• -Principes actifs: Facteur VIII de coagulation sanguine et facteur von Willebrand humain.
• +Principes actifs:
• +Facteur VIII de coagulation sanguine et facteur von Willebrand humain.
• -Traitement des épisodes hémorragiques ou prévention et traitement des saignements d'origine chirurgicale chez les patients atteints de la maladie de von Willebrand, lorsque le traitement par la desmopressine (DDAVP) seule est inefficace ou contre-indiqué.
• +Prévention et traitement des épisodes hémorragiques ou des saignements d'origine chirurgicale chez les patients atteints de la maladie de von Willebrand, lorsque le traitement par la desmopressine (DDAVP) seule est inefficace ou contre-indiqué.
• +Traitement à la demande
• +Prophylaxie
• +Pour la prophylaxie à long terme chez les patients atteints de la maladie de von Willebrand, une dose de 25 à 40 UI de facteur von Willebrand:RCo/kg de poids corporel, 1 à 3 fois par semaine doit être envisagée. Chez les patients atteints d'hémorragies gastro-intestinales ou présentant des hémorragies menstruelles, des intervalles de dose plus courts ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires. La dose et la durée du traitement dépendent de l'état clinique du patient, ainsi que des concentrations plasmatiques de facteur von Willebrand:RCo et de FVIII:C.
• +Enfants et adolescents atteints de la maladie de von Willebrand
• +Traitement des hémorragies:
• +De manière générale, 40 à 80 UI/kg de facteur von Willebrand:RCo, correspondant à 20 à 40 UI de FVIII:C/kg de poids corporel sont recommandés chez les enfants et les adolescents pour obtenir une hémostase.
• +Prophylaxie:
• +Patients âgés de 12 à 18 ans:
• +La posologie est calculée selon les mêmes recommandations que pour les adultes.
• +Enfants <12 ans:
• +Dans une étude clinique avec des enfants de <12 ans, il a été montré qu'ils présentaient une absorption plus faible du facteur de von Willebrand que les patients de ≥12 ans. Sur la base des résultats de cette étude clinique, des doses prophylactiques de 40–80 UI de facteur von Willebrand:RCo/kg 1 à 3 fois par semaine peuvent être envisagées (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +La dose et la durée du traitement dépendent de l'état clinique du patient ainsi que des concentrations plasmatiques de facteur von Willebrand:RCo et de FVIII:C.
• +Enfants et adolescents atteints d'hémophilie A
• +La posologie dans le cadre du traitement de l'hémophilie A chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans est basée sur le poids corporel et est par conséquent, généralement calculée selon les mêmes recommandations que pour les adultes. Dans certains cas, des intervalles plus courts entre les doses ou des doses plus élevées peuvent s'avérer nécessaires. La fréquence d'administration doit toujours être adaptée à l'efficacité clinique au cas par cas.
• -Enfants et adolescents
• -La posologie dans le cadre du traitement de la maladie de von Willebrand et de l'hémophilie A chez l'adolescent âgé de 12 à 18 ans est basée sur le poids corporel et est par conséquent, généralement calculée selon les mêmes recommandations que pour les adultes. La fréquence d'administration doit toujours être adaptée à l'efficacité clinique au cas par cas.
• -La sécurité et l'efficacité de Voncento chez les enfants de <12 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• -Un traitement prolongé utilisant un produit contenant du facteur von Willebrand avec du FVIII, peut provoquer une augmentation excessive du FVIII:C. Chez les patients qui reçoivent des produits contenant du facteur von Willebrand avec du FVIII, les taux plasmatiques de FVIII:C devront être surveillés afin d'éviter une augmentation excessive et de longue durée des taux plasmatiques de FVIII:C, qui augmentent le risque d'événements thrombotiques. Des mesures antithrombotiques doivent être envisagées le cas échéant (voir aussi la rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Les mises en garde et les précautions sont valables de façon analogue pour les enfants et les adolescents, comme pour les adultes
• +Les mises en garde et les précautions sont valables de façon analogue pour les enfants et les adolescents, comme pour les adultes.
• -Le tableau présenté ci-dessous est fondé sur la classification par systèmes d'organes MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities).
• +Le tableau présenté ci-dessous est fondé sur la classification par systèmes d'organes MedDRA.
• -** Effets indésirables observés seulement après l'introduction sur le marché, et non lors d'études cliniques avec Vocento
• +** Effets indésirables observés seulement après l'introduction sur le marché, et non lors d'études cliniques avec Voncento.
• -Événements thromboemboliques: chez les patients atteints de la maladie de von Willebrand, il existe un risque de survenue d'événements thromboemboliques, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risques cliniques ou biologiques connus. L'administration aux patients de produits contenant du FVIII et du facteur von Willebrand peut s'accompagner d'une élévation prolongée et excessive des taux plasmatiques de FVIII:C, susceptible d'augmenter le risque d'événements thromboemboliques (voir aussi la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Événements thromboemboliques: chez les patients atteints de la maladie de von Willebrand, il existe un risque de survenue d'événements thromboemboliques, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risques cliniques ou biologiques connus. L'administration aux patients de produits contenant du FVIII et du facteur von Willebrand peut s'accompagner d'une élévation prolongée et excessive des taux plasmatiques de FVIII:C, susceptible d'augmenter le risque d'événements thromboemboliques (voir aussi la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Un cas de surdosage (deux fois la dose recommandée) a été observé au cours des essais cliniques. Aucun effet indésirable grave n'a été associé à ce cas. Le risque d'événements thromboemboliques ne peut être exclu dans les cas d'un surdosage majeur, particulièrement chez les patients atteints de maladie de von Willebrand.
• +Des cas de surdosage (deux fois la dose recommandée) ont été observés au cours des essais cliniques. Aucun effet indésirable grave n'a été associé à ce cas. Le risque d'événements thromboemboliques ne peut être exclu dans les cas d'un surdosage majeur, particulièrement chez les patients atteints de maladie de von Willebrand.
• -Dans les études cliniques prospectives, ce sont au total 168 patients, 57 avec une maladie de von Willebrand et 111 avec une hémophilie A, qui ont reçu un traitement par Voncento. Parmi eux, 8 adolescents âgés de 12 à 18 ans, 3 avec une maladie de von Willebrand et 5 avec une hémophilie A, et un enfant de 3 ans avec une maladie de von Willebrand ont été inclus dans l'étude.
• -De plus, les données d'efficacité et de sécurité de 2 études publiées, menées par investigateur avec un total de 43 patients adultes atteints de la maladie de von Willebrand (étude Shortt) et 43 adolescents et enfants atteints de la maladie de von Willebrand (âgés de 5 mois à moins de 18 ans; étude Howman) ont été recueillies.
• +Dans les études cliniques prospectives, ce sont au total 221 patients, 74 avec une maladie de von Willebrand et 147 avec une hémophilie A, qui ont reçu un traitement par Voncento. 8adolescents âgés de 12 à 18 ans, 3 avec une maladie de von Willebrand et 5 avec une hémophilie A, ainsi que 54 enfants de moins de 12 ans ont été inclus dans l'étude. Chez ces derniers, 36 étaient atteints d'hémophilie A et 18 de la maladie de von Willebrand. Chez un enfant de moins d'un an, le titre des inhibiteurs du FVIII était élevé.
• +De plus, des données d'efficacité et de sécurité de 3 études publiées, menées par investigateur ont été recueillies dont celles de 43 patients adultes atteints de la maladie de von Willebrand (étude Shortt) et 43 adolescents et 43 enfants atteints de la maladie de von Willebrand (âgés de 5 mois à moins de 18 ans; étude Howman). Des données de sécurité provenant de 15 autres patients pédiatriques atteints d'hémophilie A avec des inhibiteurs du FVIII ayant été traités dans le cadre d'une provocation d'une tolérance immunitaire, sont disponibles (étude Robertson).
• -L'efficacité hémostatique (arrêt du saignement) du FVIII dans le traitement des hémorragies non chirurgicales (HNC) et chirurgicales (HC) a été évaluée dans 2 études non contrôlées, en ouvert.
• -Une échelle d'évaluation à 4 niveaux a été utilisée pour l'évaluation de l'efficacité dans les deux études: «Aucune» - pas de contrôle des hémorragies; «Modérée» - contrôle modéré des hémorragies avec nécessité d'un traitement supplémentaire; «Bonne» - léger écoulement, avec contrôle partiel mais suffisant des hémorragies; «Excellente» - obtention de l'hémostase.
• -Dans la première étude sur les HNC, l'efficacité hémostatique a été jugée par le vérificateur comme «Excellente» ou «Bonne» chez 98,3% (398/405 HNC évaluables) et comme «Modérée» chez 1,7% (6/405).
• -Pendant cette étude, 125 cas de HNC sévères, dont 7 hémorragies de muqueuses, ont été observés chez un total de 8 patients. L'évaluation globale de l'efficacité par l'évaluateur a donné pour ces HNC sévères dans 1 cas, la note «Excellente» et pour les 6 restants «Modérée». Pour les 6 hémorragies de muqueuses stoppées classées «Modérées», il s'agissait d'hémorragies utérines, dont 4 ont été évaluées comme «Bonne» contenues en un jour.
• -Dans la deuxième étude portant principalement sur les HC, l'efficacité hémostatique chez 9 patients avec au total 10 interventions chirurgicales majeures a été considérée comme «Excellente» ou «Bonne» pour la totalité des 10 cas (100%). Chez 11 patients qui avaient subi 15 interventions chirurgicales mineures, l'efficacité hémostatique était «Excellente» dans 14 cas (93%) et «Bonne» dans 1 cas (7%).
• +Note: L'efficacité et la sécurité de Voncento dans la maladie de von Willebrand, en particulier de type 3, n'ont été étudiées sur le plan clinique que chez un petit nombre de patients.
• +L'efficacité hémostatique (arrêt du saignement) dans le traitement des hémorragies non chirurgicales (HNC) et chirurgicales (HC) a été évaluée dans 3 études non contrôlées, en ouvert. Dans deux de ces études, l'efficacité du traitement prophylactique a été étudiée chez les patients atteints de la maladie de von Willebrand.
• +Une échelle d'évaluation à 4 niveaux a été utilisée pour l'évaluation de l'efficacité dans toutes les études: «Aucune» - pas de contrôle des hémorragies; «Modérée» - contrôle modéré des hémorragies avec nécessité d'un traitement supplémentaire; «Bonne» - léger écoulement, avec contrôle partiel mais suffisant des hémorragies; «Excellente» - obtention de l'hémostase.
• +Dans le cas du traitement à la demande dans la première étude CSLCT-BIO-08-54 chez 22 adultes et adolescents, l'efficacité hémostatique a été jugée par le vérificateur comme «Excellente» ou «Bonne» chez 98,2% (407 HNC évaluables) et comme «Modérée» chez 1,7%.
• +Pendant cette étude, 125 cas de HNC sévères, dont 7 hémorragies de muqueuses, ont été observés chez un total de 8 patients. L'évaluation globale de l'efficacité par l'évaluateur a donné pour ces HNC sévères dans 1 cas, la note «Excellente» et pour les 6 restants «Modérée». Pour les 6 hémorragies de muqueuses stoppées jugées «Modérées», il s'agissait d'hémorragies utérines, dont 4 ont été évaluées comme «Bonne» contenues en un jour. La majorité des cas de HNC (93.9%) n'a nécessité qu'une perfusion unique. Chez 8 patients de cette étude, un traitement à la demande a été administré pendant 12 mois avant de le substituer par un traitement prophylactique. Le nombre total de cas de HNC a diminué de 306 (18 à 82 par patient pour le traitement à la demande) à 10 chez 5 patients pendant le traitement prophylactique. L'évaluateur a jugé l'efficacité hémostatique de tous les cas traités comme «Excellente».
• +Dans la deuxième étude CSLCT-BIO-03-97 portant principalement sur les HC, l'efficacité hémostatique chez 9 patients avec au total 10 interventions chirurgicales majeures a été considérée comme «Excellente» ou «Bonne» pour la totalité des 10 cas (100%). Chez 11 patients qui avaient subi 15 interventions chirurgicales mineures, l'efficacité hémostatique était «Excellente» dans 14 cas (93%) et «Bonne» dans 1 cas (7%).
• +Dans la troisième étude CSLCT-BIO-08-52 menée avec 17 patients de moins de 12 ans, l'efficacité hémostatique du traitement à la demande a été jugée comme «Excellente» (45%) ou «Bonne» (55%) dans tous les cas (80 HNC évaluables y compris 26 cas sévères dont 13 hémorragies des muqueuses). Chez trois patients de ce groupe, des interventions dentaires mineures ont été réalisées. Dans le bras sous prophylaxie de l'étude avec 4 patients, 73 cas de HNC ont nécessité un traitement pour lequel l'efficacité a été jugée comme «Excellente» (81%) ou «Bonne» (19%). Comparé à leur traitement précédent, le traitement prophylactique n'a pas nécessairement causé une diminution de la fréquence des événements hémorragiques non chirurgicaux spontanés, mais a diminué la sévérité de l'hémorragie.
• +Le traitement de 17 patients de l'étude CSLCT-BIO-08-54 et de 3 patients de l'étude CSLCT-08-52 a été poursuivi dans l'étude d'extension CSLCT-BIO-09-64. L'efficacité pendant la période de traitement prolongée était comparable à celle des études initiales. Dans le groupe sous traitement à la demande, dans 98.7% des HNC évaluables, l'efficacité a été jugée comme «Excellente» ou «Bonne», dans le traitement prophylactique, ce chiffre était de 97.9%.
• +
• -Dans la deuxième étude rétrospective Howman avec un total de 43 enfants et adolescents, 42 interventions chirurgicales ont été évaluées: 10 opérations majeures chez 10 patients et 32 interventions chirurgicales mineures chez 21 patients. Quatre épisodes d'hémorragies postopératoires ont également été traités chez 4 patients, qui n'avaient reçu aucun produit favorisant l'hémostase avant l'intervention chirurgicale. De plus, un total de 72 HNC ont été évaluées: 46 hémorragies muco-cutanées chez 11 patients et 26 hémorragies des tissus musculo-squelettiques et des tissus mous chez 13 patients. L'acide tranexamique a été exclusivement administré comme traitement d'appoint à ces patients.
• +Dans la deuxième étude rétrospective Howman avec un total de 43 enfants et adolescents, 42 interventions chirurgicales ont été évaluées: 10 opérations majeures chez 10 patients et 32 interventions chirurgicales mineures chez 21 patients. Quatre épisodes d'hémorragies postopératoires ont également été traités chez 4 patients, qui n'avaient reçu aucun produit favorisant l'hémostase avant l'intervention chirurgicale. De plus, un total de 72 HNC ont été évaluées: 46 hémorragies muco-cutanées chez 11 patients et 26 hémorragies des tissus musculo-squelettiques et des tissus mous chez 13 patients. L'acide tranexamique a été exclusivement administré comme traitement d'appoint.
• -Dans une étude en ouvert, un total de 81 patients adultes atteints d'hémophilie A et avec au moins 150 jours d'exposition préalable à une autre préparation de FVIII ont été traités soit à la demande (y compris la prophylaxie des hémorragies dans le contexte d'une intervention chirurgicale) ou exclusivement pour la prophylaxie.
• +L'efficacité dans l'hémophilie A a été étudiée dans 2 études en ouvert non contrôlées.
• +Dans la première étude CSLCTBIO-07-47, un total de 81 patients adultes atteints d'hémophilie A et avec au moins 150 jours d'exposition préalable à une autre préparation de FVIII ont été traités soit à la demande (y compris la prophylaxie des hémorragies dans le contexte d'une intervention chirurgicale) ou exclusivement durant la prophylaxie.
• +Dans la deuxième étude CSLCTBIO-08-53 menée chez des enfants de moins de 12 ans, 35 patients ont reçu un traitement à la demande ou prophylactique. 21 des patients ont été traités pendant un minimum de 50 jours. Dans le groupe sous traitement à la demande, pour tous les 318 cas évaluables, l'efficacité a été évaluée comme «Excellente» ou «Bonne» (respectivement 24.2% et 75.8%), y compris 98 (30.6%) hémorragies sévères, dont 7 étaient de muqueuses. Dans le groupe sous prophylaxie, pour 99.4% des 172 cas évaluables, l'efficacité a été évaluée comme «Excellente» ou «Bonne», pour 1 cas comme «Modérée». Sur les 85 hémorragies sévères (49.1%), aucune n'était mucosique. Cinq patients dans le groupe sous prophylaxie n'ont présenté aucune hémorragie pendant le traitement.
• +Au total, ce traitement a été administré dans 5 interventions chirurgicales, dont 2 majeures et 3 mineures. L'évaluateur a jugé l'efficacité hémostatique dans les 2 interventions chirurgicales majeures comme «Excellente» et dans les 3 mineures comme «Bonne».
• +L'efficacité et la sécurité chez les patients non préalablement traités n'ont pas encore été établies.
• -ASC0-72 (h*UI/ml) 12 17,7 9,7 12,7-22,7 12 37,8 13,3 22,6-64,7
• +ASC0-72 (h*UI/ml) 12 17,7 9,7 8.6-38,0 12 37,8 13,3 22,6-64,7
• -ASC = aire sous la courbe; Cmax = concentration plasmatique max.; Cmin = concentration plasmatique minimale; UI = unités internationales; TMR = temps moyen de résidence; N = nombre de patients; Moyenne = valeur moyenne; SD = écart-type; Tmax = temps pour lequel la concentration plasmatique maximale est atteinte; Vss = volume de distribution à l'état d'équilibre; FVIII:C = activité FVIII dans le plasma
• +ASC = aire sous la courbe; Cmax = concentration plasmatique max.; Cmin = concentration plasmatique minimale; UI = unités internationales; TMR = temps moyen de résidence; N = nombre de patients; Moyenne = valeur moyenne; SD = écart-type; Tmax = temps pour lequel la concentration plasmatique maximale est atteinte; Vss = volume de distribution à l'état d'équilibre; FVIII:C = activité FVIII dans le plasma.
• -Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients de moins de 12 ans.
• +Bien qu'aucune différence au niveau des paramètres PK n'ait été observée tant pour la maladie de von Willebrand que pour l'hémophilie A dans les deux groupes pédiatriques (enfants de moins de 6 ans et enfants de 6 à 12 ans), on ne s'attend pas à ce que cela ait une pertinence clinique par rapport à la variabilité inhérente des patients.
• +Les données PK chez les patients pédiatriques et chez les adultes sont comparables.
• -Avant l'ouverture de l'emballage de Mix2Vial (contient un dispositif de transfert filtrant Mix2Vial) retirez le capuchon en plastique coloré des flacons de solvant et de produit, traitez les bouchons avec une solution antiseptique et laissez-les sécher ensuite. Conformez-vous ensuite aux instructions suivantes:
• +Avant l'ouverture de l'emballage de Mix2Vial™ (contient un dispositif de transfert filtrant Mix2Vial) retirez le capuchon en plastique coloré des flacons de solvant et de produit, traitez les bouchons avec une solution antiseptique et laissez-les sécher ensuite. Conformez-vous ensuite aux instructions suivantes:
• -250 UI/600 UI: 1 flacon de poudre et 1 flacon de solvant 5 ml (B)
• -500 UI/1200 UI: 1 flacon de poudre et 1 flacon de solvant 5 ml (B)
• -500 UI/1200 UI: 1 flacon de poudre et 1 flacon de solvant 10 ml (B)
• -1000 UI/2400 UI: 1 flacon de poudre et 1 flacon de solvant 10 ml (B)
• +250 UI/600 UI:
• +1 flacon de poudre et 1 flacon de solvant 5 ml (B)
• +500 UI/1200 UI:
• +1 flacon de poudre et 1 flacon de solvant 5 ml (B)
• +500 UI/1200 UI:
• +1 flacon de poudre et 1 flacon de solvant 10 ml (B)
• +1000 UI/2400 UI:
• +1 flacon de poudre et 1 flacon de solvant 10 ml (B)
• -Juin 2016.
• +Octobre 2017.