentrations plasmatiques de tazobactam. Cependant, les médicaments qui inhibent l'OAT1 ou l'OAT3 (probénécide, par exemple) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de tazobactam. Aucune autre interaction médicamenteuse significative impliquant des transporteurs membranaires ne devrait se produire.
• +L'administration conjointe de l'association ceftolozane/tazobactam avec le furosémide, un substrat de l'OAT1 et de l'OAT3, n'augmente pas les concentrations plasmatiques de tazobactam. Cependant, les médicaments qui inhibent l'OAT1 ou l'OAT3 (probénécide, par exemple) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de tazobactam. Aucune autre interaction médicamenteuse significative impliquant des transporteurs membranaires ne devrait se produire.
• -Aucune interaction médicamenteuse significative ne devrait se produire entre l'association ceftolozane/tazobactam et les substrats, inhibiteurs et inducteurs des enzymes cytochrome P450 (CYP), au vu des études in vitro et in vivo.
• -Grossesse/Allaitement
• +Aucune interaction médicamenteuse significative ne devrait se produire entre l'association ceftolozane/tazobactam et les substrats, inhibiteurs et inducteurs des enzymes du cytochrome P450 (CYP), au vu des études in vitro et in vivo.
• +Grossesse, allaitement
• -Zerbaxa a été évalué dans des essais cliniques de phase 3 contrôlés par médicament de comparaison portant sur des infections intra-abdominales compliquées ou des infections des voies urinaires compliquées (y compris pyélonéphrite), incluant au total 1015 patients traités avec Zerbaxa (1 g/0,5 g en IV toutes les 8 heures, dose ajustée selon la fonction rénale le cas échéant) et 1032 patients traités par le comparateur (levofloxacine 750 mg par jour pour les infections des voies urinaires compliquées et meropeneme 1 g toutes les 8 heures pour les infections intra-abdominales compliquées) pendant 14 jours au maximum.
• -Les réactions indésirables les plus fréquentes (≥5% pour chaque indication) touchant les patients recevant Zerbaxa ont été des nausées, diarrhée, céphalée et fièvre.
• +Infections intra-abdominales compliquées et infections des voies urinaires compliquées, y compris pyélonéphrite
• +Zerbaxa a été évalué dans des essais cliniques de phase 3 contrôlés par médicament de comparaison portant sur des infections intra-abdominales compliquées ou des infections des voies urinaires compliquées (y compris pyélonéphrite), incluant au total 1015 patients traités avec Zerbaxa (1 g/0,5 g en IV toutes les 8 heures, dose ajustée selon la fonction rénale le cas échéant) et 1032 patients traités par le comparateur (lévofloxacine 750 mg par jour pour les infections des voies urinaires compliquées et méropénème 1 g toutes les 8 heures pour les infections intra-abdominales compliquées) pendant 14 jours au maximum.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (≥5% pour chaque indication) touchant les patients recevant Zerbaxa ont été: nausées, diarrhée, céphalée et fièvre.
• -Le tableau 4 indique les réactions indésirables survenues chez au moins 1% des patients recevant Zerbaxa dans les essais cliniques de phase 3.
• -Tableau 4: réactions indésirables survenues chez au moins 1% des patients recevant Zerbaxa dans les essais cliniques de phase 3
• +Le Tableau 4 indique les effets indésirables survenus chez au moins 1% des patients recevant Zerbaxa dans les essais cliniques de phase 3 portant sur les IIAc et les IVUc.
• +Tableau 4: Effets indésirables survenus chez au moins 1% des patients recevant Zerbaxa dans les essais cliniques de phase 3 portant sur les IIAc et les IVUc
• -Zerbaxaa (N = 482) n (%) Méropénème (N = 497) n (%) Zerbaxaa (N = 533) n (%) Lévofloxacine (N = 535) n (%)
• + Zerbaxaa (N = 482) n (%) Méropénème (N = 497) n (%) Zerbaxaa (N = 533) n (%) Lévofloxacine (N = 535) n (%)
• -a La dose de Zerbaxa pour injection était de 1 g/0,5 g en intraveineuse toutes les 8 heures, ajustée selon la fonction rénale si nécessaire. Dans les essais sur les IIAc, Zerbaxa était donné en association avec le métronidazole.
• +a La dose de Zerbaxa pour injection était de 1 g/0,5 g en intraveineuse toutes les 8 heures, ajustée selon la fonction rénale le cas échéant. Dans les essais sur les IIAc, Zerbaxa était donné en association avec le métronidazole.
• -Dans les essais sur les IIAc (phases 2 et 3), des décès sont survenus chez 2,5% (14/564) des patients recevant Zerbaxa et chez 1,5% (8/536) des patients recevant du méropénème. Les causes de décès étaient variées et incluaient une aggravation et/ou des complications de l'infection, une chirurgie et des conditions sous-jacentes.
• +Dans les essais sur les IIAc (phases 2 et 3), des décès sont survenus chez 2,5% (14/564) des patients recevant Zerbaxa et chez 1,5% (8/536) des patients recevant du méropénème. Les causes de décès étaient variées et incluaient une aggravation et/ou des complications de l'infection, une chirurgie et des maladies sous-jacentes.
• -Voir rubrique «Mises en garde et précautions, Mortalité».
• -Réactions indésirables occasionnelles
• -Les réactions indésirables sélectionnées suivantes ont été rapportées chez <1% des patients traités par Zerbaxa. Occasionnels(≥1/1000 à <1/100)
• +Voir rubrique «Mises en garde et précautions, Mortalité»
• +Tableau 5: Effets indésirables occasionnels dans les essais cliniques de phase 3 portant sur les IIAc et les IVUc
• +Les effets indésirables sélectionnés suivants ont été rapportés chez <1% des patients traités par Zerbaxa. Occasionnels (≥1/1000 à <1/100)
• +Pneumonie nosocomiale, y compris pneumonie acquise sous ventilation mécanique
• +Zerbaxa a été évalué dans un essai clinique contrôlé de phase 3 portant sur la pneumonie nosocomiale, incluant au total 361 patients traités par Zerbaxa (3 g toutes les 8 heures, dose ajustée selon la fonction rénale le cas échéant) et 359 patients traités par le comparateur (1 g de méropénème toutes les 8 heures) pendant une durée allant jusqu'à 14 jours. L'âge moyen des patients traités était de 60 ans (intervalle de 18 à 98 ans) dans tous les groupes de traitement. Env. 44% des sujets étaient âgés de 65 ans ou plus. La plupart des patients inclus dans l'étude (71%) étaient des hommes. Tous les patients étaient sous ventilation mécanique et 92% étaient dans une unité de soins intensifs (USI) au moment de la randomisation. Le score APACHE II médian était de 17. Le Tableau 6 présente les effets indésirables survenus chez au moins 1% des patients ayant reçu Zerbaxa dans un essai clinique de phase 3 portant sur la pneumonie nosocomiale.
• +Tableau 6: Effets indésirables survenus chez au moins 1% des patients ayant reçu Zerbaxa dans un essai clinique de phase 3 portant sur la pneumonie nosocomiale, et classés selon la classe de système d'organe et le terme préférentiel
• +Terme préférentiel Pneumonie nosocomiale, y compris pneumonie acquise sous ventilation mécanique
• + Zerbaxaa N = 361 n (%) Méropénème N = 359 n (%)
• +Affections gastro-intestinales
• +Diarrhée 23 (6,4) 25 (7,0)
• +Vomissements 12 (3,3) 10 (2,8)
• +Infections et infestations
• +Colite à Clostridium difficileb 10 (2,8) 2 (0,6)
• +Investigations
• +ALAT augmentée 21 (5,8) 14 (3,9)
• +ASAT augmentée 19 (5,3) 14 (3,9)
• +Transaminases augmentées 11 (3,0) 10 (2,8)
• +Anomalies des paramètres hépatiques 7 (1,9) 2 (0,6)
• +Phosphatase alcaline sanguine augmentée 6 (1,7) 0
• +Gamma-glutamyltransférase augmentée 5 (1,4) 0
• +Affections du système nerveux
• +Hémorragie intracrâniennec 16 (4,4) 5 (1,4)
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Insuffisance/défaillance rénaled 32 (8,9) 22 (6,1)
• +
• +a La dose de Zerbaxa pour injection était de 3 g en intraveineuse toutes les 8 heures, ajustée selon la fonction rénale le cas échéant.
• +b Incluant colite à Clostridium difficile, infection à Clostridium difficile, test positif au Clostridium
• +c Incluant hémorragie cérébelleuse, hématome cérébral, hémorragie cérébrale, hémorragie intracrânienne, AVC hémorragique, transformation hémorragique d'un infarctus cérébral, hémorragie intraventriculaire, hémorragie sous-arachnoïdienne, hématome sous-dural.
• +d Incluant défaillance rénale aiguë, anurie, azotémie, oligurie, défaillance prérénale, défaillance rénale, insuffisance rénale.
• +Le traitement a été arrêté en raison d'effets indésirables liés au traitement chez 1,1% (4/361) des patients sous Zerbaxa et chez 1,4% (5/359) des patients sous méropénème.
• +Tableau 7: Effets indésirables occasionnels dans un essai clinique de phase 3 portant sur la pneumonie nosocomiale
• +Les effets indésirables sélectionnés suivants ont été rapportés chez <1% des patients traités par Zerbaxa Occasionnels (≥1/1000 à <1/100)
• +Investigations Test de Coombs direct positif
• +
• +Paramètres biologiques
• +Le test de Coombs direct peut devenir positif pendant le traitement par Zerbaxa. L'incidence de la séroconversion en un test de Coombs direct positif était de 0,2% chez les patients traités par Zerbaxa et de 0% chez les patients traités par le comparateur dans les essais cliniques portant sur les IIAc et les IVUc. L'incidence de la séroconversion en un test de Coombs direct positif était de 31,2% chez les patients traités par Zerbaxa et de 3,6% chez les patients traités par le méropénème dans l'essai clinique portant sur la pneumonie nosocomiale. Dans les essais cliniques, aucun signe d'hémolyse n'a été observé chez les patients ayant présenté un test de Coombs direct positif quel que soit le groupe de traitement.
• +
• -Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Dans l'essai de surveillance de 2017 (PACTS, programme visant à évaluer la sensibilité au ceftolozane/tazobactam), la sensibilité globale au ceftolozane/tazobactam de 3948 isolats d'Enterobacteriaceae recueillis à partir de toutes les sources d'hôpitaux européens était de 88%, tandis que 74,3% des isolats d'Enterobacteriaceae résistants aux bêta-lactamines à spectre élargi (BLSE), non carbapénèmes, étaient sensibles au ceftolozane/tazobactam. La sensibilité globale au ceftolozane/tazobactam de 878 isolats de P. aeruginosa recueillis dans des hôpitaux européens était de 88,2%. Lorsque le ceftolozane/tazobactam a été testé sur des isolats non sensibles à la ceftazidime, au méropénème ou à l'association pipéracilline/tazobactam, respectivement 52,4%, 61,4% et 58,4% de ceux-ci étaient sensibles au ceftolozane/tazobactam.
• +
• -Zerbaxa n'est pas actif contre les bactéries produisant des serines carbapénèmases (K. pneumoniae carbapénèmases) et des métallo-bêta lactamases.
• +Zerbaxa n'est pas actif contre les bactéries produisant des serines carbapénèmases (K. pneumoniae carbapénèmases) et des métallo-bêta-lactamases.
• -Concentrations critiques aux tests de sensibilité:
• +Concentrations critiques aux tests de sensibilité
• -Agent pathogène Sensible Résistant
• -Enterobacteriaceae ≤1 >1
• -P. aeruginosa ≤4 >4
• +Agent pathogène Type d'infection Sensible Résistant
• +Entérobactéries Infections intra-abdominales compliquées* Infections des voies urinaires compliquées* Pyélonéphrite aiguë* ≤1 >1
• +Entérobactéries Pneumonie acquise à l'hôpital, y compris pneumonie acquise sous ventilation mécanique** ≤2 >2
• +P. aeruginosa Infections intra-abdominales compliquées* Infections des voies urinaires compliquées* Pyélonéphrite aiguë* Pneumonie acquise à l'hôpital, y compris pneumonie acquise sous ventilation mécanique** ≤4 >4
• +H. influenzae Pneumonie acquise à l'hôpital, y compris pneumonie acquise sous ventilation mécanique** ≤0,5 >0,5
• +* sur la base de 1 g de ceftolozane/0,5 g de tazobactam par voie IV toutes les 8 heures
• +** sur la base de 2 g de ceftolozane/1 g de tazobactam par voie IV toutes les 8 heures
• +
• -Comme pour d'autres bêta-lactamines, il a été montré que le temps où la concentration plasmatique de ceftolozane dépasse la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'organisme infectieux constitue le meilleur facteur de prédiction de l'efficacité dans les modèles animaux d'infection. Les analyses de PK-PD effectuées dans les essais de phase 2 soutiennent la dose recommandée de Zerbaxa.
• +Comme pour d'autres bêta-lactamines, il a été montré que la période de temps durant laquelle la concentration plasmatique de ceftolozane dépasse la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'organisme infectieux constitue le meilleur facteur de prédiction de l'efficacité dans les modèles animaux d'infection. Pour le tazobactam, l'index pharmacodynamique (PD) associé à l'efficacité correspond au pourcentage de l'intervalle de dose durant lequel la concentration plasmatique du tazobactam est supérieure à une valeur seuil (%T>seuil). La durée pendant laquelle la concentration plasmatique se situe au-dessus d'une valeur seuil de concentration a été définie comme étant le paramètre le plus prédictif de l'efficacité du tazobactam dans des modèles non cliniques in vitro et in vivo. Les analyses de PK-PD effectuées dans les essais cliniques d'efficacité et de sécurité portant sur les IIAc, les IVUc et la pneumonie nosocomiale soutiennent les schémas posologiques recommandés de Zerbaxa.
• -Au cours d'une étude randomisée, croisée, contrôlée par placebo et par témoin positif portant sur l'intervalle QTc, 51 sujets sains ont reçu une seule dose thérapeutique (1 g/0,5 g) et une dose supérieure à la dose thérapeutique (3,0 g/1,5 g) de ceftolozane/tazobactam. Aucun effet significatif de Zerbaxa sur la fréquence cardiaque, la morphologie de l'électrocardiogramme, l'intervalle PR, QRs ou QT n'a été détecté. Zerbaxa n'affecte donc pas la repolarisation cardiaque.
• +Au cours d'une étude randomisée, croisée, contrôlée par placebo et par comparateur actif portant sur l'intervalle QTc, 51 sujets sains ont reçu des doses uniques de 1 g/0,5 g et 3,0 g/1,5 g de ceftolozane/tazobactam. Aucun effet significatif de Zerbaxa sur la fréquence cardiaque, la morphologie de l'électrocardiogramme, l'intervalle PR, QRs ou QT n'a été détecté.
• -Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa,
• +Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa
• +Pneumonie nosocomiale, y compris pneumonie acquise sous ventilation mécanique
• +Bactéries à Gram négatif
• +Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella (Enterobacter) aerogenes, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens
• -L'efficacité clinique n'a pas été établie contre les agents pathogènes suivants, bien que des études in vitro semblent indiquer qu'ils seraient susceptibles à Zerbaxa en l'absence de mécanismes de résistance acquis.
• +L'efficacité clinique n'a pas été établie contre les agents pathogènes suivants, bien que des études in vitro semblent indiquer qu'ils seraient susceptibles à Zerbaxa, tant qu'ils ne présentent aucun mécanisme de résistance acquis.
• -Burkholderia cepacia, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Pantoea agglomerans, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Serratia liquefacians, Serratia marcescens, Bactéries aérobies à Gram positif, Streptococcus agalactiae, Streptococcus intermedius, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae
• +Burkholderia cepacia, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Pantoea agglomerans, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Serratia liquefaciens
• +Bactéries aérobies à Gram positif
• +Streptococcus agalactiae, Streptococcus intermedius, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae
• +Des substances antibactériennes supplémentaires doivent être envisagées si des pathogènes non mentionnés ci-dessus sont connus ou suspectés d'être impliqués dans le processus infectieux (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +
• -Au total, 979 adultes hospitalisés souffrant d'IIAc ont été randomisés et ont reçu les médicaments à l'étude dans une étude multinationale en double aveugle comparant Zerbaxa (ceftolozane/tazobactam 1 g/0,5 g en intraveineuse toutes les 8 heures) associé au métronidazole (500 mg en intraveineuse toutes les 8 heures) d'une part et le méropénème (1 g en intraveineuse toutes les 8 heures) d'autre part pendant 4 à 14 jours de traitement. Les infections intra-abdominales compliquées incluaient l'appendicite, la cholécystite, la diverticulite, la perforation gastrique/duodénale, la perforation intestinale et d'autres causes d'abcès intra-abdominaux et de péritonite. La majorité des patients (75%) étaient inclus en Europe de l'est.
• -Le critère d'efficacité primaire était la réponse clinique, définie comme la résolution complète ou une amélioration significative des signes et symptômes de l'infection de référence lors de la visite de contrôle de la guérison (TOC) qui avait lieu 24 à 32 jours après la première dose du médicament à l'étude. La population d'analyse de l'efficacité primaire était la population Cliniquement Évaluable (CE), qui incluait tous les patients observant le protocole qui avaient reçu une quantité adéquate du médicament à l'étude. Le critère d'efficacité secondaire clé était la réponse clinique lors de la visite de TOC dans la population en intention de traitement (ITT), qui incluait tous les sujets randomisés indépendamment du fait que les sujets aient continué ou non à recevoir le médicament à l'étude.
• -La population CE se composait de 774 patients; l'âge médian était de 49 ans et 58.7% des patients étaient des hommes. Le diagnostic le plus fréquent, constaté chez 47,7% des patients, était la perforation de l'appendice ou l'abcès péri-appendiculaire. Une péritonite diffuse était présente à l'inclusion chez 35,9% des patients.
• -L'association de Zerbaxa et de métronidazole était non-inférieure au méropénème concernant les taux de guérison clinique lors de la visite de TOC dans la population CE. Le tableau 5 indique les taux de guérison clinique lors de la visite de TOC par population de patients. Le tableau 6 présente les taux de guérison clinique lors de la visite de TOC par agent pathogène dans la population Microbiologiquement Évaluable (ME). La population ME incluait tous les patients observant le protocole présentant au moins 1 agent pathogène intra-abdominal à l'inclusion, quelle que soit sa sensibilité au médicament à l'étude.
• -Tableau 5: Taux de guérison clinique dans un essai de phase 3 sur les infections intra-abdominales compliquées
• -Analyse Ceftolozane/tazobactam + métronidazole n/N (%) Méropénème n/N (%) Différence de pourcentagea (IC à 99%)
• +Au total, 979 adultes hospitalisés souffrant d'IIAc ont été randomisés et ont reçu les médicaments à l'étude dans une étude multinationale en double aveugle comparant Zerbaxa (ceftolozane/tazobactam 1 g/0,5 g en intraveineuse toutes les 8 heures) associé au métronidazole (500 mg en intraveineuse toutes les 8 heures) d'une part, et le méropénème (1 g en intraveineuse toutes les 8 heures) d'autre part, pendant 4 à 14 jours de traitement. Les infections intra-abdominales compliquées incluaient l'appendicite, la cholécystite, la diverticulite, la perforation gastrique/duodénale, la perforation intestinale et d'autres causes d'abcès intra-abdominaux et de péritonite. La majorité des patients (75%) étaient inclus en Europe de l'est.
• +Le critère d'efficacité primaire était la réponse clinique, définie comme la résolution complète ou une amélioration significative des signes et symptômes de l'infection de référence lors de la visite de contrôle de la guérison (TOC) qui avait lieu 24 à 32 jours après la première dose du médicament à l'étude. La population d'analyse de l'efficacité primaire était la population cliniquement évaluable (CE), qui incluait tous les patients observant le protocole qui avaient reçu une quantité adéquate du médicament à l'étude. Le critère d'efficacité secondaire clé était la réponse clinique lors de la visite de TOC dans la population en intention de traitement (ITT), qui incluait tous les sujets randomisés indépendamment du fait que les sujets aient continué ou non à recevoir le médicament à l'étude.
• +La population CE se composait de 774 patients; l'âge médian était de 49 ans et 58,7% des patients étaient des hommes. Le diagnostic le plus fréquent, constaté chez 47,7% des patients, était la perforation de l'appendice ou l'abcès péri-appendiculaire. Une péritonite diffuse était présente à l'inclusion chez 35,9% des patients.
• +L'association de Zerbaxa et de métronidazole était non-inférieure au méropénème concernant les taux de guérison clinique lors de la visite de TOC dans la population CE. Le Tableau 8 indique les taux de guérison clinique lors de la visite de TOC par population de patients. Le Tableau 9 présente les taux de guérison clinique lors de la visite de TOC par agent pathogène dans la population microbiologiquement évaluable (ME). La population ME incluait tous les patients observant le protocole présentant au moins 1 agent pathogène intra-abdominal à l'inclusion, quelle que soit sa sensibilité au médicament à l'étude.
• +Tableau 8: Taux de guérison clinique dans un essai de phase 3 sur les infections intra-abdominales compliquées
• +Analyse Ceftolozane/tazobactam + métronidazole n/N (%) Méropénème n/N (%) Différence de pourcentagea (IC à 99%)
• -CE=Cliniquement évaluable; IC=intervalle de confiance; ITT=en intention de traitement; N = nombre de sujets dans la population spécifiée; n=nombre de sujets dans la catégorie spécifique.
• +CE=cliniquement évaluable; IC=intervalle de confiance; ITT=en intention de traitement; N=nombre de sujets dans la population spécifiée; n=nombre de sujets dans la catégorie spécifique.
• -Tableau 6: Taux de guérison clinique par agent pathogène dans un essai de phase 3 sur les infections intra-abdominales compliquées (population ME)
• +Tableau 9: Taux de guérison clinique par agent pathogène dans un essai de phase 3 sur les infections intra-abdominales compliquées (population ME)
• -Au total, 1068 adultes hospitalisés souffrant d'IVUc (y compris de pyélonéphrite) ont été randomisés et ont reçu les médicaments à l'étude dans une étude multinationale en double aveugle comparant Zerbaxa 1 g/0,5 g en intraveineuse toutes les 8 heures d'une part, et la lévofloxacine (750 mg en intraveineuse une fois par jour) d'autre part, pendant 7 jours de traitement. Le critère d'efficacité primaire était défini comme l'éradication microbiologique (tous les uropathogènes détectés à l'inclusion à ≥105 étaient réduits à <103 UFC/ml) lors de la visite de contrôle de la guérison (TOC) 7 (±2) jours après la dernière dose du médicament à l'étude. La population d'analyse de l'efficacité primaire était la population microbiologiquement évaluable (ME), qui incluait les patients en intention de traitement microbiologiquement modifiés (mMITT) observant le protocole avec une culture urinaire lors de la visite de TOC. Le critère d'efficacité secondaire clé était l'éradication microbiologique lors de la visite de TOC dans la population mMITT, qui incluait tous les patients ayant reçu le médicament à l'étude et présentant au moins 1 uropathogène à l'inclusion.
• +Au total, 1068 adultes hospitalisés souffrant d'IVUc (y compris de pyélonéphrite) ont été randomisés et ont reçu les médicaments à l'étude dans une étude multinationale en double aveugle comparant Zerbaxa 1 g/0,5 g en intraveineuse toutes les 8 heures d'une part, et la lévofloxacine (750 mg en intraveineuse une fois par jour) d'autre part, pendant 7 jours de traitement. Le critère d'efficacité primaire était défini comme l'éradication microbiologique (tous les uropathogènes détectés à l'inclusion à ≥105 étaient réduits à <103CFU/ml) lors de la visite de contrôle de la guérison (TOC) 7 (±2) jours après la dernière dose du médicament à l'étude. La population d'analyse de l'efficacité primaire était la population microbiologiquement évaluable (ME), qui incluait les patients en intention de traitement microbiologiquement modifiés (mMITT) observant le protocole avec une culture urinaire lors de la visite de TOC. Le critère d'efficacité secondaire clé était l'éradication microbiologique lors de la visite de TOC dans la population mMITT, qui incluait tous les patients ayant reçu le médicament à l'étude et présentant au moins 1 uropathogène à l'inclusion.
• -Zerbaxa a démontré son efficacité concernant l'éradication microbiologique lors de la visite de TOCdans les populations ME et mMITT (Tableau 7). Le tableau 8 présente les taux d'éradication microbiologique lors de la visite de TOC par agent pathogène dans la population ME. Dans la population ME, le taux d'éradication microbiologique chez les patients traités par Zerbaxa présentant une bactériémie concomitante à l'inclusion était de 21/24 (87,5%).
• -Bien qu'une différence statistiquement significative ait été observée entre le bras Zerbaxa et le bras lévofloxacine concernant le critère d'évaluation primaire, celle-ci était probablement attribuable aux 188/693 patients (27,1%) présentant des organismes non sensibles à la lévofloxacine à l'inclusion. Chez les patients infectés par un organisme sensible à la lévofloxacine à l'inclusion, les taux de réponse étaient similaires (Tableau 7). Dans les deux bras de traitement, les taux de réponse étaient inférieurs chez les patients souffrant d'infections nosocomiales par rapport à ceux souffrant d'infections extra hospitalières (Tableau 7).
• -Tableau 7: Taux d'éradication microbiologique dans un essai de phase 3 sur les infections des voies urinaires compliquées
• -Population d'analyse ZERBAXAa n/N (%) Lévofloxacineb n/N (%) Différence entre les traitements (IC à 99%)c
• +Zerbaxa a démontré son efficacité concernant l'éradication microbiologique lors de la visite de TOC dans les populations ME et mMITT (Tableau 10). Le Tableau 11 présente les taux d'éradication microbiologique lors de la visite de TOC par agent pathogène dans la population ME. Dans la population ME, le taux d'éradication microbiologique chez les patients traités par Zerbaxa présentant une bactériémie concomitante à l'inclusion était de 21/24 (87,5%).
• +Bien qu'une différence statistiquement significative ait été observée entre le bras Zerbaxa et le bras lévofloxacine concernant le critère d'évaluation primaire, celle-ci était probablement attribuable aux 188/693 patients (27,1%) présentant des organismes non sensibles à la lévofloxacine à l'inclusion. Chez les patients infectés par un organisme sensible à la lévofloxacine à l'inclusion, les taux de réponse étaient similaires (Tableau 10). Dans les deux bras de traitement, les taux de réponse étaient inférieurs chez les patients souffrant d'infections nosocomiales par rapport à ceux souffrant d'infections extra-hospitalières (Tableau 10).
• +Tableau 10: Taux d'éradication microbiologique dans un essai de phase 3 sur les infections des voies urinaires compliquées
• +Population d'analyse Zerbaxaa n/N (%) Lévofloxacineb n/N (%) Différence entre les traitements (IC à 99%)c
• -Par résistance à l'inclusion (ME)
• -Agent(s) pathogène(s) résistant(s) à la lévofloxacine à l'inclusion 58/89 (65,2) 42/99 (42,4)
• -Agent(s) pathogène(s) sensible(s) à la lévofloxacine à l'inclusion 216/232 (93,1) 201/228 (88,2)
• -Par lieu d'apparition (ME)
• -Nosocomial 11/15 (73,3) 10/15 (66,7)
• -Extra-hospitalier 277/325 (85,2) 256/338 (75,7)
• +Par résistance à l'inclusion (ME)
• +Agent(s) pathogène(s) résistant(s) à la lévofloxacine à l'inclusion 58/89 (65,2) 42/99 (42,4)
• +Agent(s) pathogène(s) sensible(s) à la lévofloxacine à l'inclusion 216/232 (93,1) 201/228 (88,2)
• +Par lieu d'apparition (ME)
• +Nosocomial 11/15 (73,3) 10/15 (66,7)
• +Extra-hospitalier 277/325 (85,2) 256/338 (75,7)
• -c L'intervalle de confiance de 99% était basé sur la méthode de Newcombe stratifiée.
• -Tableau 8: Taux d'éradication microbiologique dans un essai de phase 3 sur les infections des voies urinaires compliquées, dans des sous-groupes définis par l'agent pathogène à l'inclusion (population ME)
• +c L'intervalle de confiance à 99% était basé sur la méthode de Newcombe stratifiée.
• +Tableau 11: Taux d'éradication microbiologique dans un essai de phase 3 sur les infections des voies urinaires compliquées, dans des sous-groupes définis par l'agent pathogène à l'inclusion (population ME)
• +Pneumonie nosocomiale, y compris pneumonie acquise sous ventilation mécanique
• +Au total 726 patients adultes hospitalisés, souffrant de pneumonie nosocomiale sous ventilation mécanique (y compris de pneumonie acquise à l'hôpital [PAH] et de pneumonie acquise sous ventilation mécanique [PAVM]) ont été inclus dans une étude multinationale, en double aveugle, comparant Zerbaxa 3 g (2 g de ceftolozane et 1 g de tazobactam), administré en intraveineuse toutes les 8 heures, au méropénème (1 g administré en intraveineuse toutes les 8 heures) pendant 8 à 14 jours de traitement.
• +Le critère d'efficacité primaire était la réponse clinique, définie comme la résolution complète ou une amélioration significative des signes et symptômes de l'infection de référence lors de la visite de contrôle de la guérison (Test-of-Cure, TOC) qui avait lieu 7 à 14 jours après la fin du traitement. La mortalité globale au jour 28 était un critère d'évaluation secondaire prédéfini important. La population d'analyse du critère d'évaluation primaire et des critères d'évaluation secondaires importants était la population en intention de traitement (ITT) qui incluait tous les patients randomisés.
• +Après le diagnostic de PAH/PAVM et avant l'administration de la première dose du médicament de l'étude, les patients pouvaient, si nécessaire, recevoir une antibiothérapie active non évaluée dans l'étude, dans les 72 heures précédant la première dose du médicament à l'étude et pendant une durée maximale de 24 heures. Les patients dont l'épisode actuel de PAH/PAVM n'avait pas pu être traité avec succès par une antibiothérapie antérieure pouvaient être recrutés, à condition que la culture d'un prélèvement initial des voies respiratoires inférieures (LRT) révèle la croissance d'agents pathogènes à Gram négatif tandis que le patient était sous antibiotiques, et que tous les autres critères d'inclusion étaient remplis. Chez tous les patients, un traitement empirique par le linézolide ou une autre préparation autorisée sur le marché avec un spectre anti-Gram positif était initialement nécessaire lorsque les résultats de la culture du LTR initial n'étaient pas encore connus. Dans les centres avec une prévalence de P. aeruginosa résistant au méropénème >15%, un traitement anti-Gram négatif supplémentaire était autorisé en option et pour une durée maximale de 72 h.
• +L'âge médian des 726 patients de la population ITT était de 62 ans, 44% de la population étaient âgés d'au moins 65 ans et 22% de la population étaient âgés d'au moins 75 ans. La majorité des patients étaient de type caucasien (83%), de sexe masculin (71%) et issus d'Europe de l'Est (64%). Le score APACHE II médian était de 17 et 33% des sujets avaient un score APACHE II initial d'au moins 20. Tous les sujets étaient sous ventilation mécanique et 519 (71%) avaient une pneumonie acquise sous ventilation mécanique (PAVM). Au moment de la randomisation, la majorité des sujets étaient hospitalisés depuis au moins 5 jours (77%), ventilés depuis au moins 5 jours (49%) et étaient dans une unité de soins intensifs (USI) (92%). Environ 36% des patients présentaient initialement une insuffisance rénale et 14% une insuffisance modérée à sévère (ClCr <50 ml/min). Les patients insuffisants rénaux nécessitant une dialyse (ClCr <15 ml/min) étaient exclus de l'étude. Environ 13% des patients avaient connu un échec thérapeutique à l'antibiothérapie antérieure contre la pneumonie nosocomiale et 15% des patients présentaient initialement une bactériémie. Les comorbidités importantes comprenaient une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) (12%), un diabète sucré (22%) et une insuffisance cardiaque congestive (16%).
• +Dans les deux groupes de traitement, la plupart des patients (63,1%) ont reçu le traitement de l'étude pendant 8 à 14 jours, comme spécifié dans le protocole.
• +Dans la population ITT, Zerbaxa n'était pas inférieur au méropénème concernant le critère d'évaluation primaire, soit le taux de guérison clinique à la visite de TOC, et le critère d'évaluation secondaire clé, soit la mortalité globale au jour 28 (Tableau 12).
• +Tableau 12: Taux de guérison clinique à la visite de TOC et mortalité globale à 28 jours lors d'une étude de phase 3 portant sur la pneumonie nosocomiale (population ITT)
• +Critère d'évaluation Zerbaxa n/N (%) Méropénème n/N (%) Différence entre les traitements (IC à 97,5%)‡
• +Guérison clinique à la visite de TOC 197/362 (54,4) 194/364 (53,3) 1,1 (-7,20, 9,31)
• +Pneumonie acquise sous ventilation mécanique (PAVM) 147/263 (55,9) 146/256 (57,0) -1,1 (-10,79, 8,55)
• +PAH sous ventilation 50/99 (50,5) 48/108 (44,4) 6,1 (-9,31, 21,06)
• +Mortalité globale au jour 28 87/362 (24,0) 92/364 (25,3) 1,1 (-6,03, 8,28)
• +PAVM 63/263 (24,0) 52/256 (20,3) -3,6 (-11,75, 4,55)
• +PAH sous ventilation 24/99 (24,2) 40/108 (37,0) 12,8 (-1,63, 26,37)
• +
• +‡ L'IC pour la différence globale entre les traitements était basé sur la méthode de Newcombe stratifiée avec pondération minimale du risque. L'IC pour la différence entre les traitements de chaque diagnostic primaire était basé sur la méthode de Newcombe non stratifiée.
• +Dans la population ITT, les taux de guérison clinique chez les patients présentant une hyperclairance rénale initiale (ClCr ≥150 mg/min) étaient comparables: 40/67 (59,7%) pour Zerbaxa et 39/64 (60,9%) pour le méropénème; les taux de mortalité globale au jour 28 étaient respectivement de 10/67 (14,9%) et 7/64 (10,9%). Chez les patients ayant connu un échec thérapeutique à l'antibiothérapie antérieure contre la pneumonie nosocomiale, les taux de guérison clinique étaient de 26/53 (49,1%) pour Zerbaxa et de 15/40 (37,5%) pour le méropénème; les taux de mortalité globale au jour 28 étaient respectivement de 12/53 (22,6%) et 18/40 (45%). Chez les patients présentant une bactériémie au début de l'étude, les taux de guérison clinique étaient de 30/64 (46,9%) pour Zerbaxa et de 15/41 (36,6%) pour le méropénème; les taux de mortalité globale au jour 28 étaient respectivement de 23/64 (35,9%) et 13/41 (31,7%).
• +La réponse clinique et microbiologique en fonction de l'agent pathogène a été évaluée dans la population en intention de traitement microbiologiquement évaluée (mITT) qui incluait tous les patients randomisés présentant initialement dans les voies respiratoires inférieures (LRT) un pathogène sensible à au moins l'un des traitements de l'étude. Dans la population mITT, Klebsiella pneumoniae (34,6%) et Pseudomonas aeruginosa (25%) étaient les pathogènes les plus fréquemment isolés initialement dans les cultures de LRT. 157 (30,7%) de tous les Enterobacteriaceae dans la population mITT étaient BLSE positives; 105 (20,5%) des isolats de K. pneumoniae étaient BLSE positifs. Une surexpression d'AmpC sous P. aeruginosa a été observée dans 15 (2,9%) isolats de P. aeruginosa dans la population mITT. Les taux de guérison clinique à la visite de TOC et les taux de mortalité globale au jour 28 en fonction de l'agent pathogène dans la population mITT sont présentés dans le Tableau 13. Dans la population mITT, les taux de guérison clinique chez les patients avec initialement un pathogène à Gram négatif étaient de 157/259 (60,6%) pour Zerbaxa et de 137/240 (57,1%) pour le méropénème. Dans la population mITT, les taux de réponse microbiologique chez les patients présentant initialement un pathogène à Gram négatif étaient de 189/259 (73%) pour Zerbaxa et de 163/240 (67,9%) pour le méropénème. Dans la population mITT, les taux de mortalité globale au jour 28 chez les patients présentant initialement un pathogène à Gram négatif étaient de 52/259 (20,1%) pour Zerbaxa et de 62/240 (25,8%) pour le méropénème.
• +Tableau 13: Taux de guérison clinique et taux de mortalité globale au jour 28 en fonction de l'agent pathogène initial dans une étude de phase 3 portant sur la pneumonie nosocomiale (population mITT)
• +Catégorie de l'agent pathogène initial Guérison clinique à la visite de TOC Mortalité globale au jour 28
• + Zerbaxa n/N (%) Méropénème n/N (%) Zerbaxa n/N (%) Méropénème n/N (%)
• +Pseudomonas aeruginosa 36/63 (57,1) 39/65 (60,0) 16/63 (25,4) 12/65 (18,5)
• +Pseudomonas aeruginosa surexprimant l'AmpC 4/9 (44,4) 3/6 (50,0) 0/9 (0) 0/6 (0)
• +Enterobacteriaceae 120/195 (61,5) 105/185 (56,8) 38/195 (19,5) 49/185 (26,5)
• +BLSE + Enterobacteriaceae 48/84 (57,1) 45/73 (61,6) 18/84 (21,4) 21/73 (28,8)
• +Enterobacter cloacae 10/17 (58,8) 4/16 (25,0) 2/17 (11,8) 10/16 (62,5)
• +Escherichia coli 32/51 (62,7) 26/42 (61,9) 11/51 (21,6) 11/42 (26,2)
• +BLSE + Escherichia coli 11/20 (55,0) 5/10 (50,0) 5/20 (25) 5/10 (50)
• +Klebsiella (Enterobacter) aerogenes 4/8 (50,0) 3/8 (37,5) 1/8 (12,5) 3/8 (37,5)
• +Klebsiella oxytoca 9/14 (64,3) 7/12 (58,3) 3/14 (21,4) 3/12 (25,0)
• +Klebsiella pneumoniae 53/86 (61,6) 58/91 (63,7) 19/86 (22,1) 19/91 (20,9)
• +BLSE + Klebsiella pneumoniae 31/53 (58,5) 34/52 (65,4) 13/53 (24,5) 12/52 (23,1)
• +Proteus mirabilis 13/24 (54,2) 11/20 (55,0) 5/24 (20,8) 7/20 (35,0)
• +BLSE + Proteus mirabilis 5/10 (50,0) 7/11 (63,6) 1/10 (10,0) 4/11 (36,4)
• +Serratia marcescens 9/18 (50,0) 7/12 (58,3) 6/18 (33,3) 1/12 (8,3)
• +Haemophilus influenzae 19/22 (86,4) 8/16 (50,0) 0/22 (0) 2/16 (12,5)
• +
• +Dans la population mITT, une guérison microbiologique par sujet a été atteinte chez 193/264 (73,1%) patients traités par Zerbaxa et chez 168/247 (68,0%) patients traités par le méropénème. Des résultats similaires ont été obtenus chez respectivement 81/115 (70,4%) et 74/118 (62,7%) patients au sein de la population ME, laquelle incluait les patients mITT ayant adhéré au protocole et chez lesquels un agent pathogène avait été initialement isolé dans la culture du LRT avec un seuil d'unités formant des colonies (UFC)/ml correspondant.
• +Dans un sous-groupe d'isolats d'Enterobacteriaceae des deux bras de l'étude remplissant les critères prédéfinis de sensibilité aux bêta-lactamines, certains groupes de BLSE (p.ex. TEM, SHV, CTX-M, OXA) ont été identifiés avec des tests de génotypisation dans 157/511 cas (30,7%). Les taux de guérison dans ce sous-groupe étaient similaires aux résultats globaux de l'étude.
• +
• -La Cmax et l'AUC du ceftolozane/tazobactam augmentent quasi proportionnellement à la dose pour des doses uniques de ceftolozane allant de 250 mg à 3 g et pour des doses uniques de tazobactam allant de 500 mg à 1,5 g. Aucune accumulation appréciable de ceftolozane/tazobactam n'est observée suite à de multiples perfusions en IV de 1 heure de 1 g/0,5 g de ceftolozane/tazobactam administrées toutes les 8 heures pendant une période jusqu'à 10 jours chez des adultes sains présentant une fonction rénale normale. La demi-vie d'élimination (t½) du ceftolozane est indépendante de la dose.
• +La Cmax et l'AUC du ceftolozane/tazobactam augmentent proportionnellement à la dose pour des doses uniques de ceftolozane allant de 250 mg à 3 g et pour des doses uniques de tazobactam allant de 500 mg à 1,5 g. Aucune accumulation appréciable de ceftolozane/tazobactam n'est observée suite à de multiples perfusions en intraveineuse de 1 heure de 1 g/0,5 g de ceftolozane/tazobactam administrées toutes les 8 heures pendant une période allant jusqu'à 10 jours chez des adultes sains présentant une fonction rénale normale. La demi-vie d'élimination (t½) du ceftolozane ou du tazobactam est indépendante de la dose.
• -La liaison du ceftolozane et du tazobactam aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 16% à 21% et 30%, respectivement. Le volume de distribution moyen (%CV) à l'état d'équilibre de l'association ceftolozane/tazobactam chez des hommes adultes sains (n=51) après une seule dose IV de 1 g/0,5 g était de 13,5 l (21%) et 18,2 l (25%) pour le ceftolozane et le tazobactam, respectivement, soit une valeur similaire au volume de liquide extracellulaire.
• +La liaison du ceftolozane et du tazobactam aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 16% à 21% et 30%, respectivement. Le volume de distribution moyen (%CV) à l'état d'équilibre de l'association ceftolozane/tazobactam chez des hommes adultes sains (n=51) après une seule dose en intraveineuse de 1 g/0,5 g était de 13,5 l (21%) et 18,2 l (25%) pour le ceftolozane et le tazobactam, respectivement, soit une valeur similaire au volume de liquide extracellulaire.
• +Après une perfusion intraveineuse d'une heure de 2 g/1 g de ceftolozane/tazobactam ou d'une dose adaptée selon la fonction rénale toutes les 8 heures chez des patients ventilés présentant une pneumonie confirmée ou suspectée (N=22), les concentrations de ceftolozane et de tazobactam dans le liquide du revêtement épithélial pulmonaire étaient respectivement supérieures à 8 µg/ml et 1 µg/ml sur 100% de l'intervalle posologique. Les rapports moyens AUC épithélium pulmonaire/AUC plasma libre du ceftolozane et du tazobactam étaient respectivement d'environ 50% et 62% et comparables à ceux des sujets sains (environ 61% et 63%, respectivement) recevant 1 g/0,5 g de ceftolozane/tazobactam.
• +
• -Le ceftolozane est éliminé dans l'urine sous la forme de la molécule mère intacte et ne semble pas être métabolisé de manière appréciable. Le cycle bêta-lactam du tazobactam est hydrolysé pour former le métabolite pharmacologiquement inactif du tazobactam M1.
• +Le ceftolozane est éliminé dans l'urine sous la forme de la molécule mère intacte et ne semble pas être métabolisé de manière appréciable. Le cycle bêta-lactame du tazobactam est hydrolysé pour former le métabolite pharmacologiquement inactif M1 du tazobactam.
• -Le ceftolozane, le tazobactam et le métabolite du tazobactam M1 sont éliminés par les reins. Après administration d'une seule dose de 1 g/0,5 g de ceftolozane/tazobactam en IV à des adultes masculins sains, plus de 95% du ceftolozane a été excrété dans l'urine sous la forme de la molécule mère intacte. Plus de 80% du tazobactam a été excrété sous la forme de la molécule mère, le reste étant excrété sous forme du métabolite de tazobactam M1. Après administration d'une seule dose de ceftolozane/tazobactam, la clairance rénale du ceftolozane (3,41-6,69 l/h) a été similaire à la clairance plasmatique (4,10-6,73 l/h) et similaire au taux de filtration glomérulaire de la fraction non liée, indiquant que le ceftolozane est éliminé par les reins par filtration glomérulaire.
• +Le ceftolozane, le tazobactam et le métabolite M1 du tazobactam sont éliminés par les reins. Après administration d'une seule dose de 1 g/0,5 g de ceftolozane/tazobactam en intraveineuse à des adultes masculins sains, plus de 95% du ceftolozane a été excrété dans l'urine sous la forme de la molécule mère intacte. Plus de 80% du tazobactam ont été excrétés sous la forme de la molécule mère, le reste étant excrété sous forme de métabolite M1 du tazobactam. Après administration d'une seule dose de ceftolozane/tazobactam, la clairance rénale du ceftolozane (3,41-6,69 l/h) a été similaire à la clairance plasmatique (4,10-6,73 l/h) et similaire au taux de filtration glomérulaire de la fraction non liée, indiquant que le ceftolozane est éliminé par les reins par filtration glomérulaire.
• -Cinétique dans des populations spécifiques
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -L'association ceftolozane/tazobactam et le métabolite du tazobactam M1 sont éliminés par les reins.
• +L'association ceftolozane/tazobactam et le métabolite M1 du tazobactam sont éliminés par les reins.
• -Chez les sujets souffrant d'une insuffisance rénale terminale sous hémodialyse, environ les deux tiers de la dose administrée de ceftolozane/tazobactam est éliminée par hémodialyse. La dose recommandée aux sujets atteints d'insuffisance rénale terminale sous hémodialyse est une dose de charge unique de 500 mg/250 mg de ceftolozane/tazobactam suivie d'une dose d'entretien de 100 mg/50 mg de ceftolozane/tazobactam administrée toutes les 8 heures jusqu'à la fin de la période de traitement. Le jour de l'hémodialyse, la dose doit être administrée immédiatement après la fin de la dialyse (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les sujets souffrant d'une insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse (HD), environ les deux tiers de la dose administrée de ceftolozane/tazobactam est éliminée par HD. La dose recommandée aux sujets atteints d'IIAc ou d'IVUc et d'IRT sous HD est une dose de charge unique de 500 mg/250 mg de ceftolozane/tazobactam, suivie d'une dose d'entretien de 100 mg/50 mg de ceftolozane/tazobactam administrée toutes les 8 heures jusqu'à la fin de la période de traitement. La dose recommandée aux sujets atteints de pneumonie nosocomiale et d'IRT sous HD est une dose de charge unique de 1,5 g/0,75 g de ceftolozane/tazobactam, suivie d'une dose d'entretien de 300 mg/150 mg de ceftolozane/tazobactam administrée toutes les 8 heures jusqu'à la fin de la période de traitement. Le jour de l'HD, la dose doit être administrée immédiatement après la fin de la dialyse (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Clairance rénale augmentée
• +Après une perfusion intraveineuse unique d'une heure de 2 g/1 g de ceftolozane/tazobactam à des patients dans un état critique présentant une ClCr ≥180 ml/min (N=10), les valeurs moyennes de la demi-vie terminale du ceftolozane et du tazobactam étaient respectivement de 2,6 heures et 1,5 heures. Les concentrations plasmatiques libres de ceftolozane étaient supérieures à 8 µg/ml sur 71% d'une période de 8 heures; les concentrations de tazobactam libre étaient supérieures à 1 µg/ml sur 60% d'une période de 8 heures. Aucun ajustement posologique de Zerbaxa n'est recommandé chez les patients présentant une pneumonie nosocomiale et une clairance rénale augmentée (voir rubrique «Propriétés/Effets, Données issues des études cliniques»).
• +
• -Dans une analyse de pharmacocinétique de population de l'association ceftolozane/tazobactam, aucune tendance cliniquement pertinente en termes d'exposition n'a été observée en lien avec l'âge. Aucune adaptation posologique du ceftolozane/tazobactam n'est recommandée sur la base de l'âge seulement.
• -L'incidence des événements indésirables dans les deux groupes de traitement était supérieure chez les sujets âgés (65 ans et plus) dans les essais pour les deux indications.
• +Dans une analyse de pharmacocinétique de population de l'association ceftolozane/tazobactam, aucune différence cliniquement pertinente en termes d'exposition n'a été observée en lien avec l'âge. Aucune adaptation posologique du ceftolozane/tazobactam n'est recommandée sur la base de l'âge seulement. Chez les patients âgés, la dose de Zerbaxa devrait être adaptée selon la fonction rénale (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'incidence des événements indésirables dans les deux groupes de traitement était supérieure chez les sujets âgés (65 ans et plus) dans les essais pour toutes les indications.
• -L'innocuité et l'efficacité n'ont pas été établies pour l'enfant.
• +L'innocuité et l'efficacité n'ont pas été établies chez l'enfant.
• -Dans une analyse de pharmacocinétique de population de l'association ceftolozane/tazobactam, aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée pour l'AUC du ceftolozane (116 hommes comparés à 70 femmes) et du tazobactam (80 hommes comparés à 50 femmes). Aucune adaptation posologique n'est recommandée en fonction du sexe (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Dans une analyse de pharmacocinétique de population de l'association ceftolozane/tazobactam, aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée pour l'AUC du ceftolozane et du tazobactam. Aucune adaptation posologique n'est recommandée en fonction du sexe (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Dans une analyse de pharmacocinétique de population de l'association ceftolozane/tazobactam, aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée pour l'AUC du ceftolozane/tazobactam chez les sujets caucasiens (n=156) comparativement à tous les autres groupes ethniques combinés (n=30). Aucune adaptation posologique n'est recommandée en fonction de l'origine ethnique (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Dans une analyse de pharmacocinétique de population de l'association ceftolozane/tazobactam, aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée pour l'AUC du ceftolozane/tazobactam chez les sujets caucasiens comparativement aux autres groupes ethniques combinés. Aucune adaptation posologique n'est recommandée en fonction de l'origine ethnique (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Des données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'être humain, sur la base d'études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité par doses répétées, la génotoxicité ou la toxicité pour la reproduction et le développement. Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec l'association ceftolozane/tazobactam.
• -Au cours des études non cliniques, des effets n'ont été observés qu'à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition humaine maximale, indiquant une faible pertinence pour l'utilisation clinique.
• -Les réactions indésirables non observées au cours des études cliniques mais chez des animaux à des niveaux d'exposition similaires aux niveaux d'exposition clinique et pouvant avoir une pertinence pour l'utilisation clinique sont les suivantes: l'administration de ceftolozane à des rates pendant la gestation et l'allaitement a été associée à une diminution de la réponse de sursaut à un stimulus auditif chez les petits à 60 jours post-naissance (JPN) à des doses maternelles de 300 et 1000 mg/kg/jour. L'administration d'une dose de 300 mg/kg/jour à des rats a été associée à une exposition plasmatique au ceftolozane (AUC) approximativement équivalente à l'AUC plasmatique du ceftolozane à la dose thérapeutique pour l'homme.
• -Le développement périnatal et postnatal a été affecté (diminution du poids des petits et augmentation du nombre de mort-nés) en lien avec une toxicité maternelle suite à l'administration intrapéritonéale de tazobactam chez le rat.
• +Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'être humain, sur la base d'études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité par doses répétées, la génotoxicité ou la toxicité pour la reproduction et le développement. Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec l'association ceftolozane/tazobactam.
• +Les effets indésirables non observés au cours des études cliniques, mais survenus chez des animaux à des niveaux d'exposition inférieurs aux niveaux d'exposition clinique et pouvant avoir une pertinence pour l'utilisation clinique sont les suivantes: l'administration de ceftolozane à des rates pendant la gestation et l'allaitement a été associée à une diminution de la réponse de sursaut à un stimulus auditif chez les petits à 60 jours post-naissance (JPN) à des doses maternelles de 300 et 1000 mg/kg/jour. L'administration d'une dose de 300 mg/kg/jour à des rats a été associée à une exposition plasmatique au ceftolozane (AUC) inférieure à l'AUC plasmatique du ceftolozane à la dose maximale recommandée chez l'homme de 2 g toutes les 8 heures.
• +Le développement périnatal et postnatal a été affecté (diminution du poids des petits et augmentation du nombre de mort-nés) en lien avec une toxicité maternelle, suite à l'administration intrapéritonéale de tazobactam chez le rat.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Conserver au réfrigérateur (2 °C–8 °C).
• +Conserver au réfrigérateur (2 °C – 8 °C).
• -Conservation des solutions reconstituées (voir aussi «Durée de conservation» ci-dessus):
• -Après reconstitution avec de l'eau stérile pour injection ou une solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection (solution saline normale), la solution de Zerbaxa doit être transférée et diluée dans la poche de perfusion.
• +Conservation des solutions reconstituées (voir aussi «Durée de conservation» ci-dessus): Après reconstitution avec de l'eau stérile pour injection ou une solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection (solution saline normale), la solution de Zerbaxa doit être transférée et diluée dans la poche de perfusion.
• -Reconstituer le flacon avec 10 ml d'eau stérile pour injection ou de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection (solution saline normale) et agiter doucement pour dissoudre. Le volume final est d'environ 11,4 ml. La concentration obtenue est d'environ 88/44 mg/ml (ceftolozane/tazobactam).
• +Reconstituer le contenu de chaque flacon de Zerbaxa avec 10 ml d'eau stérile pour injection ou de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection (solution saline normale) et agiter doucement pour dissoudre la poudre. Le volume final est d'environ 11,4 ml par flacon. La concentration obtenue est d'environ 88/44 mg/ml (ceftolozane/tazobactam) par flacon.
• -·Pour préparer la dose de 1,0 g/0,5 g: Prélever la totalité du contenu (environ 11,4 ml) du flacon reconstitué en utilisant une seringue et l'ajouter à une poche de perfusion contenant 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection (solution saline normale) ou de solution de dextrose à 5% pour injection.
• -·Pour préparer la dose de 500 mg/250 mg: Prélever environ 5,7 ml du contenu du flacon reconstitué et l'ajouter à une poche de perfusion contenant 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection (solution saline normale) ou de solution de dextrose à 5% pour injection.
• -·Pour préparer la dose de 250 mg/125 mg: Prélever environ 2,9 ml du contenu du flacon reconstitué et l'ajouter à une poche de perfusion contenant 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection (solution saline normale) ou de solution de dextrose à 5% pour injection.
• -·Pour préparer la dose de 100 mg/50 mg: Prélever environ 1,2 ml du contenu du flacon reconstitué et l'ajouter à une poche de perfusion contenant 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection (solution saline normale) ou de solution de dextrose à 5% pour injection.
• -Les médicaments pour administration parentérale doivent être inspectés visuellement pour détecter la présence éventuelle de particules ou une coloration anormale avant administration, lorsque la solution et le récipient le permettent. Les solutions pour perfusion de Zerbaxa sont des solutions transparentes et incolores à légèrement jaunes. Des variations de coloration dans cette gamme de couleurs sont sans rapport avec la puissance du médicament.
• -Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• +·Pour préparer la dose de 2 g/1 g: Prélever la totalité du contenu de deux flacons reconstitués (environ 11,4 ml par flacon) en utilisant une seringue et injecter le volume prélevé dans une poche de perfusion contenant 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection (solution saline normale) ou de solution de dextrose à 5% pour injection.
• +·Pour préparer la dose de 1,5 g/0,75 g: Prélever la totalité du contenu d'un flacon reconstitué (environ 11,4 ml) et environ 5,7 ml d'un second flacon reconstitué en utilisant une seringue et injecter le volume prélevé dans une poche de perfusion contenant 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection (solution saline normale) ou de solution de dextrose à 5% pour injection.
• +·Pour préparer la dose de 1,0 g/0,5 g: Prélever la totalité du contenu d'un flacon reconstitué (environ 11,4 ml) en utilisant une seringue et injecter le volume prélevé dans une poche de perfusion contenant 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection (solution saline normale) ou de solution de dextrose à 5% pour injection.
• +·Pour préparer la dose de 500 mg/250 mg: Prélever environ 5,7 ml du contenu du flacon reconstitué et injecter le volume prélevé dans une poche de perfusion contenant 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection (solution saline normale) ou de solution de dextrose à 5% pour injection.
• +·Pour préparer la dose de 300 mg/150 mg: Prélever environ 3,5 ml du flacon reconstitué et injecter le volume prélevé dans une poche de perfusion contenant 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection (solution saline normale) ou de solution de dextrose à 5% pour injection.
• +·Pour préparer la dose de 250 mg/125 mg: Prélever environ 2,9 ml du contenu du flacon reconstitué et injecter le volume prélevé dans une poche de perfusion contenant 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection (solution saline normale) ou de solution de dextrose à 5% pour injection.
• +·Pour préparer la dose de 100 mg/50 mg: Prélever environ 1,2 ml du contenu du flacon reconstitué et injecter le volume prélevé dans une poche de perfusion contenant 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection (solution saline normale) ou de solution de dextrose à 5% pour injection.
• +Les médicaments pour administration parentérale doivent être inspectés visuellement pour détecter la présence éventuelle de particules ou une coloration anormale avant administration, lorsque la solution et le récipient le permettent. Les solutions pour perfusion de Zerbaxa sont des solutions transparentes et incolores à légèrement jaunes. Des variations de coloration dans cette gamme de couleurs n'ont pas d'impact sur l'activité du médicament.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• -Boîtes de 10 flacons de Zerbaxa 1.5 g, poudre pour solution à diluer pour perfusion (A)
• +Boîtes de 10 flacons de Zerbaxa 1,5 g, poudre pour solution à diluer pour perfusion. (A)
• -MSD Merck Sharp & Dohme AG, Luzern.
• +MSD Merck Sharp & Dohme AG, Lucerne.
• -Octobre 2016.
• -MK7625A-CCDS112015/CHE-2016-014021
• +Janvier 2020.
• +MK7625A-CCDS112018/CHE-2020-021706