• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Ivermectinum.
• -Hilfsstoffe: Conserv.: E216, E 218, phenoxyethanolum; propylenglycolum; alcohol cetylicus; alcohol stearylicus; Excipiens ad unguentum.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Weisse bis blassgelbe hydrophile Crème. Ein Gramm der Crème enthält 10 mg Ivermectin.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Soolantra wird bei erwachsenen Patienten angewendet zur äusserlichen Behandlung entzündlicher Läsionen bei mittelschwerer bis schwerer papulopustulöser Rosazea (Investigator Global Assessment Grad 3 und 4) (siehe auch Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Dosierung/Anwendung
• -Dosierung: Eine Anwendung mit 1 g Creme (entsprechend 10 mg Ivermectin) täglich, gewöhnlich bis zu 3 Monaten. Soolantra sollte ohne Unterbruch über die gesamte Behandlungsdauer angewendet werden. Im Allgemeinen wird eine Besserung nach 4 Wochen Behandlung erkennbar. Falls nach 3 Monaten keine Besserung eintritt, sollte die Behandlung nicht fortgesetzt werden.
• -Ein Behandlungszyklus soll nur nach Abwägung des individuellen Nutzen und Risikos wiederholt werden (siehe Abschnitte „Unerwünschte Wirkungen“ und „Pharmakokinetik“).
• -Art der Anwendung: Nur zur Anwendung auf der Haut.
• -Auftragen einer erbsengrossen Menge des Arzneimittels auf jeden der fünf Gesichtsbereiche: Stirn, Kinn, Nase und beide Wangen. Das Arzneimittel sollte anschliessend, unter Aussparung der Augen und Lippen, als eine dünne Schicht über das ganze Gesicht verteilt werden.
• -Soolantra darf nur im Gesicht angewendet werden.
• -Nach dem Auftragen im Gesicht sollen die Hände gewaschen werden.
• -Kosmetika dürfen erst aufgetragen werden, nachdem das Arzneimittel in die Haut eingezogen ist.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Nierenerkrankungen
• -Es ist keine Dosisanpassung notwendig.
• -Lebererkrankungen
• -Bei Patienten und Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz ist Vorsicht geboten. (siehe auch Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Ältere Patienten
• -Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe auch Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Kinder und Jugendliche
• -Sicherheit und Wirksamkeit von Soolantra sind für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren nicht belegt. Es liegen keine Daten vor. Soolantra soll nicht bei Kindern und Jugendlichen angewendet werden.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Die Anwendung von Soolantra bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen wurde bisher nicht untersucht (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Das Arzneimittel enthält:
• --Cetylalkohol und Stearylalkohol, die lokale Hautreaktionen hervorrufen können (z. B. Kontaktdermatitis),
• --Methylparahydroxybenzoat (E218) und Propylparahydroxybenzoat (E216), die zu – möglicherweise verspäteten – allergischen Reaktionen führen können,
• -und Propylenglykol, das Hautreizungen erzeugen kann.
• -Ivermectin soll nicht mit starken Inhibitoren des P-Glykoprotein (Pgp) und des CYP3A4 (z.B. Ketokonazol, Itraconazol) verabreicht werden, weil dies zum erheblichen Anstieg der Ivermectin Spiegel führen kann.
• -Ivermectin soll nicht mit Substanzen mit enger therapeutischer Breite verabreicht werden, deren Exkretion wesentlich vom Pgp abhängt (z.B. Digoxin, Ciclosporin), weil dies zum erheblichen Anstieg der Pgp Substrate (z.B. Digoxin, Ciclosporin) durch die Ivermectin bedingte ausgeprägte Hemmung des Pgp führen kann.
• -Vorsicht ist geboten, wenn Soolantra zusammen mit moderaten Inhibitoren des Pgp und moderaten CYP3A4 Inhibitoren verabreicht wird, da die Ivermectin Exposition signifikant erhöht sein kann.
• -Interaktionen
• -Bisher wurden keine klinischen Studien zu Interaktionen mit Soolantra durchgeführt (siehe Abschnitt „Pharmakokinetik“ für Daten betreffend die Biotransformation).
• -Ivermectin soll nicht mit starken Inhibitoren des Pgp und des CYP3A4 (z.B. Ketokonazol, Itraconazol) verabreicht werden, weil dies zum erheblichen Anstieg der Ivermectin Spiegel führen kann.
• -Ivermectin soll nicht mit Substanzen mit enger therapeutischer Breite verabreicht werden, deren Exkretion wesentlich vom Pgp abhängt (z.B. Digoxin, Ciclosporin), weil dies zum erheblichen Anstieg der Pgp Substrate (z.B. Digoxin, Ciclosporin) durch die Ivermectin bedingte ausgeprägte Hemmung des Pgp führen kann.
• -Daten zur Interaktion von Ivermectin mit Substraten des Pgp mit enger therapeutischer Breite (z.B. Ciclosporin, Digoxin) liegen beim Menschen nicht vor.
• -Von zahlreichen tierexperimentellen Untersuchungen (Hunde, Schafe, Mäuse, Ivermectin resistente Nematoden und andere Spezies) ist bekannt, dass der Hauptausscheidungsweg von Ivermectin über Exkretion durch das Pgp geht. Gleichzeitig ist Ivermectin ein sehr starker Hemmstoff des Pgp und bezüglich Stärke der Hemmwirkung gemäss Literatur mit Ciclosporin zu vergleichen. Das genaue Ausmass des Anteils vom Pgp am Metabolismus von Ivermectin beim Menschen ist unbekannt. Gemäss Literatur führt der moderate Pgp Hemmstoff Azithromycin beim Menschen zum Anstieg der AUC von Ivermectin um 31%. Levamisol erhöht beim Menschen die AUC von Ivermectin auf 200%.
• -Daten zum Einfluss von starken Hemmstoffen des Pgp (Ketokonazol, Itraconazol) auf Ivermectin liegen beim Menschen nicht vor. Bei Schafen führt der starke Pgp Hemmstoff Itraconazol zum Anstieg der Ivermectin AUC auf 390%.
• -Möglicherweise ist Ivermectin auch ein moderater Induktor des Pgp in hohen Konzentrationen. In vitro bzw. im Tierversuch wurde gemäss Literatur eine moderate Induktion der Pgp Expression (Messenger RNA bzw. im Gastrointestinaltrakt von Mäusen) berichtet.
• -Neben der starken Interaktion mit dem Pgp ist Ivermectin auch ein Substrat von MRP1, MRP2 und MRP3. Ivermectin hemmt das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). was die Ausscheidung von Medikamenten in die Brustmilch beeinflusst.
• -Die Metabolisierung von Ivermectin über das CYP3A4 ist im Vergleich zum Pgp quantitativ weniger bedeutend. In einer Studie mit Soolantra konnten ca. 27% der verabreichten Menge Ivermectin als Metaboliten nachgewiesen werden. Der Einfluss von starken CYP3A4 Hemmstoffen (z.B. Ketokonazol, Itraconazol) auf den Metabolismus von Ivermectin wurde nicht untersucht.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Ivermectin bei Schwangeren. Studien zur Reproduktionstoxizität mit oraler Gabe haben gezeigt, dass Ivermectin in Ratten und Kaninchen teratogen ist (siehe „Präklinische Daten“). Während der Schwangerschaft darf Soolantra nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
• -Stillzeit
• -Nach oraler Einnahme geht Ivermectin in die Muttermilch über, ein Übergang von Ivermectin in die Muttermilch wurde für die topische Anwendung nicht untersucht. Daten aus Tierversuchen weisen ebenfalls auf eine Ivermectin-Ausscheidung in die Milch hin und eine dadurch verursachte neonatale Toxizität. Risiken für Stillkinder können nicht ausgeschlossen werden, da Säuglinge wegen der entwicklungsbedingten Unreife der Blut-Hirn-Schranke nicht für eine Exposition gegenüber dem Pgp Substrat Ivermectin geeignet sind. Soolantra sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden. Ist eine Therapie mit Soolantra notwendig, soll abgestillt werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Die Wirkung von Soolantra auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Am häufigsten als unerwünschte Reaktion berichtet wurde ein brennendes Gefühl auf der Haut, Hautreizungen, Pruritus und Hauttrockenheit, wobei diese bei höchstens 1% der in den klinischen Studien mit dem Arzneimittel behandelten Patienten auftraten.
• -Die Ausprägung ist üblicherweise mild bis moderat und nimmt mit der Fortsetzung der Behandlung gewöhnlich ab.
• -Zwischen Studienteilnehmern im Alter von 18 bis 65 Jahren und Probanden über 65 wurden keine signifikanten Unterschiede zum Sicherheitsprofil festgestellt.
• -Nachfolgend aufgezeichnet sind die unerwünschten Wirkungen, über die bei der Anwendung von Soolantra in klinischen Studien berichtet wurden; diese sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit, gemäss den folgenden Kriterien eingeordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), selten (≥1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Gefühl des Brennens auf der Haut
• -Gelegentlich: Hautreizung, Pruritus, Hauttrockenheit
• -Die relative kutane Bioverfügbarkeit von Soolantra im Vergleich zu 6 mg oral eingenommenem Ivermectin beträgt ca. 16%. Systemische Effekte sind deshalb nicht prinzipiell ausgeschlossen.
• -Soolantra verursacht nach dem Auftragen auf der Gesichtshaut sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit papulopustolöser Rosazea systemisch relevante, langanhaltende Ivermectin Spiegel (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“, „Pharmakokinetik“).
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -In den zwei randomisierten, doppelblinden, Vehikel-kontrollierten, Parallelgruppen Studien 18170 und 18171 wurden erhöhte Transaminasewerte bei der Soolantra- und der Placebogruppe beobachtet. Bei Untersuchungsbeginn gab es ein Ungleichgewicht in Bezug auf den Prozentsatz der Probanden mit einem Transaminasewert über dem oberen Limit des Normalbereichs (ULN) zwischen der Ivermectingruppe und der Vehikelgruppe:
• --71 der 880 Probanden (8.1%) in der Ivermectingruppe, 24 der 434 Probanden (5.5%) in der Vehikelgruppe hatten AST Werte über ULN
• --41 der 880 Probanden (4.7%) in der Ivermectingruppe, 13 der 434 Probanden (3.0%) in der Vehikelgruppe hatten ALT Werte über ULN
• -Am Ende der 12 Wochen dieser zwei Studien waren die Erhöhungen der Transaminasewerte in beiden Gruppen wie in Tabelle 1 aufgeführt verteilt.
• -Tabelle 1
• -Anzahl Probanden mit Erhöhung von mind. einem Leberwert Ivermectin 1% Creme Vehikel
• +Composition
• +Principe actif: Ivermectinum.
• +Excipients: Conserv.: E216, E 218, phenoxyethanolum; propylenglycolum; alcohol cetylicus; alcohol stearylicus; Excipiens ad unguentum.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Crème hydrophile blanche à jaune pâle. Un gramme de crème contient 10 mg d‘ivermectine.
• +Indications / Possibilités d’emploi
• +Soolantra est utilisé chez les patients adultes pour le traitement externe des lésions inflammatoires en cas de rosacée papulopustuleuse moyennement sévère à sévère (Investigator Global Assessment grades 3 et 4) (voir également section «Propriétés/Effets»).
• +Posologie / Mode d’emploi
• +Posologie: Une application par jour avec 1 g de crème (correspondant de 10 mg ivermectine), jusqu’à 3 mois. Soolantra doit être appliqué sans interruption tout au long de la durée du traitement. En général, une amélioration est observable au bout de 4 semaines de traitement. En cas d’absence d’amélioration après 3 mois, le traitement doit être interrompu.
• +Un cycle de traitement ne doit être répété qu’après une évaluation du rapport bénéfice/risque individuel (voir sections «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• +Mode d’administration: uniquement pour application cutanée.
• +Application d’une quantité de médicament équivalente à un pois sur les cinq parties du visage: front, menton, nez et les deux joues. Le médicament doit ensuite être étalé en couche mince sur l’ensemble du visage, en évitant les yeux et les lèvres.
• +Soolantra doit être appliqué uniquement sur le visage.
• +Les mains doivent être lavées après l’application du médicament.
• +Les produits cosmétiques ne peuvent être appliqués qu’une fois que le médicament a pénétré dans la peau.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Affections rénales
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
• +Affections hépatiques
• +La prudence s’impose chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir également section „Effets indésirables“).
• +Personnes âgées
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées (voir également section „Effets indésirables“).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité de Soolantra chez les enfants et adolescents âgés moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Soolantra ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +L’utilisation de Soolantra n’a pas été étudiée jusqu’à présent chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique (voir également section „Effets indésirables“).
• +Le médicament contient:
• +de l’alcool cétylique et de l’alcool stéarylique qui peuvent provoquer des réactions cutanées locales (par exemple, dermite de contact),
• +du parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et du parahydroxybenzoate de propyle (E216) qui peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées),
• +et du propylène glycol qui peut provoquer une irritation cutanée.
• +L’ivermectine ne doit pas être administrée avec les puissants inhibiteurs de la P-glycoprotéine (P-gp) et du CYP3A4 (p. ex. kétoconazole, itraconazole), en raison d’un risque d’augmentation considérable des niveaux d’ivermectine.
• +L’ivermectine ne doit pas être administrée avec des substances à fenêtre thérapeutique étroite dont l’excrétion dépend largement de la P-gp (p. ex. digoxine, ciclosporine) étant donné que ceci peut entraîner une augmentation considérable des substrats de la P-gp (p. ex. digoxine, ciclosporine) du fait de l’inhibition marquée de la P-gp conditionnée par l’ivermectine.
• +La prudence est de mise lorsque Soolantra est administré avec des inhibiteurs modérés de la P-gp et des inhibiteurs de CYP3A4 étant donné que l’exposition à l’ivermectine peut être significativement élevée.
• +Interactions
• +Aucune étude clinique sur les interactions avec Soolantra n’a été réalisée jusqu’à présent (voir section «Pharmacocinétique» pour les données relatives à la biotransformation).
• +L’ivermectine ne doit pas être administrée avec les puissants inhibiteurs de la P-gp et du CYP3A4 (p. ex. kétoconazole, itraconazole), en raison d’un risque d’augmentation considérable des niveaux d’ivermectine.
• +L’ivermectine ne doit pas être administrée avec des substances à fenêtre thérapeutique étroite dont l’excrétion dépend largement de la P-gp (p. ex. digoxine, ciclosporine) étant donné que ceci peut entraîner une augmentation considérable des substrats de la P-gp (p. ex. digoxine, ciclosporine) du fait de l’inhibition marquée de la P-gp conditionnée par l’ivermectine.
• +On ne dispose pas de données sur l’interaction de l’ivermectine avec les substrats de la P-gp à fenêtre thérapeutique étroite (p. ex. digoxine, ciclosporine) chez l’homme.
• +On sait, du fait de nombreuses analyses chez l’animal (chiens, moutons, souris, nématodes résistants à l’ivermectine et autres espèces), que la voie d’excrétion principale de l’ivermectine passe par la P-gp. Parallèlement, l’ivermectine est un puissant inhibiteur de la P-gp et comparable, selon la littérature, à la ciclosporine en termes d’intensité de l’effet inhibiteur. La portée exacte de la part de la P-gp dans le métabolisme de l’ivermectine chez l’homme est inconnue. Selon la littérature, l’inhibiteur modéré de la P-gp azithromycine entraîne chez l’homme une hausse de l’AUC de l’ivermectine de 31%. Le lévamisole augmente, chez l’homme, l’AUC de l’ivermectine de 200%.
• +On ne dispose pas de données sur l’influence des puissants inhibiteurs de la P-gp (kétoconazole, itraconazole) sur l’ivermectine chez l’homme. Chez les moutons, le puissant inhibiteur de la P-gp itraconazole fait grimper l’AUC de l’ivermectine à 390%.
• +Il est possible que l’ivermectine soit également un inducteur modéré de la P-gp en concentrations élevées. In vitro resp. lors d’un essai sur l’animal, il a été rendu compte, selon la littérature, d’une induction modérée de l’expression de la P-gp (ARN messager resp. dans le tractus gastro-intestinal de souris).
• +Outre la forte interaction avec la P-gp, l’ivermectine est également un substrat de MRP1, MRP2 et MRP3. L’ivermectine inhibe la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui influence l’excrétion des médicaments dans le lait maternel.
• +La métabolisation de l’ivermectine par le CYP3A4 est moins importante, du point de vue quantitatif, par rapport à la P-gp. Dans une étude sur Soolantra, env. 27% de la quantité administrée d’ivermectine ont été attestés sous forme de métabolites. L’influence des inhibiteurs puissants de CYP3A4 (p. ex. kétoconazole, itraconazole) sur le métabolisme de l’ivermectine n’a pas été étudiée.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation de l’ivermectine chez la femme. Des études de toxicité par voie orale sur la reproduction ont montré que l’ivermectine est tératogène chez le rat et le lapin (voir „Données précliniques“). Pendant la grossesse, Soolantra ne doit pas être administré, à moins de nécessité claire.
• +Allaitement
• +Après administration orale, l’ivermectine est excrétée dans le lait maternel. L’excrétion dans le lait maternel après l’administration topique n’a pas été évaluée. Des données tirées d’essais sur l’animal suggèrent également une excrétion de l’ivermectine dans le lait et une toxicité néonatale en résultant. Les risques pour les enfants allaités ne peuvent être exclus étant donné que les nourrissons ne doivent pas être exposés au substrat de la P-gp ivermectine en raison de l’immaturité en termes de développement de la barrière hémato-encéphalique. Soolantra ne doit pas être administré durant l’allaitement. Si un traitement par Soolantra est nécessaire, l’enfant doit être sevré.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +L’effet de Soolantra sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines n’a pas été étudié.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les suivants: sensation de brûlure cutanée, irritations cutanées, prurit et sécheresse cutanée, survenant chacune chez 1% ou moins des patients traités avec le médicament dans les études cliniques.
• +Ils sont généralement d’intensité légère à modérée, et normalement diminuent lorsque le traitement est poursuivi.
• +Aucune différence significative des profils de sécurité n’a été observée entre les sujets de 18 à 65 ans et les sujets de 65 ans et plus.
• +Les effets indésirables rapportés lors de l’utilisation de Soolantra dans des études cliniques sont répertoriés ci-dessous, par classe de systèmes d’organes et par fréquence en utilisant les critères suivants: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1.000, <1/100), rares (≥1/10.000, <1/1.000), très rares (<1/10.000).
• +Affections de la peau et du tissue sous-cutané
• +Fréquents: Sensation de brûlure cutanée
• +Occasionnels: Irritation cutanée, prurit, sécheresse cutanée
• +La biodisponibilité cutanée relative de Soolantra par rapport à 6 mg d’ivermectine pris par voie orale est d’env. 16%. Les effets systémiques ne sont donc en principe pas exclus.
• +Soolantra provoque, après application sur la peau du visage, des niveaux d’ivermectine durables pertinents sur le plan systémique tant chez des volontaires sains que chez des patients présentant une rosacée papulopustuleuse (voir «Propriétés/Effets», «Pharmacocinétique»).
• +Affections hépatobiliaires
• +Dans deux études comparatives contrôlées par véhicule, en double aveugle, randomisées, les études 18170 et 18171, des valeurs de transaminases élevées ont été observées dans le groupe Soolantra et le groupe placebo. Il y avait au début de l’étude un déséquilibre eu égard au pourcentage des volontaires présentant une valeur de transaminases supérieure à la limite supérieure de la gamme normale (ULN) entre le groupe ivermectine et le groupe véhicule:
• +-71 des 880 volontaires (8,1%) du groupe ivermectine, 24 des 434 volontaires (5,5%) du groupe véhicule avaient des valeurs AST supérieures à ULN
• +-41 des 880 volontaires (4,7%) du groupe ivermectine, 13 des 434 volontaires (3,0%) du groupe véhicule avaient des valeurs ALT supérieures à ULN
• +Au terme des 12 semaines de ces deux études, les élévations des valeurs de transaminases des deux groupes se répartissaient selon les indications du tableau 1.
• +Tableau 1
• +Nombre de volontaires présentant une élévation d’au moins une valeur hépatique Ivermectine 1% crème Véhicule
• -Total AST oder ALT > 5 x ULN 3 (0.34%) 1 (0.23%)
• -Total AST oder ALT > 3 x ULN 6 (0.68%) 4 (0.92%)
• -Total AST oder ALT > ULN 91 (10.34%) 23 (5.30%)
• -
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Im Studienprogramm von Soolantra wurde über das Auftreten von leichtgradigen Neutropenien <1,5 G/L berichtet. Eine konsistente Häufung von leichtgradigen Neutropenien <1,5 G/L in den Ivermectinarmen konnte nicht festgestellt werden. Im Vergleich zu den Kontrollgruppen verteilten sich die Fälle von leichtgradigen Neutropenien <1,5 G/L folgendermassen:
• -Tabelle 2 Gepoolte Häufigkeitstabelle der leichtgradigen Neutropenien <1,5 G/L aufgetreten nach der ersten Anwendung
• - Azelainsäurea (N=418) Ivermectin 1%b (N=2047) Ivermectin <1%c (N=98) Ivermectin >1%d (N=48) Metronidazol 0.75%e (N=532) Vehikel Creme (N=617)
• -N(%) der Probanden die eine leichtgradige Neutropenie aufwiesen (<1,5 G/L) 9 (2.2%) 26 (1.3%) 1 (1.0%) 0 (0.0%) 4 (0.8%) 5 (0.8%)
• -
• -Studien mit PPR (papulopustolöse Rosazea) Probanden SPR40027 – SPR40051 – SPR40106 – SPR40064 – SPR40173 – SPR18170 – SPR18171
• -Berücksichtigt wurden Fälle nach erster Anwendung, d.h. wenn Labor-Datum > Datum erste Anwendung. Blutprobe für Baseline wurde vor der ersten Anwendung gemacht.
• -a)Azelainsäure entspricht Azelainsäure 15% Gel zweimal täglich
• -b)CD5024 1% entspricht Ivermectin 1% Creme einmal täglich
• -c)CD5024 <1% entspricht Ivermectin 0.03% Creme einmal täglich, 0.1% Creme einmal tägliche und 0.3% Creme einmal täglich
• -d)CD5024 >1% entspricht Ivermectin 1% Creme zweimal täglich
• -e) Metronidazol 0.75% entspricht Metronidazol 0.75% Creme zweimal täglich
• -Überdosierung
• -Es wurden keine Fälle von Überdosierung mit Soolantra berichtet.
• -Bei einer unbeabsichtigten oder übermässigen Exposition von Menschen gegenüber unbekannten Mengen von veterinären Formulierungen des Wirkstoffs Ivermectin durch Verzehr, Inhalation, Injektion oder Exposition an Körperoberflächen wurden folgende Nebenwirkungen am häufigsten beobachtet: Ausschlag, Ödeme, Kopfschmerzen, Schwindel, Asthenie, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe. Weiterhin wurden u. a. folgende Nebenwirkungen gemeldet: Krampfanfälle, Ataxie, Dyspnoe, Bauchschmerzen, Parästhesien, Urtikaria und Kontaktdermatitis. Ivermectin ist in hohen systemischen Dosen durch Wirkung an den GABA-Rezeptoren neurotoxisch.
• -Im Falle eines unbeabsichtigten Verzehrs sollten, falls indiziert, im Rahmen einer unterstützenden Therapie parenteral Flüssigkeit und Elektrolyte, eine Atmungsunterstützung (Sauerstoff und bei Bedarf Beatmungsgerät) sowie Antihypotensiva (falls eine klinisch signifikante Hypotonie vorliegt) eingesetzt werden. Die möglichst unverzügliche Induktion einer Emesis und/oder Magenspülung und eine nachfolgende Verabreichung von Purgativa oder andere gängige Entgiftungsmassnahmen sind bei Bedarf indiziert, um die Absorption der zugeführten Stoffe zu verhindern.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: D11AX22
• -Wirkungsmechanismus
• -Der Wirkmechanismus von Soolantra beim Menschen bei der Behandlung entzündlicher Läsionen bei Rosazea ist nicht bekannt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Behandlung entzündlicher Läsionen bei Rosazea mit Soolantra, dosiert einmal täglich zur Schlafenszeit, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, Vehikel kontrollierten klinischen Studien beurteilt, deren Design identisch war. Die Studien wurden an 1371 Probanden im Alter von mindestens 18 Jahren durchgeführt, die 12 Wochen lang einmal täglich entweder mit Soolantra oder dem Vehikel behandelt wurden.
• -Insgesamt waren 96 % der Probanden hellhäutig, 67 % der Probanden Frauen. Mit der 5-Punkte-Skala der Globalen Beurteilung der Untersucher (Investigator Global Assessment, IGA) wurde der Zustand vor Behandlungsbeginn (Baseline) bei 79 % der Probanden als moderat (IGA=3), bei 21 % als ernst (IGA=4) eingestuft.
• -Die co-primären Wirksamkeitsendpunkte beider klinischer Studien waren die Erfolgsrate basierend auf dem IGA-Ergebnis (Prozentzahl der Probanden, deren Zustand nach 12 Wochen in der Studie als „entzündungsfrei“ und „beinahe entzündungsfrei“ eingestuft wurde) und der absoluten Änderung der Anzahl entzündlicher Läsionen seit Behandlungsbeginn. Die IGA-Skala stützt sich auf folgende Definitionen:
• -Tabelle 3: Investigator Global Assessment (IGA)-Skala
• -Grad Wertung Klinische Beschreibung
• -Entzündungsfrei 0 Keine entzündlichen Läsionen, kein Erythem
• -Beinahe entzündungsfrei 1 Sehr wenige, kleine Papeln/Pusteln, sehr mildes Erythem
• -Mild 2 Wenige kleine Papeln/Pusteln, mildes Erythem
• -Moderat 3 Mehrere kleine oder grosse Papeln/Pusteln, moderates Erythem
• -Schwer 4 Zahlreiche kleine und/oder grosse Papeln/Pusteln, schweres Erythem
• -
• -Die Ergebnisse beider klinischer Studien wiesen nach, dass Soolantra, 12 Wochen lang einmal täglich aufgetragen, gemäss der IGA-Erfolgsrate und der absoluten Änderung der Anzahl entzündlicher Läsionen statistisch wirksamer war als die Vehikel-Crème (p<0,001, siehe Tabelle 4 sowie Abbildung 1, Abbildung 2, Abbildung 3 und Abbildung 4).
• -Folgende Tabelle und Abbildungen stellen die Wirksamkeitsergebnisse beider Studien dar.
• -Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnis
• - Studie 1 Studie 2
• -Soolantra (N=451) Vehikel (N=232) Soolantra (N=459) Vehikel (N=229)
• +Total AST ou ALT > 5 x ULN 3 (0.34%) 1 (0.23%)
• +Total AST ou ALT > 3 x ULN 6 (0.68%) 4 (0.92%)
• +Total AST ou ALT > ULN 91 (10.34%) 23 (5.30%)
• +
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Dans le programme d’études de Soolantra, la survenue de neutropénies légères <1,5 g/l a été rapportée. Une fréquence systématique de neutropénies légères <1,5 g/l dans les bras ivermectine n’a pas pu être constatée. Par rapport aux groupes de contrôle, les cas de neutropénies légères <1,5 g/l se sont répartis comme suit:
• +Tableau 2 Tableau de fréquence mise en pool des neutropénies légères <1.5 g/l survenues après la première application
• + Acide azélaïquea (N=418) Ivermectine 1%b (N=2047) Ivermectine <1%c (N=98) Ivermectine >1%d (N=48) Métronidazole 0.75%e (N=532) Crème Véhicule (N=617)
• +N(%) de volontaires présentant une neutropénie légère (<1.5 g/l) 9 (2.2%) 26 (1.3%) 1 (1.0%) 0 (0.0%) 4 (0.8%) 5 (0.8%)
• +
• +Etudes sur volontaires présentant une RPP (rosacée papulopustuleuse) SPR40027 – SPR40051 – SPR40106 – SPR40064 – SPR40173 – SPR18170 – SPR18171
• +On a pris en compte les cas après la première application, c’est-à-dire lorsque la date du laboratoire > date première application. Le prélèvement sanguin pour la ligne de base a été effectué avant la première application.
• +a)Acide azélaïque correspond à de l’acide azélaïque 15% gel deux fois par jour
• +b)CD5024 1% correspond à de l’ivermectine 1% crème une fois par jour
• +c)CD5024 <1% correspond à de l’ivermectine 0,03% crème une fois par jour, 0,1% crème une fois par jour et 0,3% crème une fois par jour
• +d)CD5024 >1% correspond à de l’ivermectine 2% crème deux fois par jour
• +e)Métronidazole 0,75% correspond à du métronidazole 0,75% crème deux fois par jour
• +Surdosage
• +Il n’y a aucun surdosage rapporté avec Soolantra.
• +Chez l’Homme, lors d’exposition accidentelle ou significative à des quantités inconnues de préparations vétérinaires d’ivermectine, par ingestion, inhalation, injection ou exposition des surfaces du corps, les effets indésirables suivants ont été rapportés le plus fréquemment : éruption cutanée, œdème, maux de tête, vertiges, asthénie, nausées, vomissements et diarrhée. D’autres effets indésirables ont été rapportés dont: convulsion, ataxie, dyspnée, douleurs abdominales, paresthésies, urticaire et dermite de contact. L’ivermectine est neurotoxique à hautes doses systémiques par action au niveau des récepteurs GABA.
• +En cas d’ingestion accidentelle, un traitement symptomatique, pourrait inclure: équilibration hydro-électrolytique parentérale, assistance respiratoire (oxygène et ventilation mécanique si nécessaire) et agents hypertensifs en cas d’hypotension cliniquement significative. Des vomissements provoqués et/ou lavage gastrique dès que possible, suivis par des laxatifs et d’autres mesures habituelles antipoison peuvent être indiqués pour empêcher l’absorption de la substance ingérée, si nécessaire.
• +Propriétés / Effets
• +Code ATC: D11AX22
• +Mécanisme d‘action
• +Le mécanisme d’action de Soolantra chez l’homme, dans le traitement des lésions inflammatoires de la rosacée, n’est pas connu.
• +Efficacité clinique
• +Soolantra appliqué une fois par jour au coucher a été évalué dans le traitement des lésions inflammatoires de la rosacée dans deux études cliniques de même méthodologie, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus véhicule Ces études ont été menées sur 1371 sujets âgés de 18 ans et plus qui ont été traités une fois par jour pendant 12 semaines avec Soolantra ou le véhicule.
• +Parmi les sujets, 96% étaient de type caucasien et 67% étaient des femmes. D’après l’échelle à 5 niveaux, IGA (Investigator Global Assessment/Evaluation Globale par l’Investigateur), 79% des sujets ont présenté un score modéré (IGA=3) et 21% un score sévère (IGA=4) à l’inclusion.
• +Les 2 critères principaux d’efficacité des 2 études cliniques étaient le taux de succès défini par le résultat IGA (% de sujets „sans inflammation“ et „presque sans inflammation“ à la semaine 12 de l’étude) et la différence absolue du nombre de lésions inflammatoires par rapport à l’inclusion. L’échelle IGA est basée sur les définitions suivantes:
• +Tableau 3: Echelle Investigator Global Assessment (IGA)
• +Grade Score Description clinique
• +Sans inflammation 0 Pas de lésions inflammatoires, pas d’érythème
• +Presque sans inflammation 1 Très peu de petites papules/pustules, érythème très léger.
• +Léger 2 Quelques petites papules/pustules, érythème léger.
• +Modéré 3 Plusieurs petites ou grandes papules/pustules, érythème modéré.
• +Sévère 4 Nombreuses petites ou grandes papules/pustules, érythème sévère
• +
• +Les résultats des deux études cliniques ont démontré que Soolantra appliqué une fois par jour pendant 12 semaines était plus efficace selon les statistique que son véhicule en termes de taux de succès du score IGA et de différence absolue du nombre de lésions inflammatoires (p<0.001, voir tableau 4 et figure 1, figure 2, figure 3 et figure 4).
• +Les tableau et figures suivants présentent l’efficacité des résultats des deux études.
• +Tableau 4: Résultats d‘efficacité
• + Etude 1 Etude 2
• +Soolantra (N=451) Véhicule (N=232) Soolantra (N=459) Véhicule (N=229)
• -Anzahl (%) der gemäss IGA-Skala entzündungsfreien oder beinahe entzündungsfreien Probanden in Woche 12 173 (38.4) 27 (11.6) 184 (40.1) 43 (18.8)
• -Entzündliche Läsionen
• -Durchschnittliche Anzahl entzündlicher Läsionen vor Behandlungsbeginn 31.0 30.5 33.3 32.2
• -Durchschnittliche Anzahl entzündlicher Läsionen in Woche 12 10.6 18.5 11.0 18.8
• -Durchschnittliche absolute Änderung (% Änderung der Anzahl entzündlicher Läsionen gegenüber der Baseline) in Woche 12 -20.5 (-64.9) -12.0 (-41.6) -22.2 (-65.7) -13.4 (-43.4)
• -
• -Abbildungen 1 und 2: IGA-Erfolgsraten im Verlauf der Zeit in Wochen
• -Studie 1
• -(image)
• -Studie 2
• -(image)
• -Abbildungen 3 und 4: Mittlere absolute Veränderung der Anzahl entzündlicher Läsionen im Verlauf der Zeit in Wochen
• -Studie 1
• -(image)
• -Studie 2
• -(image)
• -Soolantra war der Vehikel-Creme hinsichtlich der co-primären Endpunkten statistisch signifikant überlegen, wobei die Wirkung nach 4-wöchiger Behandlung einsetzte (p<0.05).
• -Die IGA wurde während einer 40-wöchigen Verlängerung der beiden klinischen Studien ausgewertet: Der Anteil der mit Soolantra behandelten Probanden, die eine IGA-Wertung von 0 oder 1 erhielten, stieg bis Woche 52 weiterhin an. Die Erfolgswertung (IGA=0 oder 1) in Woche 52 lag für die Studien 1 und 2 jeweils bei 71 % und 76 %.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels bei der Behandlung entzündlicher Läsionen bei Rosazea wurden auch in einer randomisierten, Prüfarztverblindeten, aktiv-kontrollierten klinischen Studie untersucht. Die Studie wurde mit 962 Probanden im Alter von mindestens 18 Jahren durchgeführt, die 16 Wochen lang entweder einmal täglich mit Soolantra oder zweimal täglich mit Metronidazol 7,5 mg/g Crème behandelt wurden. In dieser Studie waren 99,7 % der Probanden hellhäutig, 65,2 % der Probanden Frauen; gemäss der IGA-Wertung wurden vor Behandlungsbeginn 83,3 % der Probanden als moderat (IGA=3) und 16,7 % als schwer (IGA=4) erkrankt eingestuft (siehe Abbildung 5).
• -Mit einer Reduktion von 83,0 % und 73,7 % gegenüber der Baseline in der Ivermectin- bzw. Metronidazolgruppe (<0,001) belegten die Ergebnisse der Studie am primären Wirksamkeitsendpunkt (mittlere Änderung in % der Anzahl entzündlicher Läsionen), dass Soolantra nach 16 Behandlungswochen statistisch wirksamer war als die 7,5 mg/g Metronidazol-Creme. Die Überlegenheit von Soolantra in Woche 16 wurde auf Basis der IGA-Wertung und der absoluten Änderung in der Anzahl entzündlicher Läsionen (sekundäre Endpunkte) bestätigt (p<0.001).
• -Abbildung 5: Mittlere prozentuale Veränderung im Verlauf der Zeit in Wochen
• -(image)
• -In allen klinischen Studien wurden insgesamt etwa 300 Probanden im Alter von über 65 Jahren mit dem Arzneimittel behandelt. Zwischen Probanden im Alter von über 65 Jahren und Probanden im Alter von 18 bis 65 Jahren wurden keine bedeutsamen Unterschiede betreffend Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil beobachtet.
• -Wie sich bei langfristiger Behandlung bis zu einem Jahr beobachten liess, blieb das im Abschnitt Unerwünschte Wirkungen beschriebene Sicherheitsprofil bei langfristiger Anwendung stabil. Dennoch soll eine Behandlung über 3 Monate nur nach Abwägung des individuellen Nutzen und Risikos wiederholt werden (siehe auch Abschnitte „Unerwünschte Wirkungen“ und „Pharmakokinetik“).
• -Pharmakokinetik
• +Nombre (%) de sujets sans inflammation ou presque sans inflammation selon l’IGA à la semaine 12 173 (38.4) 27 (11.6) 184 (40.1) 43 (18.8)
• +Lésions inflammatoires
• +Nombre moyen de lésions inflammatoires à l‘inclusion 31.0 30.5 33.3 32.2
• +Nombre moyen de lésions inflammatoires à la semaine 12 10.6 18.5 11.0 18.8
• +Variation absolue moyenne (modification en % du nombre de lésions inflammatoires par rapport à la ligne de base) au cours de la semaine 12 -20.5 (-64.9) -12.0 (-41.6) -22.2 (-65.7) -13.4 (-43.4)
• +
• +Figures 1 et 2: Taux de succès selon l’IGA au cours du temps, en semaine
• +Etude 1
• +(image)
• +Etude 2
• +(image)
• +Figures 3 et 4: Différence absolue moyenne du nombre de lésions inflammatoires depuis l’inclusion au cours du temps, en semaine
• +Etude 1
• +(image)
• +Etude 2
• +(image)
• +Soolantra était significativement supérieur à son véhicule pour les 2 critères principaux d’efficacité avec un début d’efficacité dès 4 semaines de traitement (p<0.05).
• +L’IGA a été évaluée lors de l’extension de 40 semaines des deux études cliniques: la part des volontaires traités par Soolantra qui ont obtenu un score IGA de 0 ou 1 a continué à augmenter jusqu’à la semaine 52. Le taux de succès (IGA=0 ou 1) à la semaine 52 a été, pour les études 1 et 2, respectivement de 71% et 76%.
• +L’efficacité et la sécurité du médicament dans le traitement des lésions inflammatoires de la rosacée ont également été évaluées dans une étude clinique randomisée, investigateur aveugle, contrôlée versus comparateur actif. L’étude a été menée sur 962 sujets âgés de 18 ans et plus qui ont été traités pendant 16 semaines avec Soolantra une fois par jour ou une crème de métronidazole dosée à 7.5 mg/g, deux fois par jour. Dans cette étude, 99.7& des sujets étaient de type caucasien et 65.2% étaient des femmes ; sur l’échelle IGA, à l’inclusion 83, 3% des sujets avait un score modéré (IGA=3) et 16.7% un score sévère (IGA=4) (voir figure 5).
• +Avec une réduction de 83,0% et de 73,7% par rapport à la ligne de base dans les groupes ivermectine et métronidazole (< 0,001), les résultats de l’étude sur le critère principal d’efficacité (différence moyenne du pourcentage de lésions inflammatoires) ont montré que Soolantra était statistiquement supérieur à la crème de métronidazole dosée à 7,5 mg/g au bout de 16 semaines de traitement. La supériorité de Soolantra à la semaine 16 a été confirmée sur la base du score IGA et de la variation absolue du nombre de lésions inflammatoires (critères d’évaluation secondaires) (p <0,001).
• +Figure 5: Différence moyenne en pourcentage au cours du temps, en semaine
• +(image)
• +Dans toutes les études cliniques, un total d’environ 300 sujets âgés de plus de 65 ans ont été traités avec le médicament. Entre les volontaires âgés de plus de 65 ans et les volontaires âgés de 18 à 65 ans, aucune différence significative du profil d’efficacité et de tolérance n’a été observée.
• +Comme on a pu l’observer lors d’un traitement à long terme de moins d’un an, le profil de sécurité décrit à la section Effets indésirables est demeuré stable dans les conditions d’utilisation à long terme. Cependant, un traitement de 3 mois ne doit être répété qu’après une évaluation du rapport bénéfice/risque individuel (voir également sections «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• +Pharmacocinétique
• -Die Pharmakokinetik von Ivermectin wurde an 32 gesunden Probanden in der Studie RD.03.SRE.40007 untersucht. Die PK-Parameter von Ivermectin 10 mg/Dosis (=1 g Creme) kutan im Gesichtsbereich verabreicht stellen sich wie in der Tabelle beschreiben dar (Einzeldosis, 1x täglich über 28 Tage, 2x täglich über 28 Tage):
• -Tabelle 5
• +La pharmacocinétique de l’ivermectine a été analysée chez 32 volontaires sains lors de l’étude RD.03.SRE.40007. Les paramètres PC de l’ivermectine 10 mg/dose (=1 g de crème) cutanée administrée au niveau du visage correspondent à la description du tableau (dose unique, 1x par jour pendant 28 jours, 2x par jour pendant 28 jours):
• +Tableau 5
• -Einzeldosis 10 mg Iver. 0,49 ng/ml 9 h 45,01 h 3,82 ng.h/ml 8,26 ng.h/ml 26,56 ng.h/ml
• -1x 28 Tage 10 mg Iver. 1,08 ng/ml 679 h 87,44 h 11,05 ng.h/ml 20,86 ng.h/ml 133,14 ng.h/ml
• -2x 28 Tage 10 mg Iver. 1,90 ng/ml 678 h 96,64 h 20,29 ng.h/ml 37,86 ng.h/ml 233,49 ng.h/ml
• +Dose unique 10 mg d‘iver. 0,49 ng/ml 9 h 45,01 h 3,82 ng.h/ml 8,26 ng.h/ml 26,56 ng.h/ml
• +1x 28 jours 10 mg d‘iver. 1,08 ng/ml 679 h 87,44 h 11,05 ng.h/ml 20,86 ng.h/ml 133,14 ng.h/ml
• +2x 28 jours 10 mg d‘iver. 1,90 ng/ml 678 h 96,64 h 20,29 ng.h/ml 37,86 ng.h/ml 233,49 ng.h/ml
• -In der Studie RD.03.SRE.40064 wurden insgesamt 17 (15 Completers) Patienten mit schwerer Rosazea unkontrolliert mit 1x täglich 1 Gramm Creme (=10 mg Ivermectin pro Dosis) über 28 Tage bezüglich Pharmakokinetik untersucht. Die in der Studie RD.03.SRE.40064 bei den 15 Patienten, die die Studie abgeschlossen hatten, gefundenen PK-Parameter stellen sich folgendermassen dar:
• -Tabelle 6
• +Dans le cadre de l’étude RD.03.SRE.40064, un total de 17 (15 l’ayant achevé) patients présentant une rosacée sévère non contrôlée prenant 1 gramme de crème 1x par jour (=10 mg d’ivermectine par dose) ont été étudiés pendant 28 jours en termes de pharmacocinétique. Les paramètres PC constatés dans le cadre de l’étude RD.03.SRE.40064 chez les 15 patients qui ont terminé l’étude sont les suivants:
• +Tableau 6
• -Einzeldosis 10 mg Iver. 0,37 ng/ml 0,69 ng/ml 9 h nur 1-24 h NA 9,29 ng.h/ml NA NA
• -1x 14 Tage 10 mg Iver. 1,26 ng/ml 2,10 ng/ml 10 h nur 0-24 h NA 36,14 ng.h/ml NA NA
• -1x 28 Tage 10 mg Iver. 1,36 ng/ml 1,74 ng/ml 11 h nur 0-24 h 145 h 35,43 ng.h/ml 274,62 ng.h/ml 311,74 ng.h/ml
• -1x 28 Tage 10 mg Iver. 322 h over-all
• +Dose unique 10 mg d‘iver. 0,37 ng/ml 0,69 ng/ml 9 h nur 1-24 h NA 9,29 ng.h/ml NA NA
• +1x 14 jours 10 mg d‘iver. 1,26 ng/ml 2,10 ng/ml 10 h nur 0-24 h NA 36,14 ng.h/ml NA NA
• +1x 28 jours 10 mg d‘iver. 1,36 ng/ml 1,74 ng/ml 11 h nur 0-24 h 145 h 35,43 ng.h/ml 274,62 ng.h/ml 311,74 ng.h/ml
• +1x 28 jours 10 mg d‘iver. 322 h over-all
• -Bei Steady-State-Bedingungen waren die systemischen Expositionskonzentrationen von Ivermectin im Mittel geringer (AUC0-24hr: 36 ± 16 ng.hr/mL) als jene, die nach einer oralen Einzeldosis von 6 mg Ivermectin bei gesunden Probanden erhalten wurden (AUC0-24hr: 134 ± 66 ng.hr/mL) (siehe Diagramm). Die relative kutane Bioverfügbarkeit von Ivermectin betrug in dieser vergleichenden Studie für Soolantra 16%.
• -Abbildung 6: Ivermectin Plasma Konzentrationen (Mittelwert ± SD) für Orale versus topische Applikation (Studien 18120 und 40064)
• +A l’état d’équilibre, les concentrations d’exposition systémiques d’ivermectine sont en moyenne inférieures (AUC0-24hr: 36 ± 16 ng.hr/ml) à celles qui ont été obtenues après une dose unique orale de 6 mg d’ivermectine chez les volontaires sains (AUC0-24hr: 134 ± 66 ng.hr/ml) (voir schéma). La biodisponibilité cutanée relative de l’ivermectine a été, dans cette étude comparative, de 16% pour Soolantra.
• +Figure 6: Concentrations plasmatiques d’ivermectine (moyenne ± SD) pour application orale contre topique (études 18120 et 40064)
• -Bei der längeren, 52-wöchigen Behandlungsdauer in den Phase 3-Studien waren die systemischen Expositionskonzentrationen von Ivermectin mit denen nach zweiwöchiger Behandlung bei sehr grosser individueller Streuung der Werte in etwa vergleichbar. Ein kleiner Teil der mit Soolantra Creme behandelten Patienten erreichte systemische Expositionen, die etwa im Bereich der mittleren Exposition nach oraler Gabe von 6 mg Ivermectin lagen.
• +Lors de la durée de traitement plus longue de 52 semaines, dans les études de phase 3, les concentrations d’exposition systémique d’ivermectine étaient à peu près comparables à celles après le traitement de 2 semaines, la dispersion individuelle des valeurs étant très grande. Une petite partie des patients traités par Soolantra crème a atteint des expositions systémiques, qui se situaient à peu près dans la plage d’exposition moyenne après administration orale de 6 mg d’ivermectine.
• -Eine in-vitro-Studie wies nach, dass Ivermectin zu mehr als 99 % an Plasmaproteine und primär an menschliches Serumalbumin gebunden wird. Eine erwähnenswerte Bindung von Ivermectin an Erythrozyten wurde nicht beobachtet.
• -Metabolismus
• -Es wurde keine vollständige Massenbilanzstudie beim Menschen mit Ivermectin durchgeführt und der Metabolismus von Ivermectin beim Menschen wurde nicht vollständig abgeklärt. Von zahlreichen tierexperimentellen Untersuchungen (Hunde, Schafe, Mäuse, Ivermectin resistente Nematoden und andere Spezies) ist bekannt, dass der Hauptausscheidungsweg von Ivermectin über Exkretion durch das Pgp geht. Gleichzeitig ist Ivermectin ein sehr starker Hemmstoff des Pgp und bezüglich Stärke der Hemmwirkung gemäss Literatur mit Ciclosporin zu vergleichen. Das genaue Ausmass des Anteils vom Pgp am Metabolismus von Ivermectin beim Menschen ist unbekannt. Gemäss Literatur führt der moderate Pgp Hemmstoff Azithromycin beim Menschen zum Anstieg der AUC von Ivermectin um 31%. Levamisol erhöht beim Menschen die AUC von Ivermectin auf 200%. Daten zum Einfluss von starken Hemmstoffen des Pgp (Ketokonazol, Itraconazol) auf Ivermectin liegen beim Menschen nicht vor. Bei Schafen führt der starke Pgp Hemmstoff Itraconazol zum Anstieg der Ivermectin AUC auf 390%. Möglicherweise ist Ivermectin auch ein moderater Induktor des Pgp in hohen Konzentrationen. In vitro bzw. im Tierversuch gemäss Literatur wurde eine moderate Induktion der Pgp Expression (Messenger RNA bzw. im Gastrointestinal Trakt von Mäusen) berichtet.
• -Daten zur Interaktion von Ivermectin mit empfindlichen Substraten des Pgp (Ciclosporin, Digoxin) liegen beim Menschen nicht vor. Besonders durch die ausgeprägte Hemmwirkung von Ivermectin am Pgp können klinisch relevante Interaktionen mit Pgp Substraten bei längerer topischer Anwendung nicht ausgeschlossen werden.
• -Neben der starken Interaktion mit Pgp ist Ivermectin auch ein Substrat von MRP1, MRP2 und MRP3. Ivermectin hemmt das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) was die Ausscheidung von Medikamenten in die Brustmilch beeinflusst.
• -Die Metabolisierung von Ivermectin über das CYP3A4 ist im Vergleich zum Pgp quantitativ weniger bedeutend. In einer Studie mit Soolantra konnten ca. 27% der verabreichten Menge Ivermectin als Metaboliten nachgewiesen werden. Zwei Metaboliten von Ivermectin wurden in einer pharmakokinetischen klinischen Studie mit maximal möglicher Anwendung identifiziert und in klinischen Studien der Phase 2 beurteilt (3’’-O-Demethyl-Ivermectin und 4a-Hydroxy-Ivermectin). Die Metaboliten erreichten Steady-State-Bedingungen nach 2 Behandlungswochen, ohne dass anschliessend (während bis zu 12 Wochen) eine Akkumulation nachgewiesen werden konnte. Der Einfluss von starken CYP3A4 Hemmstoffen (z.B. Ketokonazol, Itraconazol) auf den Metabolismus von Ivermectin wurde nicht untersucht.
• -In-vitro-Studien zeigen, dass Ivermectin die CYP450-Isoenzyme 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 4A11 oder 2E1 nicht hemmt. Ivermectin leitet in menschlichen Hepatozyten-Kulturen die Expression von CYP450-Enzymen (1A2, 2B6, 2C9 oder 3A4) nicht ein.
• +Une étude in vitro a montré que l’ivermectine est liée aux protéines plasmatiques à plus de 99% et est liée essentiellement à l’albumine sérique humaine. Aucune liaison significative de l’ivermectine aux érythrocytes n’a été observée.
• +Métabolisme
• +Il n’a pas été réalisé d’étude de bilan massique exhaustive chez les personnes prenant de l’ivermectine et le métabolisme de l’ivermectine chez l’homme n’a pas été totalement clarifié. On sait, du fait de nombreuses analyses chez l’animal (chiens, moutons, souris, nématodes résistants à l’ivermectine et autres espèces), que la voie d’excrétion principale de l’ivermectine passe par la P-gp. Parallèlement, l’ivermectine est un puissant inhibiteur de la Pgp et comparable, selon la littérature, à la ciclosporine en termes d’intensité de l’effet inhibiteur. La portée exacte de la part de la P-gp dans le métabolisme de l’ivermectine chez l’homme est inconnue. Selon la littérature, l’inhibiteur modéré de la P-gp azithromycine entraîne chez l’homme une hausse de l’AUC de l’ivermectine de 31%. Le lévamisole augmente, chez l’homme, l’AUC de l’ivermectine de 200%. On ne dispose pas de données sur l’influence des puissants inhibiteurs de la P-gp (kétoconazole, itraconazole) sur l’ivermectine chez l’homme. Chez les moutons, le puissant inhibiteur de la P-gp itraconazole fait grimper l’AUC de l’ivermectine à 390%. Il est possible que l’ivermectine soit également un inducteur modéré de la P-gp en concentrations élevées. In vitro resp. lors d’un essai sur l’animal, il a été rendu compte, selon la littérature, d’une induction modérée de l’expression de la P-gp (ARN messager resp. dans le tractus gastro-intestinal de souris).
• +On ne dispose pas de données sur l’interaction de l’ivermectine avec les substrats sensibles de la P-gp (ciclosporine, digoxine) chez l’homme. Notamment du fait de l’effet d’inhibition marqué de l’ivermectine au niveau de la P-gp, des interactions cliniquement pertinentes avec les substrats de la P-gp ne peuvent être exclues en cas d’application topique prolongée.
• +Outre la forte interaction avec la P-gp, l’ivermectine est également un substrat de MRP1, MRP2 et MRP3. L’ivermectine inhibe la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui influence l’excrétion des médicaments dans le lait maternel.
• +La métabolisation de l’ivermectine par le CYP3A4 est moins importante, du point de vue quantitatif, par rapport à la P-gp. Dans une étude sur Soolantra, env. 27% de la quantité administrée d’ivermectine ont été attestés sous forme de métabolites. Deux métabolites de l’ivermectine ont été identifiés dans une étude clinique de pharmacocinétique en utilisation maximale et évalués au cours des études cliniques de phase 2 (3’’-O-déméthyl-ivermectine et 4a-hydroxy-ivermectine). Les métabolites ont atteint l’état d’équilibre à 2 semaines de traitement, avec aucun signe d’accumulation (jusqu’à 12 semaines). L’influence des inhibiteurs puissants de CYP3A4 (p. ex. kétoconazole, itraconazole) sur le métabolisme de l’ivermectine n’a pas été étudiée.
• +Des études in vitro montrent que l’ivermectine n’inhibe pas les isoenzymes CYP450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 4A11 ou 2E1. L’ivermectine n’introduit pas, dans les cultures d’hépatocytes humaines, l’expression des enzymes CYP450 (1A2, 2B6, 2C9 ou 3A4).
• -Die terminale Halbwertszeit lag im Durchschnitt bei 6 Tagen (Mittel: 145 Stunden, Bereich 92-238 Stunden) für Patienten, die über 28 Tage einmal täglich eine kutane Anwendung des Arzneimittels erhielten (klinische Studie zur Pharmakokinetik mit maximal möglicher Anwendung). Es dauert deswegen 4 bis 6 Wochen bis das im Körper akkumulierte Soolantra vollständig eliminiert ist.
• -Die Pharmakokinetik von Ivermectin ist bei Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz nicht untersucht worden (siehe auch Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Präklinische Daten
• -Effekte in nicht-klinischen Studien wurden nur bei Expositionen beobachtet, die im Vergleich mit der beim Menschen maximalen Exposition als signifikant höher galten, was auf eine wahrscheinlich geringe Relevanz für die klinische Anwendung hinweist. Bei hohen oralen Dosen in Ratten und Hunden war Neurotoxizität das hauptsächliche Sicherheitsrisiko.
• -Genotoxizität
• -Ivermectin zeigte keine mutagene Wirkung in vitro (Ames- und Maus-Lymphoma-Test) und war in einem in vivo Mikronukleus-Test an Ratten nicht klastogen.
• -Karzinogenität.
• -Eine zweijährige orale Karzinogenitätsstudie bei Ratten zeigte keine erhöhte Tumorrate bei Dosierungen bis zu 3 mg/kg/Tag. Bei dieser Dosierung weist die Plasmaexposition (AUC) bei Tieren mindestens das 282-Fache der Exposition beim Menschen bei der maximalen humanen Dosierungsempfehlung bei lokaler Anwendung auf. Bei der höheren Dosierung von 9 mg/kg/Tag wurde eine erhöhte Inzidenz von haepatozellulären Adenomen in männlichen Tieren mit unbekannter klinischer Relevanz beobachtet. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie mit dermaler Anwendung von Ivermectin 10 mg/g Crème in Mäusen zeigte keine erhöhte Tumorrate. Bei dieser Dosierung entsprach die Exposition (AUC) in Mäusen dem 352-Fachen der Exposition beim Menschen bei der maximalen humanen Dosierungsempfehlung.
• -Reproduktionstoxizität
• -Bei Sprague Dawley-Ratten gab es keine Wirkung auf das Paarungsverhalten oder die Fertilit��t nach einer Behandlung mit Ivermectin bei oralen Dosen von bis zu 9 mg/kg/Tag, ausser eine Verlängerung der precoitalen Periode bei der höchsten Dosis.
• -Reproduktionstoxizitätsstudien nach oraler Verabreichung von Ivermectin zeigten teratogene Effekte bei Ratten bei 12 mg/kg/Tag (Gaumenspalten) und bei Kaninchen bei 4,5 mg/kg/Tag (Handwurzelflexuren). Bei NOAEL betrug die Exposition (AUC) bei trächtigen Weibchen mindestens das 70-Fache der klinischen Exposition.
• -Eine prä- und postnatale Entwicklungsstudie an Ratten mit oraler Gabe bis zu 4 mg/kg/Tag zeigte eine erhöhte neonatale Sterblichkeit bei Dosen von ≥2 mg/kg/Tag sowie Entwicklungsverzögerungen bei allen Dosen.
• -Die neonatale Toxizität in Ratten mit oraler Gabe wies wahrscheinlich keinen Zusammenhang mit der Exposition im Uterus auf, wohl aber mit der postnatalen Exposition über die Muttermilch, was zu hohen Ivermectin-Konzentrationen im Gehirn und im Plasma des Nachwuchses führte.
• -Lokale Toleranz
• -Ivermectin 1% Creme war reizend für die Haut in Kaninchen unter okklusiven Bedingungen, zeigte aber generell eine gute Hautverträglichkeit nach wiederholter dermaler Applikation an Mäusen, Ratten und Minipigs. Haut- bzw. Photosensibilisierung ist nicht auszuschliessen. Das Phototoxizitätspotenzial kann allerdings als gering beurteilt werden.
• -Sonstige Hinweise
• -Behältnis: Kunststofftube mit kindersicherem Verschluss.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Nicht über 30°C lagern, nicht einfrieren.
• -Nach Anbruch der Tube das Produkt innerhalb von 6 Monaten verwenden.
• -Zulassungsnummer
• +La demi-vie terminale était en moyenne de 6 jours (moyenne: 145 heures, intervalle de 92 à 238 heures) chez les patients recevant une application cutanée quotidienne du médicament pendant 28 jours (étude clinique de pharmacocinétique en utilisation maximale). Il faut donc 4 à 6 semaines pour que le Soolantra accumulé dans l’organisme soit entièrement éliminé.
• +La pharmacocinétique de l’ivermectine n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale et hépatique (voir également section «Effets indésirables»).
• +Données précliniques
• +Des effets dans les études non cliniques n’ont été observés qu’à des expositions qui, par rapport à l’exposition maximale chez l’homme, étaient considérées comme significativement plus élevées, ce qui suggère une pertinence probablement faible pour l’application clinique. Aux doses orales élevées chez les rats et les chiens, la neurotoxicité constituait le risque de sécurité principal.
• +Génotoxicité
• +L’ivermectine n’a pas présenté d’effet mutagène in vitro (test d’Ames et du lymphome de souris) et a été non clastogène dans un test de micronoyaux in vivo chez les rats.
• +Cancérogénicité
• +Une étude de cancérogénicité orale de deux ans chez les rats n’a pas fait ressortir de taux de tumeurs élevé en cas de posologies jusqu’à 3 mg/kg/jour. A cette posologie, l’exposition plasmatique (AUC) chez les animaux présente au moins 282 fois l’exposition chez l’homme à la recommandation de posologie humaine maximale en cas d’application locale. A la posologie plus élevée de 9 mg/kg/jour, une incidence élevée d’adénomes hépatocellulaires chez les animaux mâles à pertinence clinique inconnue a été observée. Une étude de cancérogénicité de deux ans avec application dermique d’ivermectine 10 mg/g crème chez les souris n’a pas fait ressortir de taux de tumeurs élevé. A cette posologie, l’exposition (AUC) chez les souris correspondait à 352 fois de l’exposition chez l’homme à la recommandation de posologie humaine maximale.
• +Toxicité de reproduction
• +Chez les rats Sprague Dawley, il n’y a eu aucun effet sur le comportement d’accouplement ou la fertilit�� après un traitement par ivermectine à des doses orales allant jusqu’à 9 mg/kg/jour, à l’exception d’une prolongation de la période pré-coïtale à la dose maximale.
• +Les études de toxicité pour la reproduction après administration orale d’ivermectine ont montré des effets tératogènes chez les rats à 12 mg/kg/jour (fentes palatines) et chez les lapins à 4,5 mg/kg/jour (flexions du carpe). Dans NOAEL, l’exposition (AUC) chez les femelles en gestation était d’au moins 70 fois l’exposition clinique.
• +Une étude du développement prénatal et postnatal chez des rats avec administration orale jusqu’à 4 mg/kg/jours a fait ressortir une mortalité néonatale élevée à des doses de ≥2 mg/kg/jour ainsi que des retards de développement à toutes les doses.
• +La toxicité néonatale chez des rats avec administration orale n’a probablement pas présenté de rapport avec l’exposition dans l’utérus, mais avec l’exposition postnatale par l’intermédiaire du lait maternel, ce qui a entraîné des concentrations d’ivermectine élevées dans le cerveau et dans le plasma de la progéniture.
• +Tolérance locale
• +Ivermectine 1% crème était irritant pour la peau des lapins en conditions occlusives, mais présentait de façon générale, une bonne tolérance cutanée après une application dermique répétée chez les souris, les rats et les porcs miniatures. Une sensibilisation cutanée ou une photosensibilisation n’est pas à exclure. Le potentiel de phototoxicité peut cependant être qualifié de faible.
• +Remarques particulières
• +Récipient: tube en plastique avec sécurité enfants.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Tenir hors de la portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-delà de 30°C, ne pas congeler.
• +Utiliser le produit dans un délai de 6 mois après l’ouverture du tube.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Tube zu 30 g oder 60 g. (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -Galderma Schweiz AG, 4622 Egerkingen/Schweiz
• -Stand der Information
• -September 2016
• +Présentation
• +Tube à 30 g ou 60 g. (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Galderma Suisse SA, 4622 Egerkingen/Suisse
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2016