• -Aripiprazole Sandoz est indiqué pour le traitement de la schizophrénie chez les adultes et les adolescents âgés de 13 ans et plus.
• -Aripiprazole Sandoz est indiqué pour le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères des troubles bipolaires de type I et pour la prévention de récidives d'épisodes maniaques chez les adultes ayant bien réagi à un traitement des épisodes maniaques par aripiprazole.
• -Aripiprazole Sandoz est indiqué en monothérapie dans le traitement aigu des épisodes maniaques sévères ou mixtes des troubles bipolaires de type I chez les adolescents âgés de 13 ans ou plus.
• +Schizophrénie:
• +Aripiprazole Sandoz est indiqué pour le traitement de la schizophrénie chez les adultes et les adolescents à partir de 13 ans.
• +Troubles bipolaires de type I:
• +Adultes: Aripiprazole Sandoz est indiqué pour le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères des troubles bipolaires de type I et pour la prévention de récidives d'épisodes maniaques chez des patients ayant préalablement répondu à un traitement des épisodes maniaques par aripiprazole.
• -Posologie
• -Aripiprazole Sandoz peut être pris au cours ou en dehors des repas.
• -Adultes
• -Schizophrénie
• -La posologie initiale recommandée d'aripiprazole Sandoz est de 10 mg ou 15 mg par jour en une seule prise. Cette posologie ne doit pas être augmentée avant stabilisation (après 2 semaines). La posologie d'entretien recommandée est de 15 mg par jour en une seule prise.
• -Les études cliniques ont montré qu'aripiprazole était efficace à une posologie comprise entre 10 mg et 30 mg par jour. Une augmentation de l'efficacité à des doses supérieures à la posologie journalière recommandée de 15 mg n'a pas été démontrée, toutefois une dose plus élevée peut s'avérer bénéfique chez certains patients. La posologie journalière maximale ne doit pas dépasser 30 mg.
• -Épisodes maniaques des troubles bipolaires de type I:
• -La posologie initiale d'Aripiprazole Sandoz est de 15 mg par jour en une seule prise, en monothérapie ou en association avec des normothymiques (voir la rubrique «Efficacité clinique»).
• -En général, un tranquillisant (benzodiazépine, par exemple) doit accompagner le début du traitement.
• -En fonction de l'état du patient, ce dernier doit être hospitalisé pour recevoir le traitement initial. La posologie journalière maximale ne doit pas dépasser 30 mg.
• -Afin de prévenir les récidives d'épisodes maniaques chez les patients préalablement traités par l'aripiprazole, le traitement doit être poursuivi avec la même posologie.
• -Adolescents (13-17 ans)
• -Schizophrénie: La posologie recommandée d'aripiprazole Sandoz est de 10 mg par jour, indépendamment des repas. Le traitement doit commencer par une dose de 2 mg par jour pendant deux jours. On passera ensuite à 5 mg/jour pendant deux jours, puis on augmentera la posologie jusqu'à la dose recommandée de 10 mg/jour.
• -Si nécessaire, les augmentations supplémentaires des doses se feront par paliers de 5 mg, sans toutefois dépasser la dose journalière maximale de 30 mg.
• -Dans des études cliniques, la fourchette de dose efficace d'aripiprazole était de 10 mg à 30 mg/jour. Une efficacité accrue avec des doses journalières de plus de 10 mg n'a pas été démontrée, bien que certains patients puissent profiter de doses supérieures.
• -Épisodes maniaques des troubles bipolaires de type I
• -La dose cible recommandée d'Aripiprazole Sandoz est de 10 mg par jour en une seule prise au cours ou en dehors des repas. Le traitement doit commencer par une dose de 2 mg par jour pendant deux jours puis de 5 mg par jour pendant deux autres jours, avant de passer à la dose recommandée de 10 mg par jour.
• -Une efficacité accrue à des doses supérieures à 10 mg par jour n'a pas été démontrée. Une posologie supérieure à 10 mg par jour n'est pas recommandée. Si une posologie supérieure à 10 mg par jour est administrée, la dose doit être augmentée progressivement par paliers de 5 mg sans dépasser la posologie quotidienne maximale de 30 mg.
• -Le traitement doit durer aussi longtemps qu'il est nécessaire pour contrôler les symptômes aigus. La durée maximale prévue pour un traitement est de 4 semaines. L'efficacité du traitement au-delà de cette période n'a pas été démontrée de manière consistante (voir «Propriétés/Effets – Efficacité clinique»).
• -Pour cette indication, Aripiprazole Sandoz ne doit être prescrit que par des médecins ayant l'expérience du traitement des troubles bipolaires chez les adolescents. L'utilisation chez des enfants et des adolescents de moins de 13 ans n'est pas indiquée.
• -L'efficacité et la sécurité d'utilisation d'Aripiprazole Sandoz n'ont pas été démontrées pour la prévention des récidives d'épisodes maniaques chez les enfants et les adolescents atteints de troubles bipolaires de type I.
• -Groupes de patients particuliers
• -Patients âgés
• -Des études comparatives de l'aripiprazole contre placebo ont été réalisées sur un nombre réduit de patients âgés de 65 ans et plus pour établir si cette tranche d'âge réagissait différemment à l'aripiprazole par rapport à des patients plus jeunes (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• -L'efficacité d'aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie et des troubles bipolaires de type I chez les patients âgés de 65 ans et plus n'a pas été établie. En raison d'une sensibilité plus grande de cette population, une dose initiale plus faible doit être envisagée lorsque des raisons cliniques le justifient (voir «Pharmacocinétique»).
• -Enfants et adolescents
• -L'utilisation d'Aripiprazole Sandoz n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 13 ans.
• -Insuffisance hépatique
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère, les données disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations posologiques. En conséquence, la posologie doit être établie avec prudence chez ces patients. Cependant, la dose maximale de 30 mg doit être prescrite avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave (voir «Pharmacocinétique»).
• -Insuffisance rénale
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique».
• -Sexe
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du sexe du patient (voir «Pharmacocinétique»).
• -Fumeurs
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les fumeurs.
• -Ajustements posologiques liés aux interactions
• -Lors d'une administration concomitante d'Aripiprazole Sandoz et d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 ou du CYP2D6, la dose d'aripiprazole devrait être réduite (voir «Interactions»). Après l'arrêt d'administration de l'inhibiteur du CYP3A4 ou du CYP2D6, la dose d'Aripiprazole Sandoz doit être augmentée.
• +Posologie usuelle
• +Aripiprazole Sandoz peut être pris indépendamment des repas.
• +Schizophrénie:
• +Adultes:
• +La dose initiale recommandée d'Aripiprazole Sandoz est de 10 ou 15 mg 1× par jour. On ne procédera pas à une augmentation de la dose avant d'avoir atteint l'état d'équilibre (au bout de 2 semaines). La dose d'entretien recommandée est de 15 mg 1× par jour.
• +Dans des études cliniques, aripiprazole s'est avéré efficace à des doses de 10 à 30 mg par jour. Une efficacité accrue des doses dépassant 15 mg par jour n'a pas été démontrée, bien que certains patients puissent profiter de doses supérieures. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 30 mg.
• +Adolescents (de 13 à 17 ans):
• +La dose recommandée d'Aripiprazole Sandoz est de 10 mg 1× par jour, indépendamment des repas. Le traitement sera mis en route avec 2 mg/jour d'aripiprazole sous forme de sirop (vendu sous un nom commercial différent) pendant deux jours. On passera ensuite à 5 mg/jour pendant deux jours, puis on augmentera la posologie jusqu'à la dose recommandée de 10 mg/jour. Si nécessaire, les augmentations supplémentaires des doses se feront par paliers de 5 mg, sans toutefois dépasser la dose journalière maximale de 30 mg.
• +Dans des études cliniques, la fourchette de dose efficace d'aripiprazole était de 10 à 30 mg/jour. Une efficacité accrue avec des doses journalières de plus de 10 mg n'a pas été démontrée, bien que certains patients puissent profiter de doses supérieures.
• +Episodes maniaques des troubles bipolaires de type I
• +Adultes:
• +La dose initiale recommandée d'Aripiprazole Sandoz est de 15 mg une fois par jour associée ou non aux agents stabilisateurs de l'humeur (voir la section «Efficacité clinique»):
• +En général, il est indiqué d'administrer parallèlement un tranquillisant (par exemple du groupe des benzodiazépines) au début du traitement.
• +Selon l'état du patient, le traitement initial aura lieu dans des conditions cliniques stationnaires. La dose maximale par jour ne doit pas excéder 30 mg.
• +Pour prévenir les récidives des épisodes maniaques chez des patients ayant déjà reçu de l'aripiprazole, le traitement se poursuivra à la même posologie.
• +Populations spéciales
• +Des études sur l'aripiprazole avec contrôle par placebo ont été effectuées avec un nombre trop faible de patients ≥65 ans pour que l'on puisse déterminer si ce groupe d'âge répond différemment à l'aripiprazole par rapport à des patients plus jeunes (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Ajustements posologiques liés aux interactions: lors d'une administration concomitante d'Aripiprazole Sandoz et d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 ou du CYP2D6, la dose d'aripiprazole devrait être réduite (voir «Interactions»). Après l'arrêt d'administration de l'inhibiteur du CYP3A4 ou du CYP2D6, la dose d'Aripiprazole Sandoz doit être augmentée.
• -Lors d'une co-administration d'Aripiprazole Sandoz et d'un inducteur puissant de CYP3A4, on augmentera la dose d'aripiprazole (voir «Interactions»). Les augmentations supplémentaires de la dose d'Aripiprazole Sandoz se baseront sur une appréciation clinique. Après l'arrêt de l'inducteur du CYP3A4, on réduira le dosage d'Aripiprazole Sandoz (voir «Interactions»).
• +Lors d'une comédication d'Aripiprazole Sandoz avec un puissant inducteur de CYP3A4, on augmentera la dose d'aripiprazole (voir «Interactions»). Les augmentations supplémentaires de la dose d'Aripiprazole Sandoz se baseront sur une appréciation clinique. Après l'arrêt de l'inducteur du CYP3A4, on réduira le dosage d'Aripiprazole Sandoz (voir «Interactions»).
• +Enfants et adolescents: Le traitement par Aripiprazole Sandoz chez les enfants de moins de 13 ans n'est pas recommandé.
• +Patients présentant une insuffisance hépatique: aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Les données disponibles sont cependant insuffisantes pour permettre des recommandations posologiques pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère. La dose devra donc être adaptée prudemment chez ces patients. La dose maximale de 30 mg ne doit être utilisée qu'avec prudence chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant une insuffisance rénale: aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés: l'efficacité d'Aripiprazole Sandoz dans le traitement de la schizophrénie et des troubles bipolaires de type I n'a pas été démontrée chez les patients âgés de ≥65 ans. Considérant la plus grande sensibilité de ce groupe de patients, on choisira une plus faible dose initiale si les facteurs cliniques le justifient (voir «Pharmacocinétique»).
• +Femme/homme: aucune adaptation de la dose n'est nécessaire en fonction du sexe (voir «Pharmacocinétique»).
• +Fumeurs: aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les fumeurs.
• +
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés dans la composition (voir «Composition»).
• +Hypersensibilité envers le principe actif ou envers l'un des excipients de la composition (voir «Composition»).
• -Surveillance des patients
• -Lors d'un traitement antipsychotique, l'amélioration de l'état clinique du patient peut prendre plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant toute cette période.
• -En fonction de l'état du patient, ce dernier doit être hospitalisé pour recevoir le traitement initial.
• -Suicidalité
• -Le risque d'un comportement suicidaire est inhérent aux psychoses et aux troubles de l'humeur et, dans quelques cas, ce risque a été rapporté au début d'un traitement antipsychotique ou en cas de changement de ce dernier, y compris avec un traitement par aripiprazole (voir «Effets indésirables»). Le traitement médicamenteux des patients à haut risque doit être accompagné d'une surveillance étroite. Pour minimiser le risque d'un surdosage, il convient de prescrire le nombre minimal de comprimés Aripiprazole Sandoz.
• -Une étude épidémiologique a montré que le risque de suicide chez les patients schizophrènes ou bipolaires traités par l'aripiprazole n'était pas différent de celui présenté par d'autres neuroleptiques.
• -Dyskinésie tardive
• -Étant donné que le risque de dyskinésie tardive augmente lors d'un traitement antipsychotique prolongé, il faut envisager une réduction de la dose voire l'arrêt du traitement en cas d'apparition des signes et symptômes correspondants (voir «Effets indésirables»). Ces symptômes peuvent provisoirement s'aggraver ou même survenir ou réapparaître après l'arrêt du traitement.
• -Convulsions
• -Comme pour d'autres antipsychotiques, l'aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou présentant une pathologie comportant des convulsions associées (voir «Effets indésirables»).
• -Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)
• -Des cas de SMN, un syndrome potentiellement mortel, ont été associés à la prise de traitements antipsychotiques, inclus l'aripiprazole (voir «Effets indésirables»).
• -Les manifestations cliniques d'un SMN sont les suivantes: hyperthermie, rigidité musculaire, altération/variabilité de l'état de conscience, signes d'instabilité neurovégétative (instabilité du pouls ou de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque), élévation de la créatine-phosphokinase, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. En cas de signes ou de symptômes évoquant un SMN, ou d'une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d'autres signes de SMN, tous les médicaments antipsychotiques, y compris l'aripiprazole, doivent être arrêtés.
• -Affections cardiovasculaires
• -Du fait de son activité antagoniste des récepteurs α1-adrénergiques, l'aripiprazole induit le risque d'hypotension orthostatique.
• -L'aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une affection cardiovasculaire connue (antécédent d'infarctus du myocarde ou de cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque, ou troubles de la conduction), une maladie cérébrovasculaire, toute pathologie pouvant favoriser une hypotension (déshydratation, hypovolémie ou traitement par antihypertenseurs) ou une hypertension artérielle (y compris les formes accélérées ou malignes).
• -Des cas de maladie thromboembolique veineuse (MTEV) ont été rapportés avec les antipsychotiques. Comme les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque de MTEV, tous ces facteurs possibles doivent être identifiés avant et pendant le traitement par Aripiprazole Sandoz et des mesures préventives doivent être prises (voir «Effets indésirables»).
• -Allongement de l'intervalle QT
• -Dans les études cliniques avec l'aripiprazole, l'incidence de l'allongement du QT était comparable au placebo. Comme avec les autres antipsychotiques, l'aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients avec des antécédents familiaux d'allongement du QT.
• -Altération des fonctions cognitives et motrices
• -Dans les études à court terme contrôlées contre placebo, la somnolence est rapportée chez 11% des patients traités par l'aripiprazole contre 6% des patients recevant le placebo. Pour 0,2% (5/2096) des patients traités par l'aripiprazole, le traitement a été arrêté à cause de la somnolence. Bien que la fréquence de la somnolence ne soit relativement guère plus élevée que celle du placebo, l'aripiprazole peut, comme c'est le cas des autres antipsychotiques altérer les facultés de jugement et de raisonnement, ou les capacités motrices (voir aussi la rubrique «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
• -Patients âgés présentant un état psychotique associé à une démence
• -Augmentation de la mortalité
• -Le risque de mortalité par rapport au placebo est plus élevé chez les patients âgés qui présentent un état psychotique associé à une démence et qui sont généralement traités par des antipsychotiques (l'aripiprazole inclus).
• -Dans trois études contrôlées aripiprazole contre placebo menées pendant 10 semaines sur des patients âgés présentant une psychose associée à la maladie d'Alzheimer (n = 938, âge moyen: 82,4 ans, intervalle 56- 99 ans), le taux de mortalité enregistré pendant la phase en double aveugle de l'étude ou dans les 30 jours suivant la fin de l'étude a été de 3,5% pour les patients sous aripiprazole et de 1,7% pour les patients sous placebo.
• -Bien que les décès aient des causes variées, la plupart semblaient être soit d'origine cardiovasculaire (par exemple insufficiance cardiaque ou mort subite) soit d'origine infectieuse (par exemple pneumonie).
• -Effets indésirables cérébro-vasculaires
• -Les réactions cérébrovasculaires indésirables (par exemple AVC, accident ischémique transitoire), en incluant les décès, sont apparues chez 1,3% des patients traités par aripiprazole contre 0,6% des patients sous placebo (âge moyen: 84 ans, intervalle: 78-88 ans). Cette différence n'est pas statistiquement significative. Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une fréquence ≥5% et au moins deux fois plus souvent pour l'aripiprazole que pour le placebo: léthargie, somnolence et incontinence urinaire.
• -L'aripiprazole n'est pas indiqué pour le traitement des psychoses associées à une démence et/ou des troubles du comportement et son utilisation n'est donc pas recommandée pour cette population spéciale.
• -Hyperglycémie et diabète
• -Des cas d'hyperglycémie, parfois extrêmes et associés à une acidocétose ou un coma hyperosmolaire, avec une issue fatale pour certains, ont été rapportés chez des patients traités par les médicaments antipsychotiques atypiques, l'aripiprazole inclus. Les études épidémiologiques indiquent un risque élevé d'effets indésirables en ce qui concerne l'hyperglycémie en cas de traitement par des principes actifs antipsychotiques atypiques.
• -Dans les études cliniques menées avec l'aripiprazole, il n'a pas été observé de différence significative entre les groupes aripiprazole et placebo concernant l'incidence d'effets indésirables liés à une hyperglycémie (dont le diabète), ou concernant des valeurs anormales de la glycémie.
• -Les signes et symptômes d'hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) doivent être recherchés chez les patients traités par antipsychotiques atypiques, y compris l'aripiprazole. Une surveillance régulière est recommandée afin de détecter toute anomalie de la glycémie chez les patients diabétiques ou ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement d'un diabète.
• -Dysphagie
• -Des troubles de la motilité œsophagienne et des cas d'aspiration ont été associés à l'utilisation des traitements antipsychotiques, y compris l'aripiprazole. L'aripiprazole et les autres substances actives antipsychotiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients à risque de pneumonie de déglutition.
• -Prise de poids
• -Une prise de poids est souvent observée chez les patients schizophrènes et les patients bipolaires ayant des épisodes maniaques en raison de comorbidités, de l'utilisation d'antipsychotiques connus pour entraîner des prises de poids ou d'une mauvaise hygiène de vie, pouvant conduire à des complications graves. La prise de poids a été rapportée chez des patients auxquels on avait prescrit l'aripiprazole après sa commercialisation (fréquence indéterminée, voir «Effets indésirables/après la commercialisation»). Lorsqu'une prise de poids a été observée, il s'agissait généralement de patients qui présentaient des facteurs de risque significatifs tels qu'un antécédent de diabète, de trouble thyroïdien ou d'adénome hypophysaire. Dans les études cliniques, l'aripiprazole n'a pas entraîné de prise de poids cliniquement significative (voir «Propriétés/Effets»).
• -Jeu pathologique
• -Des cas de jeu pathologique ont été rapportés chez des patients traités par l'aripiprazole après sa commercialisation, que ces patients aient ou non des antécédents de jeu pathologique. Les patients ayant des antécédents de jeu pathologique peuvent présenter un risque plus élevé et doivent être étroitement surveillés (voir «Effets indésirables»).
• -Lactose
• -Les patients présentant une intolérance au galactose (une maladie génétique rare), une déficience en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre Aripiprazole Sandoz comprimés.
• +Surveillance des patients:
• +Dans le cadre d'un traitement aux neuroleptiques, plusieurs jours ou semaines peuvent s'écouler jusqu'à une amélioration de l'état clinique du patient. Pendant cette phase, les patients doivent continuellement être surveillés étroitement.
• +Selon l'état du patient, le traitement initial aura lieu dans des conditions cliniques stationnaires.
• +Suicidalité:
• +Chez les patients souffrant de troubles psychotiques ou affectifs, il existe un risque potentiel de comportement suicidaire et cela a été rapporté dans certains cas après le début ou le changement de traitement antipsychotique, également lors du traitement par aripiprazole (voir «Effets indésirables»). Chez les patients à haut risque, le traitement médicamenteux s'accompagnera d'une surveillance étroite. Afin d'éviter le risque de surdosage, on ne prescrira, dans la mesure du possible, que la plus petite quantité de comprimés Aripiprazole Sandoz.
• +Une étude épidémiologique a montré que, sous traitement par aripiprazole, le risque de suicide chez les patients atteints de schizophrénie et de troubles bipolaires ne différait pas du risque observé chez les sujets traités par d'autres neuroleptiques.
• +Dyskinésies tardives:
• +Le risque de dyskinésies tardives augmentant lors d'un traitement au long cours avec des antipsychotiques, on réduira éventuellement la dose en présence de signes et de symptômes correspondants ou on arrêtera même le traitement (voir «Effets indésirables»). Après l'arrêt du traitement, ces symptômes peuvent s'aggraver passagèrement, apparaître ou réapparaître.
• +Convulsions:
• +Comme avec d'autres antipsychotiques, on utilisera Aripiprazole Sandoz avec prudence en cas d'anamnèse de convulsions ou lors d'états présentant une association avec des convulsions (voir «Effets indésirables»).
• +Syndrome neuroleptique malin (SNM):
• +On a rapporté l'apparition d'un SNM, un complexe de symptômes pouvant mettre la vie du patient en danger, en relation avec la prise d'antipsychotiques y compris Aripiprazole Sandoz (voir «Effets indésirables»).
• +Les manifestations cliniques d'un SNM sont: fièvre, rigidité musculaire, troubles/modifications de la conscience, signe d'instabilité du système autonome (pouls ou tension artérielle irréguliers, tachycardie, sudations, troubles du rythme cardiaque), élévation de la créatine phosphokinase, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. En cas d'apparition de signes et symptômes suggérant un SNM ou en cas de fièvre élevée d'origine inconnue sans autres manifestations cliniques de SNM, il faut interrompre tous les médicaments antipsychotiques, y compris Aripiprazole Sandoz.
• +Maladies cardio-vasculaires:
• +En raison de son effet antagoniste sur les récepteurs α1-adrénergiques, l'aripiprazole est associé à un risque d'hypotension orthostatique.
• +L'aripiprazole sera utilisé avec précaution chez les patients présentant une maladie cardio-vasculaire confirmée (anamnèse d'infarctus du myocarde ou de maladie cardiaque ischémique, insuffisance cardiaque ou troubles de la conduction) ou une maladie cérébro-vasculaire, ainsi que dans des conditions associées à une prédisposition à l'hypotension (déshydratation, hypovolémie ou traitement avec des antihypertenseurs) ou lors d'hypertension (y compris les formes accélérée ou maligne).
• +Des cas de thromboembolies veineuses (TEV) ont été rapportés sous traitement par antipsychotiques. Les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque pré-existants de TEV, tous les facteurs de risque possibles de TEV doivent être recherchés et identifiés avant et pendant le traitement par aripiprazole et des mesures préventives doivent être prises (voir «Effets indésirables»).
• +Troubles de la conduction:
• +Dans les études cliniques sur l'aripiprazole, l'incidence des allongements de l'intervalle QT a été similaire à celle observée sous placebo. Comme d'autres neuroleptiques, l'aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT.
• +Altération de la fonction cognitive et motrice:
• +Dans des études à court terme avec contrôle par placebo, une somnolence a été rapportée chez 11% des patients traités par aripiprazole et chez 6% des patients sous placebo. Chez 0.2% (5/2096) des patients traités par aripiprazole, le traitement a dû être interrompu en raison d'une somnolence. Malgré l'élévation relativement faible de la fréquence de somnolence par rapport au placebo, aripiprazole peut aussi, comme d'autres médicaments antipsychotiques, entraîner une éventuelle altération de la capacité de jugement, de la pensée ou des facultés motrices (voir aussi le paragraphe «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
• +Patients âgés souffrant d'une psychose associée à la démence:
• +Chez les patients âgés souffrant d'une psychose associée à la démence et traités aux neuroleptiques atypiques (y compris Aripiprazole Sandoz), le risque de mortalité est accru par rapport à un placebo.
• +Dans trois études (portées sur 10 semaines et effectuées avec contrôle contre placebo) sur l'aripiprazole dans le traitement des patients âgés présentant une psychose associée à une démence d'Alzheimer (n=938, âge moyen 82,4 ans, patients âgés de 56 à 99 ans), le taux de décès au cours de la phase d'étude en double aveugle ou dans les 30 jours après la fin de l'étude a été de 3,5% chez les patients traités par aripiprazole et de 1,7% chez les patients ayant reçu le placebo.
• +Bien que les causes de décès aient été variées, il semble qu'elles ont été dans la plupart des cas de nature soit cardio-vasculaire (par exemple défaillance cardiaque, décès cardiaque soudain) ou infectieuse (par exemple pneumonie).
• +Des réactions cérébro-vasculaires indésirables (par exemple accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire), y compris décès, se sont produits chez 1,3% des patients traités par aripiprazole en comparaison avec 0,6% des patients ayant reçu un placebo (âgés de 78 à 88 ans; âge moyen: 84 ans). Cette différence n'a pas été statistiquement significative. Les effets indésirables qui se sont manifestés sous aripiprazole avec une incidence ≥5% et à un taux au moins deux fois plus fréquent que sous placebo ont été: léthargie, somnolence (y compris sédation) et incontinence urinaire.
• +L'aripiprazole n'est pas autorisé pour le traitement des psychoses et/ou troubles comportementaux associés à une démence, et n'est donc pas recommandé pour une utilisation chez ce groupe de patients particulier.
• +Hyperglycémie et diabète sucré:
• +Une hyperglycémie, dans certains cas extrêmement prononcée et associée à une acidocétose, à un coma hyperosmolaire ou même au décès du patient, a été rapportée chez des patients traités par des substances neuroleptiques atypiques, y compris l'aripiprazole. Les études épidémiologiques suggèrent la présence d'un risque accru d'effets indésirables hyperglycémiques lors d'un traitement aux neuroleptiques atypiques.
• +Les études cliniques sur l'aripiprazole n'ont fait ressortir aucune différence significative par rapport au placebo en ce qui concerne les taux d'incidence d'événements indésirables de type hyperglycémique (y compris diabète) et l'obtention de résultats de laboratoire anormaux quant au taux de glycémie.
• +Les patients traités aux agents neuroleptiques (y compris Aripiprazole Sandoz) doivent être surveillés pour des signes et symptômes d'une hyperglycémie (par exemple polydipsie, polyurie, polyphagie et états de faiblesse), et les patients souffrant d'un diabète sucré ou présentant des facteurs de risque de diabète sucré devraient être surveillés régulièrement pour détecter une éventuelle aggravation du taux de glycémie.
• +Dysphagie:
• +Des troubles de la motilité œsophagienne et une aspiration ont été associés à la prise de neuroleptiques, dont Aripiprazole Sandoz. L'aripiprazole ainsi que d'autres neuroleptiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant un risque de pneumonie par aspiration.
• +Prise de poids:
• +Chez les patients schizophrènes et les patients souffrant de manie bipolaire, une prise de poids est généralement observée en raison de comorbidités, d'un traitement aux neuroleptiques associés à une prise de poids (en tant qu'effet indésirable connu) ou d'habitudes défavorables pour la santé. Une prise de poids pourrait induire des complications sévères. Depuis la mise sur le marché, on a rapporté une prise de poids chez les patients traités par Aripiprazole Sandoz (fréquence non connue, voir «Effets indésirables/Expérience post-commercialisation»). Les cas observés ont généralement concerné des patients présentant des facteurs de risque significatifs tels qu'un diabète, une maladie de la glande thyroïde ou un adénome hypophysaire. Dans les études cliniques, l'aripiprazole n'a pas entraîné de prise de poids cliniquement significative (voir «Propriétés/Effets»).
• +Lactose:
• +Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre les comprimés Aripiprazole Sandoz.
• -Comme l'aripiprazole agit principalement sur le système nerveux central, la prudence est recommandée en cas d'association avec d'autres médicaments à action centrale ayant des effets indésirables qui se surajoutent à ceux de l'aripiprazole, tel que la sédation, et de prise d'alcool (voir aussi la rubrique «Effets indésirables»).
• -Du fait de son activité antagoniste des récepteurs α1-adrénergiques, l'aripiprazole peut potentialiser l'effet de certains antihypertenseurs.
• -Interactions médicamenteuses potentielles ayant un effet sur l'aripiprazole
• -La famotidine, un antagoniste des récepteurs H2 et un puissant inhibiteur de la sécrétion d'acide gastrique, n'a pas d'effet cliniquement notable sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.
• -L'aripiprazole est métabolisé par de multiples voies impliquant les enzymes CYP2D6 et CYP3A4 mais pas les enzymes CYP1A. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est pas nécessaire pour les fumeurs.
• +Compte tenu des principaux effets de l'aripiprazole sur le système nerveux central, la prudence est recommandée lors de l'association avec l'alcool ou d'autres médicaments à action centrale ayant des effets indésirables qui se surajoutent à ceux de l'aripiprazole, tels que la sédation (voir aussi «Effets indésirables»).
• +En raison de son effet antagoniste sur les récepteurs α1-adrénergiques, l'aripiprazole peut renforcer l'action de certaines substances antihypertensives.
• +Influences possibles d'autres médicaments sur Aripiprazole Sandoz
• +La famotidine, un antagoniste H2 et un puissant bloqueur de l'acidité gastrique, n'a pas exercé d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.
• +L'aripiprazole est métabolisé par de multiples voies impliquant les enzymes CYP2D6 et CYP3A4 mais pas les enzymes CYP1A. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est requise chez les fumeurs.
• -Dans une étude clinique sur des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (la quinidine) a augmenté l'ASC de l'aripiprazole de 107%, alors que la Cmax restait inchangée. L'ASC et la Cmax du métabolite actif, le déhydro-aripiprazole, ont diminué respectivement de 32% et 47%. La dose prescrite d'Aripiprazole Sandoz devrait être réduite de moitié environ en cas d'administration concomitante d'Aripiprazole Sandoz avec la quinidine. D'autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, tels que la fluoxétine et la paroxétine, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes réductions de dose s'appliquent.
• +Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (quinidine) a augmenté l'AUC de l'aripiprazole de 107%, alors que la Cmax était inchangée. L'AUC et la Cmax du métabolite actif, le déhydro-aripiprazole, ont été diminuées respectivement de 32% et 47%. La dose prescrite d'Aripiprazole Sandoz devrait être réduite de moitié environ lors de l'administration concomitante d'Aripiprazole Sandoz avec la quinidine. D'autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, tels que la fluoxétine et la paroxétine, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes réductions de dose s'appliquent.
• -Dans une étude clinique sur des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le kétoconazole) a augmenté l'ASC et la Cmax de l'aripiprazole respectivement de 63% et 37%. L'ASC et la Cmax du déhydro-aripiprazole ont augmenté respectivement de 77% et 43%. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut conduire à une élévation des concentrations plasmatiques d'aripiprazole, comparativement aux métaboliseurs rapides du CYP2D6. L'administration concomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec Aripiprazole Sandoz n'est envisagée que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus. La dose prescrite d'Aripiprazole Sandoz être réduite de moitié environ lors de l'administration concomitante d'Aripiprazole Sandoz avec le kétoconazole. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole et les antiprotéases du VIH, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes réductions de dose s'appliquent.
• -A l'arrêt du traitement par inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dose d'aripiprazole doit être ramenée à la posologie utilisée avant l'initiation du traitement concomitant.
• +Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le kétoconazole) a augmenté l'AUC et la Cmax de l'aripiprazole respectivement de 63% et 37%. L'AUC et la Cmax du déhydro-aripiprazole ont été augmentées respectivement de 77% et 43%. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut conduire à des concentrations plasmatiques plus élevées d'aripiprazole, comparativement aux métaboliseurs rapides du CYP2D6. L'administration concomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec Aripiprazole Sandoz n'est envisagée que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus. La dose prescrite d'Aripiprazole Sandoz devrait être réduite de moitié environ lors de l'administration concomitante d'Aripiprazole Sandoz avec le kétoconazole. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, des réductions similaires de la dose sont recommandées.
• +A l'arrêt du traitement de l'inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dose d'Aripiprazole Sandoz devrait être ramenée à la posologie utilisée avant l'initiation du traitement concomitant.
• -Lors de l'administration concomitante de carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'ASC de l'aripiprazole ont diminué respectivement de 68% et 73%, comparativement à l'aripiprazole (30 mg) en monothérapie. De la même façon, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'ASC du déhydro-aripiprazole ont diminué respectivement de 69% et 71% lors de l'administration concomitante de carbamazépine, comparativement à l'aripiprazole en monothérapie.
• -La dose d'aripiprazole doit être multipliée par deux en cas d'administration concomitante d'aripiprazole et de carbamazépine. D'autres inducteurs puissants du CYP3A4 rifampicine, rifabutine, phénytoïne, phénobarbital, primidone, éfavirenz, névirapine et millepertuis, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes augmentations de dose sont recommandées. A l'arrêt du traitement par l'inducteur puissant du CYP3A4, la dose d'Aripiprazole Sandoz devrait être ramenée à la posologie recommandée.
• +Lors de l'administration concomitante de carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'AUC de l'aripiprazole sont diminuées respectivement de 68% et 73%, comparativement à l'aripiprazole (30 mg) administré seul. De la même façon, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'AUC du déhydro-aripiprazole sont diminuées respectivement de 69% et 71% lors de l'administration concomitante avec la carbamazépine, comparativement à l'aripiprazole administré seul.
• +La dose d'Aripiprazole Sandoz devrait être multipliée par deux lorsqu'Aripiprazole Sandoz est co-administré avec la carbamazépine. D'autres inducteurs puissants du CYP3A4, tels que rifampicine, rifabutine, phénytoïne, phénobarbital, primidone, éfavirenz, névirapine et le millepertuis, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les augmentations similaires de la dose sont recommandées. Après l'arrêt du traitement de l'inducteur puissant du CYP3A4, la dose d'Aripiprazole Sandoz devrait être ramenée à la posologie recommandée.
• -Il n'a pas été observé de variation cliniquement significative des concentrations d'aripiprazole à la suite d'une administration concomitante de valproate ou de lithium et d'aripiprazole.
• -Syndrome sérotoninergique
• -Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés chez des patients traités par l'aripiprazole. Des signes et symptômes évocateurs de ce syndrome peuvent survenir notamment en cas d'administration concomitante avec des médicaments sérotoninergiques tels que les ISRS/IRSN ou des médicaments connus pour augmenter les concentrations de l'aripiprazole (voir «Effets indésirables»).
• -Effets potentiels de l'aripiprazole sur d'autres médicaments
• -Dans les études cliniques, l'aripiprazole à des doses allant de 10 à 30 mg/jour n'a pas eu d'effet significatif sur le métabolisme des substrats du CYP2D6 (dextrométhorphane), du CYP2C9 (warfarine), du CYP2C19 (oméprazole, warfarin) et du CYP3A4 (dextrométhorphane). De plus, l'aripiprazole et le déhydro-aripiprazole n'ont pas démontré in vitro de potentiel d'altération du métabolisme dépendant du CYP1A2. Par conséquent, il est peu probable que l'aripiprazole soit à l'origine d'interactions cliniquement significatives impliquant ces enzymes.
• -Il n'a pas été observé de variation cliniquement significative des concentrations de valproate, de lithium ou de lamotrigine à la suite d'une administration concomitante d'aripiprazole et de valproate, de lithium ou de lamotrigine.
• +Il n'a pas été observé de variation cliniquement significative des concentrations d'aripiprazole lorsque le valproate ou le lithium était administré de manière concomitante avec l'aripiprazole.
• +Influence possible d'Aripiprazole Sandoz sur d'autres médicaments
• +Dans des études cliniques, un dosage journalier de 10-30 mg d'aripiprazole n'a exercé aucun effet significatif sur le métabolisme des substrats du CYP2D6 (dextrométhorphane), CYP2C9 (warfarine), CYP2C19 (oméprazole, warfarine) et CYP3A4 (dextrométhorphane). Par ailleurs, l'aripiprazole et l'OPC-14857 (métabolite actif de l'aripiprazole) n'ont manifesté in vitro aucun potentiel d'altération du métabolisme induit par la voie du CYP1A2. On ne doit donc pas s'attendre à ce que l'aripiprazole entraîne par le biais de ces enzymes des interactions importantes sur le plan clinique.
• +Lors d'une administration simultanée d'aripiprazole et de valproate ou de lithium, aucune modification cliniquement significative des concentrations de valproate ou de lithium n'a été observée.
• +La co-médication par Aripiprazole Sandoz (oral) à la dose quotidienne de 10-30 mg durant 14 jours chez les patients atteints de troubles bipolaires de type I n'avait pas d'influence sur la pharmacocinétique, à l'état d'équilibre, de 100-400 mg/jour de lamotrigine, un substrat de l'UDP-glucuronosyltransférase 1A4. Une adaptation de la posologie de lamotrigine n'est pas nécessaire lorsque l'on y ajoute de l'aripiprazole.
• -Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi chez la femme enceinte. Dans les études chez l'animal, l'aripiprazole n'a pas eu d'effet préjudiciable sur la fertilité. Une toxicité sur le développement, notamment des effets tératogènes potentiels, a été observée: chez les rats pour des doses correspondant à une exposition infra-thérapeutique (basée sur l'ASC) et chez les lapins pour des doses correspondant à une exposition égale à 3-11 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'homme. Une toxicité maternelle a été observée à des doses similaires à celles responsables de la toxicité sur le développement.
• -Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l'aripiprazole. En raison d'informations insuffisantes sur la tolérance chez l'homme et des interrogations suscitées par les études de reproduction chez l'animal, le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si le bénéfice attendu justifie clairement le risque potentiel pour le fœtus.
• -Effets non tératogènes
• -Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (incluse l'aripiprazole) pendant le troisième trimestre de la grossesse, présentent un risque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage après l'accouchement (voir «Effets indésirables»). Ces symptômes peuvent être les suivants: agitation, hypertonie ou hypotonie inhabituelles, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, troubles de l'alimentation. Ces complications variaient en termes de sévérité. Si les symptômes étaient autolimitatifs dans certains cas, d'autres cas ont nécessité une surveillance en soins intensifs ou une hospitalisation prolongée. De tels événements ont été très rarement rapportés lors d'une exposition à l'aripiprazole.
• +Il n'y a pas de données suffisantes sur l'utilisation du médicament chez la femme enceinte.
• +Dans des études expérimentales chez l'animal, l'aripiprazole n'a pas altéré la fertilité. Une toxicité sur le développement, y compris de possibles effets tératogènes, ont été observés: chez le rat, après des doses produisant des expositions sub-thérapeutiques à thérapeutiques (estimées sur la base des AUC) et chez le lapin, ces doses correspondant à des expositions équivalant à 3-11 fois l'AUC moyenne à l'état d'équilibre (steady state) avec la dose clinique maximale recommandée. Le dosage provoquant une toxicité maternelle était semblable à celui qui causait une toxicité sur le développement.
• +Le risque potentiel pour l'humain n'est pas connu. Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l'aripiprazole. En raison d'informations insuffisantes sur la tolérance chez l'humain et des interrogations suscitées par les études de reproduction chez l'animal, le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si le bénéfice attendu justifie clairement le risque potentiel pour le fœtus.
• +Effets non tératogènes: Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (aripiprazole inclus) durant le troisième trimestre de la grossesse présentent, après l'accouchement, un risque de développer des symptômes moteurs extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage (voir «Effets indésirables»). Ces symptômes comprennent chez le nouveau-né: agitation, tonus musculaire anormalement majoré ou réduit, tremblements, somnolence, dyspnée et troubles de l'alimentation/difficultés de la prise d'aliments. Le degré de gravité de ces complications est variable. Alors que chez certains nouveau-nés, ces symptômes étaient auto-limitants, ils ont nécessité chez d'autres nouveau-nés une surveillance en soins intensifs ou une hospitalisation prolongée. De tels événements n'ont été que très rarement décrits lors d'une exposition à l'aripiprazole.
• -L'aripiprazole est excrété dans le lait maternel.
• -Il n'existe actuellement pas de données provenant d'études contrôlées chez l'homme sur la sécurité à long terme, y compris des mesures sérielles dans le lait maternel ou une détermination des concentrations plasmatiques chez le nourrisson.
• -L'allaitement est donc à proscrire en cas de traitement par l'aripiprazole.
• +L'aripiprazole passe dans le lait maternel humain.
• +Actuellement, on manque de données humaines sur le contrôle de la sécurité à long terme, y compris de mesures en série dans le lait maternel ou du taux plasmatique chez le nourrisson.
• +Durant le traitement par Aripiprazole Sandoz, il ne faut pas allaiter
• -Comme avec d'autres antipsychotiques, les patients traités par l'Aripiprazole Sandoz doivent être mis en garde contre la conduite de véhicules ou de machines dangereuses tant qu'ils n'ont pas la certitude que le médicament n'a pas d'effet indésirable. ll n'a pas été possible de démontrer qu'aripiprazole altère les fonctions cognitives.
• +Comme c'est le cas lors d'un traitement avec d'autres médicaments antipsychotiques, les patients sous Aripiprazole Sandoz seront également avertis de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser des machines dangereuses tant qu'ils ne seront pas certains que le médicament n'exerce aucun effet négatif sur ces activités. Il n'a pas été possible de démontrer qu'Aripiprazole Sandoz altère la fonction cognitive.
• -Expérience provenant d'études cliniques
• -Liste des effets indésirables
• -Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus fréquemment (≥1%) que sous placebo, ou ont été identifiés comme des effets indésirables pouvant être cliniquement significatifs (*).
• -Fréquences: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
• -Affections endocriniennes
• -Occasionnel: hyperprolactinémie.
• -
• +Expériences d'études cliniques:
• +Les effets indésirables suivants se sont manifestés plus fréquemment (≥1%) que sous placebo ou ont été considérés comme des effets indésirables possibles ayant une importance médicale (*):
• +Catégories d'incidence: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1000), «très rare» (<1/10'000).
• -Très fréquent: insomnie (11%).
• -Fréquent: anxiété, agitation.
• -Occasionnel: hypersexualité.
• +Très fréquent: insomnies (11%).
• +Fréquent: anxiété, nervosité.
• -Fréquent: akathisie, étourdissements, sédation, tremblements, somnolence, symptômes extrapyramidaux (par exemple, dystonie, parkinsonisme, akathisie, dyskinésie).
• -Occasionnel: dyskinésie tardive*, convulsions*.
• -Rare: syndrome malin des neuroleptiques (SMN)*.
• +Fréquent: akathisie, vertige, sédation, tremblement, somnolence, symptômes extra-pyramidaux* (p.ex. dystonie, parkinsonisme, akathisie, dyskinésie).
• +Occasionnel: dyskinésies tardives*, crises convulsives*.
• +Rare: syndrome neuroleptique malin (SNM)*.
• -Fréquent: vision floue.
• -Occasionnel: diplopie.
• +Fréquent: vision trouble.
• +Occasionnels: diplopie.
• -Très fréquent: nausées (11%).
• -Fréquent: vomissements, dyspepsie, constipation, salivation accrue.
• +Très fréquent: nausée (11%).
• +Fréquent: vomissement, dyspepsie, constipation, salivation accrue.
• -Description d'effets indésirables sélectionnés
• -Symptômes extra-pyramidaux (EPS)
• -Schizophrénie: dans une étude clinique contrôlée à long terme de 52 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux, comprenant parkinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinésie, a été globalement plus faible chez les patients traités par aripiprazole (27,1%) comparativement aux patients traités par halopéridol (59,2%). Dans une étude clinique à long terme de 26 semaines contrôlée contre placebo, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 20,3% chez les patients traités par aripiprazole et de 13,1% chez les patients recevant le placebo. Dans une autre étude clinique contrôlée à long terme de 26 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 16,8% chez les patients traités par aripiprazole et de 15,7% chez les patients traités par olanzapine.
• -Épisodes maniaques des troubles bipolaires de type I: dans une étude clinique contrôlée de 12 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 23,5% chez les patients traités par aripiprazole et de 53,3% chez les patients traités par halopéridol. Dans une autre étude de 12 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 26,6% chez les patients traités par aripiprazole et de 17,6% chez les patients traités par lithium. Pendant la phase d'entretien de 26 semaines de l'étude clinique contrôlée contre placebo, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 18,2% chez les patients traités par aripiprazole et de 15,7% chez les patients du groupe placebo.
• +Symptômes extra-pyramidaux
• +Schizophrénie: Dans une étude contrôlée long terme de 52 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux, y compris parkinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinésie, a été globalement plus faible chez les patients traités par l'aripiprazole (27.1%) comparativement aux patients traités par l'halopéridol (59.2%). Dans une étude long terme de 26 semaines contrôlée versus placebo, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 20.3% chez les patients traités par l'aripiprazole et de 13.1% chez les patients traités par le placebo. Dans une autre étude contrôlée long terme de 26 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 16.8% chez les patients traités par l'aripiprazole et de 15.7% chez les patients traités par l'olanzapine.
• +Épisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I: Dans une étude contrôlée de 12 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux a été de 23.5% chez les patients sous aripiprazole et de 53.3% chez les patients sous halopéridol. Dans une autre étude de 12 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux a été de 26.6% chez les patients sous aripiprazole et de 17.6% chez les patients sous lithium. Dans la phase de 26 semaines de traitement d'entretien dans le cadre d'une étude contrôlée contre placebo, l'incidence des symptômes extrapyramidaux a été de 18.2% sous aripiprazole versus 15.7% sous placebo.
• -Des symptômes de dystonie, à savoir des contractions musculaires anormales et prolongées, peuvent apparaître chez des patients prédisposés durant les premiers jours de traitement. Les symptômes dystoniques incluent: spasme des muscles de la nuque, progressant parfois vers une oppression de la gorge, difficulté à avaler, difficulté à respirer et/ou protrusion de la langue. Bien que ces symptômes puissent survenir à faibles doses, leur fréquence d'apparition et leur intensité sont plus grandes avec des antipsychotiques de première génération très puissants et à plus fortes doses. Un risque plus élevé de dystonie aiguë a été observé chez des hommes et des groupes plus jeunes.
• -Prolactine
• -Dans les essais cliniques pour les indications approuvées et après la commercialisation une augmentation et une diminution du taux de prolactine sérique par rapport à la valeur initiale ont été toutes deux observées sous aripiprazole.
• -Le taux de prolactine a été évalué pour toutes les doses d'aripiprazole dans tous les essais (n = 28242). L'incidence d'hyperprolactinémie ou d'augmentation du taux de prolactine sérique chez les patients traités par l'aripiprazole (0,3%) était similaire à celle observée sous placebo (0,2%). L'incidence d'hypoprolactinémie ou de diminution du taux de prolactine sérique chez les patients traités par l'aripiprazole était de 0,4% contre 0,02% chez les patients recevant le placebo.
• +Chez les personnes sensibles, les symptômes de dystonie, des contractions musculaires anormales et prolongées, peuvent apparaître durant les premiers jours de traitement. Les symptômes de dystonie comprennent: des crampes de la musculature de la nuque, évoluant parfois vers une oppression de la gorge, des troubles de la déglutition, des difficultés respiratoires et/ou une protrusion de la langue. Bien que ces symptômes puissent apparaître pour des doses faibles, ils apparaissent plus souvent et plus fortement avec des antipsychotiques de première génération de forte puissance et à plus fortes doses. On a observé un risque plus important de dystonie aiguë chez les hommes et les patients jeunes.
• -Des élévations des CPK, généralement transitoires et asymptomatiques, ont été observées chez 3,5% des patients traités par aripiprazole et chez 2,0% des patients recevant le placebo.
• -Aucune différence clinique notable n'a été observée entre le groupe aripiprazole et le groupe placebo en ce qui concerne d'éventuelles variations cliniquement significatives des paramètres biologiques contrôlés en routine.
• -Enfants et adolescents
• -Schizophrénie chez l'adolescent âgé de 13 ans ou plus
• -Dans une étude clinique à court terme contrôlée contre placebo et impliquant 302 adolescents schizophrènes (âge: 13-17 ans), la fréquence et la nature des effets indésirables étaient similaires à celles des adultes, à l'exception des réactions suivantes qui ont été rapportées plus fréquemment chez les adolescents sous aripiprazole que chez les adultes sous aripiprazole (et plus fréquemment que sous placebo): la somnolence/sédation et les symptômes extrapyramidaux ont été très fréquents (≥10%). Sécheresse de la bouche et augmentation de l'appétit ont été fréquemment rapportés (≥1%, <10%).
• -Épisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adolescent âgé de 13 ans ou plus
• -La fréquence et la nature des effets indésirables chez des adolescents présentant des épisodes maniaques ou mixtes d'un trouble bipolaire de type I et traités par 10 mg d'aripiprazole par jour, ont généralement été similaires à celles des adultes, à l'exception des réactions suivantes qui ont été rapportées plus fréquemment chez les adolescents: somnolence (17,8%), fatigue (11,7%) et akathisie (12,1%) ont été très fréquemment rapportés (≥1/10) et une dyskinésie a été fréquente (≥1/100, <1/10).
• -Par rapport aux adultes, les effets indésirables les plus fréquents avec 30 mg d'aripiprazole par jour ont été les suivants:
• -Très fréquent (≥1/10): trouble extrapyramidal (28,8%), somnolence (20,3%) akathisie (16,9%).
• -Fréquent (≥1/100): dystonie, troubles gastriques, augmentation de la fréquence cardiaque et troubles de l'attention.
• -Expérience post-commercialisation
• -Les effets indésirables suivants ont également été rapportés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation. La fréquence de ces effets n'est pas connue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Des élévations de la CPK, pour la plupart passagères et asymptomatiques, ont été observées chez 3.5% des patients traités par l'aripiprazole et chez 2.0% des patients sous placebo.
• +Il n'a pas été relevé de différence médicalement importante entre les groupes de patients sous aripiprazole et placebo, pour ce qui est des modifications des paramètres de laboratoire de routine pouvant revêtir une signification clinique.
• +Patients pédiatriques
• +Schizophrénie chez les adolescents à partir de 13 ans:
• +Dans une étude clinique de courte durée, contrôlée contre placebo et portant sur 302 adolescents schizophréniques (âgés de 13 à 17 ans), la fréquence et la nature des effets indésirables étaient comparables à ceux observés chez l'adulte, à l'exception des effets indésirables suivants qui survenaient plus souvent chez l'adolescent traité par aripiprazole que chez l'adulte traité par aripiprazole (et plus fréquemment que sous placebo): Somnolence/sédation et symptômes extrapyramidaux ont été très fréquemment rapportés (≥10%). On a fréquemment rapporté une sensation de sécheresse buccale et un appétit accru (≥1%, <10%).
• +Expérience post-commercialisation:
• +Egalement pendant la phase d'observation post-commercialisation, les effets indésirables ci-dessous ont été signalés (les incidences de ces effets indésirables sont inconnues; elles ne peuvent pas être estimées sur la base des données disponibles).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique:
• -Affections du système immunitaire
• -Réactions allergiques (par exemple, réactions anaphylactiques, œdème de Quincke comprenant œdème de la langue et œdème de la face, prurit, urticaire, éruption cutanée, spasme laryngé).
• -Affections endocriniennes
• -Hyperglycémie, diabète sucré, diabète acidocétosique, coma hyperosmolaire diabétique.
• +Affections du système immunitaire:
• +Réactions allergiques (p.ex. réactions anaphylactiques, angio-œdème incluant l'œdème de la langue et de la face, prurit, urticaire, éruption cutanée ou spasme laryngé).
• +Affections endocriniennes:
• +Hyperglycémie, diabète sucré, diabète acido-cétosique, coma diabétique hyperosmolaire.
• -Prise de poids, perte de poids, hyponatrémie, anorexie.
• -Affections psychiatriques
• -Agitation, nervosité, idées suicidaires, tentatives de suicide, suicide (voir «Mises en garde et précautions»), dépression, agressivité, jeu pathologique.
• -Affections du système nerveux
• -Troubles de l'élocution, crise grand mal, syndrome sérotoninergique, troubles de l'attention, léthargie.
• -Affections cardiaques
• -Allongement du QT, arythmie ventriculaire, mort subite inexpliquée, arrêt cardiaque, torsades de pointes, bradycardie.
• -Affections vasculaires
• -Syncope, hypertension, évènements thromboemboliques veineux (incluant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde), voir «Mises en garde et précautions».
• -Affections respiratoires
• -Pneumonie de déglutition, spasme oropharyngé.
• -Affections gastro-intestinales
• -Pancréatite, dysphagie, salivation accrue, maux de ventre, troubles gastriques, diarrhée, sécheresse de la bouche.
• -Affections hépatobiliaires
• -Hépatite, ictère, élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT), élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), élévation de la γ-glutamyltransférase (γ-GT).
• -Affections de la peau
• -Hyperhidrose, réaction de photosensibilité, alopécie.
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Prise de poids, perte de poids, hyponatriémie, anorexie.
• +Affections psychiatriques:
• +Agitation, nervosité, idées suicidaires, tentatives de suicide, suicide accompli (voir «Mises en garde et précautions»), dépression.
• +Affections du système nerveux:
• +Troubles d'élocution, crise grand mal, troubles de l'attention, léthargie.
• +Affections cardiaques:
• +Allongement de l'espace QT, arythmies ventriculaires, mort subite inexpliquée, arrêt cardiaque, torsades de pointe, bradycardie.
• +Affections vasculaires:
• +Syncope, hypertension, incidents thrombo-emboliques veineux (incluant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde), voir «Mises en garde et précautions».
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
• +Pneumonie par aspiration, spasme oropharyngé.
• +Affections gastro-intestinales:
• +Pancréatite, dysphagie, salivation accrue, gêne au niveau de l'abdomen, gêne au niveau de l'estomac, diarrhée, bouche sèche.
• +Affections hépatobiliaires:
• +Hépatite, ictère, augmentation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT), augmentation du taux d'aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation du taux de γ-glutamyltransférase (γGT).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
• +Hyperhidrose, réaction d'hypersensibilité à la lumière, alopécie.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:
• -Affections du rein et des voies urinaires
• +Affections du rein et des voies urinaires:
• -Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
• -Symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage chez les nouveau-nés (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -Affections des organes de reproduction et du sein
• +Affections gravidiques, puerpérales et périnatales:
• +Troubles moteurs extrapyramidaux et/ou de sevrage chez le nouveau-né (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Affections des organes de reproduction et du sein:
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Douleurs thoraciques, trouble de la régulation de la température (par exemple hypothermie, fièvre), œdème périphérique, douleurs.
• -Investigations
• -Augmentation des CPK, augmentation de la glycémie, variation de la glycémie, augmentation de l'hémoglobine glycosylée
• +Troubles généraux et réactions au site d'administration:
• +Douleurs thoraciques, troubles de la régulation thermique (p.ex. hypothermie, pyrexie), œdèmes périphériques, douleurs.
• +Investigations:
• +Augmentation du taux de créatine phosphokinase, hyperglycémie, fluctuations glycémiques, taux accru d'hémoglobine glycosylée.
• -Signes et symptômes
• -Dans les études cliniques et depuis la commercialisation des surdosages, accidentels ou intentionnels avec l'aripiprazole seul à des doses allant jusqu'à 1260 mg ont été rapportés chez des patients adultes sans conséquence létale. Les signes et symptômes potentiellement importants incluaient léthargie, élévation de la pression artérielle, somnolence, tachycardie, nausées et vomissements. De plus, des cas de surdosage accidentels ont été rapportés chez des enfants. Aucun de ces cas de surdosage avec de l'aripiprazole en monothérapie, à des doses allant jusqu'à 195 mg n'a entraîné le décès d'un enfant. Les signes et symptômes cliniques potentiellement graves qui ont été rapportés incluaient la somnolence, une perte de connaissance transitoire et des symptômes extrapyramidaux. En ce qui concerne les patients hospitalisés, il n'a été rapporté aucun effet clinique significatif relatif aux signes vitaux, aux analyses biologiques ou à un ECG.
• -Traitement d'un surdosage
• -Un surdosage requiert une prise en charge symptomatique et des mesures d'assistance des fonctions vitales, comme la perméabilité des voies respiratoires, l'oxygénation et la ventilation. Il faut tenir compte de l'effet possible d'autres médicaments. Par conséquent, il convient d'instaurer immédiatement une surveillance cardiovasculaire, et un monitorage électrocardiographique continu doit être mis en place pour détecter les arythmies éventuelles. Après tout surdosage confirmé ou suspecté, une surveillance médicale étroite est indiquée jusqu'à la guérison du patient.
• -L'administration de 50 g de charbon activé une heure après l'administration d'aripiprazole a diminué la Cmax de l'aripiprazole d'environ 41% et l'ASC d'environ 51%, ce qui suggère que le charbon activé peut être efficace en cas de surdosage.
• -Hémodialyse
• -Il n'existe pas de données relatives au surdosage. Puisque l'aripiprazole est éliminé tel quel par voie rénale et qu'il est fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que l'hémodialyse ait un effet.
• +Dans les études cliniques et depuis la commercialisation, on a observé des surdosages accidentels ou intentionnels avec l'aripiprazole seul à des doses allant jusqu'à environ 1260 mg chez des patients adultes sans issue fatale. Les signes et symptômes potentiellement importants du point de vue médical comprenaient une léthargie, une augmentation de la tension artérielle, une somnolence, une tachycardie, des nausées et des vomissements. De plus, des cas de surdosage accidentels ont été rapportés chez des enfants. Dans aucun des cas, ces surdosages pouvant aller jusqu'à 195 mg d'aripiprazol seul, conduirent au décès chez des enfants. Les signes et symptômes potentiellement importants du point de vue médical qui ont été rapportés comprenaient une somnolence, une perte de connaissance transitoire et des symptômes extrapyramidaux. Chez les patients hospitalisés on n'a observé aucun effet clinique significatif en ce qui concerne les signes vitaux ou les valeurs de laboratoire ou de l'ECG.
• +Traitement d'un surdosage d'Aripriprazole Sandoz:
• +Un surdosage sera traité de façon symptomatique et inclura des mesures de soutien telles que le maintien du libre passage de l'air dans les voies respiratoires, l'apport d'oxygène et la respiration artificielle. On tiendra compte de l'effet possible d'autres médicaments. En conséquence, une surveillance cardiovasculaire sera immédiatement instaurée et l'on mettra en place une surveillance électrocardiographique continue, afin de déceler d'éventuelles arythmies. Après chaque cas de suspicion ou de présence d'un surdosage, une étroite surveillance médicale est indiquée jusqu'à ce que le patient se soit rétabli.
• +·Charbon actif: L'administration de 50 g de charbon actif 1 heure après Aripiprazole Sandoz a diminué l'AUC de l'aripiprazole de 51% et la Cmax de 41%. Cela indique que le charbon actif peut être efficace en cas de surdosage.
• +·Hémodialyse: Aucune donnée d'expérience lors de surdosage. L'aripiprazole n'étant pas éliminé de manière intacte par les reins et manifestant de plus une forte liaison aux protéines, il est improbable que l'hémodialyse soit une mesure prometteuse.
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• -L'action d'Aripiprazole Sandoz sur la schizophrénie et les troubles bipolaires de type I repose essentiellement sur l'aripiprazole. Comme c'est le cas pour d'autres médicaments traitant efficacement la schizophrénie et les troubles bipolaires de type, son mécanisme d'action précis ne peut pas être clairement établi. À ce jour, son efficacité serait due à l'association de son activité agoniste partielle sur les récepteurs dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5-HT1a et de son activité antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2a.
• -L'aripiprazole a montré une grande affinité in vitro pour les récepteurs dopaminergiques D2 et D3, sérotoninergiques 5-HT1a et 5-HT2a, et une affinité modérée pour les récepteurs dopaminergiques D4, sérotoninergiques 5-HT2c et 5-HT7, α1-adrénergiques et histaminiques H1. L'aripiprazole a également montré une affinité modérée pour le site de recapture de la sérotonine et pas d'affinité notable pour les récepteurs muscariniques. Une interaction avec des récepteurs autres que les sous-types dopaminergiques et sérotoninergiques pourrait expliquer certains autres effets cliniques de l'aripiprazole.
• -Dans des modèles animaux l'aripiprazole a montré des propriétés antagonistes d'hyperactivité dopaminergique et des propriétés agonistes d'hypoactivité dopaminergique.Chez l'homme: Dans une étude de tomographie par émission de positrons chez des volontaire sains, utilisant des doses allant de 0,5 à 30 mg administrées en une prise quotidienne pendant deux semaines, l'aripiprazole a entraîné une réduction dose-dépendante de la liaison du 11C-raclopride (un ligand du récepteur D2) au niveau du noyau caudé et du putamen.
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
• +L'action d'Aripiprazole Sandoz dans la schizophrénie et les troubles bipolaires de type I repose en premier lieu sur l'aripiprazole. Comme pour d'autres médicaments actifs dans la schizophrénie et les troubles bipolaires de type I, le mécanisme d'action exact n'est pas entièrement clarifié avec certitude. A l'heure actuelle, l'effet est essentiellement attribué à la combinaison d'une activité d'agoniste partiel sur les récepteurs dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5HT1a et d'une activité d'antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5HT2a.
• +In vitro, l'aripiprazole a manifesté une haute affinité pour les récepteurs de la dopamine D2 et D3 et pour les récepteurs de la sérotonine 5HT1a et 5HT2a ainsi qu'une affinité modérée pour le récepteur de la dopamine D4, de la sérotonine 5HT2c et 5HT7, pour le récepteur α1-adrénergique et pour le récepteur de l'histamine H1. En outre, l'aripiprazole a manifesté une affinité modérée pour le site de recapture de la sérotonine et s'est avéré dénué d'affinité notable pour les récepteurs muscariniques. Une interaction avec d'autres récepteurs que les sous-types dopaminergiques et sérotoninergiques pourrait expliquer certains des autres effets cliniques de l'aripiprazole.
• +Dans des modèles animaux, l'aripiprazole a manifesté des propriétés antagonistes lors d'hyperactivité dopaminergique et agonistes lors d'hypoactivité dopaminergique.
• +Chez l'homme: Lors de l'administration d'aripiprazole à des dosages de 0,5 à 30 mg 1× par jour pendant 2 semaines à des volontaires sains, la tomographie par émission de positrons a montré une réduction dose-dépendante de la liaison du 11C-raclopride, un ligand spécifique du récepteur D2, dans le noyau caudé et le putamen.
• -Adultes
• -Schizophrénie: Dans 3 études contrôlées contre placebo menées pendant 46 semaines sur 1228 patients schizophrènes présentant des symptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a montré une amélioration significativement plus prononcée des symptômes négatifs et positifs que le placebo.
• -Aripiprazole Sandoz parvient à maintenir le succès thérapeutique lors de la poursuite du traitement chez les patients ayant initialement bien répondu au traitement.
• -Dans une étude comparative de 52 semaines avec l'halopéridol, une amélioration significative et prononcée des symptômes négatifs ainsi qu'une amélioration comparable des symptômes positifs ont été observées avec l'aripiprazole.
• -Dans une étude de 26 semaines, contrôlée contre placebo, menée avec des patients stables souffrant de schizophrénie chronique, le groupe aripiprazole a présenté une continuité du succès thérapeutique significativement meilleure.
• -Dans une étude multinationale de 52 semaines en double aveugle sur la schizophrénie aiguë, contrôlée contre halopéridol, incluant 1278 patients souffrant de symptômes dépressifs de gravité variable (valeur moyenne initiale de 12,6 sur l'échelle de la dépression de Montgomery-Asberg), une amélioration significative et prononcée des symptômes dépressifs a été observée chez les patients sous aripiprazole.
• -Dans une étude multinationale de 26 semaines en double aveugle sur la schizophrénie (314 patients), contrôlée contre olanzapine, un gain pondéral ≥7% par rapport au poids initial est apparu chez un nombre significativement plus faible de personnes sous aripiprazole que chez les patients sous olanzapine.
• +Schizophrénie:
• +Adultes:
• +Dans 3 études contrôlées par placebo, effectuées sur 4-6 semaines auprès de 1228 patients schizophrènes présentant des symptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a entraîné une amélioration statistiquement significative et prononcée des symptômes positifs et négatifs par rapport au placebo.
• +Aripiprazole Sandoz est efficace afin de maintenir le succès thérapeutique lors de la poursuite du traitement chez les patients ayant initialement bien répondu au traitement.
• +Dans une étude de 52 semaines où l'halopéridol servait de contrôle, une amélioration significative et prononcée des symptômes négatifs et une amélioration similaire des symptômes positifs ont été observées.
• +Dans une étude de 26 semaines avec contrôle par placebo, effectuée auprès de patients stables souffrant de schizophrénie chronique, le groupe de l'aripiprazole a présenté de manière significative un meilleur succès thérapeutique sur la durée.
• +Dans une étude multinationale de 52 semaines en double aveugle sur la schizophrénie aiguë, dans laquelle l'halopéridol a servi de contrôle, effectuée auprès de 1278 patients souffrant de symptômes dépressifs de gravité variable (valeur moyenne initiale 12.6 sur l'échelle de la dépression de Montgomery-Asberg), une amélioration significative et prononcée des symptômes dépressifs a été observée sous aripiprazole.
• +Dans une étude multinationale de 26 semaines en double aveugle sur la schizophrénie (314 patients), dans laquelle l'olanzapine a servi de contrôle, une prise pondérale ≥7% par rapport au poids initial est apparue chez un nombre significativement plus faible de personnes sous aripiprazole que chez les patients sous olanzapine.
• +Adolescents:
• +Dans une étude contrôlée contre placebo, réalisée sur 6 semaines auprès de 302 adolescents schizophréniques présentant des symptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a permis une amélioration plus prononcée de manière statistiquement significative des symptômes psychotiques que le placebo.
• +
• -Dans trois études de 3 semaines, contrôlées contre placebo, auprès de patients subissant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre d'un trouble bipolaire de type I, l'aripiprazole a fait preuve d'une efficacité supérieure à celle du placebo pour la réduction des symptômes maniaques sur trois semaines. Ces études ont inclus des patients avec ou sans symptômes psychotiques, et avec ou sans cyclicité rapide.
• -Dans une étude de 3 semaines, contrôlée versus placebo, avec administration d'une dose fixe en monothérapie chez des patients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, l'aripiprazole n'a pas démontré une efficacité supérieure au placebo.
• -Dans deux études de 12 semaines, contrôlées contre placebo et contre traitement actif auprès de patients subissant un épisode maniaque ou mixte avec ou sans symptômes psychotiques dans le cadre d'un trouble bipolaire de type I, l'aripiprazole a fait preuve à trois semaines d'une efficacité supérieure à celle du placebo. Après 12 semaines, l'aripiprazole avait maintenu son efficacité de façon comparable au lithium et à l'halopéridol. De même, après 12 semaines, l'aripiprazole avait atteint un taux de rémission des symptômes comparables à celui du lithium et de l'halopéridol.
• -Dans une étude de 6 semaines, contrôlée contre placebo, auprès de patients souffrant de troubles bipolaires de type I (avec ou sans symptômes psychotiques) et n'ayant pas atteint une réponse satisfaisante à un traitement de 2 semaines par le lithium seul ou le valproate seul (à une concentration sérique thérapeutique), l'ajout d'aripiprazole au traitement en cours a permis une meilleure réduction des symptômes maniaques par rapport au lithium seul ou au valproate seul.
• -Dans une étude clinique de 26 semaines contrôlée contre placebo, suivie d'une phase d'extension de 74 semaines, chez des patients maniaques arrivés au stade de rémission sous aripiprazole dans le cadre d'une phase de stabilisation avant la randomisation, l'aripiprazole s'est montré supérieur au placebo dans la prévention des récidives d'épisodes maniaques, mais non dans la prévention des récidives des épisodes dépressifs. 161 patients (aripiprazole n = 78, placebo n = 83) ont été randomisés et 67 patients (aripiprazole n = 39, placebo n =28) ont complété la phase de 26 semaines.
• -Enfants et adolescents
• -Schizophrénie: Dans une étude contrôlée contre placebo, réalisée sur 6 semaines auprès de 302 adolescents schizophrènes présentant des symptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a enregistré de manière statistiquement significative une amélioration plus prononcée des symptômes psychotiques que le placebo.
• -Épisodes maniaques des troubles bipolaires de type I:
• -Dans une étude de 4 semaines, contrôlée contre placebo, incluant 296 enfants et adolescents (10-17 ans) qui remplissaient les critères DSM-IV d'un trouble bipolaire de type I avec épisode maniaque ou mixte aigu (avec ou sans symptômes psychotiques) et présentaient une valeur initiale Y-MRS ≥20 points, l'aripiprazole a été supérieur au placebo en termes de réduction du score Y-MRS sur 4 semaines (critère d'évaluation principal de l'efficacité):
• - n Semaine 4 Variation moyenne du score Y-MRS (LOCF##) n Semaine 4 Variation moyenne du score Y-MRS (OC#)
• -10 mg d'aripiprazole 65 -13.9* 53 -14.9*
• -30 mg d'aripiprazole 59 -16.8** 45 -17.9*
• -Placebo 58 -10.1 41 -11.1
• -
• -* p<0,05 et ** p<0,001 comparés au placebo
• -# Observed Cases; ## Last Observation Carried Forward-Imputation
• -Une phase d'entretien de cette étude, d'une durée de 26 semaines, réalisée en double aveugle et contrôlée contre placebo, a étudié le maintien de l'efficacité.
• -Il est plus difficile d'interpréter les données relatives à l'efficacité issues de cette phase de l'étude en raison des modifications apportées au schéma expérimental et du départ de certains participants à l'étude.
• -Après 12 semaines de traitement, l'efficacité pouvait être établie comme suit:
• - n Semaine 12 Variation moyenne du score Y-MRS (LOCF##) n Semaine 12 Variation moyenne du score Y-MRS (OC#)
• -10 mg d'aripiprazole 65 -15.6* 34 -21.4
• -30 mg d'aripiprazole 59 -16.8** 25 -20.5
• -Placebo 58 -9.7 13 -21.5
• -
• -* p<0,05 et ** p<0,001 comparés au placebo
• -# Observed Cases; ## Last Observation Carried Forward-Imputation
• -La somnolence, la fatigue, les troubles extrapyramidaux et l'akathisie ont été les effets indésirables les plus fréquents dans les données totalisées des groupes de traitement de 10 mg et 30 mg avec une fréquence supérieure à celle du placebo pendant les 4 premières semaines de traitement (voir «Effets indésirables»).
• -Les effets indésirables suivants ont montré une relation dose-effet: trouble extrapyramidal (fréquence: à 10 mg: 9,1%, à 30 mg: 28,8% et avec le placebo: 1,7%) et akathisie (fréquence: à 10 mg: 12,1%, à 30 mg: 20,3% et avec le placebo: 1,7%).
• -La modification moyenne du poids corporel chez les adolescents participant à l'étude, après 4, 12 ou 30 semaines, a été de 0,7 kg, 2,4 kg ou 5,8 kg sous aripiprazole et de 0,7 kg, 0,2 kg ou 2,3 kg sous placebo.
• +Adultes
• +Dans trois études de 3 semaines, effectuées avec contrôle contre placebo auprès de patients subissant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre d'un trouble bipolaire de type I, l'aripiprazole a fait preuve d'une efficacité supérieure à celle du placebo pour la réduction des symptômes de manie sur trois semaines. Ces études ont inclus des patients avec ou sans symptômes psychotiques, ainsi qu'avec ou sans cycle rapide.
• +Dans une étude de 3 semaines sur la monothérapie à posologie fixe, effectuée avec contrôle contre placebo auprès de patients subissant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre d'un trouble bipolaire de type I, l'aripiprazole n'a pas fait preuve d'une efficacité supérieure à celle du placebo.
• +Dans deux études de 12 semaines, effectuées avec contrôle contre placebo et contre traitement actif auprès de patients subissant un épisode maniaque ou mixte avec ou sans symptômes psychotiques dans le cadre d'un trouble bipolaire de type I, l'aripiprazole a fait preuve à trois semaines d'une efficacité supérieure à celle du placebo. Au bout de 12 semaines, l'aripiprazole avait maintenu son efficacité de façon comparable au lithium et à l'halopéridol. De même, au bout de 12 semaines, l'aripiprazole avait atteint un taux comparable de rémissions des symptômes par rapport au lithium et à l'halopéridol.
• +Dans une étude de 6 semaines, effectuée avec contrôle contre placebo avec des patients souffrant de troubles bipolaires I (avec ou sans symptômes psychotiques) ayant présenté une réponse insuffisante au lithium ou au valproate en monothérapie pendent 2 semaines (malgré une concentration sérique thérapeutique), l'ajout d'un traitement complémentaire à l'aripiprazole a permis une meilleure réduction des symptômes de manie en comparaison avec le lithium seul ou le valproate seul.
• +Dans une étude clinique de 26 semaines contrôlée contre placebo, suivie d'une phase d'extension de 74 semaines, chez des patients maniaques arrivés au stade de rémission sous aripiprazole pendant une phase de stabilisation, avant la randomisation, l'aripiprazole a montré une supériorité par rapport au placebo dans la prévention des récidives d'épisodes maniaques mais n'a pas réussi à montrer une supériorité sur le placebo dans la prévention des récidives des épisodes dépressifs. 161 patients (aripiprazole n=78, placebo n=83) ont été randomisés et 67 patients (aripiprazole n=39, placebo n=28) sont arrivés jusqu'au bout de la phase de 26 semaines.
• -Les pics plasmatiques de l'aripiprazole sont atteints dans les 3 à 5 heures suivant son administration. La biodisponibilité absolue du comprimé après administration orale est de 87%. La prise de l'aripiprazole pendant un repas n'a aucune incidence sur sa biodisponibilité.
• +Les taux plasmatiques maximaux d'aripiprazole sont atteints dans les 3-5 heures qui suivent l'administration. La biodisponibilité absolue d'une formule en comprimés s'élève, après administration orale, à 87%. La biodisponibilité de l'aripiprazole n'est pas influencée par l'ingestion simultanée d'un repas.
• -L'aripiprazole est distribué dans tout l'organisme avec un volume apparent de distribution de 4,9 l/kg. Aux concentrations thérapeutiques, l'aripiprazole est lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques, et principalement à l'albumine.
• -Les concentrations de l'aripiprazole à l'état d'équilibre ont été atteintes en l'espace de 2 semaines. L'accumulation d'aripiprazole est prévisible en cas d'utilisation répétée. À l'état d'équilibre, la pharmacocinétique de l'aripiprazole est proportionnelle à la dose.
• +L'aripiprazole est distribué à l'ensemble du corps avec un volume de distribution apparent de 4,9 l/kg. A des concentrations thérapeutiques, l'aripiprazole est lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine.
• +Des concentrations stationnaires (steady state) d'aripiprazole sont obtenues en l'espace de 2 semaines. En cas d'utilisation répétée, l'on peut prédire une accumulation de l'aripiprazole. A l'état d'équilibre (steady state), la pharmacocinétique de l'aripiprazole est proportionnelle à la dose.
• -L'activité de ce métabolite principal présent dans le plasma humain a été établie in vitro ainsi que dans les expérimentations animales.
• +L'activité de ce principal métabolite présent dans le plasma humain a été démontrée aussi bien in vitro que dans des essais chez l'animal.
• -L'aripiprazole est largement métabolisé par le foie, principalement par trois voies de biotransformation: la déshydrogénation, l'hydroxylation et la N-désalkylation.
• -Des études in vitro ont montré que les enzymes CYP3A4 et CYP2D6 sont responsables de la déshydrogénation et de l'hydroxylation de l'aripiprazole, la N-désalkylation étant catalysée par le CYP3A4.
• -L'aripiprazole est l'entité principale du médicament dans la circulation systémique. A l'état d'équilibre, le déshydro-aripiprazole représentait environ 40% de l'ASC de l'aripiprazole dans le plasma.
• -Élimination
• -Environ 8% de la population blanche n'a pas la capacité de métaboliser le substrat du CYP2D6. Ils sont classés dans la catégorie des «métaboliseurs lents», tandis que le pourcentage restant fait partie des «métaboliseurs rapides». Par rapport aux métaboliseurs rapides, les métaboliseurs présentent une augmentation d'environ 80% de leur exposition à l'aripiprazole et une réduction d'environ 30% de l'exposition au métabolite actif. Par conséquent, l'exposition des métaboliseurs lents à la fraction active totale d'une dose d'aripiprazole administrée est approximativement de 60% supérieure à celle des métaboliseurs rapides.
• -La demi-vie moyenne d'élimination de l'aripiprazole est d'environ 75 heures chez les métaboliseurs rapides et d'environ 146 heures chez les métaboliseurs lents. L'aripiprazole n'a pas de rôle inhibiteur ou inducteur de la métabolisation du substrat du CYP2D6.
• -Après administration orale unique de 14C-aripiprazole, environ 27% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les urines et environ 60% dans les selles. Moins de 1% d'aripiprazole inchangé a été éliminé dans les urines et approximativement 18% ont été retrouvés inchangés dans les selles.
• -La clairance corporelle totale de l'aripiprazole est de 0,7 ml/min/kg et elle est principalement hépatique.
• -Cinétique pour certains groupes de patients
• -Adolescents (13-17 ans)
• -La pharmacocinétique de l'aripiprazole et du déhydro-aripiprazole chez les patients pédiatriques âgés de 13 à 17 ans est similaire à celle des adultes après correction des différences de poids corporels.
• -Insuffisants rénaux
• -Les caractéristiques pharmacocinétiques de l'aripiprazole et de l'OPC-14857 sont comparables chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) et chez les sujets sains jeunes en ce qui concerne l'exposition (ASC).
• -Insuffisants hépatiques
• -Une étude administrant une dose unique (15 mg d'aripiprazole) chez des sujets présentant une cirrhose hépatique de différents degrés (classes A, B, et C du score de Child-Pugh) n'a pas montré d'effet significatif de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole et de l'OPC-14857.
• -Personnes âgées
• -La pharmacocinétique de l'aripiprazole n'est pas différente chez les sujets âgés sains et les sujets adultes plus jeunes. De même, aucun effet détectable lié à l'âge n'a été établi lors d'une analyse pharmacocinétique de population chez des patients schizophrènes.
• -Tabagisme et origine ethnique
• -L'analyse de population n'a pas révélé de différence cliniquement significative liée à l'origine ethnique ou d'effet lié au tabac sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.
• -Sexe
• -La pharmacocinétique de l'aripiprazole n'est pas différente chez les sujets sains et chez les patients schizophrènes, qu'ils soient de sexe masculin ou de sexe féminin.
• +L'aripiprazole est principalement métabolisé dans le foie, essentiellement par 3 voies de biotransformation: déshydrogénation, hydroxylation et N-désalkylation.
• +Des études in vitro ont montré que la déshydrogénation et l'hydroxylation de l'aripiprazole se font par les enzymes CYP3A4 et CYP2D6, alors que la N-désalkylation est catalysée par le CYP3A4.
• +L'aripiprazole représente la composante principale du médicament dans la circulation systémique. A l'état d'équilibre (steady state), la proportion d'OPC-14857 s'est élevée à environ 39% de l'AUC de l'aripiprazole dans le plasma.
• +Elimination
• +La capacité de métaboliser les substrats du CYP2D6 manque à environ 8% des Caucasiens. Ces personnes sont qualifiées de «métaboliseurs lents» (ML), tandis que les autres sont des «métaboliseurs rapides» (MR). Chez les ML, l'exposition à l'aripiprazole est accrue de 80% et l'exposition au métabolite actif est réduite de 30% en comparaison avec les MR. Ceci entraîne en comparaison avec les MR une exposition accrue de 60% à l'ensemble des substances actives provenant d'une dose d'aripiprazole administrée.
• +La demi-vie moyenne d'élimination de l'aripiprazole est d'environ 75 heures chez les MR et de 146 heures chez les ML. Le métabolisme de substrats du CYP2D6 n'est ni inhibé, ni induit par l'aripiprazole.
• +Après administration orale d'une dose unique de 14C-aripiprazole, environ 27% de la radioactivité administrée a été détectée dans l'urine et 60% dans les selles. Moins de 1% de l'aripiprazole a été éliminé de manière inchangée dans l'urine et environ 18% dans les selles.
• +La clairance du corps entier de l'aripiprazole est de 0,7 ml/min/kg et se fait principalement à travers le foie.
• +Pharmacocinétique dans les populations particulières
• +Adolescents (13-17 ans): Après correction des différences relatives au poids corporel, la pharmacocinétique de l'aripiprazole et du déhydro-aripiprazole chez des patients pédiatriques âgés de 13 à 17 ans était comparable à celle observée chez des sujets adultes.
• +Insuffisance rénale: Les propriétés pharmacocinétiques de l'aripiprazole et de l'OPC-14857 ont été comparables, en ce qui concerne l'exposition (AUC), chez des patients souffrant d'une affection rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min) et chez de jeunes volontaires sains.
• +Insuffisance hépatique: Une étude avec administration d'une dose unique (15 mg d'aripiprazole) à des volontaires souffrants de cirrhose hépatique de gravité variable (classification de Child-Pugh A, B et C) n'a pas révélé d'effet significatif de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole et de l'OPC-14857.
• +Personnes âgées: La pharmacocinétique de l'aripiprazole chez l'adulte sain âgé et jeune n'a pas été différente. De même, il n'a pas été relevé d'effets dépendant de l'âge dans une étude pharmacocinétique chez des patients schizophrènes.
• +Populations spéciales: Une analyse par populations n'a révélé aucune indication de différences significatives en fonction de l'appartenance ethnique ni d'un effet de la consommation de tabac sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.
• +Femme/homme: Tant chez les volontaires en bonne santé que chez les patients schizophréniques, la pharmacocinétique de l'aripiprazole n'a pas présenté de différence entre l'homme et la femme.
• -Les analyses portant sur les canaux potassiques indiquent la possibilité d'un allongement du segment QT; CI50 égale à 117,9 ng/ml. Les essais in vitro ont été réalisés avec des cultures sans sérum. Il faut tenir compte du fait que l'aripiprazole se lie fortement aux protéines plasmatiques, ce qui entraîne la formation d'une faible concentration libre chez l'homme.
• -Les données précliniques sur la pharmacologie de sécurité, la toxicologie en administration répétée, la génotoxicité, la cancérogénicité, la toxicité sur la reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Des effets toxicologiquement significatifs ont été observés seulement à des doses ou à des expositions largement supérieures à la dose ou à l'exposition maximale chez l'homme, montrant que ces effets étaient limités ou non significatifs en pratique clinique.
• -À une posologie de 20-60 mg/kg/jour (6,5 à 19,5× la dose humaine maximale recommandée, calculée en mg/m2 de surface corporelle), une toxicité cortico-surrénalienne dose-dépendante a été observée chez le rat après 104 semaines (accumulation du pigment lipofuscine et/ou perte cellulaire parenchymateuse).
• -Une cholélithiase s'est manifestée chez des singes après administration orale répétée de 25 à 125 mg/kg/jour (16 à 81 fois la dose humaine maximale recommandée, calculée en mg/m2 de surface corporelle), en raison de l'élimination biliaire des sulfoconjugués provenant des métabolites hydroxylés de l'aripiprazole.
• -Le métabolisme présystémique de l'aripiprazole étant nettement plus faible chez l'homme que chez le singe, les concentrations de ces sulfoconjugués dans la bile humaine à une dose journalière de 30 mg n'ont pas dépassé 6% de celles relevées chez le singe et se sont situées bien au-dessous de leurs valeurs limites de solubilité in vitro (6%).
• -Dans des études de carcinogénicité, l'aripiprazole n'a provoqué aucune tumeur chez la souris mâle ou le rat mâle. Chez la souris femelle, l'incidence des adénomes hypophysaires, des adénocarcinomes et des adénocanthomes de la glande mammaire a été augmentée après administration orale de 3 à 30 mg/kg/jour (0,1 à 0,9 fois la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'ASC et 0,5 à 5 fois la dose en mg/m2 de surface corporelle). Chez la rate, l'incidence des fibro-adénomes de la glande mammaire après administration orale de 10 mg/kg/jour (0,1 fois la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'ASC et 3 fois la dose humaine maximale recommandée calculée en mg/m2 de surface corporelle) a augmenté. De même, l'incidence des carcinomes corticosurrénaliens et des adénomes/carcinomes corticosurrénaliens combinés a augmenté lors d'une administration orale de 60 mg/kg (10 fois la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'ASC et 19,5 fois la dose maximale recommandée calculée en mg/m2 de surface corporelle).
• -Dans une étude où des doses multiples étaient administrées à de jeunes chiens, le profil de toxicité était comparable à celui observé chez les animaux adultes.
• -Dans une étude où des doses multiples étaient administrées à de jeunes rats, le profil de toxicité était comparable à celui observé chez les animaux adultes. Il est cependant apparu que l'exposition des jeunes animaux était plus élevée que celle des animaux adultes, que les effets sur le SNC pendant la phase de récupération n'étaient pas entièrement réversibles et que la maturation sexuelle était retardée chez les jeunes rats.
• -Le potentiel de mutagénicité de l'aripiprazole a été évalué dans divers essais («in vitro bacterial reverse-mutation assay», «in vitro bacterial DNA repair assay», «in vitro forward gene mutation assay» sur des cellules de lymphome de souris, «in vitro chromosomal aberration assay» sur des cellules pulmonaires de hamster chinois (CHL), «in vivo micronucleus assay» chez la souris, «unscheduled DNA synthesis assay» chez le rat).
• +Des études sur les canaux potassiques ont suggéré un potentiel d'allongement de QT; l'IC50 a été de 117.9 ng/ml. Les essais in vitro ont été effectués sur des cultures sans sérum. Il faut tenir compte du fait que l'aripiprazole se lie fortement aux protéines plasmatiques et que, par conséquent, chez l'homme, une faible concentration d'aripiprazole libre va se former.
• +Les données précliniques sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité lors d'administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité ou la toxicité sur la reproduction n'ont pas montré de risque particulier pour l'homme. Des effets significatifs sur le plan toxicologique n'ont été relevés qu'à un dosage ou une exposition dépassant largement le dosage ou l'exposition maximale recommandée chez l'homme, ce qui n'a qu'une importance limitée voire aucune importance dans l'utilisation clinique.
• +A un dosage de 20-60 mg/kg/jour (6.5-19.5× la dose humaine maximale recommandée, calculée en mg/m2 de surface corporelle), une toxicité cortico-surrénalienne dose-dépendante a été observée chez le rat après 104 semaines (accumulation du pigment lipofuscine et/ou perte cellulaire parenchymateuse).
• +Une cholélithiase s'est manifestée chez des singes après administration orale répétée de 25-125 mg/kg/jour (16-81× la dose humaine maximale recommandée, calculée en mg/m2 de surface corporelle), en raison de l'élimination biliaire de conjugués sulfatés provenant de métabolites hydroxylés de l'aripiprazole.
• +Le métabolisme pré-systémique de l'aripiprazole étant nettement plus faible chez l'homme que chez le singe, les concentrations dans la bile humaine de ces conjugués sulfatés pour une dose journalière de 30 mg n'ont pas dépassé 6% de celles relevées chez le singe et se sont situées bien au-dessous de leurs valeurs limites de solubilité in vitro (6%).
• +Dans des études de carcinogénicité, l'aripiprazole n'a provoqué aucune tumeur chez la souris mâle ou le rat mâle. Chez la souris femelle, l'incidence des adénomes hypophysaires, des adénocarcinomes et des adénocanthomes de la glande mammaire a été augmentée après administration orale de 3 à 30 mg/kg/jour (0.1-0.9× la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'AUC et 0.5-5× la dose en mg/m2 de surface corporelle). Chez la rate, l'incidence des fibro-adénomes de la glande mammaire après administration orale de 10 mg/kg/jour (0.1× la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'AUC et 3× la dose humaine maximale recommandée calculée en mg/m2 de surface corporelle) a augmenté. De même, l'incidence du carcinome corticosurrénalien et des adénomes/carcinomes corticosurrénaliens combinés était augmentée lors d'une administration orale de 60 mg/kg (10× la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'AUC et 19.5× la dose maximale recommandée calculée en mg/m2 de surface corporelle).
• +Dans une étude à doses multiples réalisée sur de jeunes chiens, le profil de toxicité était comparable à celui observé chez des animaux adultes.
• +Dans une étude à doses multiples réalisée sur de jeunes rats, le profil de toxicité était comparable à celui observé chez des animaux adultes. On a pu cependant remarquer que l'exposition des jeunes animaux était plus élevée que celle des animaux adultes, que les effets sur le SNC n'étaient pas complètement réversibles durant la phase de récupération et que la maturation sexuelle était retardée chez les jeunes rats.
• +Le potentiel de mutagénicité de l'aripiprazole a été évalué dans divers tests («in vitro bacterial reverse-mutation assay», «in vitro bacterial DNA repair assay», «in vitro forward gene mutation assay» sur des cellules de lymphome de souris, «in vitro chromosomal aberration assay» sur des cellules pulmonaires de hamster chinois (CHL), «in vivo micronucleus assay» chez la souris, «unscheduled DNA synthesis assay» chez le rat).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp.» sur l'emballage
• -Juin 2016.
• +Mars 2015.