• -Sur la base des études cliniques disponibles, Akynzeo doit être administré à des intervalles d'au moins 2 semaines en cas de cycles répétés de chimiothérapie.
• +Pour l'administration répétée d'Akynzeo, voir Propriétés/Effets et Pharmacocinétique.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité chez les enfants n'ont pas été démontrées. Aucune donnée n'est disponible.
• -Enfants et adolescents
• -La sécurité et l'efficacité d'Akynzeo chez les enfants n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +Grossesse.
• -Comme le palonosétron peut augmenter le temps de transit colique, les patients ayant des antécédents de constipation ou des signes d'occlusion intestinale subaiguë doivent faire l'objet d'une surveillance après l'administration. Deux cas de constipation avec fécalome nécessitant une hospitalisation ont été rapportés après l'administration de 750 microgrammes de palonosétron.
• +Constipation:
• +Comme le palonosétron peut augmenter le temps de transit colique, les patients ayant des antécédents de constipation ou des signes d'occlusion intestinale subaiguë doivent faire l'objet d'une surveillance après l'administration. Des cas graves de constipation et de subiléus ont été observés dans le programme d'étude Akynzeo et dans la période post-commercialisation.
• +Syndrome sérotoninergique:
• -Une étude ECG spécifique et approfondie conduite sur des volontaires sains masculins et féminins prenant du nétupitant (200 et 600 mg) oral administré avec du palonosétron (0,5 et 1,5 mg) a démontré qu'Akynzeo n'avait pas d'effet cliniquement important sur les paramètres d'ECG.
• -Cependant, comme Akynzeo contient un antagoniste des récepteurs 5-HT3, il est recommandé d'être prudent en cas d'utilisation concomitante d'Akynzeo et de médicaments qui allongent l'intervalle QT ou en cas d'administration à des patients présentant ou susceptibles de présenter un allongement de l'intervalle QT.
• -Les facteurs de risque sont notamment des antécédents personnels ou familiaux d'allongement de l'intervalle QT, les déséquilibres électrolytiques, l'insuffisance cardiaque congestive, les bradyarythmies, les troubles de la conduction et l'administration d'antiarythmiques ou d'autres médicaments entraînant un allongement de l'intervalle QT ou des troubles électrolytiques. L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant l'administration d'Akynzeo.
• -Akynzeo ne doit pas être utilisé pour la prévention ou le traitement des nausées et vomissements au cours des jours suivant la chimiothérapie, si une autre chimiothérapie n'est pas prévue.
• +Allongement de l'intervalle QT:
• +Une étude ECG spécifique et approfondie conduite sur des volontaires sains masculins et féminins prenant du nétupitant par voie orale (200 mg ou 600 mg) en combinaison avec du palonosétron par voie orale (0,5 mg ou 1,5 mg) a démontré qu'Akynzeo n'avait pas d'effet cliniquement important sur les paramètres d'ECG. Cependant, comme Akynzeo contient un antagoniste des récepteurs 5-HT3, il est recommandé d'être prudent en cas d'utilisation concomitante d'Akynzeo et de médicaments qui allongent l'intervalle QT ou en cas d'administration à des patients présentant ou susceptibles de présenter un allongement de l'intervalle QT.
• +Les facteurs de risque sont des antécédents personnels ou familiaux d'allongement de l'intervalle QT, des troubles électrolytiques, de l'insuffisance cardiaque congestive, des bradyarythmies, des troubles de la conduction et l'administration d'antiarythmiques ou d'autres médicaments entraînant un allongement de l'intervalle QT ou des troubles électrolytiques. L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie devraient être corrigées avant l'administration d'Akynzeo.
• +Akynzeo ne devrait pas être utilisé pour la prévention ou le traitement des nausées et vomissements au cours des jours suivant la chimiothérapie, sauf si un autre cycle de chimiothérapie est prévu.
• +La prudence est de mise chez les patients présentant une fonction hépatique fortement altérée, car les données disponibles chez ces patients sont limitées.
• +Ce médicament devrait être utilisé avec prudence chez les patients traités simultanément par voie orale avec des substances actives principalement métabolisées par le CYP3A4 et présentant une faible marge thérapeutique (voir Interactions).
• +Les agents chimiothérapeutiques qui sont des substrats du CYP3A4
• +Le nétupitant est un inhibiteur modéré du CYP3A4 et peut augmenter l'exposition aux agents chimiothérapeutiques qui sont des substrats du CYP3A4, tels que le docétaxel (voir Interactions). Il convient donc de surveiller les patients afin de déceler toute augmentation des effets toxiques des chimiothérapies qui sont des substrats du CYP3A4, comme l'irinotécan. En outre, le nétupitant peut également influencer l'efficacité des agents chimiothérapeutiques dont l'activation nécessite une métabolisation par le CYP3A4.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• -Par conséquent, Akynzeo peut augmenter les concentrations plasmatiques de médicaments métabolisés par CYP3A4 administrés simultanément par voie orale.
• +Akynzeo peut augmenter les concentrations plasmatiques de médicaments métabolisés par CYP3A4 et administrés simultanément par voie orale.
• -A une dose de 300 mg chez l'humain, le nétupitant est un substrat et un inhibiteur modéré du CYP3A4.
• +A une dose de 300 mg, le nétupitant est un substrat et un inhibiteur modéré du CYP3A4 chez l'humain.
• -Le palonosétron est métabolisé essentiellement par le CYP2D6, avec une contribution mineure des isoenzymes CYP3A4 et CYP1A2. Sur la base des études in vitro, le palonosétron n'est ni inducteur ni inhibiteur de l'isoenzyme du cytochrome P450 aux concentrations cliniques.
• +Le palonosétron est métabolisé essentiellement par le CYP2D6, avec une contribution mineure des isoenzymes CYP3A4 et CYP1A2. Sur la base des études in vitro, le palonosétron n'est ni inducteur ni inhibiteur des isoenzymes du cytochrome P450 aux concentrations cliniques.
• -Interaction entre le nétupitant et le palonosétron oral:
• +Interaction entre le nétupitant et le palonosétron administrés par voie orale:
• -Les doses de dexaméthasone doivent être réduites lors de leur administration avec Akynzeo (voir le schéma d'administration des études cliniques dans la section «Propriétés/Effets»).
• -La co-administration d'une dose unique de nétupitant (300 mg) avec un régime de dexaméthasone (20 mg au jour 1, puis 8 mg deux fois par jour aux jours 2-4) a significativement augmenté l'exposition à la dexaméthose d'une manière temps- et dose-dépendante.
• -L'AUC0-24 (jour 1), l'AUC24-36 (jour 2) et les AUC84-108 et AUC84-∞ (jour 4) de la dexaméthasone ont été augmentées de 2,4 fois avec une co-administration de 300 mg de nétupitant.
• +Les doses de dexaméthasone doivent être réduites lors d'une administration concomitante avec Akynzeo (voir le schéma d'administration des études cliniques dans la rubrique «Propriétés/Effets»).
• +La co-administration d'une dose unique de nétupitant (300 mg) avec un schéma de dexaméthasone (20 mg au jour 1, puis 8 mg deux fois par jour aux jours 2-4) a significativement augmenté l'exposition à la dexaméthasone d'une manière temps- et dose-dépendante.
• +L'AUC0-24 (jour 1), l'AUC24-36 (jour 2) et les AUC84-108 et AUC84-∞ (jour 4) de la dexaméthasone ont été augmentées de 2,4 fois lors d'une co-administration de 300 mg de nétupitant.
• -L'administration d'Akynzeo avec une dose orale unique de 60 μg d'éthinylestradiol et 300 μg de lévonorgestrel n'a pas eu d'effet significatif sur l'AUC de l'éthinylestradiol, et a augmenté l'AUC du lévonorgestrel de 1,4 fois; des effets cliniques sur l'efficacité de la contraception hormonale sont peu probables. Des modifications pertinentes de la pharmacocinétique du nétupitant et du palonosétron n'ont pas été observées.
• +L'administration concomitante d'Akynzeo avec une dose orale unique de 60 μg d'éthinylestradiol et 300 μg de lévonorgestrel n'a pas eu d'effet significatif sur l'AUC de l'éthinylestradiol, mais a augmenté l'AUC du lévonorgestrel de 1,4 fois; des effets cliniques sur l'efficacité de la contraception hormonale sont peu probables. Des modifications pertinentes de la pharmacocinétique du nétupitant et du palonosétron n'ont pas été observées.
• -L'exposition à l'érythromycine et au midazolam a été augmentée de 1,3 et 2,4 fois, respectivement, lorsque chacune de ces molécules étaient coadministrées avec du nétupitant. Ces effets n'ont pas été considérés comme cliniquement importants. Le profil pharmacocinétique du nétupitant n'a pas été affecté par l'administration concomitante de midazolam ou d'érythromycine. Il est recommandé de tenir compte des effets potentiels de l'augmentation des concentrations plasmatiques du midazolam ou d'autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (alprazolam, triazolam) lorsque ces substances sont administrées avec Akynzeo.
• +L'exposition à l'érythromycine et au midazolam a été augmentée de 1,3 et 2,4 fois, respectivement, lorsque chacune de ces molécules étaient coadministrées avec du nétupitant. Ces effets n'ont pas été considérés comme cliniquement importants. Le profil pharmacocinétique du nétupitant n'a pas été affecté par l'administration concomitante de midazolam ou d'érythromycine. Il est recommandé de tenir compte des effets potentiels de l'augmentation des concentrations plasmatiques du midazolam ou d'autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (alprazolam, triazolam) lorsque ces substances sont coadministrées avec Akynzeo.
• -Les interactions d'Akynzeo avec des substrats du CYP2C9 (p.ex. warfarine, tolbutamide) sont peu probables.
• +Des interactions avec des substrats du CYP2C9 (p.ex. warfarine, tolbutamide) sont peu probables.
• -Effet d'autres agents sur la pharmacocinétique d'Akynzeo
• -Le nétupitant est principalement métabolisé par le CYP3A4; l'administration concomitante d'Akynzeo avec des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 sont donc susceptibles d'influencer les concentrations plasmatiques du nétupitant. Par conséquent, l'administration concomitante d'Akynzeo avec des inducteurs ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, ou rifampicine) doit se faire avec prudence.
• +Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique d'Akynzeo
• +Le nétupitant est principalement métabolisé par le CYP3A4; l'administration concomitante d'Akynzeo avec des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 est donc susceptible d'influencer les concentrations plasmatiques du nétupitant. Par conséquent, l'administration concomitante d'Akynzeo avec des inducteurs ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, rifampicine) doit se faire avec prudence ou être évitée.
• +Influence du kétoconazole et de la rifampicine
• +L'utilisation du kétoconazole, un inhibiteur du CYP3A4, avec les capsules de nétupitant/palonosétron a entraîné une augmentation de l'AUC du nétupitant d'un facteur 1,8 et de la Cmax d'un facteur 1,3 par rapport à l'utilisation des capsules de nétupitant/palonosétron seules. L'utilisation concomitante de kétoconazole n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique du palonosétron. L'utilisation de la rifampicine, un inducteur du CYP3A4, avec Akynzeo® a entraîné une diminution de l'AUC du nétupitant d'un facteur 5,2 et de la Cmax d'un facteur 2,6. L'utilisation simultanée de rifampicine n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du palonosétron. La prudence est donc de mise en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. kétoconazole) et l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex. rifampicine) doit être évitée.
• -Il est peu probable qu'Akynzeo interagisse avec des médicaments substrats de la glycoprotéine P. Lors de l'administration de nétupitant au 8ème jour d'un régime de 12 jours avec de la digoxine, aucune modification de la pharmacocinétique de la digoxine n'a été observée.
• +Il est peu probable qu'Akynzeo interagisse avec des médicaments substrats de la glycoprotéine P. Lors de l'administration de nétupitant au 8ème jour d'un traitement de 12 jours avec de la digoxine, aucune modification de la pharmacocinétique de la digoxine n'a été observée.
• +Une inhibition du transporteur d'efflux BCRP et de l'isoenzyme de glucuronidation UGT2B7 par le nétupitant et ses métabolites est peu probable et, si elle devait se produire, elle n'aurait que peu d'intérêt clinique.
• +Les données in vitro montrent que le nétupitant inhibe l'UGT2B7; l'ampleur d'un tel effet dans des conditions cliniques n'est pas connue. La prudence est recommandée lorsque le nétupitant est utilisé en association avec un substrat oral de cette enzyme (par exemple, zidovudine, acide valproïque, morphine).
• +Des données in vitro suggèrent que le nétupitant inhibe le transporteur d'efflux BCRP. La pertinence clinique de cet effet n'est pas connue.
• +Les données in vitro indiquent que le nétupitant est un inhibiteur de la P-gp. Dans une étude menée sur des volontaires sains, le nétupitant n'a pas montré d'effet sur l'exposition à la digoxine, un substrat de la P-gp, mais a augmenté sa Cmax d'un facteur 1,09 [IC à 90 %: 0,9 - 1,31]. Il n'est pas exclu que cet effet puisse être plus prononcé et alors cliniquement pertinent chez les patients atteint d'un cancer, en particulier en présence de troubles de la fonction rénale. La prudence est donc de mise lorsque le nétupitant est associé à la digoxine ou à d'autres substrats de la P-gp tels que le dabigatran ou la colchicine.
• +Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
• +Les femmes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes ni le devenir pendant le traitement par les gélules de nétupitant/palonosétron. Chez toutes les femmes pré-ménopausées, un test de grossesse doit être effectué avant le traitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant et jusqu'à un mois après le traitement par ce médicament.
• +
• -A l'heure actuelle, il n'y a pas de données sur l'utilisation du palonosétron et du nétupitant chez la femme enceinte. Les données issues des études animales concernant la toxicité sur la reproduction sont insuffisantes (voir «Données précliniques»). Akynzeo ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que l'état clinique de la femme ne nécessite un traitement avec du palonosétron et du nétupitant.
• +Nétupitant
• +Il n'y a actuellement pas de données concernant l'utilisation du nétupitant chez la femme enceinte. Les études animales ont montré une toxicité sur la reproduction, notamment des effets tératogènes chez le lapin sans marge de sécurité (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Palonosétron
• +Il n'y a actuellement pas de données concernant l'utilisation du palonosétron chez la femme enceinte. Les données issues des études animales n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects du palonosétron sur la santé en termes de toxicité pour la reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»).
• +Les capsules de nétupitant/palonosétron sont contre-indiquées pendant la grossesse (voir la rubrique «Contre-indications»).
• -Il n'existe pas de données concernant l'excrétion du palonosétron ou du nétupitant dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
• -L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement.
• +Il n'est pas connu si le palonosétron ou le nétupitant sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut pas être exclu. Les capsules de nétupitant/palonosétron ne doivent pas être utilisées pendant l'allaitement. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par ce médicament et pendant 1 mois après la dernière dose.
• -Il n'existe pas de données concernant l'effet du nétupitant et du palonosétron sur la fertilité.
• +Aucun effet sur la fertilité n'a été observé dans les études animales à des expositions cliniquement significatives au nétupitant ou au palonosétron (voir la rubrique «Données précliniques»).
• -Comme Akynzeo peut provoquer des vertiges, de la somnolence ou une fatigue, les patients doivent être avertis s'ils doivent conduire un véhicule ou utiliser des machines.
• +Comme Akynzeo peut provoquer des vertiges, de la somnolence ou de la fatigue, les patients doivent être avertis s'ils doivent conduire un véhicule ou utiliser des machines.
• -Le profil d'innocuité d'Akynzeo a été évalué chez 1169 patients cancéreux recevant au moins un cycle de chimiothérapie anticancéreuse hautement émétisante (n=211) ou modérément émétisante (n=958) parmi lesquels 782 ont été exposés à Akynzeo pendant au moins 4 cycles et 321 pendant au moins 6 cycles, jusqu'à un maximum de 12 cycles de chimiothérapie.
• -Tous les patients ont reçu une dose orale unique d'Akynzeo une heure avant le début de chaque cycle de chimiothérapie. Dans toutes les études, de la dexaméthasone a été administrée conjointement à Akynzeo (se référer à la rubrique «Propriétés/Effets», Tableaux 2, 4 et 6). Des réactions indésirables, considérées par l'investigateur comme liées au médicament, ont été notifiées chez environ 13% des patients traités par Akynzeo. Le traitement par Akynzeo a été interrompu en raison de réactions indésirables chez 3,7% des patients.
• -Le profil de réactions indésirables a été similaire pour tous les cycles.
• +Le profil de sécurité d'Akynzeo a été évalué chez 1169 patients cancéreux recevant au moins un cycle de chimiothérapie anticancéreuse hautement émétisante (n=221) ou modérément émétisante (n=958) parmi lesquels 782 ont été exposés à Akynzeo pendant au moins 4 cycles et 321 pendant au moins 6 cycles, jusqu'à un maximum de 12 cycles de chimiothérapie.
• +Tous les patients ont reçu une dose orale unique d'Akynzeo une heure avant le début de chaque cycle de chimiothérapie. Dans toutes les études, de la dexaméthasone a été administrée conjointement à Akynzeo (voir la rubrique «Propriétés/Effets», Tableaux 2, 4 et 6). Des effets indésirables, considérées par l'investigateur comme liés au médicament, ont été notifiés chez environ 13% des patients traités par Akynzeo. Le traitement par Akynzeo a été interrompu en raison de réactions indésirables chez 3,7% des patients.
• +Le profil d'effets indésirables a été similaire dans tous les cycles.
• -Tableau 1 – Réactions se produisant chez ≥1% des patients ayant reçu Akynzeo dans les études portant sur les nausées et vomissements induits par chimiothérapie (tous les cycles)
• +Tableau 1 – Effets indésirables se produisant chez ≥1% des patients ayant reçu Akynzeo dans les études portant sur les nausées et vomissements induits par chimiothérapie (tous les cycles)
• -Les réactions indésirables occasionnelles (<1/100, ≥1/1'000) suivantes ont été rapportées comme liées au traitement chez au moins deux patients ayant reçu Akynzeo dans les études portant sur les nausées et vomissements induits par chimiothérapie:
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Leucocytose, neutropénie.
• -Affections cardiaques
• -Bloc atrio-ventriculaire, bloc de branche, cardiomyopathie, troubles de la conduction cardiaque.
• -Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Vertiges.
• -Affections gastro-intestinales
• -Distension abdominale, douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie, flatulence, nausée.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Asthénie.
• -Investigations
• -Elévation des transaminases hépatiques, élévation de la phosphatase alcaline sanguine, élévation de la créatine kinase sanguine, élévation de la créatinine sanguine, prolongation de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, anomalie ST-T à l'électrocardiogramme.
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Baisse de l'appétit.
• -Affections du système nerveux
• -Etourdissements.
• -Affections psychiatriques
• -Insomnie.
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Hoquet.
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Alopécie, urticaire.
• -Affections vasculaires
• -Hypertension.
• +Le tableau suivant contient également des effets indésirables qui ont été rapportés après la commercialisation.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +«très fréquents» (≥1/10),
• +«fréquents» (≥1/100 à <1/10),
• +«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100),
• +«rares» (≥1/10 000 à <1/1000),
• +«très rares» (<1/10 000).
• +«Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• +Classe de systèmes d'organes Fréquents Occasionnels Rares
• +Infections et infestations Cystite
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Neutropénie Leucopénie
• + Leucocytose Lymphocytose
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Diminution de l'appétit Hypokaliémie
• +Affections psychiatriques Insomnie Psychose aiguë
• + Modifications de l'humeur
• + Troubles du sommeil
• +Affections du système nerveux Céphalées Sensations vertigineuses Hypesthésie
• + Somnolence
• +Affections oculaires Conjonctivite
• + Vision trouble
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe Vertiges Acouphènes
• +Affections cardiaques Bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré Arythmies
• + Cardiomyopathie Bloc auriculo-ventriculaire du 2e degré
• + Trouble de la conduction Bloc de branche gauche
• + Tachycardie Bloc de branche droit
• + Insuffisance mitrale
• + Ischémie myocardique
• + Extrasystoles ventriculaires
• +Affections vasculaires Hypertension Bouffées congestives
• + Hypotension
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Hoquet
• +Affections gastro-intestinales Constipation Distension abdominale Bouche sèche
• + Douleurs abdominales Dysphagie
• + Diarrhée Éructations
• + Dyspepsie Hémorroïdes
• + Flatulences Langue saburrale
• + Nausées Vomissements
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Alopécie Érythème
• + Urticaire Prurit
• + Rash
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Dorsalgies
• + Douleur dans les membres
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue Asthénie Sensation de chaleur
• + Douleur thoracique non cardiaque
• + Dysgueusie médicamenteuse
• +Investigations Élévation des transaminases hépatiques Élévation de la bilirubinémie
• + Élévation de la phosphatase alcaline sanguine Augmentation du taux sanguin de créatine phosphokinase
• + Élévation de la créatininémie Augmentation du taux sanguin de créatine phosphokinase MB
• + Allongement de l'intervalle QT à l'ECG Augmentation du taux d'urée sanguine
• + Sous-décalage du segment ST à l'ECG
• + Anomalies du segment ST-T à l'ECG
• + Augmentation du taux sanguin de myoglobine
• + Augmentation du nombre de neutrophiles
• + Élévation du taux de troponine
• +
• +Description d'une sélection d'effets secondaires
• +Nétupitant
• +Nétupitant n'est pas associé à des effets secondaires fréquents.
• +Palonosétron
• +Des cas de constipation avec impaction fécale ou de subiléus nécessitant une hospitalisation ont été rapportés avec l'administration de palonosétron 0,75 mg. En outre, des effets secondaires tels qu'un gonflement des yeux, une dyspnée et une myalgie ont été rapportés avec le palonosétron administré par voie orale. Tous ces effets secondaires sont survenus occasionnellement.
• +Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés sous administration de palonosétron seul. Les signes sont notamment des tremblements, une agitation, des sueurs, des mouvements myocloniques, une hypertension et de la fièvre.
• +De très rares cas d'anaphylaxie, de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes et de choc ont été rapportés lors de l'utilisation de palonosétron par voie intraveineuse après sa mise sur le marché. Les signes sont notamment l'urticaire, le prurit, l'œdème de Quincke, l'hypotension, l'oppression pharyngée, l'oppression thoracique, la dyspnée et la perte de connaissance.
• +Capsule de combinaison avec nétupitant et palonosétron chlorhydrate
• +Ce médicament peut contenir des traces de lécithine de soja. Les patients présentant une hypersensibilité connue aux arachides ou au soja doivent donc être étroitement surveillés afin de détecter tout signe de réaction allergique. Les signes peuvent inclure de l'urticaire, une éruption cutanée, des démangeaisons, des difficultés à respirer ou à avaler, un gonflement de la bouche, du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge et, parfois, une chute de la tension artérielle.
• -Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Il n'y a pas d'information spécifique concernant le traitement d'un surdosage avec Akynzeo. Des doses allant jusqu'à 600 mg de nétupitant et 6 mg de palonosétron ont été utilisées lors des études cliniques sans problème de tolérance. Dans le cas peu probable d'un surdosage, la prise d'Akynzeo doit être interrompue et un traitement symptomatique et de soutien doit être instauré. En raison de l'effet antiémétique du nétupitant et du palonosétron, les médicaments provoquant des vomissements pourraient s'avérer inefficaces.
• -Il n'a pas été réalisé d'études relatives à la dialyse; cependant, étant donné le grand volume de distribution du palonosétron et du nétupitant, la dialyse risque de n'être d'aucune utilité en cas de surdosage avec Akynzeo.
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Il n'y a pas d'information spécifique concernant le traitement d'un surdosage avec Akynzeo. Des doses allant jusqu'à 600 mg de nétupitant et 6 mg de palonosétron ont été utilisées lors des études cliniques sans problème de tolérance. Dans le cas peu probable d'un surdosage, la prise d'Akynzeo doit être arrêtée et un traitement symptomatique et de soutien doit être instauré. Les symptômes aigus possibles d'un surdosage peuvent inclure des maux de tête, des vertiges, une constipation, de l'anxiété, des palpitations cardiaques, une humeur euphorique et des douleurs dans les jambes. En raison de l'effet antiémétique du nétupitant et du palonosétron, les médicaments provoquant des vomissements pourraient s'avérer inefficaces.
• +Aucune étude relative à la dialyse n'a été réalisée; cependant, étant donné le grand volume de distribution du palonosétron et du nétupitant, la dialyse risque de n'être d'aucune utilité en cas de surdosage avec Akynzeo.
• -Il est connu que le développement de vomissements aigus dépend de la 5-hydroxytryptamine (sérotonine, 5-HT3), et il a été démontré que le récepteur 5-HT3 participe sélectivement à la réponse émétique.
• -Les vomissements retardés ont été largement associés avec l'activation des récepteurs à la neurokinine 1 (NK1) de la famille des tachykinines (ces récepteurs sont largement distribués dans les systèmes nerveux central et périphérique).
• +Il est connu que les vomissements aigus sont déclenchés par la 5-hydroxytryptamine (sérotonine, 5-HT3), et il a été démontré que le récepteur 5-HT3 participe sélectivement à la réponse émétique.
• +Les vomissements retardés ont été largement associés avec l'activation par la substance P des récepteurs à la neurokinine 1 (NK1) de la famille des tachykinines (ces récepteurs sont largement distribués dans les systèmes nerveux central et périphérique).
• -Des études in vitro ont démontré que si le palonosétron ne se lie pas au récepteur NK1, il inhibe bien la stimulation de la transmission NK1 par la substance P induite par le cisplatine, probablement via une interférence avec la sérotonine, et ce de manière dose-dépendante. Le palonosétron peut donc améliorer la prévention des vomissements tardifs obtenue avec le nétupitant.
• +Des études in vitro ont démontré que même si le palonosétron ne se lie pas au récepteur NK1, il inhibe la transmission NK1 par la substance P induite par le cisplatine, probablement via une interférence avec la sérotonine, et ce de manière dose-dépendante. Le palonosétron peut donc améliorer la prévention des vomissements retardés obtenue avec le nétupitant.
• -L'occupation des récepteurs pour le schéma posologique du nétupitant lors de NVIC a été déterminée dans une étude chez l'homme utilisant la tomographie par émission de positons (TEP) pour tester trois doses uniques (100 mg, 300 mg et 450 mg, 2 sujets par dose).
• +L'occupation des récepteurs pour le schéma posologique du nétupitant lors de NVIC a été déterminée dans une étude chez l'homme utilisant la tomographie par émission de positons (TEP) avec trois doses uniques (100 mg, 300 mg et 450 mg, 2 sujets par dose).
• -Toutes les doses ont permis d'obtenir une inhibition relativement longue des récepteurs NK1. Le taux d'occupation des récepteurs NK1 dans le striatum à 6, 24, 48, 72 et 96 heures après l'administration de 300 mg de nétupitant a été, respectivement, de 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% et 76,0%.
• +Toutes les doses ont permis d'obtenir une inhibition relativement longue des récepteurs NK1.
• +Le taux d'occupation des récepteurs NK1 dans le striatum à 6, 24, 48, 72 et 96 heures après l'administration de 300 mg de nétupitant a été, respectivement, de 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% et 76,0%.
• -L'administration orale d'Akynzeo en association avec la dexaméthasone s'est avérée prévenir les nausées et vomissements aigus tardifs associés à des chimiothérapies hautement et modérément émétisantes dans deux études pivots distinctes.
• +L'administration orale d'Akynzeo en association avec la dexaméthasone s'est avérée prévenir les nausées et vomissements aigus et retardés associés à des chimiothérapies hautement et modérément émétisantes dans deux études pivots distinctes.
• -Dans une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée et à groupes parallèles, menée auprès de 694 patients, l'efficacité et l'innocuité de doses uniques de nétupitant oral en association avec du palonosétron oral, ont été comparées à une dose orale unique de palonosétron, chez des patients cancéreux recevant un protocole de chimiothérapie comportant du cisplatine (dose médiane = 75 mg/m²). L'analyse principale de l'efficacité a inclus 135 patients ayant reçu une dose orale unique d'Akynzeo (nétupitant 300 mg et palonosétron 500 mcg) et 136 patients ayant reçu du palonosétron 500 mcg oral seul.
• +Dans une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée et à groupes parallèles, menée auprès de 694 patients, l'efficacité et l'innocuité de doses uniques de nétupitant oral en association avec du palonosétron oral, ont été comparées à une dose orale unique de palonosétron, chez des patients cancéreux recevant un protocole de chimiothérapie comportant du cisplatine (dose médiane = 75 mg/m²). L'analyse de l'efficacité a inclus 135 patients ayant reçu une dose orale unique d'Akynzeo (nétupitant 300 mg et palonosétron 500 mcg) comparé à 136 patients ayant reçu du palonosétron 500 mcg oral seul.
• -Durant l'étude, 86% des 135 patients traités dans le groupe Akynzeo ont reçu un agent chimiothérapique concomitant en plus du cisplatine exigé par le protocole.
• +Durant l'étude, 86% des patients traités dans le groupe Akynzeo ont reçu un agent chimiothérapique concomitant en plus du cisplatine exigé par le protocole.
• -·CR durant l'intervalle 0-24 heures (phase aiguë) et durant l'intervalle 25-120 heures (phase tardive);
• -·Protection complète (définie comme l'absence de vomissements, pas de médicament de secours, et absence de nausées significatives) durant la phase globale, la phase aiguë et la phase tardive.
• -·Absence de vomissements durant la phase globale, la phase aiguë et la phase tardive.
• -·Absence de nausées significatives (maximum VAS <25 mm) et absence de nausées (maximum VAS <5 mm) durant la phase globale, la phase aiguë et la phase tardive.
• +·CR durant l'intervalle 0-24 heures (phase aiguë) et durant l'intervalle 25-120 heures (phase retardée);
• +·Protection complète (définie comme l'absence de vomissements, pas de médicament de secours, et absence de nausées significatives) durant la phase globale, la phase aiguë et la phase retardée.
• +·Absence de vomissements durant la phase globale, la phase aiguë et la phase retardée.
• +·Absence de nausées significatives (maximum VAS <25 mm) et absence de nausées (maximum VAS <5 mm) durant la phase globale, la phase aiguë et la phase retardée.
• -Le pourcentage de patients ayant présenté une CR durant la phase globale a été supérieur de 13,2% (IC à 95%: 4,4 à 21,9%) (valeur de p=0,004) dans le groupe Akynzeo (89,6%) comparativement au groupe palonosétron (76,5%). Durant la phase aiguë, le pourcentage de patients ayant présenté une CR a été supérieur de 8,8% (valeur de p=0,007) dans le groupe Akynzeo (98,5%) comparativement au groupe palonosétron (89,7%). Durant la phase tardive, le pourcentage de patients ayant présenté une CR a été supérieur de 10,2% (valeur de p=0,018) dans le groupe Akynzeo (90,4%) comparativement au groupe palonosétron (80,1%).
• -Tableau 3 – Pourcentage de patients recevant une chimiothérapie de cisplatine répondeurs par groupe de traitement et par phase
• +Le pourcentage de patients ayant présenté une CR durant la phase globale a été supérieur de 13,2% (IC à 95%: 4,4 à 21,9%) (valeur de p=0,004) dans le groupe Akynzeo (89,6%) comparativement au groupe palonosétron (76,5%). Durant la phase aiguë, le pourcentage de patients ayant présenté une CR a été supérieur de 8,8% (valeur de p=0,007) dans le groupe Akynzeo (98,5%) comparativement au groupe palonosétron (89,7%). Durant la phase retardée, le pourcentage de patients ayant présenté une CR a été supérieur de 10,2% (valeur de p=0,018) dans le groupe Akynzeo (90,4%) comparativement au groupe palonosétron (80,1%).
• +Tableau 3 – Pourcentage de patients répondeurs recevant une chimiothérapie de cisplatine par groupe de traitement et par phase
• -Phase tardive† 90.4 80.1 0.018
• +Phase retardée† 90.4 80.1 0.018
• -Phase tardive 84.4 73.5 0.027
• +Phase retardée 84.4 73.5 0.027
• -Phase tardive 91.9 80.1 0.006
• +Phase retardée 91.9 80.1 0.006
• -Phase tardive 90.4 80.9 0.004
• +Phase retardée 90.4 80.9 0.004
• -Phase tardive 68.1 53.7 0.014
• +Phase retardée 68.1 53.7 0.014
• -‡ Phase aiguë: 0-24 h. après le traitement cisplatine
• -† Phase tardive: 25-120 h. après le traitement cisplatine
• -§ Phase globale: 0-120 h. après le traitement cisplatine
• +‡ Phase aiguë: 0-24 h après l'administration de cisplatine
• +† Phase retardée: 25-120 h après l'administration de cisplatine
• +§ Phase globale: 0-120 h après l'administration de cisplatine
• -Dans une étude de supériorité multicentrique, randomisée en double insu, contrôlée contre une substance active, à groupes parallèles, l'efficacité et l'innocuité d'une dose orale unique d'Akynzeo ont été comparées à celles d'une dose orale unique de palonosétron 500 mcg chez des patients cancéreux devant recevoir le premier cycle d'un schéma contenant une anthracycline et un cyclophosphamide pour le traitement d'une tumeur solide maligne. Tous les patients ont reçu une dose orale unique de dexaméthasone.
• +Dans une étude de supériorité multicentrique, randomisée, en double insu, contrôlée contre une substance active, à groupes parallèles, l'efficacité et l'innocuité d'une dose orale unique d'Akynzeo ont été comparées à celles d'une dose orale unique de palonosétron 500 mcg chez des patients cancéreux devant recevoir le premier cycle d'une chimiothérapie par anthracycline et cyclophosphamide pour le traitement d'une tumeur solide maligne. Tous les patients ont reçu une dose orale unique de dexaméthasone.
• -Une fois le cycle 1 achevé, les patients ont pu choisir de participer à une phase d'extension de plusieurs cycles en recevant le même traitement que celui qui leur avait été attribué pour le cycle 1. Aucune limite n'était prédéfinie pour aucun des patients quant au nombre de cycles consécutifs. Au total, 1450 patients (Akynzeo n=725; palonosétron n=725) ont effectivement reçu l'un des médicaments à l'étude: parmi eux, 1438 patients (98,8%) ont achevé le cycle 1 et 1286 patients (88,4%) ont poursuivi le traitement dans le cadre de la phase d'extension de plusieurs cycles. Au total, 907 patients (62,3%) ont achevé la phase d'extension multi-cycle jusqu'à un maximum de huit cycles de traitement.
• -Sur les 725 patients ayant reçu le médicament à l'étude Akynzeo, 711 (98%) étaient des femmes; 79% étaient Caucasiens, 14% de type asiatique, 6% de type hispanique, et <1% étaient Noirs ou autre. Leur âge était compris entre 22 et 79 ans, avec un âge médian de 54 ans.
• +Une fois le cycle 1 achevé, les patients ont pu choisir de participer à une phase d'extension de plusieurs cycles en recevant le même traitement que celui qui leur avait été attribué pour le cycle 1. Aucune limite n'était prédéfinie quant au nombre maximal de cycles consécutifs. Au total, 1450 patients (Akynzeo n=725; palonosétron n=725) ont effectivement reçu l'un des médicaments à l'étude. Parmi eux, 1438 patients (98,8%) ont achevé le cycle 1 et 1286 patients (88,4%) ont poursuivi le traitement dans le cadre de la phase d'extension de plusieurs cycles. Au total, 907 patients (62,3%) ont achevé la phase d'extension de plusieurs cycles jusqu'à un maximum de huit cycles de traitement.
• +Sur les 725 patients ayant reçu Akynzeo, 711 (98%) étaient des femmes; 79% étaient Caucasiens, 14% de type asiatique, 6% de type hispanique, et <1% étaient Noirs ou autre. Leur âge était compris entre 22 et 79 ans, avec un âge moyen de 54 ans.
• -Au cours du premier cycle, 32% des 725 patients traités par Akynzeo ont reçu un agent chimiothérapique concomitant en plus des schémas exigés par le protocole. Les agents chimiothérapiques les plus fréquemment utilisés ont été le fluorouracil (28,3%) et le docétaxel (2,6%).
• -Le critère d'efficacité primaire était le taux de réponse complète (CR) au cours de la phase tardive, 25-120 heures après le début de l'administration de la chimiothérapie.
• +Au cours du premier cycle, 32% des 725 patients traités par Akynzeo ont reçu un agent chimiothérapique concomitant. Les agents chimiothérapiques les plus fréquemment utilisés ont été le fluorouracil (28,3%) et le docétaxel (2,6%).
• +Le critère d'efficacité primaire était le taux de réponse complète (CR) au cours de la phase retardée, càd. 25-120 heures après le début de la chimiothérapie.
• -·Protection complète (définie comme l'absence de vomissements, pas de médicament de secours et absence de nausées significatives) durant la phase tardive, la phase aiguë et la phase globale.
• -·Absence de vomissements durant la phase tardive, la phase aiguë et la phase globale;
• -·Absence de nausées significatives (maximum VAS <25 mm) et absence de nausées (maximum VAS <5 mm) durant la phase tardive, la phase aiguë et la phase globale.
• -Un résumé des principaux résultats de l'Etude 2 est présenté dans le Tableau 5.
• -Tableau 5 – Pourcentage de patients recevant une chimiothérapie d'anthracycline et de cyclophophamide répondeurs par groupe de traitement et par phase – 1er cycle
• +·Protection complète (définie comme l'absence de vomissements, pas de médicament de secours et absence de nausées significatives) durant la phase retardée, la phase aiguë et la phase globale.
• +·Absence de vomissements durant la phase retardée, la phase aiguë et la phase globale;
• +·Absence de nausées significatives (maximum VAS <25 mm) et absence de nausées (maximum VAS <5 mm) durant la phase retardée, la phase aiguë et la phase globale.
• +Un résumé des principaux résultats de cette étude est présenté dans le Tableau ci-dessous.
• +Tableau 5 – Pourcentage de patients répondeurs recevant une chimiothérapie d'anthracycline et de cyclophophamide par groupe de traitement et par phase – 1er cycle
• -Phase tardive† 76.9 69.5 0.001
• +Phase retardée† 76.9 69.5 0.001
• -Phase tardive 67.3 60.3 0.005
• +Phase retardée 67.3 60.3 0.005
• -Phase tardive 81.8 75.6 0.004
• +Phase retardée 81.8 75.6 0.004
• -Phase tardive 76.9 71.3 0.014
• +Phase retardée 76.9 71.3 0.014
• -Phase tardive 53.3 49.5 N.S.
• +Phase retardée 53.3 49.5 N.S.
• -* Valeur p selon test de Cochran-Mantel-Haenszel, stratifié par classe d'âge et par région.
• -‡ Phase aiguë: 0-24 h. après le traitement anthracycline et cyclophosphamide
• -† Phase tardive: 25-120 h. après le traitement anthracycline et cyclophosphamide
• -§ Phase globale: 0-120 h. après le traitement anthracycline et cyclophosphamide
• +* Valeur p issue du test de Cochran-Mantel-Haenszel, stratifié par classe d'âge et par région.
• +‡ Phase aiguë: 0-24 h après le traitement par anthracycline et cyclophosphamide
• +† Phase retardée: 25-120 h après le traitement par anthracycline et cyclophosphamide
• +§ Phase globale: 0-120 h après le traitement par anthracycline et cyclophosphamide
• -L'analyse principale de l'efficacité a été réalisée sur 1449 patients randomisés ayant reçu le schéma de chimiothérapie et le traitement à l'étude.
• -Le pourcentage de patients ayant présenté une CR durant la phase tardive a été supérieur de 7,4% (IC à 95%: 2,9 à 11,9%) (valeur de p=0,001) dans le groupe Akynzeo (76,9%) comparativement au groupe palonosétron (69,5%).
• +L'analyse principale de l'efficacité a été réalisée sur 1449 patients randomisés ayant reçu le schéma de chimiothérapie et le médicament à l'étude.
• +Le pourcentage de patients ayant présenté une CR durant la phase retardée a été supérieur de 7,4% (IC à 95%: 2,9 à 11,9%) (valeur de p=0,001) dans le groupe Akynzeo (76,9%) comparativement au groupe palonosétron (69,5%).
• -Durant la phase d'extension multi-cycle, les patients ont continué à recevoir la chimiothérapie, pendant 7 cycles au maximum.
• -Le pourcentage de patients ayant présenté une réponse complète sans nausées significatives durant la phase tardive lors de chaque cycle (cycles 2 à 6) est présenté par groupe de traitement à la Figure 1.
• -Un nombre limité de patients a reçu le traitement au-delà du cycle 6. Lors de tous les cycles, le taux de CR et le pourcentage de patients présentant des taux de nausées non significatifs durant la phase tardive ont été supérieurs avec Akynzeo comparativement au palonosétron par voie orale.
• -L'activité antiémétique d'Akynzeo a été maintenue tout au long des nouveaux cycles pour les patients ayant poursuivi le traitement
• -Figure 1 – Pourcentage de patients recevant la chimiothérapie à base d'anthracycline et de cyclophosphamide présentant une réponse complète sans nausées significatives, par groupe de traitement et par cycle durant la phase tardive
• +Durant la phase d'extension de plusieurs cycles, les patients ont continué à recevoir la chimiothérapie pendant 7 cycles au maximum.
• +Le pourcentage de patients ayant présenté une réponse complète sans nausées significatives durant la phase retardée lors de chaque cycle (cycles 2 à 6) est présenté par groupe de traitement dans la Figure 1.
• +Un nombre limité de patients a reçu plus de 6 cycles. Lors de tous les cycles, le taux de CR et le pourcentage de patients sans nausées significatives ont été supérieurs avec Akynzeo comparativement au palonosétron par voie orale.
• +L'activité antiémétique d'Akynzeo a été maintenue tout au long des cycles multiples.
• +Figure 1 – Pourcentage de patients répondeurs (réponse complète sans nausées significatives) recevant la chimiothérapie à base d'anthracycline et de cyclophosphamide, par groupe de traitement et par phase durant la phase retardée
• -Résultats rapportés par le patient
• -L'impact des nausées et des vomissements sur la vie quotidienne des patients a été évaluée à l'aide du Functional Living Index–Emesis (FLIE), une mesure spécifique validée des résultats rapportés par le patient concernant l'impact des nausées et des vomissements sur la vie quotidienne.
• +Résultats rapportés par les patients
• +L'impact des nausées et des vomissements sur la vie quotidienne des patients a été évalué à l'aide du «Functional Living Index–Emesis» (FLIE), un questionnaire spécifique validé pour que le patient évalue l'impact des nausées et des vomissements sur la vie quotidienne.
• -Le pourcentage de patients n'ayant subi aucun impact sur la vie quotidienne dans le domaine des vomissements a été supérieur de 5,6% (valeur de p=0,001) dans le groupe Akynzeo (90,1%) comparativement au groupe palonosétron (84,4%).
• -Le pourcentage de patients n'ayant subi aucun impact sur la vie quotidienne dans le domaine des nausées a été supérieur de 5,8% (valeur de p=0,015) dans le groupe Akynzeo (71,5%) comparativement au groupe palonosétron (65,8%).
• -Etude évaluant l'innocuité chez les patients recevant une chimiothérapie soit hautement émétisante soit modérément émétisante
• -Dans une étude clinique multicentrique, multinationale, contrôlée contre une substance active, randomisée en double insu, à double placebo, non équilibrée (3:1), à groupes parallèles, l'innocuité et l'efficacité d'une dose orale unique d'Akynzeo ont été comparées à celles d'un schéma antiémétique comportant de l'aprépitant et du palonosétron chez des patients cancéreux devant recevoir une chimiothérapie soit hautement émétisante, soit modérément émétisante. Les patients ont été randomisés (3:1) le Jour 1 de leur premier cycle de chimiothérapie, avant l'administration de la chimiothérapie, vers les deux groupes de traitement, comme indiqué dans le tableau suivant (Tableau 6), en fonction du pouvoir émétisant du schéma:
• +Le pourcentage de patients n'ayant subi aucun impact des vomissements sur la vie quotidienne a été supérieur de 5,6% (valeur de p=0,001) dans le groupe Akynzeo (90,1%) comparativement au groupe palonosétron (84,4%).
• +Le pourcentage de patients n'ayant subi aucun impact des nausées sur la vie quotidienne a été supérieur de 5,8% (valeur de p=0,015) dans le groupe Akynzeo (71,5%) comparativement au groupe palonosétron (65,8%).
• +Etude évaluant l'innocuité chez les patients recevant plusieurs cycles de chimiothérapie soit hautement émétisante soit modérément émétisante
• +Dans une étude clinique multicentrique, multinationale, contrôlée contre une substance active, randomisée en double insu, à double placebo, non équilibrée (3:1), à groupes parallèles, l'innocuité et l'efficacité d'une dose orale unique d'Akynzeo ont été comparées à celles d'un schéma antiémétique comportant de l'aprépitant et du palonosétron chez des patients cancéreux devant recevoir une chimiothérapie soit hautement émétisante, soit modérément émétisante.
• +Les patients ont été randomisés (3:1) le Jour 1 avant leur premier cycle de chimiothérapie entre les deux groupes de traitement, comme indiqué dans le tableau 6, en fonction du pouvoir émétisant du schéma:
• -Sur les 309 patients qui ont été randomisés vers le groupe Akynzeo et ont reçu l'un des médicaments à l'étude, 155 (50,2%) étaient des femmes; 84% étaient Caucasiens, 15% de type asiatique, 6% de type hispanique, et 1% Noirs. Leur âge était compris entre 27 et 76 ans, avec un âge médian de 57 ans.
• -Au cours du premier cycle, 75 patients (24,3%) au total, qui ont été randomisés vers le groupe Akynzeo et ont reçu l'un des médicaments à l'étude ont été traités par un schéma hautement émétisant (cisplatine, 96% ou dacarbazine, 4%). Au total, 234 patients (75,7%) ont reçu un schéma modérément émétisant, les agents chimiothérapiques les plus fréquemment utilisés étant le carboplatine (60,3%), l'oxaliplatine (20,1%) et la doxorubicine (11,1%).
• -Le principal objectif de l'étude était d'évaluer l'innocuité et la tolérance d'Akynzeo lors du cycle initial et des cycles répétés de chimiothérapie. L'objectif secondaire de l'étude consistait à décrire son efficacité.
• -Le profil d'innocuité d'Akynzeo a été comparable à celui de l'aprépitant et du palonosétron chez les patients recevant un cycle initial et des cycles répétés de chimiothérapie modérément émétisante ou hautement émétisante. Les données relatives à l'innocuité du groupe Akynzeo ont été intégrées et décrites par ailleurs (rubrique «Effets indésirables»).
• -Au cours du cycle 1, le pourcentage de patients présentant une CR a été numériquement supérieur dans le groupe Akynzeo comparativement au groupe aprépitant et palonosétron pour les phases tardives (83,2% contre 77,7%) et globales (80,6% contre 75,7%). L'efficacité a été maintenue tout au long de l'étude.
• -Aucun effet cliniquement significatif d'Akynzeo sur la pression artérielle, la fréquence cardiaque et les paramètres ECG, y compris l'intervalle QTc, n'a été observé, soit un résultat comparable à l'aprépitant et au palonosétron dans les études cliniques sur les NVIC.
• +Sur les 309 patients qui ont été randomisés dans le groupe Akynzeo et ont reçu l'un des médicaments à l'étude, 155 (50,2%) étaient des femmes; 84% étaient Caucasiens, 15% de type asiatique, 6% de type hispanique, et 1% Noirs. Leur âge était compris entre 27 et 76 ans, avec un âge moyen de 57 ans.
• +Au cours du premier cycle, 75 patients (24,3%) au total ont été randomisés dans le groupe Akynzeo et ont reçu l'un des médicaments à l'étude et ont été traités par un schéma hautement émétisant (cisplatine, 96% ou dacarbazine, 4%). Au total, 234 patients (75,7%) ont reçu un schéma modérément émétisant, les agents chimiothérapiques les plus fréquemment utilisés étant le carboplatine (60,3%), l'oxaliplatine (20,1%) et la doxorubicine (11,1%).
• +Le critère d'évaluation primaire de l'étude était d'évaluer l'innocuité et la tolérance d'Akynzeo lors du cycle initial et des cycles répétés de chimiothérapie. Le critère d'évaluation secondaire de l'étude consistait à décrire son efficacité.
• +Le profil d'innocuité d'Akynzeo a été comparable à celui de l'aprépitant et du palonosétron chez les patients recevant un cycle initial et des cycles répétés de chimiothérapie modérément émétisante ou hautement émétisante. Les données relatives à l'innocuité du groupe Akynzeo ont été intégrées et décrites par ailleurs (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Au cours du cycle 1, le pourcentage de patients présentant une CR a été numériquement supérieur dans le groupe Akynzeo comparativement au groupe aprépitant et palonosétron pour les phases retardées (83,2% contre 77,7%) et globales (80,6% contre 75,7%). L'efficacité a été maintenue tout au long de l'étude.
• +Aucun effet cliniquement significatif d'Akynzeo sur la pression artérielle, la fréquence cardiaque ou les paramètres ECG, y compris l'intervalle QTc, n'a été observé, soit un résultat comparable à l'aprépitant et au palonosétron dans les études cliniques sur les NVIC.
• +Administration d'Akynzeo sur 3 jours (aux jours 1 - 3 - 5)
• +Une étude de phase IIa non contrôlée publiée a évalué l'innocuité et la faisabilité d'Akynzeo administré un jour sur deux pendant un total de 3 jours (1 - 3 - 5) chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien éligibles pour une greffe autologue de cellules souches et recevant une chimiothérapie à haute dose sur plusieurs jours (BEAM ou FEAM, N = 70). Le critère d'évaluation primaire était la "réponse complète", qui a atteint 87,1 % au cours de la phase globale.
• +
• -L'innocuité et l'efficacité d'Akynzeo n'ont pas été établies chez l'enfant. Aucune donnée n'est disponible.
• -L'Agence européenne du médicament a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats d'études évaluant Akynzeo dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique en prévention des nausées et vomissements aigus et tardifs associés à la chimiothérapie anticancéreuse hautement émétisante à base de cisplatine et modérément émétisante (se reporter à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour des informations sur l'utilisation dans la population pédiatrique).
• +L'innocuité et l'efficacité de palonosétron n'ont pas été démontrées chez l'enfant. Aucune donnée n'est disponible.
• -Aucune donnée relative à la biodisponibilité absolue du nétupitant n'est disponible chez l'homme. Sur la base des données issues de deux études évaluant le nétupitant intraveineux, on estime que la biodisponibilité chez l'homme est supérieure à 60%.
• -Dans des études comportant une dose unique orale, le nétupitant a été mesurable dans le plasma entre 15 minutes et 3 heures après l'administration. Les concentrations plasmatiques ont suivi un processus d'absorption d'ordre un et la Cmax a été atteinte en 5 heures environ. Une augmentation légèrement plus que dose-proportionnelle de Cmax et des paramètres de l'AUC a été observée pour des doses comprises entre 10 mg et 300 mg, avec des augmentations proportionnelles à la dose entre 300 mg et 450 mg.
• -Chez des sujets sains auxquels on a administré une dose orale unique de nétupitant 300 mg, la concentration plasmatique maximale de nétupitant (Cmax) a été de 747 ± 200,4 ng/ml (moyenne ± ET) et le délai d'atteinte de la concentration maximale (Tmax) a été de 5,0 heures; l'AUC a été de 25232 ± 6281,7 h.ng/ml.
• -Dans une analyse groupée, les femmes ont été plus exposées que les hommes au nétupitant; une augmentation de 31% de la Cmax, une augmentation de 10% de l'AUC et une augmentation de 30% de la demi-vie ont été observées.
• -Chez des patients cancéreux auxquels on a administré une dose orale unique de nétupitant 300 mg une heure avant la chimiothérapie (docétaxel, étoposide ou cyclophosphamide), la Cmax et l'AUC du nétupitant et de ses métabolites ont été similaires à ceux rapportés chez les sujets sains et ont été indépendants du schéma chimiothérapique administré.
• +Aucune donnée relative à la biodisponibilité absolue du nétupitant n'est disponible chez l'homme. Sur la base des données issues de deux études évaluant le nétupitant intraveineux, la biodisponibilité chez l'homme est estimée à plus de 60%.
• +Dans des études comportant une dose unique orale, le nétupitant a été mesurable dans le plasma entre 15 minutes et 3 heures après l'administration. Les concentrations plasmatiques ont suivi un processus d'absorption d'ordre un et la Cmax a été atteinte en 5 heures environ. Une augmentation disproportionnée de Cmax et des paramètres de l'AUC a été observée pour des doses comprises entre 10 mg et 300 mg, avec des augmentations proportionnelles à la dose entre 300 mg et 450 mg.
• +Chez des sujets sains auxquels on a administré une dose orale unique de nétupitant 300 mg, la concentration plasmatique maximale de nétupitant (Cmax) a été de 747 ± 200,4 ng/ml (moyenne ± ET) et le temps médian pour atteindre la concentration maximale (Tmax) de 5,0 heures; l'AUC a été de 25232 ± 6281,7 h.ng/ml.
• +Dans une analyse de groupes, les femmes ont été plus exposées que les hommes au nétupitant; une augmentation de 31% de la Cmax, une augmentation de 10% de l'AUC et une augmentation de 30% de la demi-vie ont été observées.
• +Chez des patients cancéreux auxquels on a administré une dose orale unique de nétupitant 300 mg une heure avant la chimiothérapie (docétaxel, étoposide ou cyclophosphamide), la Cmax et l'AUC du nétupitant et de ses métabolites ont été similaires à ceux rapportés chez les sujets sains et ont été indépendants du schéma chimiothérapeutique administré.
• +Sur la base de données pharmacocinétiques et de modélisation, plusieurs administrations hebdomadaires de nétupitant 300 mg peut augmenter d'un facteur 1,2 l'exposition hebdomadaire cumulée de nétupitant (AUCDays1-7). En cas d'administration de 300 mg q.o.d. de nétupitant (jours 1, 3, 5), l'exposition hebdomadaire cumulée de nétupitant (AUCDays1-7) peut augmenter d'un facteur 2,7.
• +
• -Après une administration orale, le palonosétron est bien absorbé, avec une biodisponibilité absolue de 97%. Après administration de doses orales uniques avec une solution tamponnée, les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) et l'aire sous la courbe de concentration plasmatique-temps (AUC0-∞) sont généralement dose-proportionnelles dans l'éventail de doses de 3,0 à 80 μg/kg chez les sujets sains.
• -Après administration d'une dose orale unique de palonosétron chez 36 hommes et femmes volontaires sains, la concentration plasmatique maximale (Cmax) du palonosétron a été de 0,81 ± 1,66 ng/ml (moyenne ± ET) et le temps jusqu'à la concentration maximale (Tmax) de 5,1 ± 1,7 heures. L'AUC moyenne a été plus élevée de 35% et la Cmax moyenne de 26% chez les femmes que chez les hommes (n=18).
• +Après une administration orale, le palonosétron est bien absorbé, avec une biodisponibilité absolue de 97%. Après administration de doses orales uniques avec une solution tamponnée, les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) et l'aire sous la courbe de concentration plasmatique-temps (AUC0-∞) sont généralement dose-dépendantes dans l'intervalle de doses de 3,0 à 80 μg/kg chez les sujets sains.
• +Après administration d'une dose orale unique de palonosétron chez 36 hommes et femmes volontaires sains, la concentration plasmatique maximale (Cmax) du palonosétron a été de 0,81 ± 1,66 ng/ml (moyenne ± ET) et le temps pour atteindre la concentration maximale (Tmax) de 5,1 ± 1,7 heures. L'AUC moyenne a été plus élevée de 35% et la Cmax moyenne de 26% chez les femmes (n=18) que chez les hommes (n=18).
• -Après l'administration d'une dose orale unique de 300 mg à des patients cancéreux, la disposition du nétupitant a été caractérisée par un modèle à deux compartiments, avec une clairance systémique médiane estimée de 20,5 l/h et un volume de distribution important dans le compartiment central (486 l). La liaison aux protéines plasmatiques humaines du nétupitant et de ses deux principaux métabolites M1 et M3 est >99% à des concentrations médicamenteuses comprises entre 10 et 1500 ng/ml. Le troisième métabolite principal, M2, est à plus de 97% lié aux protéines plasmatiques.
• +Après l'administration d'une dose orale unique de 300 mg nétupitant à des patients cancéreux, la cinétique de distribution du nétupitant a été caractérisée par un modèle à deux compartiments, avec une clairance systémique médiane estimée de 20,5 l/h et un volume de distribution important dans le compartiment central (486 l). La liaison aux protéines plasmatiques humaines du nétupitant et de ses deux principaux métabolites M1 et M3 est >99% à des concentrations médicamenteuses comprises entre 10 et 1500 ng/ml. Le troisième métabolite principal, M2, est à plus de 97% lié aux protéines plasmatiques.
• -Les ratios variaient en fonction du temps, avec des valeurs diminuant progressivement au-delà de 24 h post-administration, ce qui indique une métabolisation rapide du médicament.
• +Les ratios variaient en fonction du temps, avec des valeurs diminuant progressivement au-delà de 24 h post-administration, ce qui indique une métabolisation rapide du nétupitant.
• -Le nétupitant est éliminé de l'organisme de manière multi-exponentielle, avec une demi-vie d'élimination moyenne apparente de 88 heures chez les patients cancéreux (après une dose orale unique d'Akynzeo).
• -La clairance rénale n'est pas une voie d'élimination significative pour les entités liées au médicament. La fraction moyenne d'une dose orale de nétupitant excrétée inchangée dans l'urine est inférieure à 1%; au total, 3,95% et 70,7% de la dose radioactive ont été retrouvés dans l'urine et les selles, respectivement.
• +Le nétupitant est éliminé de l'organisme de manière multi-exponentielle, avec une demi-vie d'élimination moyenne apparente de 88 heures chez les patients cancéreux après une dose orale unique d'Akynzeo.
• +La clairance rénale n'est pas une voie d'élimination significative pour le nétupitant et ses métabolites. La fraction moyenne d'une dose orale de nétupitant excrétée inchangée dans l'urine est inférieure à 1%; au total, 3,95% et 70,7% de la dose radioactive ont été retrouvés dans l'urine et les selles, respectivement.
• -L'exposition au nétupitant (Cmax, AUC0-t et AUC0-∞) en comparaison avec des sujets sains a été de 11%, 28% et 19% plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, et de 70%, 88% et 143% plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée.
• +L'exposition au nétupitant (Cmax, AUC0-t et AUC0-∞) en comparaison avec des sujets sains a été supérieure de 11%, 28% et 19% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, et supérieure de 70%, 88% et 143% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée.
• -Des effets n'ont été observés dans les études précliniques qu'à des expositions largement supérieures à l'exposition maximale observée chez l'homme, et ont peu de signification clinique.
• +Des effets secondaires n'ont été observés dans les études précliniques qu'à des posologies largement supérieures à l'exposition maximale observée chez l'homme. La pertinence pour l'homme est considérée faible.
• -Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation et/ou le développement embryonnaire ou fœtal et/ou l'accouchement et/ou le développement postnatal. Les données issues des études animales concernant le transfert placentaire sont limitées (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»).
• -Le palonosétron n'est pas mutagène. Des doses élevées de palonosétron (représentant chacune au moins 15 fois l'exposition thérapeutique chez l'homme) administrées quotidiennement pendant deux ans ont induit une incidence accrue de tumeurs hépatiques, néoplasmes endocriniens (thyroïde, hypophyse, pancréas, médullosurrénale) et tumeurs cutanées chez le rat, mais pas chez la souris. Les mécanismes sous-jacents ne sont pas totalement élucidés, mais étant donné les doses élevées utilisées et l'administration en dose unique de palonosétron chez l'homme, ces observations sont considérées comme n'ayant pas de signification clinique.
• -Nétupitant et combinaison avec le palonosétron
• -Des effets n'ont été observés dans les études précliniques et les études de toxicité de doses uniques et répétées qu'à des expositions largement supérieures à l'exposition maximale observée chez l'homme, et ont peu de signification clinique.
• +Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité, la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal. Les données issues des études animales concernant le transfert placentaire sont limitées (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»).
• +Le palonosétron n'est pas mutagène. Des doses élevées de palonosétron (représentant chacune au moins 15 fois l'exposition thérapeutique chez l'homme) administrées quotidiennement pendant deux ans ont induit une incidence accrue de tumeurs hépatiques, néoplasmes endocriniens (thyroïde, hypophyse, pancréas, médullosurrénale) et tumeurs cutanées chez le rat, mais pas chez la souris. Les mécanismes sous-jacents ne sont pas totalement élucidés, mais étant donné les doses élevées utilisées et l'administration en dose unique de palonosétron chez l'homme, ces observations ne sont pas considérées pertinentes pour l'homme.
• +Nétupitant et sa combinaison avec le palonosétron
• +Des effets n'ont été observés dans les études précliniques et les études de toxicité de doses uniques et répétées qu'à des expositions largement supérieures à l'exposition maximale observée chez l'homme. La pertinence pour l'homme est considérée faible.
• -Des études précliniques indiquent que le nétupitant et ses métabolites, seulement à de très fortes concentrations, peuvent bloquer les canaux ioniques qui interviennent dans la dépolarisation et la repolarisation ventriculaires, et prolonger la durée du potentiel d'action.
• -Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité, la gestation et/ou le développement embryonnaire ou fœtal et/ou l'accouchement et/ou le développement postnatal.
• +Des études précliniques indiquent que le nétupitant et ses métabolites ainsi que sa combinaison avec le palonosétron, seulement à de très fortes concentrations, peuvent bloquer les canaux ioniques qui interviennent dans la dépolarisation et la repolarisation ventriculaires, et prolonger la durée du potentiel d'action.
• +Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité, la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement et/ou le développement postnatal. Après l'administration quotidienne de nétupitant à une dose de 10 mg/kg/jour et plus pendant la phase d'organogenèse, on a observé chez les lapins une augmentation des anomalies fœtales de position des membres et des pattes, des sternèbres fusionnées et une agénésie du lobe pulmonaire accessoire. Dans une étude pilote de détermination de la dose chez les lapins, des fentes palatines, des microphtalmies et des aphakies ont été observées chez quatre fœtus d'une même portée dans le groupe recevant 30 mg/kg/jour. La pertinence de ces résultats pour l'homme n'est pas connue.
• -Sans objet.
• +Non applicable.
• -Mars 2021.
• +Février 2022.