• -Le calcul de la dose de facteur VIII nécessaire repose sur le résultat empirique qu'une Unité Internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique du facteur VIII en moyenne de 2% par rapport à l'activité normale ou de 2 UI/dl. La dose requise est calculée selon la formule suivante:
• -I.Unités nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du facteur VIII (%) (UI/dl) x 0,5 (UI/kg par UI/dl)
• -II.Augmentation attendue du taux de facteur VIII (% de la valeur normale) = 2 x UI administrées : poids corporel (kg)
• +Le calcul de la dose de facteur VIII nécessaire repose sur le résultat empirique qu'une Unité Internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique du facteur VIII en moyenne de 2 % par rapport à l'activité normale ou de 2 UI/dl. La dose requise est calculée selon la formule suivante:
• +(image)
• -Interventions chirurgicales majeures 80–100 (pré- et postopératoires) Répéter l'injection toutes les 8 à 24 heures jusqu'à obtention d'une cicatrisation adéquate, puis administrer le traitement pendant au moins 7 jours supplémentaires pour maintenir une activité coagulante du facteur VIII entre 30% et 60% (UI/dl).
• +Interventions chirurgicales majeures 80–100 (pré- et postopératoires) Répéter l'injection toutes les 8 à 24 heures jusqu'à obtention d'une cicatrisation adéquate, puis administrer le traitement pendant au moins 7 jours supplémentaires pour maintenir une activité coagulante du facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl).
• -L'immunogénicité de Nuwiq a été évaluée chez des patients atteints d'hémophilie A sévère (<1% FVIII:C), non préalablement traités, dans le cadre d'un essai clinique ouvert prospectif. Sur les 105 patients ayant reçu Nuwiq et ayant été soumis à un dépistage des anticorps neutralisants au moins une fois après le début du traitement, 17 patients (16,2%) ont développé des anticorps neutralisants à titre élevé et 11 patients (10,5%) ont développé des anticorps neutralisants à faible titre (dont 5 étaient des anticorps transitoires qui ont été éliminés dans le cadre de la poursuite du traitement prophylactique sans modification de la posologie). Sur les 28 patients ayant développé des anticorps, 25 présentaient moins de 20 JE avant le dépistage. Les délais moyens de développement des anticorps à titre élevé ou à faible titre étaient respectivement de 9,0 JE (fourchette de 4 à 24 JE) et de 12,0 JE (fourchette de 6 à 34 JE). Aucun anticorps neutralisant n'a été détecté chez les patients présentant des mutations non nulles du gène F8.
• +L'immunogénicité de Nuwiq a été évaluée chez des patients atteints d'hémophilie A sévère (<1% FVIII:C), non préalablement traités, dans le cadre d'un essai clinique ouvert prospectif. Sur les 105 patients ayant reçu Nuwiq et ayant été soumis à un dépistage des anticorps neutralisants au moins une fois après le début du traitement, 17 patients (16,2 %) ont développé des anticorps neutralisants à titre élevé et 11 patients (10,5 %) ont développé des anticorps neutralisants à faible titre (dont 5 étaient des anticorps transitoires qui ont été éliminés dans le cadre de la poursuite du traitement prophylactique sans modification de la posologie). Sur les 28 patients ayant développé des anticorps, 25 présentaient moins de 20 JE avant le dépistage. Les délais moyens de développement des anticorps à titre élevé ou à faible titre étaient respectivement de 9,0 JE (fourchette de 4 à 24 JE) et de 12,0 JE (fourchette de 6 à 34 JE). Aucun anticorps neutralisant n'a été détecté chez les patients présentant des mutations non nulles du gène F8.
• -Toutefois, selon son poids et la posologie, il se peut qu'un patient reçoive plus d'un flacon (voir la rubrique «Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité» pour le contenu par flacon). Cela doit être pris en considération par les patients qui suivent un régime contrôlé en sodium.
• +Toutefois, selon son poids et la posologie, il se peut qu'un patient reçoive plus d'un flacon (voir la rubrique «Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité » pour le contenu par flacon). Cela doit être pris en considération par les patients qui suivent un régime contrôlé en sodium.
• -Dans de rares cas, des réactions d'hypersensibilité ou allergiques (par exemple, angio-œdème, brûlure et piqûre au site d'injection, frisson, rougeur au visage et bouffée de chaleur, urticaire généralisé, céphalées, éruption cutanée, hypotension, léthargie, nausée, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotement, vomissement, respiration sifflante) ont été observées avec les concentrés de facteur VIII. Dans des cas isolés, ces réactions/symptômes peuvent évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc).
• +Dans de rares cas, des réactions d'hypersensibilité ou allergiques (par exemple, angio-œdème, brûlure et piqûre au site d'injection, frissons, rougeurs au visage et bouffées de chaleur, céphalées, éruption cutanée, hypotension, léthargie, nausées, éruption cutanées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotement, urticaire, y compris urticaire généralisée, vomissement, respiration sifflante) ont été observées avec les concentrés de facteur VIII. Dans des cas isolés, ces réactions/symptômes peuvent évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc).
• -Lors d'études cliniques avec Nuwiq chez des enfants (2 à 11 ans, n = 58), des adolescents (12 à 17 ans, n = 3) et des adultes (n = 129) préalablement traités et atteints d'hémophilie A sévère, 12 effets indésirables du médicament (8 chez les adultes et 4 chez les enfants) ont été rapportés au total chez 8 patients (4 adultes et 4 enfants). Dans une étude clinique portant sur 108 patients (âgés de 0 à 146 mois) atteints d'hémophilie A sévère, non préalablement traités, il a été fait état des effets indésirables du médicament suivants: anticorps neutralisants anti-facteur VIII (inhibiteurs) chez 28 patients, pyrexie chez 20 patients, éruption cutanée chez 5 patients, hypersensibilité chez 2 patients ainsi que frissons et urticaire (un patient chacun).
• +Lors d'études cliniques avec Nuwiq chez des enfants (2 à 11 ans, n = 58), des adolescents (12 à 17 ans, n = 3) et des adultes (n = 186) préalablement traités et atteints d'hémophilie A sévère, 15 effets indésirables du médicament (11 chez les adultes et 4 chez les enfants) ont été rapportés au total chez 9 patients (5 adultes et 4 enfants). Dans une étude clinique portant sur 108 patients (âgés de 0 à 146 mois) atteints d'hémophilie A sévère, non préalablement traités, il a été fait état des effets indésirables du médicament suivants: anticorps neutralisants anti-facteur VIII (inhibiteurs) chez 28 patients, pyrexie chez 21 patients, hypersensibilité chez 10 patients, anémie chez 2 patients et anémie hémorragique chez un patient.
• -Tableau 1. Fréquence de survenue des effets indésirables, par patient, lors des études cliniques de 298 patients atteints d'hémophilie A sévère.
• -Classe de systèmes d'organes MedDRA Effets indésirables Fréquence*
• -Troubles du système sanguin et lymphatique Anticorps anti-facteur VIII occasionnel (chez les patients préalablement traités)# très fréquent (chez les patients non préalablement traités)#
• -Affections du système immunitaire Hypersensibilité occasionnel*
• -Affections du système nerveux Paresthésies; Céphalées occasionnel*
• +Tableau 1. Fréquence de survenue des effets indésirables, par patient, lors des études cliniques
• +Classe de systèmes d'organes MedDRA Effets indésirables Fréquence
• +Troubles du système sanguin et lymphatique Anémie occasionnel*
• +Anticorps anti-facteur VIII occasionnel (chez les patients préalablement traités)# très fréquent (chez les patients non préalablement traités)#
• +Anémie hémorragique occasionnel*
• +Affections du système immunitaire Hypersensibilité fréquent*
• +Affections du système nerveux Sensation de vertige; Céphalées; Paresthésies occasionnel*
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnée occasionnel*
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Pyrexie Inflammation au site d'administration; Douleurs au site d'administration; Frissons Malaise fréquent* occasionnel*
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fièvre fréquent*
• +Douleur thoracique; Inflammation au site d'administration; Douleurs au site d'administration; Malaise occasionnel*
• -Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Dyspnée occasionnel*
• -Affections cutanées et sous-cutanées Éruption cutanée Urticaire fréquent* occasionnel*
• -* Calculé comme patients ayant des effets indésirables du médicament sur le nombre total de 298 patients étudiés, dont 190 patients préalablement traités et 108 patients non préalablement traités.
• +* Calculé comme patients ayant des effets indésirables du médicament sur le nombre total de 355 patients étudiés, dont 247 patients préalablement traités et 108 patients non préalablement traités.
• -Le complexe facteur VIII/facteur de von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et facteur de von Willebrand) aux fonctions physiologiques distinctes. Lorsqu'il est injecté à un patient atteint d'hémophilie A, le facteur VIII se fixe sur le facteur de von Willebrand présent dans la circulation sanguine du patient. Le facteur VIII activé agit comme cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine, ce qui aboutit à la formation d'un caillot.
• +Le complexe facteur VIII / facteur de von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et facteur de von Willebrand) aux fonctions physiologiques distinctes. Lorsqu'il est injecté à un patient atteint d'hémophilie A, le facteur VIII se fixe sur le facteur de von Willebrand présent dans la circulation sanguine du patient. Le facteur VIII activé agit comme cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine, ce qui aboutit à la formation d'un caillot.
• -Prophylaxie individualisée: la prophylaxie individualisée sur base de la PK a été évaluée chez 66 patients adultes déjà traités (PTP) et présentant une hémophilie A sévère. Après une phase de prophylaxie standard de 1 à 3 mois (administration un jour sur deux ou 3 fois par semaine), 44 patients (67%) sont passés à un schéma d'administration basé sur leur évaluation PK, et 40 patients ont terminé les 6 mois de prophylaxie selon le schéma d'administration et de traitement qui leur avait été attribué. Parmi ces patients, 34 (85%) ont été traités deux fois par semaine ou moins. 33 patients (82,5%) n'ont présenté aucune hémorragie et 36 patients (90,0%) n'ont eu aucun saignement spontané. Le taux de saignement annualisé (TSA; moyen ± ET) était de 1,2 ± 3,9 et la dose moyenne ± ET était de 52,2 ± 12,2 UI/kg par injection et 99,7 ± 25,6 UI/kg par semaine. Il est à noter que le taux de saignement annualisé (TSA) n'est pas comparable entre les différents concentrés de facteur et entre les différentes études cliniques.
• +Prophylaxie individualisée: la prophylaxie individualisée sur base de la PK a été évaluée chez 66 patients adultes déjà traités (PTP) et présentant une hémophilie A sévère. Après une phase de prophylaxie standard de 1 à 3 mois (administration un jour sur deux ou 3 fois par semaine), 44 patients (67 %) sont passés à un schéma d'administration basé sur leur évaluation PK, et 40 patients ont terminé les 6 mois de prophylaxie selon le schéma d'administration et de traitement qui leur avait été attribué. Parmi ces patients, 34 (85 %) ont été traités deux fois par semaine ou moins. 33 patients (82,5 %) n'ont présenté aucune hémorragie et 36 patients (90,0 %) n'ont eu aucun saignement spontané. Le taux de saignement annualisé (TSA; moyen ± ET) était de 1,2 ± 3,9 et la dose moyenne ± ET était de 52,2 ± 12,2 UI/kg par injection et 99,7 ± 25,6 UI/kg par semaine.
• +Il est à noter que le taux de saignement annualisé (TSA) n'est pas comparable entre les différents concentrés de facteur et entre les différentes études cliniques.
• - Moyenne ± ET Moyenne ± ET
• +Moyenne ± ET Moyenne ± ET
• - Moyenne ± ET Moyenne ± ET
• +Moyenne ± ET Moyenne ± ET
• - Moyenne ± ET Moyenne ± ET
• +Moyenne ± ET Moyenne ± ET
• -En raison de la réponse immunitaire aux protéines hétérologues attendues chez toutes les espèces de mammifères non humaines, il n'a été mené aucune étude spécifique à doses répétées avec Nuwiq sur une période prolongée (telles que des études sur la toxicité de reproduction, la toxicité chronique et la cancérogénicité). Aucune étude sur le potentiel mutagène de Nuwiq n'a été réalisée.
• +En raison de la réponse immunitaire aux protéines hétérologues attendues chez toutes les espèces de mammifères non humaines, il n'a été mené aucune étude spécifique à doses répétées avec Nuwiq sur une période prolongée (telles que des études sur la toxicité de reproduction, la toxicité chronique et la cancérogénicité).
• +Aucune étude sur le potentiel mutagène de Nuwiq n'a été réalisée.
• -Octapharma AG, 8853 Lachen.
• +Octapharma AG
• +8853 Lachen
• -Juillet 2023.
• +Novembre 2023