• -Contenu de la capsule: carbonate de calcium, mannitol (E421), cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, talc. Enveloppe de la capsule: hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172). Encre pour impression: gomme laque, oxyde de fer noir (E172), hydroxyde de potassium, propylène glycol (E1520).
• +Contenu de la gélule: carbonate de calcium, mannitol (E421), cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, talc. Enveloppe de la gélule: hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172). Encre pour impression: gomme laque, oxyde de fer noir (E172), hydroxyde de potassium, propylène glycol (E1520).
• +Cancer de l'endomètre (EC)
• +Lenvima, en association au pembrolizumab, est indiqué dans le traitement des patientes adultes atteintes d'un cancer de l'endomètre avancé sans instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) ou déficit de réparation des mésappariements de l'endomètre (dMMR), dont la maladie progresse suite à un traitement antérieur à base de platine, et qui ne sont pas éligibles à une chirurgie curative ou à une radiothérapie (voir rubrique «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»).
• +
• -DTC
• +Carcinome thyroïdien différencié (DTC)
• -Palier de dose Dose quotidienne Nombre de capsules
• -Dose quotidienne recommandée 24 mg une fois par jour Deux capsules de 10 mg plus une capsule de 4 mg
• -Première réduction posologique 20 mg une fois par jour Deux capsules de 10 mg
• -Deuxième réduction posologique 14 mg une fois par jour Une capsule de 10 mg plus une capsule de 4 mg
• -Troisième réduction posologique 10 mg une fois par joura Une capsule de 10 mg
• +Palier de dose Dose quotidienne (une fois par jour) Nombre de gélules
• +Dose quotidienne recommandée 24 mg Deux gélules de 10 mg plus une gélule de 4 mg
• +Première réduction posologique 20 mg Deux gélules de 10 mg
• +Deuxième réduction posologique 14 mg Une gélule de 10 mg plus une gélule de 4 mg
• +Troisième réduction posologique 10 mga Une gélule de 10 mg
• -HCC
• +Carcinome hépatocellulaire (HCC)
• -Première apparitionc Interruption jusqu'à régression au grade 0-1 ou à l'état initiald 8 mg (2 capsules de 4 mg par jour) 4 mg (1 capsule de 4 mg par jour)
• -Deuxième apparition (même ou autre EI) Interruption jusqu'à régression au grade 0-1 ou à l'état initial 4 mg (1 capsule de 4 mg par jour) 4 mg (1 capsule de 4 mg un jour sur deux)
• -Troisième apparition (même ou autre EI) Interruption jusqu'à régression au grade 0-1 ou à l'état initiald 4 mg (1 capsule de 4 mg un jour sur deux) Arrêt
• +Première apparitionc Interruption jusqu'à régression au grade 0-1 ou à l'état initiald 8 mg (2 gélules de 4 mg par jour) 4 mg (1 gélule de 4 mg par jour)
• +Deuxième apparition (même ou autre EI) Interruption jusqu'à régression au grade 0-1 ou à l'état initial 4 mg (1 gélule de 4 mg par jour) 4 mg (1 gélule de 4 mg un jour sur deux)
• +Troisième apparition (même ou autre EI) Interruption jusqu'à régression au grade 0-1 ou à l'état initiald 4 mg (1 gélule de 4 mg un jour sur deux) Arrêt
• +Cancer de l'endomètre (EC)
• +Sélection des patientes:
• +Pour le traitement du cancer de l'endomètre avancé sans MSI-H/dMMR par LENVIMA associé au pembrolizumab, les patientes doivent être identifiées selon leur statut MSI ou MMR dans les échantillons tumoraux (voir «Efficacité clinique»).
• +Posologie habituelle:
• +La dose quotidienne recommandée est de 20 mg de Lenvima une fois par jour, en association avec 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, administré en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes, jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou la progression de la maladie.
• +La dose quotidienne de Lenvima doit être adaptée selon les besoins en fonction de la tolérance (voir «Ajustements posologiques»). La durée maximale de traitement par le pembrolizumab est de 24 mois; pour obtenir des informations posologiques supplémentaires sur le pembrolizumab, se référer à son information professionnelle.
• +Ajustement posologique
• +Lors de l'administration combinée du lenvatinib avec le pembrolizumab, le traitement par lenvatinib est adapté, interrompu ou arrêté selon le schéma suivant. Dans les études cliniques menées chez des patientes atteintes d'un EC avancé et traitées par lenvatinib et pembrolizumab, la dose initiale de Lenvima était de 20 mg; chez la moitié des personnes traitées, la dose de lenvatinib a dû être réduite en raison d'effets indésirables (voir «Effets indésirables»). La dose quotidienne moyenne dans le cadre de ces études était de 14 mg (première réduction de dose). Chez les patientes chez lesquelles la dose de lenvatinib a été réduite en raison d'effets secondaires, aucun effet défavorable sur l'efficacité du traitement n'a été constaté.
• +Aucune réduction de dose n'est recommandée pour le pembrolizumab; pour l'interruption ou l'arrêt du traitement par le pembrolizumab, voir son information professionnelle.
• +Ajustements posologiques en cas de toxicités durables et intolérables de grade 2 ou de grade 3 selon les CTCAE:
• +Modifications de la dose Lenvima* (une fois par jour) en association avec le pembrolizumab
• +dose recommandée quotidienne: 20 mg
• +Effet indésirable Modification Dose adaptée
• +Première occurrence Arrêter jusqu'à résolution/régression au grade 0 ou 1 ou à l'état initial 14 mg (une gélule de 10 mg plus une gélule de 4 mg)
• +Deuxième occurrence (même effet ou nouvel effet) Arrêter jusqu'à résolution/régression au grade 0 ou 1 ou à l'état initial 10 mg (une gélule de 10 mg)
• +Troisième occurrence (même effet ou nouvel effet) Arrêter jusqu'à résolution/régression au grade 0 ou 1 ou à l'état initial 8 mg (deux gélules de 4 mg)
• +
• +*: Les données sont limitées pour les doses inférieures à 8 mg.
• +Toxicité de grade 4 selon les CTCAE:
• +Le traitement doit être arrêté en cas d'effets indésirables engageant le pronostic vital (par exemple de grade 4), à l'exception des anomalies des paramètres biologiques jugées comme n'engageant pas le pronostic vital, qui dans ce cas, doivent être gérées comme des effets indésirables sévères (par exemple de grade 3).
• +Ajustement posologique en cas d'effets indésirables (toutes les indications)
• +Effet indésirable Sévérité Action Réduction de dose et reprise du traitement par le lenvatinib
• +Hypertension artérielle Grade 3 (malgré un traitement antihypertenseur optimal) Interrompre le traitement. Résolution au grade 0, 1 ou 2. (Voir les recommandations dans la rubrique Mises en garde et précautions - Hypertension.)
• +Grade 4 Arrêter le traitement. Ne pas reprendre le traitement.
• +Protéinurie ≥2 g/24 heures Interrompre le traitement. Résolution à moins de 2 g/24 heures.
• +Syndrome néphrotique - Arrêter le traitement. Ne pas reprendre le traitement.
• +Altération de la fonction rénale ou insuffisance rénale Grade 3 Interrompre le traitement. Résolution au grade 0 ou 1 ou à l'état initial.
• +Grade 4* Arrêter le traitement. Ne pas reprendre le traitement.
• +Altération de la fonction cardiaque Grade 3 Interrompre le traitement. Résolution au grade 0 ou 1 ou à l'état initial.
• +Grade 4 Arrêter le traitement. Ne pas reprendre le traitement.
• +Syndrome d'encélophalopathie postérieure réversible (SEPR)/syndrome de leucoencélophalopathie postérieure réversible (SLPR) Tout grade Interrompre le traitement. Envisager la reprise du traitement à dose réduite en cas de résolution au grade 0 ou 1.
• +Hépatotoxicité Grade 3 Interrompre le traitement. Résolution au grade 0 ou 1 ou à l'état initial.
• +Grade 4* Arrêter le traitement. Ne pas reprendre le traitement.
• +Événements thromboemboliques artériels Tout grade Arrêter le traitement. Ne pas reprendre le traitement.
• +Événements hémorragiques Grade 3 Interrompre le traitement. Résolution au grade 0 ou 1.
• +Grade 4 Arrêter le traitement. Ne pas reprendre le traitement.
• +Perforation gastrointestinale ou fistule Grade 3 Interrompre le traitement. Résolution au grade 0 ou 1 ou à l'état initial.
• +Grade 4 Arrêter le traitement. Ne pas reprendre le traitement.
• +Fistule non gastrointestinale Grade 4 Arrêter le traitement. Ne pas reprendre le traitement.
• +Allongement de l'intervalle QT > 500 ms Interrompre le traitement. Résolution à < 480 ms ou à la valeur initiale.
• +Diarrhée Grade 3 Interrompre le traitement. Résolution au grade 0 ou 1 ou à l'état initial.
• +Grade 4 (malgré un traitement médical) Arrêter le traitement. Ne pas reprendre le traitement.
• +* Les anomalies biologiques de grade 4 jugées comme n'engageant pas le pronostic vital peuvent être gérées comme des effets indésirables sévères (par exemple de grade 3).
• +
• +EC: Les données relatives à l'association de lenvatinib et de pembrolizumab chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sont limitées. Aucune adaptation de la dose initiale de l'association n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh). Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), la dose initiale recommandée de lenvatinib est de 10 mg une fois par jour. D'autres adaptations posologiques peuvent être nécessaires en fonction de la tolérance individuelle. Pour la posologie du pembrolizumab chez les patientes présentant une insuffisance hépatique, consulter son information professionnelle.
• +EC: Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. La dose initiale recommandée est de 10 mg de lenvatinib une fois par jour chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère. D'autres adaptations posologiques peuvent être nécessaires en fonction de la tolérance individuelle. Il n'a pas été mené d'études chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale terminale; par conséquent, l'utilisation du lenvatinib chez ces patientes n'est pas recommandée. Pour la posologie du pembrolizumab chez les patientes présentant une insuffisance rénale, consulter son information professionnelle.
• -Lenvima est administré par voie orale, une fois par jour, à peu près à la même heure chaque jour, indépendamment des repas (voir «Pharmacocinétique»). Avaler les capsules entières sans les mâcher, avec un verre d'eau.
• -La capsule de Lenvima (sans l'ouvrir, la briser ou l'écraser) peut également être mélangée à une cuillère à soupe d'eau ou de jus de pomme dans un petit flacon en verre ou une seringue dotée d'un bouchon, afin d'obtenir une suspension. Laissez les capsules pendant au moins 10 minutes dans le liquide. Agitez pendant au moins 3 minutes pour dissoudre les capsules et administrez le mélange. Ajoutez ensuite à nouveau la même quantité d'eau ou de jus de pomme dans le récipient, agitez au moins 10 fois et administrez le liquide restant.
• +Lenvima est administré par voie orale, une fois par jour, à peu près à la même heure chaque jour, indépendamment des repas (voir «Pharmacocinétique»). Avaler les gélules entières sans les mâcher, avec un verre d'eau.
• +La gélule de Lenvima (sans l'ouvrir, la briser ou l'écraser) peut également être mélangée à une cuillère à soupe d'eau ou de jus de pomme dans un petit flacon en verre ou une seringue dotée d'un bouchon, afin d'obtenir une suspension. Laissez les gélules pendant au moins 10 minutes dans le liquide. Agitez pendant au moins 3 minutes pour dissoudre les gélules et administrez le mélange. Ajoutez ensuite à nouveau la même quantité d'eau ou de jus de pomme dans le récipient, agitez au moins 10 fois et administrez le liquide restant.
• +Veuillez consulter les informations relatives à l'utilisation du pembrolizumab en association avec Lenvima dans l'information professionnelle du pembrolizumab
• +EC: Chez les patientes atteintes d'EC traitées par le lenvatinib et le pembrolizumab, les effets indésirables hépatiques les plus fréquemment rapportés chez les patientes étaient des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALT) et de l'aspartate aminotransférase (AST). Des cas d'insuffisance hépatique et d'hépatite (< 1%; voir rubrique «Effets indésirables») ont été rapportés chez des patientes atteintes d'EC traitées par le lenvatinib et le pembrolizumab.
• +Patients exclus des études cliniques
• +Les patients présentant les affections suivantes étaient exclus des études cliniques: métastases du SNC actives; statut de performance ECOG ≥2 (> 2 en cas de DTC); tension artérielle insuffisamment contrôlée, protéinurie (≥1 g/24 h); troubles cardiovasculaires sévères; hémorragies ou thromboembolies; interventions chirurgicales majeures récentes; allongement de l'intervalle QTcF à > 480 ms; fonction rénale limitée (clairance de la créatinine calculée ClCr < 30 ml/min, ≤40 mL/min dans le HCC); fonction hépatique limitée (bilirubine > 1.5 x LSN, ALT, AST > 3.0 x LSN sans présence de métastases hépatiques); patients HCC avec taux de bilirubine > 3.0 mg/dl, ALT, AST > 5 × LSN.
• +Fertilité
• +Aucune donnée clinique sur les effets de Lenvima sur la fertilité n'est disponible. Le traitement par le lenvatinib a cependant montré des effets sur les organes sexuels dans les études expérimentales sur les animaux (voir «Données précliniques»).
• +
• -Le profil de sécurité de Lenvima est principalement basé sur les données de 452 patients atteints de DTC et de 496 patients présentant un HCC, qui ne fournissent qu'une indication sur les effets secondaires courants chez ces patients.
• +Le profil de sécurité de Lenvima en monotherapie est principalement basé sur les données de 452 patients atteints de DTC et de 496 patients présentant un HCC, qui ne fournissent qu'une indication sur les effets secondaires courants chez ces patients.
• +Le profil de sécurité du lenvatinib dans le traitement combiné se base sur les données de 530 patientes atteintes d'EC et traitées par le lenvatinib en association avec le pembrolizumab (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +
• -Chez 496 patients atteints de HCC, les effets indésirables ont entraîné un ajustement posologique (interruption ou réduction, 62,3% des patients) et un arrêt du traitement (20,2% des patients). Les effets indésirables qui ont le plus souvent entraîné un ajustement posologique (chez >5% des patients) étaient: diminution de l'appétit, diarrhée, protéinurie, hypertension, fatigue, érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP) et baisse de la numération thrombocytaire. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l'arrêt du traitement par le lenvatinib étaient: encéphalopathie hépatique, fatigue, bilirubinémie augmentée, protéinurie et défaillance rénale.
• +Chez 496 patients atteints de HCC, les effets indésirables ont entraîné un ajustement posologique (interruption ou réduction, 62,3% des patients) et un arrêt du traitement (20,2% des patients). Les effets indésirables qui ont le plus souvent entraîné un ajustement posologique (chez >5% des patients) étaient: diminution de l'appétit, diarrhée, protéinurie, hypertension, fatigue, érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP) et baisse de la numération thrombocytaire. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l'arrêt du traitement par le lenvatinib étaient: l'encéphalopathie hépatique, la fatigue, l'augmentation de la bilirubinémie, la protéinurie et l'insuffisance hépatique.
• +EC:
• +La sécurité du lenvatinib en association avec le pembrolizumab a été évaluée chez 530 patientes atteintes d'un EC avancé et traitées par lenvatinib 20 mg une fois par jour et pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines
• +Les effets indésirables les plus fréquents (survenus chez ≥20% des patientes) ont été: hypertension (63%), diarrhée (57%), hypothyroïdie (56%), nausées (51%), diminution de l'appétit (47%), vomissements (39%), fatigue (38%), perte de poids (35%), arthralgies (33%), protéinurie (29%), constipation (27%), céphalées (27%), infection urinaire (27%), dysphonie (25%), douleurs abdominales (23%), asthénie (23%), érythrodysesthésie palmo-plantaire (23%), stomatite (23%) et hypomagnésémie (20%).
• +Les effets indésirables sévères (grade ≥3) les plus fréquents (survenus chez ≥5% des patientes) ont été: hypertension (37.2%), perte de poids (9.1%), diarrhée (8.1%), augmentation de la lipase (7.7%), diminution de l'appétit (6.4%), asthénie (6%), fatigue (6%), hypokaliémie (5.7%), hyponatrémie (5.3%) et protéinurie (5.1%).
• +Sous traitement combiné par lenvatinib et pembrolizumab, les effets indésirables suivants ont été observés plus fréquemment que ce à quoi on aurait pu s'attendre pour les deux monothérapies: hypothyroïdie, anémie, infection urinaire, augmentation des taux d'ALT et d'AST et hypomagnésémie.
• +L'arrêt du lenvatinib et l'arrêt de l'association du lenvatinib avec le pembrolizumab en raison d'un effet indésirable sont survenus respectivement chez 30.6% et 15.3% des patientes. Les effets indésirables les plus fréquents (survenus chez ≥1% des patientes) conduisant à un arrêt du lenvatinib ont été: hypertension, diarrhée, asthénie, diminution de l'appétit, protéinurie et perte de poids. Une interruption du traitement par le lenvatinib en raison d'un effet indésirable est survenue chez 63.2% des patientes et une interruption du traitement par le lenvatinib et le pembrolizumab en raison d'un effet indésirable est survenue chez 34.3% des patientes. Les effets indésirables les plus fréquents (survenus chez ≥5% des patientes) conduisant à une interruption du lenvatinib ont été: hypertension, diarrhée, protéinurie, vomissements, fatigue et diminution de l'appétit. Une réduction de la dose du lenvatinib est survenue chez 67.0% des patientes. Les effets indésirables les plus fréquents (survenus chez ≥5% des patientes) conduisant à une réduction de la dose de lenvatinib ont été: hypertension, diarrhée, érythrodysesthésie palmo-plantaire, fatigue, protéinurie, diminution de l'appétit, nausées, asthénie et perte de poids
• -Les effets indésirables énumérés ci-dessous proviennent de toutes les sources (études sur les DTC et le HCC ainsi que rapports spontanés et littérature). Les fréquences mentionnées proviennent des études portant sur les DTC et les HCC. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents: (≥1/10), fréquents: (≥1/100, <1/10), occasionnels: (≥1/1'000, <1/100).
• -Classes de systèmes d'organes Fréquence Effet indésirable
• -Infections et infestations très fréquent infection urinaire (10,2%)
• -occasionnel abcès périnéal
• -Affections hématologiques et du système lymphatique très fréquent thrombocytopénie (28.5*), leucopénie (12,5%*), neutropénie (13,1%*)
• -fréquent lymphopénie
• -occasionnel infarctus de la rate
• -Affections endocriniennes très fréquent Hypothyréose (15.9%*)
• -fréquent TSH sanguine augmentée
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition très fréquent diminution de l'appétit (51,5%), perte de poids (49,1%), hypocalcémie (11,5%), hypokaliémie (10,0%)
• -fréquent déshydratation, hypomagnésémie, hypercholestérolémie
• -Affections psychiatriques très fréquent insomnie (12,4%)
• -Affections du système nerveux très fréquent céphalées (34,1%), dysgueusie (16,2%), vertiges (14,8%)
• -fréquent accident vasculaire cérébral
• -occasionnel monoparésie, accident ischémique transitoire, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible
• -Affections cardiaques fréquent intervalle QT prolongé à l'ECG, fraction d'éjection diminuée, Insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde
• -Affections vasculaires très fréquent hypertension (71,5%), hémorragies (38,3%), hypotension (10,6%)
• -indéterminée anévrismes et dissections artérielles# **
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales très fréquent dysphonie (34,1%), toux (25,7%)
• -fréquent embolie pulmonaire
• -occasionnel pneumothorax#
• -Affections gastro-intestinales très fréquent diarrhée (62,8%), nausées (44,5%), inflammations buccales (39,8%), vomissements (34,5%), douleurs gastro-intestinales et abdominales (33,8%), constipation (25,9%), douleurs buccales (23,0%), sécheresse buccale (16,4%), dyspepsie (11,7%)
• -fréquent fistule anale, flatulence, augmentation de la lipase, augmentation de l'amylase
• -occasionnel pancréatite, colite
• -Affections hépatobiliaires très fréquent bilirubinémie augmentée (16,5%*), hypoalbuminémie (12,1%*), alanine aminotransférase augmentée (11,1%*), aspartate aminotransférase augmentée (13,7%*)
• -fréquent défaillance hépatique, encéphalopathie hépatique, phosphatase alcaline sanguine augmentée, fonction hépatique anormale, gamma-glutamyltransférase augmentée, cholécystite
• -occasionnel atteinte hépatocellulaire/hépatite
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané très fréquent érythrodysesthésie palmo-plantaire (32,7%), rash (17,0%), alopécie (11,1%)
• -fréquent hyperkératose
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif très fréquent arthralgie (27,0%), dorsalgie (18,8%), myalgie (18,4%), douleur musculosquelettique (17,0%), douleurs des extrémités (16,6%)
• -occasionnel ostéonécrose de la mâchoire
• -Affections du rein et des voies urinaires très fréquent protéinurie (36,9%)
• -fréquent insuffisance rénale, troubles de la fonction rénale, créatininémie augmentée, urée sanguine augmentée
• -occasionnel syndrome néphrotique#
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration très fréquent fatigue (45,8%), asthénie (24,8%), œdème périphérique (18,4%)
• -fréquent malaise
• -occasionnel troubles de la cicatrisation#
• -* Incidence dans les études sur les HCC, celle-ci étant plus élevée que dans les études sur les DTC. # Données provenant de la surveillance du marché et des études cliniques ** Inclut les cas d'issue fatale
• +Les effets indésirables provenant de toutes les sources (études portant sur le DTC, HCC et EC, ainsi que déclarations spontanées et données de la littérature) sont listés ci-après. Les fréquences indiquées sont résumées à partir des études sur le DTC, HCC et EC. La catégorie de fréquence de l'effet indésirable représente l'estimation la plus prudente de la fréquence dans ces populations. Les effets indésirables connus du lenvatinib ou de chacun des traitements associés administrés seuls peuvent survenir lorsque ces traitements sont combinés, même si ces effets n'ont pas été rapportés au cours des études cliniques menées avec ces associations.
• +Les fréquences mentionnées proviennent des études portant sur les DTC et les HCC. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rare (≥1/10'000, < 1/1'000), très rare (< 1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Fréquence Lenvatinib en monothérapie Lenvatinib an association avec le pembrolizumab
• +Infections et infestations
• +très fréquent infection urinaire (10,2%) infection urinaire (26.8%)
• + pneumonie
• +occasionnel abcès périnéal abcès périnéal
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +très fréquent thrombocytopénie (57.7%±), lymphopénie (40.0%±), leucopénie (39.1%*), neutropénie (29.6%±) thrombocytopénie (50.3%±), leucopénie (43.2%±), lymphopénie (48.7%±), neutropénie (29.0%±), anémie (22.3%±)
• +occasionnel infarctus de la rate éosinophilie
• +Affections du système immunitaire
• +fréquent réactions liées à la perfusion2a
• +Affections endocriniennes
• +très fréquent augmentation de la TSH sanguine (70.7%±), hypothyroïdie (15.9%*) hypothyroïdie (55.7%), augmentation de la TSH sanguine (10.4%±), hyperthyroïdie (10.2%±)
• +fréquent insuffisance surrénale, thyroïdite2b
• +rare hypophysite2c
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +très fréquent diminution de l'appétit (51,5%), perte de poids (49,1%), hypocalcémie (40.6%±), hypercholestérolémie (36.8%±), hypokaliémie (23.7%±), hypomagnésémie (16.4%±) hypomagnésémie (53.9%±), hypercholestérolémie (53.6%±), diminution de l'appétit (47.2%), perte de poids (34.5%), hypocalcémie (34.0%±), hypokaliémie (33.8%±)
• +fréquent déshydratation déshydratation, hyponatrémie, hypercalcémie
• +rare diabète de type 1 2d
• +Affections psychiatriques
• +très fréquent insomnie (12,4%)
• +fréquent insomnie
• +Affections du système nerveux
• +très fréquent céphalées (34,1%), dysgueusie (16,2%), vertiges (14,8%) céphalées (27.2%), dysgueusie (10.0%), vertiges (11.5%)
• +fréquent accident vasculaire cérébral neuropathie périphérique
• +occasionnel monoparésie, accident ischémique transitoire, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible monoparésie, accident ischémique transitoire, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, accident vasculaire cérébral*, léthargie, syndrome myasthénique2f, encéphalite2e
• +Affections oculaires
• +fréquent sécheresse oculaire
• +rare uvéite2g
• +Affections cardiaques1a
• +fréquent intervalle QT prolongé à l'ECG, fraction d'éjection diminuée, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde intervalle QT prolongé à l'ECG, troubles du rythme cardiaque2h (y compris fibrillations auriculaires)
• +rare fraction d'éjection diminuée, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde
• +Affections vasculaires1b
• +très fréquent hypertension (71,5%), hémorragies (38,3%), hypotension (10,6%) hypertension (63.8%), hémorragies (26.0%)
• +fréquent hypotension
• +rare vasculite2i
• +indéterminée anévrismes et dissections artérielles# **
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +très fréquent dysphonie (34,1%), toux (25,7%) dysphonie (24.5%), toux (16.2%), dyspnée (13.4%)
• +fréquent embolie pulmonaire embolie pulmonaire*, pneumonie2j
• +occasionnel pneumothorax#
• +Affections gastro-intestinales1c
• +très fréquent diarrhée (62,8%), nausées (44,5%), inflammations buccales (39,8%), vomissements (34,5%), douleurs gastro-intestinales et abdominales (33,8%), constipation (25,9%), douleurs buccales (23,0%), augmentation de la lipase (24.5%±), sécheresse buccale (16,4%), augmentation de l'amylase (13.9%±), dyspepsie (11,7%) diarrhée (56.8%), nausées (50.6%), vomissements (38.9%), douleurs gastro-intestinales et abdominales (34.7%), inflammations buccales (34.2%), douleurs buccales (12.1%) constipation (27.4%), augmentation de la lipase (12.5%±), sécheresse buccale (11.7%), augmentation de l'amylase (24.4%±).
• +fréquent fistule anale, flatulence pancréatite, flatulence, dyspepsie
• +occasionnel pancréatite, colite fistule anale
• +Affections hépatobiliaires1d
• +très fréquent bilirubinémie augmentée (53.1%±), hypoalbuminémie (52.3%±), alanine aminotransférase augmentée (50,1%±), aspartate aminotransférase augmentée (50.6%±), phosphatase alcaline sanguine augmentée (41.8%±), gamma-glutamyltransférase augmentée (37.5%±) hypoalbuminémie (60.3%±), aspartate aminotransférase augmentée (56.2%±), alanine aminotransférase augmentée (50.9%±), phosphatase alcaline sanguine augmentée (41.8%±), bilirubinémie augmentée (20.0%±)
• +fréquent défaillance hépatique, encéphalopathie hépatique, fonction hépatique anormale, cholécystite cholécystite, fonction hépatique anormale, gamma-glutamyltransférase augmentée
• +occasionnel atteinte hépatocellulaire/hépatite insuffisance hépatique*, encéphalopathie hépatique*, atteinte hépatocellulaire/hépatite
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +très fréquent érythrodysesthésie palmo-plantaire (32,7%), rash (17,0%), alopécie (11,1%) érythrodysesthésie palmo-plantaire (22.6%), rash (13.4%), prurit2l (13.2%)
• +fréquent hyperkératose alopécie, réactions cutanées sévères2m, dermatite, peau sèche, érythème, dermatite acnéiforme, kératose lichénoïde2n
• +rare hyperkératose, eczéma, vitiligo2o, syndrome de Stevens-Johnson
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +très fréquent arthralgie (27,0%), dorsalgie (18,8%), myalgie (18,4%), douleur musculosquelettique (17,0%), douleurs des extrémités (16,6%) arthralgie (33.0%), dorsalgie (14.0%), myalgie (18.9%), douleurs des extrémités (11.1%), myosite2p (19.4%)
• +fréquent arthrite2q, ténosynovite2r
• +occasionnel ostéonécrose de la mâchoire douleurs musculaires et osseuses
• +Affections du rein et des voies urinaires 1e
• +très fréquent protéinurie (36,9%), créatininémie augmentée (87.7%±) protéinurie (28.9%), créatininémie augmentée (46.0%±)
• +fréquent insuffisance rénale*, troubles de la fonction rénale, urée sanguine augmentée insuffisance rénale*
• +occasionnel syndrome néphrotique# troubles de la fonction rénale, urée sanguine augmentée, néphrite2r, inflammation vésicale non infectieuse
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration1f
• +très fréquent fatigue (45,8%), asthénie (24,8%), œdème périphérique (18,4%) fatigue (37.7%), asthénie (22.6%), œdème périphérique (14.7%), pyrexie (14.0%)
• +fréquent malaise malaise, affection pseudo-grippale, frissons
• +occasionnel troubles de la cicatrisation# troubles de la cicatrisation
• +indéterminée fistule non gastro-intestinaleo
• +±Fréquence basée sur des données de laboratoire. # Données issues de la surveillance du marché et des études cliniques. * Inclut les cas d'issue fatale. Termes combinés: 1a: Le terme «infarctus du myocarde» inclut infarctus du myocarde et infarctus du myocarde aigu. 1b: Inclut tous les termes désignant des événements hémorragiques. Les effets hémorragiques survenus chez au moins 5 sujets atteints de CTD ont été: épistaxis, hémoptysie, hématurie, contusion, hématochézie, gingivorragie, pétéchies, hémorragie pulmonaire, hémorragie rectale, présence de sang dans l'urine, hématome et hémorragie vaginale. Les effets hémorragiques survenus chez au moins 5 sujets atteints de CHC ont été: épistaxis, hématurie, gingivorragie, hémoptysie, hémorragie de varices œsophagiennes, hémorragie hémorroïdaire, hémorragie buccale, hémorragie rectale et hémorragie gastro-intestinale haute. L'effet hémorragique survenu chez au moins 5 sujets atteints de CE a été: hémorragie vaginale. 1c: Le terme «douleurs gastro-intestinales et abdominales» inclut: gêne abdominale, douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute, abdomen sensible, gêne épigastrique et douleur gastro-intestinale. / Le terme «inflammation buccale» inclut: stomatite aphteuse, ulcère aphteux, érosion gingivale, ulcération gingivale, bulles buccales, stomatite, glossite, ulcération buccale et mucite. / Le terme «douleur buccale» inclut: douleur buccale, glossodynie, douleur gingivale, gêne oropharyngée, douleur oropharyngée et gêne linguale. Le terme «pancréatite» inclut: pancréatite et pancréatite aiguë. 1d: Le terme «hyperbilirubinémie» inclut l'hyperbilirubinémie, l'augmentation de la bilirubinémie, la jaunisse et l'augmentation de la bilirubine conjuguée. L'hypoalbuminémie inclut l'hypoalbuminémie et la diminution de l'albumine sanguine. / Le terme «insuffisance hépatique» inclut: insuffisance hépatique, insuffisance hépatique aiguë et insuffisance hépatique chronique. / Le terme «encéphalopathie hépatique» inclut: encéphalopathie hépatique, coma hépatique, encéphalopathie métabolique et encéphalopathie. / Le terme «lésions hépatocellulaires et hépatites» inclut: atteinte hépatique d'origine médicamenteuse, stéatose hépatique et atteinte du foie cholestatique. 1e: Le terme «insuffisance rénale» inclut: insuffisance rénale aiguë fonctionnelle, insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, lésion rénale aiguë et nécrose tubulaire rénale. 1f: Le terme «fistule non gastrointestinale» inclut les cas de fistule survenant en dehors de l'estomac et des intestins, tels que les fistules trachéales, œso-trachéales, œsophagiennes, les fistules de l'appareil génital féminin et les fistules cutanées. 2a. Les réactions liées à la perfusion comprennent les réactions anaphylactiques, l'hypersensibilité au médicament et les réactions d'hypersensibilité. 2b. Le terme «thyroïdite» inclut les troubles de la thyroïde et la thyroïdite. 2c. Le terme «hypophysite» inclut l'hypophysite et l'hypopituitarisme. 2d. Le diabète de type 1 inclut la cétoacidose diabétique et le diabète de type 1. 2e. Le terme «encéphalite» inclut l'encéphalite et l'encéphalite auto-immune. 2f. Le terme «syndrome myasthénique» inclut la myasthénie grave. 2g. Le terme «uvéite» inclut l'iridocyclite et l'uvéite. 2h. Le terme «troubles du rythme cardiaque» inclut les fibrillations auriculaires, l'arythmie, les flutters auriculaires, le bloc auriculoventriculaire de premier degré, le bloc fémoral gauche, les intervalles prolongés à l'électrocardiogramme, la bradycardie sinusale, la tachycardie sinusale, les extrasystoles ventriculaires et les fibrillations ventriculaires. 2i. Le terme «vasculite» inclut l'aortite, l'artérite à cellules géantes et la vasculite. 2j. Le terme «pneumonie» inclut la pneumonie à médiation immune et la pneumonie. 2k. Le terme «ulcérations gastro-intestinales» inclut les ulcères duodénaux et les ulcères gastriques. 2l. Le terme «prurit» inclut le prurit, le prurit génital et l'urticaire. 2m. Le terme «réactions cutanées sévères» inclut la dermatite bulleuse, l'érythème polymorphe, l'éruption exfoliative, le pemphigoïde, l'éruption cutanée, l'éruption cutanée maculo-papuleuse, l'éruption cutanée prurigineuse, l'éruption cutanée pustuleuse, le syndrome de Stevens-Johnson et l'éruption cutanée toxique. 2n. Le terme «kératose lichénoïde» inclut le lichen plan et la kératose lichénoïde. 2o. Le terme «vitiligo» inclut l'hypopigmentation de la peau et le vitiligo. 2p. Le terme «myosite» inclut la myalgie, la myosite et la polymyalgie rhumatismale. 2q. Le terme «arthrite» inclut l'arthrite, l'épanchement synovial et le gonflement articulaire. 2r. Le terme «ténosynovite» inclut la synovite, la tendinite et la ténosynovite. 2s. Le terme «néphrite» inclut la néphrite auto-immune et la néphrite.
• -Le lenvatinib est un inhibiteur de plusieurs récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) qui inhibe sélectivement les activités kinase des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) et VEGFR3 (FLT4), en plus d'autres RTK liés aux voies proangiogéniques et oncogéniques, dont les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGF) FGFR1, 2, 3 et 4, le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) PDGFRα et les récepteurs KIT et RET.
• -En outre, le lenvatinib a une activité antiproliférative sélective contre des lignées cellulaires de carcinome hépatocellulaire dépendant de la voie de signalisation du FGFR activé, ce qui est imputé à l'activité inhibitrice du lenvatinib sur le FGFR.
• +Le lenvatinib est un inhibiteur de plusieurs récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) qui inhibe sélectivement les activités kinase des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) et VEGFR3 (FLT4), en plus d'autres RTK liés aux voies proangiogéniques et oncogéniques, dont les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGF) FGFR1, 2, 3 et 4, le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) PDGFRα et les récepteurs KIT et RET. En outre, le lenvatinib a une activité antiproliférative sélective contre des lignées cellulaires de carcinome hépatocellulaire dépendant de la voie de signalisation du FGFR activé, ce qui est imputé à l'activité inhibitrice du lenvatinib sur le FGFR.
• +Dans des modèles murins syngéniques de tumeurs, le lenvatinib a réduit les macrophages associés à la tumeur, a augmenté les lymphocytes T cytotoxiques activés et a présenté une activité antitumorale plus importante en association avec un anticorps monoclonal anti-PD-1 qu'avec chacun des traitements en monothérapie.
• +Cancer de l'endomètre (EC):
• +L'efficacité du lenvatinib en association avec le pembrolizumab a été étudiée dans l'étude 309, une étude randomisée, multicentrique, en ouvert, contrôlée contre traitement actif, conduite chez des patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre avancé, traitées par au moins une chimiothérapie antérieure à base de platine, reçue quel que soit le stade, y compris néoadjuvant ou adjuvant. Les participantes pouvaient avoir reçu jusqu'à deux thérapies à base de platine au total, à condition que l'une d'entre elles ait été administrée dans le cadre d'un traitement néoadjuvant ou adjuvant. L'étude a exclu les patientes atteintes d'un sarcome de l'endomètre (carcinosarcome), celles présentant une tension artérielle insuffisamment contrôlée (> 150/90 mmHg); un trouble ou événement cardiovasculaire significatif survenu au cours des 12 derniers mois et une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à la plage normale; une fistule gastro-intestinale ou non gastro-intestinale préexistante de grade ≥3; un risque majoré d'hémorragie en raison d'une invasion tumorale dans un gros vaisseau sanguin et/ou des hémorragies significatives de la tumeur; une protéinurie ≥1 g/24 h; un traitement antérieur par des substances anti-VEGF, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou par des substances ciblant un récepteur des lymphocytes T activateur ou co-inhibiteur (p. ex., CTLA- 4, OX40, CD137); celles ayant reçu un vaccin vivant dans les 30 jours avant le début du traitement; les patientes atteintes d'une maladie auto-immune active ou d'une affection médicale nécessitant une immunosuppression (pour les critères d'exclusion généraux, voir «Mises en garde et précautions d'emploi, Patients exclus des études cliniques»). La randomisation a été stratifiée selon le statut mismatch repair MMR (dMMR ou pMMR [non dMMR]) à l'aide d'un test IHC validé. La strate pMMR a été elle-même stratifiée en fonction du statut de performance ECOG, de la région géographique et des antécédents de radiothérapie pelvienne. Les patientes ont été randomisées (1:1) dans l'un des bras de traitement suivant:
• +·lenvatinib 20 mg par voie orale une fois par jour en association avec le pembrolizumab 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines.
• +·thérapie au choix de l'investigateur, composée soit de 60 mg/m2 de doxorubicine toutes les 3 semaines, soit de 80 mg/m2 de paclitaxel administré toutes les semaines, avec 3 semaines de traitement / 1 semaine de pause.
• +Le traitement par lenvatinib et pembrolizumab a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie définie par les critères RECIST v1.1, vérifiée par un comité de revue indépendant en aveugle et centralisé (BICR), une toxicité inacceptable, ou pour le pembrolizumab, pendant un maximum de 24 mois. Le statut tumoral a été évalué toutes les 8 semaines.
• +Un total de 697 patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre avancé sans instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) ou déficit de réparation des mésappariements de l'endomètre (dMMR) ont été incluses et randomisées pour recevoir le lenvatinib en association avec le pembrolizumab (n = 346) ou le traitement selon le choix de l'investigateur (n = 351), avec de la doxorubicine (n = 255; 73%) ou du paclitaxel (n = 96; 27%). Les caractéristiques initiales de ces patientes étaient les suivantes: un âge médian de 65 ans (entre 30 et 86 ans); 62% de blanches, 22% d'asiatiques et 3% de noires; ECOG-PS de 0: 60% ou 1: 40% et 42% avec radiothérapie pelvienne. Les sous-types histologiques étaient: carcinome endométrioïde (55%), carcinome séreux (30%), carcinome à cellules claires (7%), carcinome mixte (4%) et autre carcinome (3%). Les 697 patientes avaient toutes reçu un traitement systémique antérieur de leur EC: 67% avaient reçu un, 30% deux et 3% trois traitements systémiques antérieurs ou plus. 37% des patientes avaient uniquement reçu le traitement néoadjuvant ou adjuvant antérieur.
• +Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la survie globale (OS) et la survie sans progression (PFS) (telles qu'évaluées par un BICR à l'aide des critères RECIST 1.1). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité incluaient le taux de réponse objective (ORR), tel qu'évalué par le BICR à l'aide des critères RECIST 1.1.
• +Le lenvatinib associé au pembrolizumab a montré des avantages statistiquement significatifs en termes d'OS et PFS par rapport à la doxorubicine ou au paclitaxel au choix de l'investigateur. L'étude a montré également une amélioration statistiquement significative de l'ORR.
• +Les résultats au moment de la première analyse d'efficacité prédéfinie, à une durée médiane de suivi de 11.4 mois (plage: 0.3 à 26.9 mois) et une durée médiane de traitement par lenvatinib plus pembrolizumab de 7.2 mois versus 3.5 mois de traitement au choix de l'investigateur sont les suivants:
• +·OS: nombre de patientes avec événement OS: 165/346 (48%) versus 203/351 (58%); HR 0.68 (IC à 95%: 0.56, 0.84; p = 0.0001); OS médiane: 17.4 mois (IC à 95%: 14.2, 19.9) versus 12.0 mois (IC à 95%: 10.8, 13.3). Dans l'analyse de sous-groupes post-hoc, les sous-groupes suivants ont montré, pour l'OS, un HR supérieur à 1: lenvatinib associé au pembrolizumab versus monothérapie par le paclitaxel et chez les patientes qui n'avaient pas reçu de traitement antérieur par taxane; en raison du plus faible nombre de patientes et de la nature exploratoire de cette analyse, aucune conclusion définitive ne peut toutefois être tirée de ces données.
• +·PFS: nombre de patientes avec événement PFS: 247/346 (71%) versus 238/351 (68%), HR 0.60 (IC à 95%: 0.50, 0.72; p < 0.0001); PFS médiane 66 mois (IC à 95%: 5.6; 7.4) versus 3.8 mois (3.6; 5.0).
• +·ORR: 30% (IC à 95%: 26, 36; p < 0.0001) versus 15% (IC à 95%: 12, 19); réponse complète 5%, versus 3%; réponse partielle 25% versus 13%.
• +Les résultats de l'analyse finale de l'OS avec un suivi supplémentaire d'environ 16 mois (durée médiane de suivi de 14.7 mois, plage: 0.3 à 43.0 mois) étaient concordants avec ceux obtenus au moment de la première analyse d'efficacité prédéfinie. La durée médiane de traitement par lenvatinib plus pembrolizumab était de 7.4 mois, contre 3.5 mois de traitement au choix de l'investigateur.
• +Toxicité en cas d'administrations répétées
• +
• -Ne pas ouvrir la capsule. Le personnel soignant doit éviter tout contact répété avec le contenu de la capsule.
• +Ne pas ouvrir la gélule. Le personnel soignant doit éviter tout contact répété avec le contenu de la gélule.
• -Lenvima 4 mg: 30 capsules [A]
• -Lenvima 10 mg: 30 capsules [A]
• +Lenvima 4 mg: 30 gélules [A]
• +Lenvima 10 mg: 30 gélules [A]
• -Mars 2022
• +Décembre 2022