• -silodosine
• +Silodosine.
• -Contenu de la gélule: amidon prégélatinisé (maïs), mannitol, stéarate de magnésium, dodécylsulfate de sodium
• -Enveloppe de la gélule (4 mg): gélatine, dioxyde de titane, oxyhydroxyde de fer (III) x H2O
• -Enveloppe de la gélule (8 mg): gélatine, dioxyde de titane
• +Contenu de la gélule: amidon prégélatinisé (maïs), mannitol, stéarate de magnésium, dodécylsulfate de sodium.
• +Enveloppe de la gélule (4 mg): gélatine, dioxyde de titane, oxyhydroxyde de fer (III) x H2O.
• +Enveloppe de la gélule (8 mg): gélatine, dioxyde de titane.
• -Posologie/mode d’emploi
• +Posologie/Mode d’emploi
• -La dose recommandée est d’une gélule d’Urorec 8 mg par jour.
• -La gélule doit être prise pendant un repas, de préférence à heure fixe. La gélule ne doit être ni ouverte ni croquée, mais doit être avalée entière, de préférence avec un verre d’eau.
• +La dose recommandée est d'une gélule d'Urorec 8 mg par jour.
• +La gélule doit être prise pendant un repas, de préférence à heure fixe. La gélule ne doit être ni ouverte ni croquée, mais doit être avalée entière, de préférence avec un verre d'eau.
• -Chez les patients âgés, aucune adaptation posologique n’est nécessaire (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Chez les patients âgés, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (cf. «Pharmacocinétique»).
• -Urorec n’est pas indiqué dans ce groupe d’âge.
• +Urorec n'est pas indiqué dans ce groupe d'âge.
• -Chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale léger (ClCr 50-80 mL/min), aucune adaptation posologique n’est nécessaire (cf. «Pharmacocinétique»). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr 30-< 50 mL/min), l’utilisation d’Urorec n’est pas recommandée (cf. «Mises en garde / Précautions»). En cas d’insuffisance rénale sévère (ClCr< 30 mL/min), Urorec est contre-indiqué.
• +Chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale léger (ClCr 50-80 mL/min), aucune adaptation posologique n'est nécessaire (cf. «Pharmacocinétique»). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr 30-<50 mL/min), l'utilisation d'Urorec n'est pas recommandée (cf. «Mises en garde et précautions»). En cas d'insuffisance rénale sévère (ClCr<30 mL/min), Urorec est contre-indiqué.
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à moyennement sévère (Child Pugh A et B), aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C), Urorec est contre-indiqué.
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à moyennement sévère (Child Pugh A et B), aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C), Urorec est contre-indiqué.
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des autres composants désignés sous «Composition».
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des autres composants désignés sous «Composition».
• -Avant d’entamer un traitement par Urorec, d’autres causes des troubles (en particulier un cancer de la prostate) doivent être exclus par diagnostic différentiel. Un toucher rectal et, si nécessaire, un dosage de l’antigène prostatique spécifique (APS) devront être effectués avant le début traitement, puis à intervalles réguliers pendant le traitement.
• +Avant d'entamer un traitement par Urorec, d'autres causes des troubles (en particulier un cancer de la prostate) doivent être exclus par diagnostic différentiel. Un toucher rectal et, si nécessaire, un dosage de l'antigène prostatique spécifique (APS) devront être effectués avant le début traitement, puis à intervalles réguliers pendant le traitement.
• -Comme pour les autres α1-bloquants, l’utilisation d’Urorec peut s’accompagner, notamment au cours des premières heures suivant la prise, dans des cas isolés d’une baisse de la pression artérielle qui peut, dans de rares cas, entraîner une syncope. Le patient doit être informé de l’apparition possible de tels événements. C’est notamment le cas pour les patients présentant des facteurs de risque de baisse de pression artérielle (p. ex. comédication avec des antihypertenseurs ou présence d’une coronaropathie).
• -Les patients ayant des antécédents d’hypotension orthostatique doivent être traités avec une précaution particulière. En particulier, chez ces patients, la pression artérielle et la fréquence cardiaque doivent être surveillées après la prise de la première dose.
• -Dès les premiers signes d’hypotension orthostatique (vertiges, sensation de faiblesse, accès de transpiration), le patient doit s’asseoir ou s’allonger jusqu’à disparition des symptômes.
• -L’administration concomitante d’autres antagonistes des récepteurs adrénergiques α1 peut entraîner une diminution renforcée de la pression artérielle et n’est donc pas recommandée.
• -La prudence est de mise chez les patients ayant présenté, dans le passé, une hypotension marquée suite à l’utilisation d’un autre antagoniste des récepteurs α1.
• -Syndrome de l’iris hypotonique peropératoire (SIHP)
• -Le syndrome de l’iris hypotonique peropératoire (SIFP) a été observé au cours de chirurgies de la cataracte chez certains patients recevant ou ayant reçu récemment un traitement par des antagonistes des récepteurs adrénergiques α1 tels que la silodosine. Cette variante du syndrome de pupille étroite est caractérisée par un iris flasque qui ondule en réaction aux courants d’irrigation peropératoires, un myosis peropératoire progressif malgré une dilatation préopératoire à l’aide de médicaments mydriatiques standard, et un prolapsus potentiel de l’iris vers les incisions pour la phaco-émulsification.
• -Un SIHP peut augmenter le risque de complications oculaires intraopératoires et postopératoires (p. ex. perte du cristallin, décollement de rétine, endophtalmite). L’opérateur doit être informé de la prise de silodosine et préparé, le cas échéant, à modifier ses techniques opératoires (comme p. ex. l’utilisation de rétracteurs d’iris à crochets, d’anneaux de dilatation de l’iris ou de substances visco-élastiques).
• -Sous d’autres α1-bloquants (en particulier la tamsulosine), la survenue d’un SIHP a également été rapportée lors d’opérations du glaucome. Il est recommandé, chez les patients devant subir très prochainement une intervention ophtalmologique, de ne pas instaurer de traitement par la silodosine ou un autre α-bloquant. Il n’est par contre pas prouvé qu’un arrêt du traitement par la silodosine 1 à 2 semaines avant l’opération apporte un avantage. Un SIHP a également été en partie rapporté chez des patients qui avaient déjà arrêté l’α-bloquant quelque temps avant l’intervention.
• +Comme pour les autres α1-bloquants, l'utilisation d'Urorec peut s'accompagner, notamment au cours des premières heures suivant la prise, dans des cas isolés d'une baisse de la pression artérielle qui peut, dans de rares cas, entraîner une syncope. Le patient doit être informé de l'apparition possible de tels événements. C'est notamment le cas pour les patients présentant des facteurs de risque de baisse de pression artérielle (p.ex. comédication avec des antihypertenseurs ou présence d'une coronaropathie).
• +Les patients ayant des antécédents d'hypotension orthostatique doivent être traités avec une précaution particulière. En particulier, chez ces patients, la pression artérielle et la fréquence cardiaque doivent être surveillées après la prise de la première dose.
• +Dès les premiers signes d'hypotension orthostatique (vertiges, sensation de faiblesse, accès de transpiration), le patient doit s'asseoir ou s'allonger jusqu'à disparition des symptômes.
• +L'administration concomitante d'autres antagonistes des récepteurs adrénergiques α1 peut entraîner une diminution renforcée de la pression artérielle et n'est donc pas recommandée.
• +La prudence est de mise chez les patients ayant présenté, dans le passé, une hypotension marquée suite à l'utilisation d'un autre antagoniste des récepteurs α1.
• +Syndrome de l'iris hypotonique peropératoire (SIHP)
• +Le syndrome de l'iris hypotonique peropératoire (SIFP) a été observé au cours de chirurgies de la cataracte chez certains patients recevant ou ayant reçu récemment un traitement par des antagonistes des récepteurs adrénergiques α1 tels que la silodosine. Cette variante du syndrome de pupille étroite est caractérisée par un iris flasque qui ondule en réaction aux courants d'irrigation peropératoires, un myosis peropératoire progressif malgré une dilatation préopératoire à l'aide de médicaments mydriatiques standard, et un prolapsus potentiel de l'iris vers les incisions pour la phaco-émulsification.
• +Un SIHP peut augmenter le risque de complications oculaires intra-opératoires et postopératoires (p.ex. perte du cristallin, décollement de rétine, endophtalmite). L'opérateur doit être informé de la prise de silodosine et préparé, le cas échéant, à modifier ses techniques opératoires (comme p.ex. l'utilisation de rétracteurs d'iris à crochets, d'anneaux de dilatation de l'iris ou de substances visco-élastiques).
• +Sous d'autres α1-bloquants (en particulier la tamsulosine), la survenue d'un SIHP a également été rapportée lors d'opérations du glaucome. Il est recommandé, chez les patients devant subir très prochainement une intervention ophtalmologique, de ne pas instaurer de traitement par la silodosine ou un autre α-bloquant. Il n'est par contre pas prouvé qu'un arrêt du traitement par la silodosine 1 à 2 semaines avant l'opération apporte un avantage. Un SIHP a également été en partie rapporté chez des patients qui avaient déjà arrêté l'α-bloquant quelque temps avant l'intervention.
• -On ne dispose que de données limitées pour les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (ClCr 30-< 50 mL/min). Etant donné que le risque d’effets indésirables (en particulier vertiges et hypotension orthostatique) est accru chez ces patients en raison de l’exposition accrue (cf. «Pharmacocinétique»), une utilisation chez cette population n’est pas recommandée. Si Urorec est malgré tout utilisé, une dose maximale de 4 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée.
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min), Urorec est contre-indiqué.
• +On ne dispose que de données limitées pour les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (ClCr 30-<50 mL/min). Etant donné que le risque d'effets indésirables (en particulier vertiges et hypotension orthostatique) est accru chez ces patients en raison de l'exposition accrue (cf. «Pharmacocinétique»), une utilisation chez cette population n'est pas recommandée. Si Urorec est malgré tout utilisé, une dose maximale de 4 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée.
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 mL/min), Urorec est contre-indiqué.
• -En cas d’insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C), Urorec est contre-indiqué.
• +En cas d'insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C), Urorec est contre-indiqué.
• -En cas de traitement concomitant par de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (comme l’itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, le ritonavir ainsi que le jus de pamplemousse), l’exposition à la silodosine peut être accrue (cf. «Interactions»). Dans de tels cas, le traitement doit donc être pratiqué avec une précaution particulière.
• +En cas de traitement concomitant par de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (comme l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, le ritonavir ainsi que le jus de pamplemousse), l'exposition à la silodosine peut être accrue (cf. «Interactions»). Dans de tels cas, le traitement doit donc être pratiqué avec une précaution particulière.
• -Les inhibiteurs de la PDE-5 présentent également des effets vasodilatateurs. En cas d’administration concomitante d’inhibiteurs de la PDE-5 et d’un α1-bloquant comme la silodosine, chez les patients prédisposés, le risque d’hypotension symptomatique peut être accru, en particulier au moment des concentrations plasmatiques de pointe de l’inhibiteur de la PDE-5. Les patients qui sont traités par Urorec doivent donc n’utiliser un inhibiteur de la PDE-5 que lorsqu’ils savent comment ils réagissent à la silodosine. Chez les patients qui utilisent déjà des inhibiteurs de la PDE-5, le traitement par un inhibiteur des récepteurs adrénergiques α1 comme la silodosine doit être instauré avec une précaution particulière et une surveillance relative à d’éventuels symptômes d’orthostase.
• +Les inhibiteurs de la PDE-5 présentent également des effets vasodilatateurs. En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de la PDE-5 et d'un α1-bloquant comme la silodosine, chez les patients prédisposés, le risque d'hypotension symptomatique peut être accru, en particulier au moment des concentrations plasmatiques de pointe de l'inhibiteur de la PDE-5. Les patients qui sont traités par Urorec doivent donc n'utiliser un inhibiteur de la PDE-5 que lorsqu'ils savent comment ils réagissent à la silodosine. Chez les patients qui utilisent déjà des inhibiteurs de la PDE-5, le traitement par un inhibiteur des récepteurs adrénergiques α1 comme la silodosine doit être instauré avec une précaution particulière et une surveillance relative à d'éventuels symptômes d'orthostase.
• -Le traitement par silodosine entraîne une réduction du nombre de spermatozoïdes dans l’éjaculat, ce qui peut affecter temporairement la fertilité masculine. À l’arrêt du traitement par Urorec, la fertilité se normalise à nouveau.
• +Le traitement par silodosine entraîne une réduction du nombre de spermatozoïdes dans l'éjaculat, ce qui peut affecter temporairement la fertilité masculine. À l'arrêt du traitement par Urorec, la fertilité se normalise à nouveau.
• -Influence d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de la silodosine
• -La silodosine subit un métabolisme intensif, principalement par l’intermédiaire du CYP3A4, de l’alcool déshydrogénase et de l’UGT2B7. La silodosine est également un substrat de la P-glycoprotéine. Les substances ayant un effet inhibiteur (comme l’itraconazole, la clarithromycine, le ritonavir ou la ciclosporine) ou inducteur (comme la rifampicine, les barbituriques, la carbamacépine, la phénytoïne) sur ces enzymes et protéines de transport peuvent affecter les concentrations plasmatiques de la silodosine et de ses métabolites actifs.
• +Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de la silodosine
• +La silodosine subit un métabolisme intensif, principalement par l'intermédiaire du CYP3A4, de l'alcool déshydrogénase et de l'UGT2B7. La silodosine est également un substrat de la P-glycoprotéine. Les substances ayant un effet inhibiteur (comme l'itraconazole, la clarithromycine, le ritonavir ou la ciclosporine) ou inducteur (comme la rifampicine, les barbituriques, la carbamacépine, la phénytoïne) sur ces enzymes et protéines de transport peuvent affecter les concentrations plasmatiques de la silodosine et de ses métabolites actifs.
• -Lors d’une étude d’interactions, une augmentation d’un facteur 3.7 des concentrations plasmatiques maximales de la silodosine et une augmentation d’un facteur 3.1 de l’exposition à la silodosine (c’est-à-dire de l’ASC) ont été observées après administration concomitante du puissant inhibiteur du CYP3A4 kétoconazole (400 mg). Une utilisation concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (tels que l’itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, le ritonavir ou la ciclosporine) n’est donc pas recommandée (cf. «Mises en garde / Précautions»).
• -Lorsque la silodosine a été administrée en association avec un inhibiteur du CYP3A4 de puissance modérée tel que le diltiazem, une augmentation de 32 % environ de l’ASC de la silodosine a été observée, mais la Cmax et la demi-vie n’ont pas été affectées. Cette altération n’a aucune pertinence clinique, et aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
• -Influence de la silodosine sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
• -La silodosine n’a pas entraîné, in vitro, d’inhibition de CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4.
• -La silodosine n’a pas entraîné, in vitro, d’induction de CYP 1A2, 3A4, 2C8, 2C9 ou 2B6.
• -La silodosine n’a pas entraîné, in vitro, d’inhibition d’UGT1A1, 1A4 ou 2B7. Une induction d’UGT par la silodosine ne peut pas être exclue.
• -La silodosine n’a pas entraîné, in vitro, d’inhibition de MDR1, BCRP, BSEP, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2.
• +Lors d'une étude d'interactions, une augmentation d'un facteur 3.7 des concentrations plasmatiques maximales de la silodosine et une augmentation d'un facteur 3.1 de l'exposition à la silodosine (c'est-à-dire de l'ASC) ont été observées après administration concomitante du puissant inhibiteur du CYP3A4 kétoconazole (400 mg). Une utilisation concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (tels que l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, le ritonavir ou la ciclosporine) n'est donc pas recommandée (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Lorsque la silodosine a été administrée en association avec un inhibiteur du CYP3A4 de puissance modérée tel que le diltiazem, une augmentation de 32% environ de l'ASC de la silodosine a été observée, mais la Cmax et la demi-vie n'ont pas été affectées. Cette altération n'a aucune pertinence clinique, et aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Influence de la silodosine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +La silodosine n'a pas entraîné, in vitro, d'inhibition de CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4.
• +La silodosine n'a pas entraîné, in vitro, d'induction de CYP 1A2, 3A4, 2C8, 2C9 ou 2B6.
• +La silodosine n'a pas entraîné, in vitro, d'inhibition d'UGT1A1, 1A4 ou 2B7. Une induction d'UGT par la silodosine ne peut pas être exclue.
• +La silodosine n'a pas entraîné, in vitro, d'inhibition de MDR1, BCRP, BSEP, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2.
• -Les taux à l’équilibre de la digoxine, substrat de la P-glycoprotéine, n’ont pas été affectés de façon significative par l’administration concomitante de silodosine 8 mg une fois par jour.
• +Les taux à l'équilibre de la digoxine, substrat de la P-glycoprotéine, n'ont pas été affectés de façon significative par l'administration concomitante de silodosine 8 mg une fois par jour.
• -Dans des études d’interactions avec le métoprolol, l’amlodipine et le lisinopril, une plus grande fréquence d’événements orthostatiques a été constatée en cas d’administration concomitante avec de la silodosine par rapport à l’administration des antihypertenseurs avec un placebo. Une utilisation concomitante d’antihypertenseurs et de silodosine doit donc être instaurée avec précaution et les patients devront être surveillés afin de détecter tout effet indésirable.
• +Dans des études d'interactions avec le métoprolol, l'amlodipine et le lisinopril, une plus grande fréquence d'événements orthostatiques a été constatée en cas d'administration concomitante avec de la silodosine par rapport à l'administration des antihypertenseurs avec un placebo. Une utilisation concomitante d'antihypertenseurs et de silodosine doit donc être instaurée avec précaution et les patients devront être surveillés afin de détecter tout effet indésirable.
• -Urorec n’est pas indiqué chez les femmes.
• -On ne dispose d’aucune donnée sur l’éventuel passage de la silodosine à partir de sperme au fœtus.
• +Urorec n'est pas indiqué chez les femmes.
• +On ne dispose d'aucune donnée sur l'éventuel passage de la silodosine à partir de sperme au fœtus.
• -Aucune étude correspondante n’a été effectuée. Néanmoins, le patient doit être informé du risque de survenue de symptômes liés à l’hypotension orthostatique (p. ex. des vertiges) et la prudence est recommandée avant de conduire une voiture ou d’utiliser une machine jusqu’à ce que la réaction individuelle du patient à Urorec ait été déterminée. Cet effet est renforcé par la consommation simultanée d’alcool.
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Néanmoins, le patient doit être informé du risque de survenue de symptômes liés à l'hypotension orthostatique (p.ex. des vertiges) et la prudence est recommandée avant de conduire une voiture ou d'utiliser une machine jusqu'à ce que la réaction individuelle du patient à Urorec ait été déterminée. Cet effet est renforcé par la consommation simultanée d'alcool.
• -La sécurité d’emploi d’Urorec a été évaluée dans le cadre de quatre études cliniques contrôlées par placebo en double aveugle (931 patients ayant reçu 8 mg de silodosine et 178 patients ayant reçu 4 mg de silodosine une fois par jour ainsi que 733 patients ayant reçu le placebo).
• +La sécurité d'emploi d'Urorec a été évaluée dans le cadre de quatre études cliniques contrôlées par placebo en double aveugle (931 patients ayant reçu 8 mg de silodosine et 178 patients ayant reçu 4 mg de silodosine une fois par jour ainsi que 733 patients ayant reçu le placebo).
• -Lors des études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec la silodosine ont été les troubles de l’éjaculation, en particulier l’éjaculation rétrograde (23,9 %) ou l’anéjaculation (7,1 %). Cet effet peut affecter temporairement la fertilité masculine, mais est réversible en quelques jours après l’arrêt du traitement (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Les effets indésirables notés lors des études cliniques et dans le cadre de l’expérience mondiale après la mise sur le marché sont indiqués ci-après selon les classes de systèmes d’organes MedDRA et leur fréquence: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < /1000); très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (essentiellement basée sur les notifications spontanées de pharmacovigilance, la fréquence exacte ne peut pas être déterminée).
• +Lors des études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec la silodosine ont été les troubles de l'éjaculation, en particulier l'éjaculation rétrograde (23,9%) ou l'anéjaculation (7,1%). Cet effet peut affecter temporairement la fertilité masculine, mais est réversible en quelques jours après l'arrêt du traitement (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Les effets indésirables notés lors des études cliniques et dans le cadre de l'expérience mondiale après la mise sur le marché sont indiqués ci-après selon les classes de systèmes d'organes MedDRA et leur fréquence: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10 000, < /1000); très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (essentiellement basée sur les notifications spontanées de pharmacovigilance, la fréquence exacte ne peut pas être déterminée).
• -Très rare: réactions d’hypersensibilité (telles que gonflements au niveau du visage, gonflement de la langue, œdème pharyngé ou laryngé).
• +Très rare: réactions d'hypersensibilité (telles que gonflements au niveau du visage, gonflement de la langue, œdème pharyngé ou laryngé).
• -Fréquent: vertiges, céphalées
• -Rare: syncope, perte de conscience
• +Fréquent: vertiges, céphalées.
• +Rare: syncope, perte de conscience.
• -En rapport avec un traitement par silodosine, des cas de syndrome de l’iris flasque peropératoire (SIFP) ont été signalés lors d’interventions chirurgicales de la cataracte (cf. également «Mises en garde et précautions»).
• +En rapport avec un traitement par silodosine, des cas de syndrome de l'iris flasque peropératoire (SIFP) ont été signalés lors d'interventions chirurgicales de la cataracte (cf. également «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquent: hypotension orthostatique
• -Peu fréquent: tachycardie, hypotension
• -Rare: palpitations
• +Fréquent: hypotension orthostatique.
• +Peu fréquent: tachycardie, hypotension.
• +Rare: palpitations.
• -Fréquent: nez bouché
• -Peu fréquent: rhinorrhée
• +Fréquent: nez bouché.
• +Peu fréquent: rhinorrhée.
• -Fréquent: diarrhée
• -Peu fréquent: sécheresse buccale, nausées
• +Fréquent: diarrhée.
• +Peu fréquent: sécheresse buccale, nausées.
• -Peu fréquent: valeurs de la fonction hépatique anormales
• +Peu fréquent: valeurs de la fonction hépatique anormales.
• -Peu fréquent: éruption cutanée, prurit, urticaire, exanthème médicamenteux
• +Peu fréquent: éruption cutanée, prurit, urticaire, exanthème médicamenteux.
• -Très fréquent: éjaculation rétrograde (23,9 %), anéjaculation (7,1 %).
• -Fréquent: dysfonction érectile
• -Peu fréquent: autres troubles de l’éjaculation
• +Très fréquent: éjaculation rétrograde (23,9%), anéjaculation (7,1%).
• +Fréquent: dysfonction érectile.
• +Peu fréquent: autres troubles de l'éjaculation.
• -Peu fréquent: asthénie
• +Peu fréquent: asthénie.
• -La silodosine a été étudiée, chez des volontaires de sexe masculin sains, à des doses atteignant 48 mg/jour. L’effet secondaire limitateur de dose était une hypotension orthostatique. Lorsque la prise est encore récente, il est possible d’envisager des vomissements provoqués ou un lavage gastrique. Si le surdosage entraîne une hypotension, assurer une assistance cardio-vasculaire. Dans des cas fréquents, la pression artérielle et la fréquence cardiaque peuvent être de nouveau normalisées en allongeant le patient. Si ce n’est pas suffisant, des expanseurs volémiques et, le cas échéant, des vasopresseurs peuvent être mis en œuvre. En outre, il est recommandé de surveiller la fonction rénale et d’instaurer des mesures de soutien générales.
• -Une dialyse n’apportera vraisemblablement pas de bénéfice pertinent, étant donné que la silodosine se lie hautement (96,6 %) aux protéines.
• +La silodosine a été étudiée, chez des volontaires de sexe masculin sains, à des doses atteignant 48 mg/jour. L'effet secondaire limitateur de dose était une hypotension orthostatique. Lorsque la prise est encore récente, il est possible d'envisager des vomissements provoqués ou un lavage gastrique. Si le surdosage entraîne une hypotension, assurer une assistance cardio-vasculaire. Dans des cas fréquents, la pression artérielle et la fréquence cardiaque peuvent être de nouveau normalisées en allongeant le patient. Si ce n'est pas suffisant, des expanseurs volémiques et, le cas échéant, des vasopresseurs peuvent être mis en œuvre. En outre, il est recommandé de surveiller la fonction rénale et d'instaurer des mesures de soutien générales.
• +Une dialyse n'apportera vraisemblablement pas de bénéfice pertinent, étant donné que la silodosine se lie hautement (96,6%) aux protéines.
• -Mécanisme d’action
• -La silodosine possède une sélectivité élevée pour les récepteurs adrénergiques α1A, qui sont principalement localisés dans la prostate, la vessie, le col de la vessie, la capsule de la prostate et l’urètre prostatique. Un blocage de ces adrénorécepteurs α1A provoque un relâchement du muscle lisse de ces tissus et donc une réduction de la résistance urétrale, sans toutefois porter atteinte à la contractilité du muscle détruseur lisse. Ceci entraîne une amélioration des symptômes de stockage d’urine (irritatifs) et de vidange (obstructeurs) (troubles urinaires du bas appareil, TUBA) associés à une hypertrophie bénigne de la prostate.
• +Mécanisme d'action
• +La silodosine possède une sélectivité élevée pour les récepteurs adrénergiques α1A, qui sont principalement localisés dans la prostate, la vessie, le col de la vessie, la capsule de la prostate et l'urètre prostatique. Un blocage de ces adrénorécepteurs α1A provoque un relâchement du muscle lisse de ces tissus et donc une réduction de la résistance urétrale, sans toutefois porter atteinte à la contractilité du muscle détruseur lisse. Ceci entraîne une amélioration des symptômes de stockage d'urine (irritatifs) et de vidange (obstructeurs) (troubles urinaires du bas appareil, TUBA) associés à une hypertrophie bénigne de la prostate.
• -Les alpha-bloquants peuvent entraîner une diminution de la pression artérielle par réduction de la résistance périphérique. Dans les trois études pivots (cf. «Efficacité clinique»), un test orthostatique a été pratiqué après l’application de la première dose. En moyenne, sous silodosine 8 mg, une baisse de la pression artérielle systolique de 1.1 mm Hg a été observée, sous placebo de 0.1 mm Hg. La fréquence cardiaque a augmenté, sous silodosine, de 4.1 pulsations par minute en moyenne, sous placebo de 3.5 pulsations/minute.
• +Les alpha-bloquants peuvent entraîner une diminution de la pression artérielle par réduction de la résistance périphérique. Dans les trois études pivots (cf. «Efficacité clinique»), un test orthostatique a été pratiqué après l'application de la première dose. En moyenne, sous silodosine 8 mg, une baisse de la pression artérielle systolique de 1.1 mm Hg a été observée, sous placebo de 0.1 mm Hg. La fréquence cardiaque a augmenté, sous silodosine, de 4.1 pulsations par minute en moyenne, sous placebo de 3.5 pulsations/minute.
• -L’efficacité et la sécurité de la silodosine ont été examinées lors de trois études pivots en double aveugle contrôlées contre placebo sur un total de 1900 patients au cours d’une durée de traitement de 12 semaines, dont 847 ont été traités par 8 mg de silodosine une fois par jour. Des patients présentant des symptômes moyennement sévères à sévères de HBP (International Prostate Symptom Score, IPSS, valeur initiale ≥ 13) ont été inclus dans ces études. Le critère d’évaluation principal était la modification du score total IPSS par rapport à la ligne de base.
• -Dans les trois études, les patients sous silodosine ont présenté une amélioration significativement plus forte des symptômes de stockage d’urine (irritatifs) et de vidange (obstructeurs) de l’HBP par rapport aux patients sous placebo. Le score total IPSS s’est amélioré – selon l’étude – de 6-7 points sous silodosine, et de 3-5 sous placebo (p< 0.001). Les constatations des principaux critères d’évaluation secondaires étaient cohérentes à cet égard.
• -L’une des trois études pivots présentait en outre un comparateur actif (tamsulosine 0.4 mg). À cet égard, la non-infériorité de la silodosine 8 mg par rapport à la tamsulosine a été mise en évidence. Dans cette étude, un taux de réponse a également été défini comme la proportion de patients affichant une amélioration de l’IPSS d’au moins 25 %. Ce taux de réponse était de 68 % sous silodosine et de 65 % sous tamsulosine, soit significativement plus élevé que sous placebo (53 %; p< 0.001).
• -Dans la phase au long cours ouverte qui a suivi pour ces études contrôlées, les patients ont été traités pendant une durée maximale d’1 an par silodosine. L’efficacité de la silodosine s’est maintenue au cours de cette période.
• +L'efficacité et la sécurité de la silodosine ont été examinées lors de trois études pivots en double aveugle contrôlées contre placebo sur un total de 1900 patients au cours d'une durée de traitement de 12 semaines, dont 847 ont été traités par 8 mg de silodosine une fois par jour. Des patients présentant des symptômes moyennement sévères à sévères de HBP (International Prostate Symptom Score, IPSS, valeur initiale ≥13) ont été inclus dans ces études. Le critère d'évaluation principal était la modification du score total IPSS par rapport à la ligne de base.
• +Dans les trois études, les patients sous silodosine ont présenté une amélioration significativement plus forte des symptômes de stockage d'urine (irritatifs) et de vidange (obstructeurs) de l'HBP par rapport aux patients sous placebo. Le score total IPSS s'est amélioré – selon l'étude – de 6-7 points sous silodosine, et de 3-5 sous placebo (p<0.001). Les constatations des principaux critères d'évaluation secondaires étaient cohérentes à cet égard.
• +L'une des trois études pivots présentait en outre un comparateur actif (tamsulosine 0.4 mg). À cet égard, la non-infériorité de la silodosine 8 mg par rapport à la tamsulosine a été mise en évidence. Dans cette étude, un taux de réponse a également été défini comme la proportion de patients affichant une amélioration de l'IPSS d'au moins 25%. Ce taux de réponse était de 68% sous silodosine et de 65% sous tamsulosine, soit significativement plus élevé que sous placebo (53%; p<0.001).
• +Dans la phase au long cours ouverte qui a suivi pour ces études contrôlées, les patients ont été traités pendant une durée maximale d'1 an par silodosine. L'efficacité de la silodosine s'est maintenue au cours de cette période.
• -L’absorption de la silodosine administrée par voie orale est bonne, la résorption dans la gamme de dose thérapeutique de 4-8 mg QD étant proportionnelle à la dose. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes, à jeun, au bout d’0.5-1 heure. La biodisponibilité absolue est d’env. 32 %.
• -L’absorption de nourriture a entraîné une diminution de la Cmax d’environ 30 % et une augmentation de la tmax d’environ 1 heure, mais n’a eu qu’une faible influence sur l’ASC.
• -Chez des volontaires de sexe masculin sains (n = 16) d’un âge moyen de 55±8 ans, suite à une administration par voie orale de 8 mg une fois par jour, juste après le petit déjeuner, pendant une période de 7 jours, les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été mesurés: Cmax 87±51 ng/mL (écart type), tmax 2,5 heures (intervalle: 1,0-3,0), ASC 433±286 ng•h/mL. La silodosine et ses métabolites ont atteint, suite à une administration de 8 mg une fois par jour, l’équilibre en 7 jours.
• +L'absorption de la silodosine administrée par voie orale est bonne, la résorption dans la gamme de dose thérapeutique de 4-8 mg QD étant proportionnelle à la dose. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes, à jeun, au bout d'0.5-1 heure. La biodisponibilité absolue est d'env. 32%.
• +L'absorption de nourriture a entraîné une diminution de la Cmax d'environ 30% et une augmentation de la tmax d'environ 1 heure, mais n'a eu qu'une faible influence sur l'ASC.
• +Chez des volontaires de sexe masculin sains (n = 16) d'un âge moyen de 55±8 ans, suite à une administration par voie orale de 8 mg une fois par jour, juste après le petit déjeuner, pendant une période de 7 jours, les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été mesurés: Cmax 87±51 ng/mL (écart type), tmax 2,5 heures (intervalle: 1,0-3,0), ASC 433±286 ng•h/mL. La silodosine et ses métabolites ont atteint, suite à une administration de 8 mg une fois par jour, l'équilibre en 7 jours.
• -La silodosine présente un volume de distribution de 49,5 l et se lie aux protéines plasmatiques à hauteur de 96 %. Elle ne diffuse pas dans les cellules sanguines.
• -La silodosine glucuronide se lie aux protéines plasmatiques à hauteur de 92 %.
• +La silodosine présente un volume de distribution de 49,5 l et se lie aux protéines plasmatiques à hauteur de 96%. Elle ne diffuse pas dans les cellules sanguines.
• +La silodosine glucuronide se lie aux protéines plasmatiques à hauteur de 92%.
• -La silodosine subit un métabolisme intensif par glucuronidation (UGT2B7), par l’intermédiaire de l’alcool déshydrogénase et de l’aldéhyde déshydrogénase ainsi que par oxydation (principalement CYP3A4). Sur les deux principaux métabolites dans le plasma, le conjugué glucuronide de la silodosine (KMD-3213G) a in vitro environ 1/8e de l’activité pharmacologique de la substance mère, tandis que le dérivé d’acide carboxylique (KMD-3293) ne présente pas d’activité pharmacologique. Le conjugué glucuronide de la silodosine possède une demi-vie d’au moins 24 heures et atteint des concentrations plasmatiques environ quatre fois supérieures à celles de la silodosine. Les concentrations plasmatiques et la demi-vie du dérivé d’acide carboxylique sont semblables à la substance mère.
• +La silodosine subit un métabolisme intensif par glucuronidation (UGT2B7), par l'intermédiaire de l'alcool déshydrogénase et de l'aldéhyde déshydrogénase ainsi que par oxydation (principalement CYP3A4). Sur les deux principaux métabolites dans le plasma, le conjugué glucuronide de la silodosine (KMD-3213G) a in vitro environ 1/8e de l'activité pharmacologique de la substance mère, tandis que le dérivé d'acide carboxylique (KMD-3293) ne présente pas d'activité pharmacologique. Le conjugué glucuronide de la silodosine possède une demi-vie d'au moins 24 heures et atteint des concentrations plasmatiques environ quatre fois supérieures à celles de la silodosine. Les concentrations plasmatiques et la demi-vie du dérivé d'acide carboxylique sont semblables à la substance mère.
• -Après administration orale de silodosine marquée au 14C, environ 33,5 % de la radioactivité ont été retrouvés au bout de 7 jours dans les urines et 54,9 % dans les selles. La clairance de la silodosine a été d’environ 10 L/h. La silodosine est éliminée principalement sous forme de métabolites; les quantités de médicament inchangé retrouvées dans les urines sont très faibles. Les demi-vies terminales de la substance mère et de son conjugué glucuronide sont respectivement de 13 heures et > 24 heures environ.
• +Après administration orale de silodosine marquée au 14C, environ 33,5% de la radioactivité ont été retrouvés au bout de 7 jours dans les urines et 54,9% dans les selles. La clairance de la silodosine a été d'environ 10 L/h. La silodosine est éliminée principalement sous forme de métabolites; les quantités de médicament inchangé retrouvées dans les urines sont très faibles. Les demi-vies terminales de la substance mère et de son conjugué glucuronide sont respectivement de 13 heures et >24 heures environ.
• -L’exposition à la silodosine et à ses principaux métabolites ne varie pas de façon significative avec l’âge, même chez les patients âgés de plus de 75 ans.
• +L'exposition à la silodosine et à ses principaux métabolites ne varie pas de façon significative avec l'âge, même chez les patients âgés de plus de 75 ans.
• -La pharmacocinétique de la silodosine n’a pas été évaluée chez les patients âgés de moins de 18 ans.
• +La pharmacocinétique de la silodosine n'a pas été évaluée chez les patients âgés de moins de 18 ans.
• -Lors d’une étude en administration unique, les propriétés pharmacocinétiques de la silodosine n’ont pas été modifiées chez neuf patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (scores de Child-Pugh de 7 à 9), comparé aux neuf volontaires sains. Les résultats de cette étude doivent être interprétés avec prudence, étant donné que les patients recrutés présentaient des valeurs biochimiques normales, suggérant que la fonction métabolique était normale, alors que du fait d’une ascite et de l’encéphalopathie hépatique, ils étaient classés comme atteints d’insuffisance hépatique modérée.
• -La pharmacocinétique de la silodosine chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère n’a pas été étudiée.
• +Lors d'une étude en administration unique, les propriétés pharmacocinétiques de la silodosine n'ont pas été modifiées chez neuf patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (scores de Child-Pugh de 7 à 9), comparé aux neuf volontaires sains. Les résultats de cette étude doivent être interprétés avec prudence, étant donné que les patients recrutés présentaient des valeurs biochimiques normales, suggérant que la fonction métabolique était normale, alors que du fait d'une ascite et de l'encéphalopathie hépatique, ils étaient classés comme atteints d'insuffisance hépatique modérée.
• +La pharmacocinétique de la silodosine chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère n'a pas été étudiée.
• -Lors d’une étude en administration unique, l’exposition à la silodosine non liée chez des patients atteints d’insuffisance rénale légère (n = 8) et modérée (n = 8) a entraîné, en moyenne, une augmentation de la Cmax d’un facteur 1,6 et de l’ASC d’un facteur 1,7 comparé aux patients dont la fonction rénale était normale (n = 8). Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (n = 5), l’augmentation de l’exposition a été d’un facteur 2,2 pour la Cmax et 3,7 pour l’ASC. L’exposition aux principaux métabolites, la silodosine glucuronide et le KMD-3293, a également été augmentée.
• +Lors d'une étude en administration unique, l'exposition à la silodosine non liée chez des patients atteints d'insuffisance rénale légère (n = 8) et modérée (n = 8) a entraîné, en moyenne, une augmentation de la Cmax d'un facteur 1,6 et de l'ASC d'un facteur 1,7 comparé aux patients dont la fonction rénale était normale (n = 8). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (n = 5), l'augmentation de l'exposition a été d'un facteur 2,2 pour la Cmax et 3,7 pour l'ASC. L'exposition aux principaux métabolites, la silodosine glucuronide et le KMD-3293, a également été augmentée.
• -Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité ainsi que de potentiel cancérogène, mutagène et tératogène n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les effets chez l’animal (affectant la glande thyroïde chez les rongeurs) n’ont été observés qu’à des niveaux d’exposition jugés suffisamment supérieurs à l’exposition maximale chez l’homme pour indiquer leur peu de pertinence au plan clinique.
• -Chez les rats mâles, une baisse de la fertilité a été observée à partir d’expositions correspondant à environ deux fois l’exposition obtenue à la dose maximale recommandée chez l’homme. L’effet constaté a été réversible.
• -Au cours d’une étude portant sur la fertilité menée sur des rats mâles, la viabilité des spermatozoïdes et leur nombre total ont été nettement moins élevés à une dose de 600 mg/kg/jour (environ 65 fois la dose maximale recommandée chez l’homme). L’examen histopathologique des animaux stériles a mis en évidence des modifications au niveau des testicules et des épididymes à une dose de 200 mg/kg/jour (environ 30 fois la dose maximale recommandée chez l’homme).
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité ainsi que de potentiel cancérogène, mutagène et tératogène n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les effets chez l'animal (affectant la glande thyroïde chez les rongeurs) n'ont été observés qu'à des niveaux d'exposition jugés suffisamment supérieurs à l'exposition maximale chez l'homme pour indiquer leur peu de pertinence au plan clinique.
• +Chez les rats mâles, une baisse de la fertilité a été observée à partir d'expositions correspondant à environ deux fois l'exposition obtenue à la dose maximale recommandée chez l'homme. L'effet constaté a été réversible.
• +Au cours d'une étude portant sur la fertilité menée sur des rats mâles, la viabilité des spermatozoïdes et leur nombre total ont été nettement moins élevés à une dose de 600 mg/kg/jour (environ 65 fois la dose maximale recommandée chez l'homme). L'examen histopathologique des animaux stériles a mis en évidence des modifications au niveau des testicules et des épididymes à une dose de 200 mg/kg/jour (environ 30 fois la dose maximale recommandée chez l'homme).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité, à une température ne dépassant pas 30° C et hors de portée des enfants.
• +À conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité, à une température ne dépassant pas 30° C et hors de portée des enfants.
• -65513
• -Présentations
• +65513 (Swissmedic).
• +Présentation
• -Pierre Fabre Pharma SA, 4123 Allschwil
• +Recordati SA, 6380 Chiasso
• -Août 2015
• +Août 2015.