• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Simoctocog alfa (rekombinanter humaner Blutgerinnungsfaktor VIII).
• -Hilfsstoffe: Saccharose, Natriumchlorid, Calciumchlorid-Dihydrat, Argininhydrochlorid, Natriumcitrat-Dihydrat, Poloxamer 188.
• -Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
• -Jede Durchstechflasche enthält nominell 250/500/1000/2000 IE des humanen Blutgerinnungsfaktors VIII (rDNA), Simoctocog alfa. Nach Auflösen enthält Nuwiq pro ml ungefähr 100/200/400/800 IE humanen Blutgerinnungsfaktor VIII (rDNA), Simoctocog alfa.
• -Pulver: weisses bis cremefarbenes, krümeliges Pulver.
• -Lösung: Wasser für Injektionszwecke; eine klare, farblose Flüssigkeit.
• -Die Aktivität (IE) wird unter Verwendung des chromogenen Tests gemäss dem Europäischen Arzneibuch bestimmt. Die spezifische Aktivität von Nuwiq beträgt ungefähr 9500 IE/mg Protein.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit vorbehandelter Hämophilie A (angeborener Faktor VIII-Mangel).
• -Nuwiq enthält keine pharmakologisch wirksamen Mengen des von-Willebrand-Faktors und ist daher nicht zur Behandlung des von Willebrand-Jürgens-Syndroms geeignet.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung muss unter der Aufsicht eines in der Behandlung der Hämophilie erfahrenen Arztes erfolgen.
• -Dosierung
• -Die Dosis und Dauer der Substitutionstherapie richtet sich nach dem Schweregrad des Faktor VIII-Mangels, dem Ort und Ausmass der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten.
• -Die Anzahl der verabreichten Faktor VIII-Einheiten wird in Internationalen Einheiten (IE) angegeben, bezogen auf den aktuellen WHO-Standard für Faktor VIII-Produkte. Die Faktor VIII-Aktivität im Plasma wird entweder in Prozent (bezogen auf humanes Normalplasma) oder in Internationalen Einheiten (bezogen auf einen internationalen Faktor VIII-Standard im Plasma) angegeben. Sowohl der einstufige Gerinnungstest als auch der chromogene Test eignen sich für die Messung der FVIII-Aktivität im Plasma. Für die klinische Anwendung und Aktivitätsvergleich mit anderen rekombinanten und plasmatischen FVIII Präparaten ist die Angabe des einstufigen Gerinnungstests üblich.
• -Eine Internationale Einheit (IE) Faktor VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII in einem Milliliter humanem Normalplasma.
• -Bedarfstherapie
• -Die Berechnung der erforderlichen Faktor VIII-Dosis basiert auf dem empirischen Ergebnis, dass eine Internationale Einheit (IE) Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor VIII-Aktivität im Plasma im Durchschnitt um 2% der normalen Aktivität oder 2 IE/dl erhöht. Die erforderliche Dosis wird anhand der folgenden Formel ermittelt:
• -I.Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) × erwünschter Faktor VIII-Anstieg (%) (IE/dl) × 0,5 (IE/kg pro IE/dl)
• -II.Erwarteter Faktor VIII-Anstieg (% des Normalwerts) = 2 × verabreichte IE : Körpergewicht (kg)
• -Die zu verabreichende Menge und die Häufigkeit der Verabreichung sollten sich immer nach der klinischen Wirksamkeit im Einzelfall richten.
• -Im Falle der folgenden Blutungsereignisse sollte die Faktor VIII-Aktivität nicht unter die angegebene Plasmaaktivität (in % des Normalwerts oder IE/dl) im entsprechenden Zeitraum fallen. Die Angaben in der nachstehenden Tabelle können als Dosierungsrichtwerte bei Blutungsepisoden und chirurgischen Eingriffen verwendet werden:
• -Schweregrad der Blutung/Art des chirurgischen Eingriffs Erforderlicher Faktor VIII-Spiegel (%) (IE/dl) Häufigkeit der Anwendung (Stunden)/Dauer der Therapie (Tage)
• -Blutung
• -Beginnende Gelenkblutungen, Muskelblutungen oder Blutungen im Mundbereich 20–40 Alle 12 bis 24 Stunden wiederholen. Mindestens 1 Tag, bis die durch Schmerzen erkennbare Blutung gestillt ist oder eine Heilung erreicht ist.
• -Grössere Gelenkblutungen, Muskelblutung oder Hämatome 30–60 Infusion alle 12 bis 24 Stunden wiederholen, über 3 bis 4 Tage oder länger wiederholen, bis die Schmerzen und die akuten Beeinträchtigungen aufhören.
• -Lebensbedrohliche Blutungen 60–100 Infusion alle 8 bis 24 Stunden wiederholen, bis der Patient ausser Gefahr ist.
• -Chirurgischer Eingriff
• -Kleinere Eingriffe einschliesslich Zahnextraktion 30–60 Alle 24 h, mindestens 1 Tag, bis eine Heilung eintritt.
• -Grössere Eingriffe 80–100 (prä- und postoperativ) Infusion alle 8-24 h wiederholen, bis eine angemessene Wundheilung erzielt ist. Dann die Therapie für mindestens 7 Tage weiterführen, um eine Faktor-VIII-Aktivität von 30% bis 60% (IE/dl) aufrechtzuerhalten.
• +Composition
• +Principe actif: Simoctocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant).
• +Excipients: Saccharose, chlorure de sodium, chlorure de calcium dihydraté, hydrochlorure d'arginine, citrate de sodium dihydraté, poloxamère 188.
• +Solvant: eau pour préparations injectables.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Poudre et solvant pour solution injectable.
• +Chaque flacon contient nominalement 250/500/1000/2000 UI de facteur VIII de coagulation humain (ADNr), Simoctocog alfa. Une fois reconstitué, Nuwiq contient environ 100/200/400/800 UI par ml de facteur VIII de coagulation humain (ADNr), Simoctocog alfa.
• +Poudre: poudre friable de couleur blanche à blanc cassé.
• +Solution eau pour préparations injectables; solution limpide, incolore.
• +L'activité (UI) a été mesurée en utilisant le test chromogène conformément à la pharmacopée européenne. L'activité spécifique de Nuwiq s'élève à environ 9500 UI/mg de protéine.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients atteints d'hémophilie A préalablement traités (déficit congénital en facteur VIII).
• +Nuwiq ne contient pas de quantités pharmacologiquement actives de facteur de von Willebrand et il n'est donc pas adapté au traitement du syndrome de von Willebrand-Jürgens.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Nuwiq sera initié sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d'hémophilie.
• +Posologie
• +La posologie et la durée du traitement de substitution dépendent de la gravité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'ampleur de l'hémorragie, ainsi que de l'état clinique du patient.
• +Le nombre d'unités de facteur VIII à administrer est exprimé en Unités Internationales (U.I.), selon le standard actuel de l'OMS pour les concentrés de facteur VIII. L'activité plasmatique du FVIII est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en Unités Internationales (par rapport au standard international pour le FVIII plasmatique). Le test de coagulation en une seule étape tout comme la méthode chromogénique sont appropriés pour mesurer l'activité du FVIII dans le plasma. Les données du test de coagulation en une seule étape sont généralement utilisées dans l'application clinique et pour la comparaison de l'activité avec d'autres préparations de FVIII recombinant et plasmatique.
• +Une Unité Internationale (U.I.) du FVIII humain est équivalente à la quantité de FVIII présente dans 1 millilitre de plasma humain.
• +Traitement à la demande
• +Le calcul de la dose de facteur VIII nécessaire repose sur le résultat empirique qu'une Unité Internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique du facteur VIII en moyenne de 2% par rapport à l'activité normale ou de 2 UI/dl. La dose requise est calculée selon la formule suivante:
• +I.Unités nécessaires = poids corporel (kg) × augmentation souhaitée du facteur VIII (%) (UI/dl) × 0,5 (UI/kg par UI/dl)
• +II.Augmentation attendue du taux de facteur VIII (% de la valeur normale) = 2 × UI administrées : poids corporel (kg)
• +La dose et la fréquence d'administration doivent toujours être adaptées de façon individuelle en tenant compte de l'efficacité clinique.
• +Dans les cas d'événements hémorragiques suivants, l'activité du facteur VIII ne doit pas descendre en dessous du taux d'activité plasmatique indiqué (en % de la normale ou en UI/dl) pendant la période correspondante. Le tableau suivant peut servir de guide pour la détermination des posologies lors des épisodes hémorragiques et des interventions chirurgicales:
• +Intensité de l'hémorragie/Type d'intervention chirurgicale Taux de facteur VIII nécessaire (%) (UI/dl) Fréquences des injections (heures)/Durée de traitement (jours)
• +Hémorragie
• +Début d'hémarthroses, saignements musculaires ou buccaux 20–40 Répéter toutes les 12 à 24 heures pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de l'épisode hémorragique indiquée par la disparition de la douleur ou l'obtention d'une cicatrisation.
• +Hémarthroses et hémorragies musculaires plus étendues, ou hématomes 30–60 Répéter l'injection toutes les 12 à 24 heures pendant 3 à 4 jours ou plus jusqu'à disparition de la douleur et de l'invalidité aiguë.
• +Hémorragies mettant en jeu le pronostic vital 60–100 Répéter l'injection toutes les 8 à 24 h jusqu'à disparition du risque vital.
• +Intervention chirurgicale
• +Interventions mineures, y compris extractions dentaires 30–60 Toutes les 24 heures, pendant au moins 1 jour, jusqu'à l'obtention d'une cicatrisation
• +Interventions chirurgicales majeures 80–100 (pré- et postopératoires) Répéter l'injection toutes les 8 à 24 heures jusqu'à obtention d'une cicatrisation adéquate, puis administrer le traitement pendant au moins 7 jours supplémentaires pour maintenir une activité coagulante du facteur VIII entre 30% et 60% (UI/dl).
• -Prophylaxe
• -Ãœbliche Dosen zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A sind 20 bis 40 IE Faktor VIII pro kg Körpergewicht in Abständen von 2 bis 3 Tagen. In manchen Fällen, insbesondere bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen erforderlich sein.
• -Im Laufe der Behandlung ist es ratsam, eine angemessene Kontrolle des Faktor VIII-Spiegels durchzuführen, um die zu verabreichende Dosis und die Häufigkeit der wiederholten Infusionen entsprechend festzulegen. Vor allem bei grossen chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Kontrolle der Substitutionstherapie mit Hilfe der Gerinnungsanalyse (Faktor VIII-Aktivität im Plasma) unerlässlich. Die Antwort auf die Gabe von Faktor VIII, gemessen als In-Vivo-Recovery und die Halbwertszeit können von Patient zu Patient variieren.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten (>65 Jahre)
• -Es liegen nur wenige Erfahrungen mit älteren Patienten vor.
• -Kinder und Jugendliche
• -Zur langfristigen Vorbeugung von Blutungen bei unter 12 jährigen Patienten wird eine Dosierung von 30 – 50 IE FVIII alle 2 Tage oder dreimal wöchentlich empfohlen.
• -Zuvor unbehandelte Patienten
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nuwiq bei zuvor unbehandelten Patienten ist bisher noch nicht belegt.
• -Verabreichung der Injektionslösung
• -Zur intravenösen Anwendung.
• -Es wird empfohlen, nicht mehr als 4 ml pro Minute zu verabreichen.
• -Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise – Hinweise für die Handhabung».
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder den Hilfsstoffen gemäss Zusammensetzung.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Ãœberempfindlichkeit
• -Wie bei jedem intravenösen Proteinprodukt sind allergische Ãœberempfindlichkeitsreaktionen möglich. Nuwiq enthält neben Faktor VIII Spuren anderer menschlicher Proteine aus den Wirtszellen. Wenn Ãœberempfindlichkeitssymptome auftreten, sollten die Patienten angewiesen werden, das Arzneimittel sofort abzusetzen und ihren Arzt zu kontaktieren. Patienten sollten über Frühzeichen von Ãœberempfindlichkeitsreaktionen aufgeklärt werden, wie zum Beispiel Nesselausschlag, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Keuchen, Hypotonie und anaphylaktischer Schock.
• -Im Falle eines Schocks sind die medizinischen Standards für die Behandlung von Schockzuständen zu befolgen.
• -Inhibitoren
• -Die Bildung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Hämophilie-A-Patienten. Diese Inhibitoren sind normalerweise IgG-Immunglobuline, die gegen die prokoagulatorische Aktivität des Faktors VIII gerichtet sind. Die Messung erfolgt mit Hilfe des modifizierten Bethesda-Tests und wird in Bethesda-Einheiten (B.E.) pro Milliliter Plasma ausgedrückt. Das Risiko, Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Ausmass der Exposition gegenüber dem Faktor VIII, wobei das Risiko innerhalb der ersten 20 Expositionstage am grössten ist. In seltenen Fällen können sich Inhibitoren nach den ersten 100 Expositionstagen bilden.
• -Bei vorbehandelten Patienten mit mehr als 100 Expositionstagen, die in der Vergangenheit bereits Inhibitoren entwickelt hatten, wurden beim Wechsel von einem Faktor VIII-Produkt zu einem anderen Fälle wiederkehrender (niedrigtitriger) Inhibitoren beobachtet. Daher wird empfohlen, Patienten nach jedem Produktwechsel sorgfältig auf das Auftreten eines Inhibitors hin zu überwachen.
• -Im Allgemeinen sollten alle Patienten, die mit Blutgerinnungsfaktor VIII behandelt werden, durch sorgfältige klinische Beobachtung und Labortests auf die Entwicklung eines Inhibitors hin überwacht werden. Wenn die erwarteten Faktor VIII-Spiegel im Plasma nicht erreicht werden oder die Blutung nicht durch eine angemessene Dosis unter Kontrolle gebracht werden kann, sollte auf das Vorhandensein von Faktor VIII-Inhibitoren getestet werden. Bei Patienten mit einem hohen Inhibitorspiegel ist eine Faktor VIII-Therapie möglicherweise nicht wirksam und es sollten andere Behandlungsoptionen, wie z.B. Immuntoleranzinduktion (ITI) in Betracht gezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte von Ärzten geleitet werden, die im Umgang mit Hämophilie und Faktor VIII-Inhibitoren Erfahrung haben.
• -Katheter-assoziierte Komplikationen
• -Wenn ein zentraler Venenkatheter (ZVK) erforderlich ist, sollte das Risiko ZVK-assoziierter Komplikationen, einschliesslich lokaler Infektionen, Bakteriämie und Thrombose an der Katheterstelle berücksichtigt werden.
• -Es wird dringend empfohlen, bei jeder Verabreichung von Nuwiq den Namen und die Chargennummer des Produkts zu dokumentieren, damit jederzeit ein Zusammenhang zwischen Patient und der Produktcharge hergestellt werden kann.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die aufgelisteten Warnungen und Vorsichtsmassnahmen gelten für Erwachsene und Kinder gleichermassen.
• -Hinweis zu den sonstigen Bestandteilen (Natriumgehalt)
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche.
• -Allerdings besteht die Möglichkeit, dass ein Patient, je nach Körpergewicht und Dosierung, mehr als eine Durchstechflasche erhält. Dies muss von Patienten, die eine natriumkontrollierte Diät erhalten, berücksichtigt werden.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Interaktionsstudien zu Wechselwirkungen von Nuwiq durchgeführt.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Mit Nuwiq wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt.
• -Es liegen keine Daten zur Beeinflussung der Fertilität vor. Aufgrund des seltenen Auftretens von Hämophilie A bei Frauen liegen keine Erfahrungen über die Anwendung von Nuwiq bei Schwangeren und stillenden Müttern vor. Daher sollte Nuwiq während der Schwangerschaft und der Stillzeit nur dann angewandt werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Nuwiq hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -In seltenen Fällen wurden bei Faktor VIII-Präparaten Ãœberempfindlichkeits- oder allergische Reaktionen (wie z.B. Angioödem, Brennen und Stechen an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Gesichtsrötung und Hitzegefühl (Flushing), generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Nesselausschlag, Hypotonie, Lethargie, Ãœbelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen, Keuchen) beobachtet. In einigen Fällen können sich diese Symptome/Reaktionen zur schweren Anaphylaxie (einschliesslich Schock) entwickeln.
• -Patienten mit Hämophilie A können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII entwickeln. Falls derartige Hemmkörper auftreten, äussert sich dies in Form einer unzureichenden klinischen Wirksamkeit. In solchen Fällen wird die Kontaktaufnahme mit einem spezialisierten Hämophiliezentrum empfohlen.
• -Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen
• -In klinischen Studien mit Nuwiq an zuvor behandelten Kindern (2 bis 11 Jahre, n = 58), Jugendlichen (12 bis 17 Jahre, n = 3) und erwachsenen Patienten (n = 74) mit schwerer Hämophilie A wurden bei 5 Patienten (3 Erwachsenen, 2 Kindern) insgesamt 8 unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) (6 bei Erwachsenen, 2 bei Kindern) berichtet.
• -Die nachfolgende Tabelle 1 entspricht der MedDRA-Systemorganklassifizierung (SOC und Preferred Term-Level).
• -Die Häufigkeiten wurden gemäss folgender Konvention beurteilt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Tabelle 1. Häufigkeit des Auftretens von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs) pro Patient in klinischen Studien bei 135 zuvor behandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A
• -MedDRA-Systemorganklasse Unerwünschte Wirkungen Häufigkeit*
• -Erkrankungen des Nervensystems Parästhesien; Kopfschmerzen gelegentlich
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Schwindel gelegentlich
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Mundtrockenheit gelegentlich
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Rückenschmerzen gelegentlich
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Entzündung an der Injektionsstelle; Schmerzen an der Injektionsstelle gelegentlich
• -Untersuchungen Nicht-neutralisierende Antikörper gegen Faktor VIII gelegentlich
• +Prophylaxie
• +Pour un traitement préventif prolongé des hémorragies chez les patients atteints d'hémophilie A sévère, les doses habituelles sont de 20 à 40 UI par kg de poids corporel tous les 2 à 3 jours. Dans certains cas, en particulier chez les sujets jeunes, il peut être nécessaire d'administrer le produit à intervalles plus courts ou bien d'augmenter les doses.
• +Durant le traitement, il est conseillé d'effectuer un contrôle approprié du taux de facteur VIII afin d'ajuster les doses à administrer et la fréquence des injections. Plus particulièrement pour les interventions chirurgicales majeures, un contrôle rigoureux du traitement substitutif par des mesures de la coagulation (activité plasmatique du facteur VIII) est indispensable. Selon les patients, la réponse au traitement par le facteur FVIII peut varier, entraînant des taux de récupération in vivo et des demi-vies différents.
• +Recommandation spéciale de dosage
• +Patients âgés (>65 ans)
• +Il n'existe que peu d'expérience chez les patients âgés.
• +Population pédiatrique
• +Pour la prévention prolongée des hémorragies chez les patients âgés de moins de 12 ans, une dose de 30 à 50 UI de FVIII tous les 2 jours ou trois fois par semaine est recommandée.
• +Patients non préalablement traités
• +La sécurité et l'efficacité de Nuwiq chez les patients non préalablement traités n'ont pas encore été démontrées.
• +Administration de la solution
• +Pour administration intraveineuse.
• +Il est recommandé de ne pas administrer plus de 4 ml par minute.
• +Instructions de reconstitution du médicament avant utilisation, voir le paragraphe «Remarques particulières, remarques concernant la manipulation».
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients mentionnés.
• +Mises en garde et précautions
• +Hypersensibilité
• +Comme avec tout médicament contenant des protéines et administré par voie intraveineuse, des réactions allergiques de type hypersensibilité peuvent être constatées. Nuwiq contient des traces d'autres cellules hôtes humaines distinctes du facteur VIII. Si des symptômes d'hypersensibilité apparaissent, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement l'administration du produit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes précoces de réaction d'hypersensibilité incluant urticaire, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration sifflante, hypotension et choc anaphylactique.
• +En cas de choc, le traitement médical standard de l'état de choc devra être mis en place.
• +Inhibiteurs
• +La formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité pro-coagulante du FVIII et sont quantifiés en unités Bethesda (UB) par ml de plasma à l'aide d'un test modifié. Le risque de développement des inhibiteurs est corrélé à l'exposition au facteur antihémophilique VIII, ce risque étant maximal dans les 20 premiers jours d'exposition. Dans de rares cas, les inhibiteurs peuvent se développer après les 100 premiers jours d'exposition.
• +Des cas de réapparition d'inhibiteurs (à faible titre) ont été observés après le remplacement d'un facteur VIII par un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d'exposition et des antécédents de développement d'inhibiteurs. Il est donc recommandé de surveiller attentivement tous les patients afin de détecter l'apparition d'un inhibiteur suite à un changement de médicament.
• +De manière générale, tous les patients traités par un facteur VIII de coagulation doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pour détecter l'apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n'est pas atteint ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée par une dose adéquate, un test de détection d'inhibiteurs du facteur VIII doit alors être effectué. Chez les patients présentant un titre élevé d'inhibiteur, le traitement de substitution en facteur VIII peut ne pas être efficace et d'autres options thérapeutiques, telles qu'un protocole d'induction de tolérance immune (ITI), doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.
• +Complications liées au cathéter
• +Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est nécessaire, le risque de complications liées au DAVC, notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris en compte.
• +À chaque administration de Nuwiq à un patient, il est fortement recommandé d'enregistrer le nom et le numéro de lot du produit afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot du médicament.
• +Population pédiatrique
• +Les mises en garde et mesures de précaution indiquées s'appliquent également aux enfants et aux adultes.
• +Remarques sur les autres composants (teneur en sodium)
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon.
• +Toutefois, selon son poids et la posologie, il se peut qu'un patient reçoive plus d'un flacon. Ceci doit être pris en considération par les patients qui suivent un régime contrôlé en sodium.
• +Interactions
• +Aucune étude des interactions de Nuwiq avec d'autres médicaments n'a été réalisée.
• +Grossesse/Allaitement
• +Aucune étude de reproduction n'a été effectuée chez l'animal avec Nuwiq.
• +Il n'existe pas de données disponibles sur l'influence sur la fertilité. En raison du très petit nombre de cas d'hémophilie A chez la femme, l'expérience acquise pendant la grossesse et l'allaitement n'est pas disponible. Aussi, Nuwiq ne doit être administré qu'en cas d'indication absolue au cours de la grossesse et de l'allaitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Nuwiq n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Dans de rares cas, des réactions d'hypersensibilité ou allergiques (par exemple, angio-Å“dème, brûlure et piqûre au site d'injection, frisson, rougeur au visage et bouffée de chaleur, urticaire généralisé, céphalées, éruption cutanée, hypotension, léthargie, nausée, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotement, vomissement, respiration sifflante) ont été observées avec les concentrés de facteur VIII. Dans des cas isolés ces réactions/symptômes peuvent évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc).
• +Les patients atteints d'hémophilie A peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII. L'apparition de tels inhibiteurs se caractérise par une réponse clinique insuffisante. Dans de tels cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.
• +Tableau des effets indésirables
• +Lors d'études cliniques avec Nuwiq chez des enfants (2 à 11 ans, n = 58), des adolescents (12 à 17 ans, n = 3) et des adultes (n = 74) préalablement traités et atteints d'hémophilie A sévère, 8 effets indésirables du médicament (6 chez les adultes et 2 chez les enfants) ont été rapportés au total chez 5 patients (3 adultes et 2 enfants).
• +Le Tableau 1 ci-dessous est présenté conformément à la classification des systèmes d'organes MedDRA (CSO et termes préconisés).
• +La fréquence a été définie selon les critères suivants: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1'000 à <1/100); rare (≥1/10'000 à <1/1'000); très rare (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par degré de gravité décroissant.
• +Tableau 1. Fréquence de survenue des effets indésirables, par patient, lors des études cliniques de 135 patients atteints d'hémophilie A sévère préalablement traités.
• +Classe de systèmes d'organes MedDRA Effets indésirables Fréquence*
• +Affections du système nerveux Paresthésies; Céphalées peu fréquent
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe Vertiges peu fréquent
• +Affections gastro-intestinales Sécheresse buccale peu fréquent
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques Lombalgie peu fréquent
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Inflammation au site d'administration; Douleurs au site d'administration peu fréquent
• +Investigations Présence d'anticorps non-neutralisants dirigés contre le facteur VIII peu fréquent
• -* Alle diese UAWs traten nur einmal auf. Da die Gesamtzahl der Studienpatienten 135 beträgt, kann die Häufigkeit nicht seltener als «gelegentlich» sein, wenn eine UAW einmal auftritt.
• -Beschreibung einzelner Nebenwirkungen
• -Ein nicht-neutralisierender Antikörper gegen Faktor VIII wurde bei einem erwachsenen Patienten festgestellt (siehe Tabelle 1). Die Probe wurde vom Zentrallabor in 8 Verdünnungen getestet. Nur bei Verdünnungsfaktor 1 war das Ergebnis positiv und der Antikörpertiter war sehr niedrig. Eine inhibitorische Aktivität, gemäss modifiziertem Bethesda-Test, wurde bei diesem Patienten nicht festgestellt. Die klinische Wirksamkeit und die In-vivo-Recovery von Nuwiq waren bei diesem Patienten nicht beeinträchtigt.
• -Kinder und Jugendliche
• -Es wird davon ausgegangen, dass die Häufigkeit, die Art und der Schweregrad von Nebenwirkungen bei Kindern die gleichen sind, wie bei Erwachsenen.
• -Ãœberdosierung
• -Es wurden keine Fälle von Ãœberdosierung berichtet.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: B02BD02
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Simoctocog alfa [humaner Blutgerinnungsfaktor VIII (rDNA)] ist ein gereinigtes Protein, bestehend aus 1440 Aminosäuren. Die Aminosäuresequenz ist vergleichbar mit der 90- und 80-kDa-Form des humanen Plasma-Faktor-VIII (d.h., die B-Domäne ist entfernt). Nuwiq wird mittels rekombinanter DNS-Technologie in genetisch veränderten, menschlichen, embryonalen Nierenzellen (HEK) der Zelllinie HEK-293F hergestellt. Materialien menschlichen oder tierischen Ursprunges werden weder während der Herstellung noch dem fertigen Produkt hinzugefügt.
• -Der Faktor VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Molekülen (Faktor VIII und von-Willebrand-Faktor) mit verschiedenen physiologischen Funktionen. Wird einem Hämophilie-A-Patienten Faktor VIII injiziert, so bindet dieser im Blutkreislauf an den von-Willebrand-Faktor. Aktivierter Faktor VIII wirkt als Kofaktor für aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Umwandlung von Faktor X in aktivierten Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Thrombin wandelt dann Fibrinogen in Fibrin um und führt so zur Bildung eines Gerinnsels. Hämophilie A ist eine X chromosomalgebundene, erbliche Störung der Blutgerinnung, aufgrund erniedrigter Faktor VIII:C -Spiegel. Als Folge treten starke Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen auf. Diese können spontan oder als Folge von Unfällen oder chirurgischen Eingriffen entstehen. Die Substitutionstherapie hebt den Plasmaspiegel des Faktor VIII an und ermöglicht so eine vorübergehende Korrektur des Faktor VIII-Mangels und der Blutungsneigung.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Immunogenität von Nuwiq wurde in klinischen Studien bei 135 zuvor behandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A untersucht (74 Erwachsene sowie 61 Kinder). In 4 Patienten konnten nicht-neutralisierende Faktor VIII Antikörper nachgewiesen werden. 3 von den 4 Patienten hatten bereits einen nicht-neutralisierenden Antikörper vor der Verabreichung von Nuwiq. Ein nicht-neutralisierender Antikörper gegen Faktor VIII wurde bei einem erwachsenen Patienten festgestellt. Die Probe wurde vom Zentrallabor in 8 Verdünnungen getestet. Nur bei Verdünnungsfaktor 1 war das Ergebnis positiv und der Antikörpertiter war sehr niedrig. Eine inhibitorische Aktivität, gemäss modifiziertem Bethesda-Test, wurde bei diesem Patienten nicht festgestellt. Die klinische Wirksamkeit und die In-vivo-Recovery von Nuwiq waren bei diesem Patienten nicht beeinträchtigt.
• -In einer klinischen Studie mit 32 erwachsenen Patienten mit schwerer Hämophilie A lag der mittlere Verbrauch von Nuwiq zur Prophylaxe bei 468,7 IE/kg/Monat. Die mittlere Dosis zur Behandlung von Episoden mit Durchbruchsblutungen betrug 33,0 IE/kg bei diesen Patienten unter prophylaktischer Behandlung. In einer anderen klinischen Studie erhielten 22 erwachsene Patienten eine Bedarfsbehandlung. Insgesamt wurden 986 Blutungsepisoden mit einer mittleren Dosis von 30,9 IE/kg behandelt. Im Allgemeinen waren für leichte Blutungen etwas niedrigere und für schwerere Blutungen bis zu dreifach höhere mittlere Dosen erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Daten wurden bei 29 zuvor behandelten Kindern zwischen 2 und 5 Jahren, 31 Kindern zwischen 6 und 12 Jahren und einem Jugendlichen von 14 Jahren erhoben. Die mittlere Dosis pro prophylaktischer Infusion lag bei 37,8 IE/kg. Zwanzig Patienten verwendeten mittlere Dosen von mehr als 45 IE/kg. Der mittlere Verbrauch von Nuwiq zur Prophylaxe pro Monat lag bei 521,9 IE/kg. Für die Behandlung von Blutungen bei Kindern war eine höhere Dosis Nuwiq (43,9 IE/kg) erforderlich als bei Erwachsenen (33,0 I.E/kg) und eine höhere mittlere Dosis war für die Behandlung von moderaten bis schweren als für leichte Blutungen (78,2 IE/kg vs. 41,7 IE/kg) erforderlich. Bei jüngeren Kindern waren im Allgemeinen höhere mittlere Dosen erforderlich (6-12 Jahre: 43,9 IE/kg; 2-5 Jahre: 52,6 IE/kg).
• -Pharmakokinetik
• -Tabelle 2. Pharmakokinetik-(PK)-Parameter für Nuwiq (Dosis: 50 IE/kg) bei erwachsenen vorbehandelten Patienten (im Alter von 18-65 Jahren) mit schwerer Hämophilie A (n = 20)
• -PK-Parameter Chromogener Test Einstufiger Gerinnungstest
• -Mittelwert ± SD Mittelwert ± SD
• -AUCnorm (h*IE/ml/(IE/kg)) 0,39 ± 0,14 0,37 ± 0,11
• -T½(h) 14,7 ± 10,4 17,0 ± 11,8
• -IVR (%/IE/kg) 2,5 ± 0,4 2,2 ± 0,3
• +* Tous ces effets indésirables du médicament ne se sont manifestés qu'une seule fois. Le nombre total de patients étudiés étant de 135, la fréquence ne peut être inférieure à « peu fréquent » dès lors qu'un effet indésirable se manifeste une fois.
• +Description de certains effets indésirables
• +Un anticorps non-neutralisant dirigé contre le facteur VIII a été observé chez un patient adulte (voir le Tableau 1). L'échantillon a été testé par le laboratoire central à 8 dilutions. Le résultat n'était positif qu'au facteur de dilution 1 et le titre d'anticorps était très faible. Aucune activité inhibitrice, telle que mesurée par le test de Bethesda modifié, n'a été détectée chez ce patient. L'efficacité clinique et la récupération in vivo de Nuwiq n'ont pas été affectées chez ce patient.
• +Population pédiatrique
• +On peut supposer que la fréquence, la nature et la gravité des effets indésirables chez les enfants soient les mêmes que chez les adultes.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: B02BD02
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Le simoctocog alfa (facteur VIII de coagulation humain [ADNr]) est une protéine purifiée constituée de 1440 acides aminés. La séquence d'acides aminés est comparable à la forme 90 kDa et 80 kDa du facteur VIII plasmatique humain (c'est-à-dire sans le domaine B). Nuwiq est produit par la technique de l'ADN recombinant sur cellules rénales embryonnaires humaines (HEK) 293F génétiquement modifiées. Aucun produit d'origine animale ou humaine n'est ajouté au cours du procédé de fabrication ou au médicament final.
• +Le complexe facteur VIII / facteur de von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et facteur de von Willebrand) aux fonctions physiologiques distinctes. Lorsqu'il est injecté à un patient atteint d'hémophilie A, le facteur VIII se fixe sur le facteur de von Willebrand présent dans la circulation sanguine du patient. Le facteur VIII activé agit comme cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine, ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est un trouble héréditaire de la coagulation sanguine lié au sexe, dû à une diminution du taux de facteur VIII:C et qui se caractérise par des saignements abondants au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, soit spontanément soit suite à un traumatisme accidentel ou chirurgical. Grâce à un traitement de substitution, le taux plasmatique en facteur VIII est augmenté, ce qui permet ainsi une correction temporaire du déficit en facteur VIII et de la tendance au saignement.
• +Efficacité clinique
• +L'immunogénicité de Nuwiq a été évaluée dans des études cliniques réalisées chez 135 patients atteints d'hémophilie A sévère préalablement traités (74 adultes et 61 patients pédiatriques). Des anticorps non neutralisants relatifs au facteur VIII ont pu être détectés chez 4 patients. 3 des 4 patients présentaient déja des anticorps non neutralisants avant l'administration de Nuwiq. Des anticorps non neutralisants dirigés contre le facteur VIII ont été détectés chez un patient adulte. L'échantillon a été testé au travers de 8 dilutions par un laboratoire centralisé. Uniquement avec un facteur de dilution de 1, le résultat du test était positif et le titre d'anticorps était très faible. Une activité inhibitrice, selon le test de Bethesda modifié, n'a pas pu être décelée chez ce patient. L'efficacité clinique et la récupération in vivo de Nuwiq n'ont pas été altérées chez le patient.
• +Dans une étude clinique réalisée chez 32 patients adultes atteints d'hémophilie A sévère, la dose mensuelle moyenne de Nuwiq lors du traitement prophylactique était de 468,7 UI/kg/mois. La dose moyenne de traitement d'épisodes hémorragiques était de 33,0 UI/kg pour les saignements intermittents chez les patients recevant un traitement prophylactique. Dans une autre étude clinique, 22 patients adultes ont été traités à la demande. Au total, 986 épisodes hémorragiques ont été traités avec une dose moyenne de 30,9 UI/kg. En règle générale, les saignements mineurs nécessitaient des doses légèrement inférieures, et les saignements plus abondants nécessitaient des doses moyennes jusqu'à trois fois plus élevées.
• +Population pédiatrique
• +Les données ont été obtenues chez 29 enfants préalablement traités âgés de 2 à 5 ans, 31 enfants âgés de 6 à 12 ans et un adolescent de 14 ans. La dose moyenne par perfusion prophylactique était de 37,8 UI/kg. Vingt patients ont utilisé des doses moyennes de plus de 45 UI/kg. La dose moyenne mensuelle de Nuwiq pour la prophylaxie était de 521,9 UI/kg. La dose moyenne de Nuwiq nécessaire pour traiter les hémorragies chez les enfants (43,9 UI/kg) était supérieure à la dose moyenne nécessaire chez les adultes (33,0 UI/kg). Une dose moyenne plus élevée a été nécessaire pour traiter les hémorragies modérées à majeures par rapport aux hémorragies mineures (78,2 UI/kg contre 41,7 UI/kg). Les jeunes enfants ont en général eu besoin de doses moyenne plus élevées (6-12 ans: 43,9 UI/kg; 2-5 ans: 52,6 UI/kg).
• +Pharmacocinétique
• +Tableau 2. Paramètres pharmacocinétiques de Nuwiq (dose: 50 UI/kg) chez des patients adultes préalablement traités (âgés de 18 à 65 ans) atteints d'hémophilie A sévère (n = 20)
• +Paramètre pharmacocinétique Méthode chromogénique Test de coagulation en une étape
• +Moyenne ± ET Moyenne ± ET
• +ASC (h*UI/ml/(UI/kg)) 0,39 ± 0,14 0,37 ± 0,11
• +T½ (h) 14,7 ± 10,4 17,0 ± 11,8
• +IVR (%/UI/kg) 2,5 ± 0,4 2,2 ± 0,3
• -AUC = Fläche unter der Kurve (FVIII:C), T½ = terminale Halbwertszeit,
• -IVR = inkrementelle In-Vivo-Recovery, CL = Clearance, SD = Standardabweichung
• -Tabelle 3. PK-Parameter für Nuwiq (Dosis: 50 IE/kg) bei vorbehandelten Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren mit schwerer Hämophilie A (n = 12)
• -PK-Parameter Chromogener Test Einstufiger Gerinnungstest
• -Mittelwert ± SD Mittelwert ± SD
• -AUCnorm (h*IE/ml/(IE/kg)) 0,25 ± 0,1 0,26 ± 0,1
• +ASC = Aire sous la courbe (FVIII:C), T½ = demi-vie terminale,
• +IVR = récupération in vivo incrémentale, Cl = Clairance, ET = écart-type
• +Tableau 3. Paramètres pharmacocinétiques de Nuwiq (dose: 50 UI/kg) chez des enfants préalablement traités âgés de 6 à 12 ans atteints d'hémophilie A sévère (n = 12)
• +Paramètre pharmacocinétique Méthode chromogénique Test de coagulation en une étape
• +Moyenne ± ET Moyenne ± ET
• +ASC (h*UI/ml/(UI/kg)) 0,25 ± 0,1 0,26 ± 0,1
• -IVR (%/IE/kg) 1,9 ± 0,4 1,6 ± 0,4
• +IVR (%/UI/kg) 1,9 ± 0,4 1,6 ± 0,4
• -AUC = Fläche unter der Kurve (FVIII:C), T½ = terminale Halbwertszeit,
• -IVR = inkrementelle In-Vivo-Recovery, CL = Clearance, SD = Standardabweichung
• -Tabelle 4. PK-Parameter für Nuwiq (Dosis: 50 IE/kg) bei vorbehandelten Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren mit schwerer Hämophilie A (n = 13)
• -PK-Parameter Chromogener Test Einstufiger Gerinnungstest
• -Mittelwert ± SD Mittelwert ± SD
• -AUCnorm (h*IE/ml/(IE/kg)) 0,22 ± 0,1 0,22 ± 0,1
• +ASC = Aire sous la courbe (FVIII:C), T½ = demi-vie terminale,
• +IVR = récupération in vivo incrémentale, Cl = Clairance, ET = écart-type
• +Tableau 4. Paramètres pharmacocinétiques de Nuwiq (dose: 50 UI/kg) chez des enfants préalablement traités âgés de 2 à 5 ans atteints d'hémophilie A sévère (n = 13)
• +Paramètre pharmacocinétique Méthode chromogénique Test de coagulation en une étape
• +Moyenne ± ET Moyenne ± ET
• +ASC (h*UI/ml/(UI/kg)) 0,22 ± 0,1 0,22 ± 0,1
• -IVR (%/IE/kg) 1,9 ± 0,3 1,6 ± 0,2
• +IVR (%/UI/kg) 1,9 ± 0,3 1,6 ± 0,2
• -AUC = Fläche unter der Kurve (FVIII:C), T½ = terminale Halbwertszeit,
• -IVR = inkrementelle In-Vivo-Recovery, CL = Clearance, SD = Standardabweichung
• -Kinder und Jugendliche
• -Wie aus der Literatur bekannt, waren bei jüngeren Kindern Recovery und Halbwertszeit niedriger und die Clearance höher als bei Erwachsenen, was teilweise am bekanntermassen höheren Plasmavolumen pro Kilogramm Körpergewicht bei jüngeren Patienten liegen könnte.
• -Gewichtsangepasste Untergruppen
• -Bei den in der PK Studie eingeschlossenen erwachsenen präadipösen (BMI 25-30 kg/m2) und adipösen Patienten (BMI >30 kg/m2) war die Clearance höher als bei den Normalgewichtigen.
• -Präklinische Daten
• -Mit Nuwiq wurden keine definitiven Studien zur Sicherheitspharmakologie oder Genotoxizität durchgeführt. Unter anderem aufgrund der zu erwartenden Immunreaktion auf heterologe Proteine bei allen nicht-humanen Säugetierarten wurden mit Nuwiq auch keine Studien zu Reproduktionstoxizität, chronischer Toxizität, Kanzerogenität oder juveniler Toxizität durchgeführt. Aus den Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe am Tier lassen sich keine besonderen Risiken für die Anwendung am Menschen ableiten. Die Bedeutung der nach wiederholter Simoctocog alfa-Gabe in Affen beobachteten erniedrigten Thymusgewichte ist unklar. Gebildete Antikörper richteten sich sowohl gegen Simoctocog alfa als auch gegen endogenen Faktor VIII. Die Inzidenz neutralisiserender Antikörper war hoch. Ex-Vivo-Untersuchungen zur Quantifizierung der T-Zell-Antwort auf Proteintherapeutika zeigten eine zu vergleichbaren Präparaten mindestens gleichermassen ausgeprägte Immunogenität von Nuwiq. Nach intravenöser Verabreichung wurde Nuwiq von Labortieren (Ratten und Cynomolgus-Affen) lokal gut vertragen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Es dürfen nur die mitgelieferten Infusionssets verwendet werden, da Therapieversagen als Folge einer Adsorption von humanem Gerinnungsfaktor VIII an der inneren Oberfläche mancher Infusionssets auftreten kann.
• -Haltbarkeit
• -Nuwiq darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Verw. bis/EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Während der Haltbarkeitsfrist kann das Präparat für einen Zeitraum von nicht mehr als 3 Monaten bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) aufbewahrt werden. Sobald das Präparat aus dem Kühlschrank genommen wird, darf es nicht wieder in diesen zurückgelegt werden. Vermerken Sie bitte den Beginn der Aufbewahrung bei Raumtemperatur auf der Packung. Die Durchstechflasche muss in der Originalverpackung zum Schutz vor Licht gelagert werden.
• -Nach der Rekonstitution
• -Aus mikrobiologischer Sicht sollte das gebrauchsfertige Arzneimittel sofort nach Rekonstitution verwendet werden. Geschieht das nicht, so ist das rekonstituierte Präparat bei einer Lagertemperatur von ≤25 °C innerhalb von 3 Stunden zu verwenden. Das rekonstituierte Präparat muss in der Durchstechflasche aufbewahrt werden.
• -Nicht verwendete Präparate, die länger als 3 Stunden bei Raumtemperatur gelagert wurden, müssen entsorgt werden.
• -Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Nicht einfrieren.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Zu den Lagerungsbedingen für das rekonstituierte Präparat siehe unter «Sonstige Hinweise: Haltbarkeit».
• -Hinweise für die Handhabung
• -Das Pulver darf nur mit dem mitgelieferten Lösungsmittel (2,5 ml Wasser für Injektionszwecke) und unter Verwendung des mitgelieferten Injektionssets rekonstituiert werden. Die Durchstechflasche sollte vorsichtig geschwenkt werden, bis das gesamte Pulver aufgelöst ist. Nach der Rekonstitution sollte die Lösung wieder in die Spritze aufgezogen werden.
• -Das rekonstituierte Arzneimittel muss vor der Verabreichung per Sichtkontrolle auf Partikel und Verfärbungen hin geprüft werden. Das rekonstituierte Arzneimittel ist eine klare, farblose Lösung, die frei von Fremdkörpern ist und einen pH-Wert zwischen 6,5 und 7,5 aufweist. Verwenden Sie keine Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen enthalten.
• -Rekonstitution:
• -1.Bringen Sie die Lösungsmittelspritze (mit Wasser für Injektionszwecke) und das Pulver in der verschlossenen Durchstechflasche vor der Anwendung auf Zimmertemperatur. Sie können dazu die Behälter in den Händen halten, bis sie sich so warm wie Ihre Hände anfühlen. Wenden Sie keine andere Methode zum Aufwärmen der Durchstechflasche und der Fertigspritze an. Diese Temperatur muss während der Rekonstitution beibehalten werden.
• -2.Entfernen Sie die Flipp-off-Kappe aus Plastik von der Durchstechflasche mit dem Pulver, so dass der mittlere Teil des Gummistopfens sichtbar wird. Entfernen Sie nicht den grauen Stopfen oder den Metallring (Bördelkappe) am oberen Ende der Durchstechflasche.
• -(image)
• -3.Wischen Sie den Gummistopfen der Durchstechflasche mit einem Alkoholtupfer ab. Lassen Sie den Alkohol trocknen.
• -4.Ziehen Sie die Schutzfolie von der Verpackung des Durchstechflaschen-Adapters ab. Nehmen Sie den Adapter nicht aus seiner Verpackung.
• -(image)
• -5.Stellen Sie die Durchstechflasche mit dem Pulver auf eine ebene Unterlage und halten Sie sie fest. Nehmen Sie den Adapter mit seiner Verpackung und platzieren Sie den Durchstechflaschen-Adapter mittig über dem Gummistopfen der Durchstechflasche mit dem Pulver. Drücken Sie die Adapterverpackung mit dem Adapter kräftig auf, bis der Adapterdorn den Gummistopfen durchdringt. Dabei rastet der Adapter auf der Durchstechflasche ein.
• -(image)
• -6.Ziehen Sie die Schutzfolie von der Verpackung der Fertigspritze ab. Halten Sie den Spritzenstempel am Ende und berühren Sie nicht den Schaft. Stecken Sie das Ende des Spritzenstempels mit dem Gewinde auf den Kolben der Lösungsmittelspritze. Drehen Sie den Stempel im Uhrzeigersinn, bis Sie einen leichten Widerstand spüren.
• -(image)
• -7.Brechen Sie die Spritzenkappe aus Plastik von der Lösungsmittelspritze an der Perforation ab. Berühren Sie nicht die Innenseite der Kappe oder der Spritzenspitze. Wird die Lösung nicht sofort verwendet, verschliessen Sie die gefüllte Spritze mit der Spritzenkappe zur Aufbewahrung.
• -(image)
• -8.Entfernen Sie die Adapterverpackung und entsorgen Sie diese.
• -9.Verbinden Sie die Lösungsmittelspritze fest mit dem Durchstechflaschen-Adapter, indem Sie sie im Uhrzeigersinn drehen, bis ein Widerstand spürbar wird.
• -(image)
• -10.Injizieren Sie langsam das gesamte Lösungsmittel in die Durchstechflasche mit dem Pulver, indem Sie den Spritzenstempel nach unten drücken.
• -(image)
• -11.Zum Auflösen des Pulvers schwenken Sie die Durchstechflasche einige Male leicht im Kreis, ohne dabei die Spritze zu entfernen. Nicht schütteln. Warten Sie bis sich das Pulver vollständig aufgelöst hat.
• -12.Prüfen Sie die fertige Lösung vor der Verabreichung visuell auf Partikel. Die Lösung sollte klar und farblos sein und frei von sichtbaren Partikeln. Verwenden Sie keine Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen enthalten.
• -13.Drehen Sie die mit der Spritze verbundene Durchstechflasche auf den Kopf und ziehen Sie die fertige Lösung langsam in die Spritze auf. Stellen Sie sicher, dass der gesamte Inhalt der Durchstechflasche in die Spritze überführt wird.
• -(image)
• -14.Ziehen Sie die gefüllte Spritze mit einer Drehbewegung gegen den Uhrzeigersinn aus dem Durchstechflaschen-Adapter und verwerfen Sie die leere Durchstechflasche.
• -15.Die Lösung steht nun zur sofortigen Verwendung bereit. Nicht im Kühlschrank lagern.
• -16.Reinigen Sie die vorgesehene Injektionsstelle mit einem der mitgelieferten Alkoholtupfer.
• -17.Verbinden Sie das mitgelieferte Infusionsset mit der Spritze. Führen Sie die Nadel der Flügelkanüle in die ausgewählte Vene ein. Wenn Sie die Vene vor der Punktion gestaut haben, damit Sie sie besser sehen können, müssen Sie die Stauung öffnen, bevor Sie mit der Injektion der Lösung beginnen. Es darf kein Blut in die Spritze gelangen, da dies zur Bildung von Blutgerinnseln führen könnte.
• -18.Injizieren Sie die Lösung langsam in die Vene. Die Injektionsgeschwindigkeit sollte höchstens 4 ml pro Minute betragen.
• -Wenn Sie mehr als eine Durchstechflasche mit Pulver für eine Behandlung benötigen, können Sie dieselbe Flügelkanüle verwenden. Der Durchstechflaschen-Adapter und die Spritze sind nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.
• -Entsorgung
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +ASC = Aire sous la courbe (FVIII:C), T½ = demi-vie terminale,
• +IVR = récupération in vivo incrémentale, Cl = Clairance, ET = écart-type
• +Population pédiatrique
• +Comme la littérature le mentionne, la récupération et la demi-vie étaient plus faibles chez les jeunes enfants que chez les adultes, et la clairance était plus élevée, ce qui peut être dû en partie au fait que le volume plasmatique par kilogramme de poids corporel est supérieur chez les patients plus jeunes.
• +Sous-groupes ajustés sur le poids
• +Chez les patients adultes pré-obèses (IMC 25-30 kg/m2) et chez les patients obèses (IMC >30 kg/m2) de l'étude de pharmacocinétique, la clairance était supérieure à celle des patients ayant un poids normal.
• +Données précliniques
• +Aucune étude définitive n'a été menée avec Nuwiq afin de tester la pharmacologie de sécurité ou la génotoxicité. Par ailleurs, aucune étude sur la toxicité de reproduction, la toxicité chronique, la cancérogénicité ou la toxicité juvénile n'a été menée avec Nuwiq du fait de la réponse immunitaire aux protéines hétérologues attendue chez toutes les espèces de mammifères non-humaines. D'après les études de toxicité à doses répétées menées chez l'animal, aucun risque particulier n'est à envisager chez l'homme. L'implication de l'administration répétée chez le singe du Simoctocog alfa dans la diminution de poids du thymus reste incertaine. Les anticorps développés étaient dirigés aussi bien contre le Simoctocog alfa que contre le facteur VIII endogène. L'incidence des anticorps neutralisant était élevée. Des études ex vivo menées pour quantifier la réponse des lymphocytes T aux protéines thérapeutiques ont montré une immunogénicité de Nuwiq au moins aussi marquée que celle des produits comparables. Après administration intraveineuse chez l'animal (rat et singe cynomolgus) Nuwiq était bien toléré localement.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Utiliser exclusivement le dispositif de perfusion fourni, car un échec du traitement peut survenir suite à l'adsorption du facteur VIII de coagulation humain sur les surfaces internes de certains dispositifs de perfusion.
• +Stabilité
• +Nuwiq ne doit pas être utilisé après la date de péremption indiquée sur l'emballage après la mention «Verw. bis/EXP».
• +Pendant la durée de conservation, la préparation peut être entreposée à température ambiante (jusqu'à 25 °C) pendant une durée ne dépassant pas 3 mois. Le produit ne doit pas être replacé au réfrigérateur après en avoir été sorti. Veuillez noter la date de début de conservation à température ambiante sur l'emballage. Le flacon doit être conservé dans son emballage d'origine afin de le protéger de la lumière.
• +Après la reconstitution
• +Du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement après la reconstitution. À défaut, la solution reconstituée conservée à une température ambiante ≤25° C doit être utilisée dans un délai de 3 heures. La solution reconstituée doit être conservée dans le flacon.
• +Les préparations inutilisées, qui sont restées à température ambiante plus de 3 heures, doivent être éliminées.
• +Remarques concernant le stockage
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Ne pas congeler.
• +Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
• +Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique «Remarques particulières: conservation».
• +Remarques concernant la manipulation
• +La poudre ne doit être reconstituée qu'avec le solvant fourni (2,5 ml d'eau pour préparations injectables) en utilisant le dispositif de perfusion fourni. Le flacon doit être agité doucement par rotation jusqu'à dissolution complète de la poudre. Après reconstitution, la solution est aspirée dans la seringue.
• +Avant toute administration, inspecter minutieusement le médicament reconstitué pour déceler des particules en suspension ou une décoloration. Le médicament reconstitué est une solution limpide et incolore, exempte de particules étrangères, dont le pH est compris entre 6,5 et 7,5. Ne pas utiliser de solutions troubles ou présentant des dépôts.
• +Reconstitution
• +1.Amenez à température ambiante la seringue de solvant (eau pour préparations injectables) et la poudre du flacon fermé avant toute utilisation. Pour cela, tenez-les dans vos mains jusqu'à ce qu'elles soient aussi chaudes que vos mains. Ne pas utiliser d'autres moyens pour chauffer le flacon et la seringue. Cette température doit être maintenue au cours de la reconstitution.
• +2.Enlevez l'opercule amovible en plastique du flacon de poudre afin de découvrir la partie centrale du bouchon en caoutchouc. Ne pas retirer le bouchon gris ni la bague métallique (capsule à sertir) entourant la partie supérieure du flacon.
• +(image)
• +3.Nettoyez le dessus du flacon à l'aide d'un tampon imbibé d'alcool. Laissez sécher.
• +4.Retirez le papier protecteur de l'emballage du dispositif de transfert pour flacon. Ne pas retirer le dispositif de son emballage.
• +(image)
• +5.Placez et maintenez le flacon de poudre sur une surface plane. Tout en tenant l'emballage du dispositif de transfert, placez le dispositif au-dessus du centre du bouchon en caoutchouc du flacon de poudre. Appuyez fermement sur l'emballage du dispositif de transfert jusqu'à ce que la pointe du dispositif pénètre dans le bouchon en caoutchouc. Une fois l'opération terminée, le dispositif de transfert s'enclenche sur le flacon.
• +(image)
• +6.Retirez le papier protecteur de l'emballage de la seringue préremplie. Tenez la tige du piston par l'extrémité et ne touchez pas l'axe. Fixez l'extrémité filetée de la tige du piston à la seringue de solvant. Faites tourner la tige du piston dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'à ce qu'une légère résistance soit ressentie.
• +(image)
• +7.Retirez l'embout protecteur d'inviolabilité en plastique de la seringue de solvant après avoir rompu la zone perforée du capuchon. Ne pas toucher l'intérieur de l'opercule ni l'embout de la seringue. Si la solution n'est pas utilisée immédiatement, fermez la seringue remplie, au moyen de l'embout, pour la conserver.
• +(image)
• +8.Retirez l'emballage du dispositif de transfert et jetez-le.
• +9.Fixez la seringue de solvant au dispositif de transfert en poussant fermement et en tournant dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'à ce qu'une légère résistance soit ressentie.
• +(image)
• +10.Injectez lentement tout le solvant dans le flacon de poudre en appuyant sur la tige du piston.
• +(image)
• +11.Pour dissoudre la poudre, secouez ou remuez délicatement le flacon circulairement pendant quelques secondes sans extraire la seringue. Ne pas agiter. Attendez que la poudre soit totalement dissoute.
• +12.Avant toute administration, vérifiez visuellement l'absence de particules dans la solution obtenue. La solution doit être limpide, incolore et pratiquement exempte de particules visibles. Ne pas utiliser de solutions troubles ou présentant des dépôts.
• +13.Retournez le flacon fixé à la seringue, et aspirez lentement la solution dans la seringue. Veillez à ce que la totalité du flacon soit transférée dans la seringue.
• +(image)
• +14.Détachez la seringue remplie du dispositif de transfert en tournant dans le sens contraire des aiguilles d'une montre, et jetez le flacon vide.
• +15.La solution est à présent prête pour une utilisation immédiate. Ne pas la mettre au réfrigérateur.
• +16.Nettoyez le site d'injection choisi avec l'un des tampons imbibés d'alcool fournis.
• +17.Fixez la tubulure du nécessaire à perfusion fourni à la seringue. Introduisez l'aiguille du nécessaire à perfusion dans la veine choisie. Si vous avez utilisé un garrot pour rendre la veine plus visible, enlevez le garrot avant de commencer l'injection de la solution. Du sang ne doit pas pénétrer dans la seringue, en raison du risque de formation de caillots de fibrine.
• +18.Injectez lentement la solution dans la veine, le débit ne doit pas excéder 4 ml par minute.
• +Si vous utilisez plus d'un flacon de poudre au cours d'un même traitement, vous pouvez réutiliser la même aiguille d'injection. Le dispositif de transfert et la seringue sont à usage unique.
• +Élimination
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Nuwiq ist in den Packungsgrössen zu je 1 Durchstechflasche mit 250 IE (100 IE/ml), 500 IE (200 IE/ml), 1000 IE (400 IE/ml) und 2000 IE (800 IE/ml) erhältlich. (B)
• -Jede Packung enthält:
• -1 Durchstechflasche mit Pulver mit 250/500/1000/2000 Internationalen Einheiten Simoctocog alfa, 1 Fertigspritze mit 2,5 ml Wasser für Injektionszwecke, 1 Durchstechflaschenadapter, 1 Injektionsnadel (Butterfly), 2 Alkoholtupfer
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Nuwiq est disponible en emballages contenant respectivement 1 flacon de 250 UI (100 UI/ml), 500 UI (200 UI/ml), 1000 UI (400 UI/ml) et 2000 UI (800 UI/ml). (B)
• +Chaque emballage contient:
• +1 flacon contenant 250/500/1000/2000 Unités Internationales de Simoctocog alfa, 1 seringue préremplie de 2,5 ml d'eau pour préparations injectables, 1 dispositif de transfert pour le flacon, une aiguille (à ailettes) et deux tampons imbibés d'alcool.
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• +Mise à jour de l’information