• -Principe actif: Ivermectinum.
• -Excipients: Conserv.: E216, E 218, phénoxyéthanolum, propylène glycolum, alcool cetylicus, alcool stearylicus, excipiens ad unguentum.
• +Principes actifs
• +Ivermectinum.
• +Excipients
• +Glycérol (E 422), palmitate d’isopropyle, copolymère de carbomère type B, diméthicone 200, édétate disodique, acide citrique monohydraté, alcool cétylique (35 mg/g), alcool stéarylique (25 mg/g), éther cétostéarylique de macrogol, stéarate de sorbitane, parahydroxybenzoate de méthyle (E 218) (2 mg/g), parahydroxybenzoate de propyle (E 216) (1 mg/g), phénoxyéthanol, propylène glycol (E 1520) (20 mg/g), alcool oléylique, hydroxyde de sodium, eau purifiée
• -Soolantra est utilisé chez les patients adultes pour le traitement externe des lésions inflammatoires en cas de rosacée papulopustuleuse moyennement sévère à sévère (Investigator Global Assessment grades 3 et 4) (voir également section «Propriétés/Effets»).
• +Soolantra est utilisé chez les patients adultes pour le traitement externe des lésions inflammatoires en cas de rosacée papulopustuleuse moyennement sévère à sévère (Investigator Global Assessment grades 3 et 4) (voir également section « Propriétés/Effets »).
• -Posologie:
• -une application par jour avec 1 g de crème (correspondant à 10 mg d’ivermectine), jusqu’à 3 mois habituellement. Soolantra doit être appliqué sans interruption pendant toute la durée du traitement. En général, une amélioration est observable au bout de 4 semaines de traitement. En cas d’absence d’amélioration après 3 mois, le traitement doit être interrompu.
• -Un cycle de traitement ne doit être répété qu’après une évaluation du rapport bénéfice/risque individuel (voir sections «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• -Mode d’administration:
• -uniquement pour application dans le visage.
• -Application d’une quantité de médicament équivalente à un pois sur les cinq parties du visage: front, menton, nez et les deux joues. Le médicament doit ensuite être étalé en couche mince sur l’ensemble du visage, en évitant les yeux et les lèvres.
• -Les mains doivent être lavées après application.
• -Les produits cosmétiques ne peuvent être appliqués qu’une fois que le médicament a pénétré dans la peau.
• -
• +Posologie usuelle
• +Une application par jour avec 1 g de crème (correspondant à 10 mg d’ivermectine), jusqu’à 3 mois habituellement. Soolantra doit être appliqué sans interruption pendant toute la durée du traitement. En général, une amélioration est observable au bout de 4 semaines de traitement. En cas d’absence d’amélioration après 3 mois, le traitement doit être interrompu.
• +Un cycle de traitement ne doit être répété qu’après une évaluation du rapport bénéfice/risque individuel (voir sections « Effets indésirables » et « Pharmacocinétique »).
• -Affections rénales
• +Patients souffrant de troubles hépathiques
• +La prudence est de mise chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère
• +Patients souffrant de troubles rénaux
• -Affections hépatiques
• -La prudence est de mise chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir également section «Effets indésirables»).
• -Personnes âgées
• -Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées (voir également section «Effets indésirables»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés.
• -Aucune donnée n’est disponible quant à la sécurité et l’efficacité de Soolantra chez les enfants et adolescents. Soolantra ne doit donc pas être utilisé pour ce groupe d’âge.
• +Aucune donnée n’est disponible quant à l’innocuité et l’efficacité de Soolantra chez les enfants et adolescents. Soolantra ne doit donc pas être utilisé pour ce groupe d’âge.
• +Mode d’administration
• +Uniquement pour application dans le visage.
• +Application d’une quantité de médicament équivalente à un pois sur les cinq parties du visage : front, menton, nez et les deux joues. Le médicament doit ensuite être étalé en couche mince sur l’ensemble du visage, en évitant les yeux et les lèvres.
• +Les mains doivent être lavées après application.
• +Les produits cosmétiques ne peuvent être appliqués qu’une fois que le médicament a pénétré dans la peau.
• +
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients selon la composition.
• -L’utilisation de Soolantra n’a pas été étudiée jusqu’à présent chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique (voir également section «Effets indésirables»).
• -Le médicament contient:
• -L’ivermectine ne doit pas être administrée avec les puissants inhibiteurs de la P-glycoprotéine (P-gp) et du CYP3A4 (p. ex. kétoconazole, itraconazole), en raison d’un risque d’augmentation considérable des niveaux d’ivermectine.
• -L’ivermectine ne doit pas être administrée avec des substances à fenêtre thérapeutique étroite dont l’excrétion dépend largement de la P-gp (p. ex. digoxine, ciclosporine) étant donné que ceci peut entraîner une augmentation considérable des substrats de la P-gp (p. ex. digoxine, ciclosporine) du fait de l’inhibition marquée de la P-gp conditionnée par l’ivermectine.
• -La prudence est de mise lorsque Soolantra est administré avec des inhibiteurs modérés de la P-gp et des inhibiteurs de CYP3A4 étant donné que l’exposition à l’ivermectine peut être significativement élevée.
• +Au début du traitement, il peut y avoir une aggravation temporaire de la rosacée due à une réaction à la mort des acariens Demodex. Cette aggravation s’améliore généralement en une semaine avec la poursuite du traitement. En cas de détérioration grave avec réaction cutanée sévère, le traitement doit être interrompu.
• +L’utilisation de Soolantra n’a pas été étudiée jusqu’à présent chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
• +Interactions pertinentes (voir aussi « Interactions »)
• +L’ivermectine ne doit pas être administrée avec les puissants inhibiteurs de la P-glycoprotéine (P-gp) et du CYP3A4 (p. ex. itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, cobicistat), en raison d’un risque d’augmentation considérable des niveaux d’ivermectine.
• +La prudence est de mise lorsque Soolantra est administré avec des inhibiteurs modérés de la P-gp et de CYP3A4 étant donné que l’exposition à l’ivermectine peut être significativement élevée.
• +L’ivermectine est un puissant inhibiteur de la P-gp et peut entraîner une augmentation significative des concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp. Elle ne doit donc pas être utilisée avec des substances à marge thérapeutique étroite dont l’excrétion dépend essentiellement de la P-gp (p. ex. digoxine, ciclosporine).
• -Aucune étude clinique sur les interactions avec Soolantra n’a été réalisée jusqu’à présent (voir section «Pharmacocinétique» pour les données relatives à la biotransformation).
• -L’ivermectine ne doit pas être administrée avec les puissants inhibiteurs de la P-gp et du CYP3A4 (p. ex. kétoconazole, itraconazole), en raison d’un risque d’augmentation considérable des niveaux d’ivermectine.
• -L’ivermectine ne doit pas être administrée avec des substances à fenêtre thérapeutique étroite dont l’excrétion dépend largement de la P-gp (p. ex. digoxine, ciclosporine) étant donné que ceci peut entraîner une augmentation considérable des substrats de la P-gp (p. ex. digoxine, ciclosporine) du fait de l’inhibition marquée de la P-gp conditionnée par l’ivermectine.
• -On ne dispose pas de données sur l’interaction de l’ivermectine avec les substrats de la P-gp à fenêtre thérapeutique étroite (p.ex. digoxine, ciclosporine) chez l’homme.
• -On sait, du fait de nombreuses analyses chez l’animal (chiens, moutons, souris, nématodes résistants à l’ivermectine et autres espèces), que la voie d’excrétion principale de l’ivermectine passe par la P-gp. Parallèlement, l’ivermectine est un puissant inhibiteur de la P-gp et comparable, selon la littérature, à la ciclosporine en termes d’intensité de l’effet inhibiteur. La portée exacte de la part de la P-gp dans le métabolisme de l’ivermectine chez l’homme est inconnue. Selon la littérature, l’inhibiteur modéré de la P-gp azithromycine entraîne chez l’homme une hausse de l’AUC de l’ivermectine de 31%. Le lévamisole augmente, chez l’homme, l’AUC de l’ivermectine de 200%.
• -On ne dispose pas de données sur l’influence des puissants inhibiteurs de la P-gp (kétoconazole, itraconazole) sur l’ivermectine chez l’homme. Chez les moutons, le puissant inhibiteur de la P-gp itraconazole fait grimper l’AUC de l’ivermectine à 390%.
• -Il est possible que l’ivermectine soit également un inducteur modéré de la P-gp en concentrations élevées. In vitro ou lors d’un essai sur l’animal, il a été rendu compte, selon la littérature, d’une induction modérée de l’expression de la P-gp (ARN messager ou dans le tractus gastro-intestinal de souris).
• -Outre la forte interaction avec la P-gp, l’ivermectine est également un substrat de MRP1, MRP2 et MRP3. L’ivermectine inhibe la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui influence l’excrétion des médicaments dans le lait maternel.
• -La métabolisation de l’ivermectine par le CYP3A4 est moins importante, du point de vue quantitatif, par rapport à la P-gp. Dans une étude sur Soolantra, env. 27% de la quantité administrée d’ivermectine ont été attestés sous forme de métabolites. L’influence des inhibiteurs puissants de CYP3A4 (p. ex. kétoconazole, itraconazole) sur le métabolisme de l’ivermectine n’a pas été étudiée.
• -Grossesse/allaitement
• +Aucune étude clinique n’a été réalisée sur les interactions avec Soolantra. Des concentrations systémiques pertinentes d’ivermectine ayant été mesurées après application de Soolantra sur la peau du visage, les interactions décrites ci-dessous peuvent également se produire avec un traitement topique.
• +Influence d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’ivermectine
• +La principale voie d’élimination de l’ivermectine est la P-glycoprotéine (P-gp). La portée exacte de la part de la P-gp dans le métabolisme de l’ivermectine chez l’homme est inconnue. Dans les études animales, l’itraconazole, un puissant inhibiteur de la P-gp, a entraîné une multiplication par quatre environ de l’exposition. Chez l’homme, l’inhibiteur de la P-gp, le lévamisole, a multiplié par deux l’AUC de l’ivermectine selon la littérature ; pour l’inhibiteur modéré, l’azithromycine, une augmentation de 31 % de l’AUC de l’ivermectine a été décrite. Il n’existe pas de données cliniques sur l’influence des inhibiteurs puissants de la P-gp (tels que le kétoconazole ou l’itraconazole) sur la pharmacocinétique de l’ivermectine.
• +L’ivermectine est également un substrat des transporteurs MRP1, MRP2 et MRP3.
• +La métabolisation de l’ivermectine par l’enzyme hépatique CYP3A4 est moins importante, du point de vue quantitatif, par rapport à la P-gp. L’influence des inhibiteurs puissants de CYP3A4 (p. ex. voriconazole, posaconazole, clarithromycine, kétoconazole, itraconazole) sur le métabolisme de l’ivermectine n’a pas été étudiée.
• +L’ivermectine ne doit pas être utilisée avec des inhibiteurs puissants de la P-gp ou du CYP3A4 (p. ex. itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, ritonavir, cobicistat) car cela peut conduire à une augmentation significative des niveaux d’ivermectine (voir « Mises en garde / Précautions »).
• +Influence de l’ivermectine sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
• +In vitro, l’ivermectine n’est pas un inhibiteur des isozymes 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 4A11 ou 2E1 du CYP450 et n’est pas non plus un inducteur du CYP1A2, 2B6, 2C9 ou 3A4.
• +Selon la littérature, l’ivermectine est un inducteur modéré de la P-gp à des concentrations élevées. Aucune donnée clinique n’est disponible sur les interactions potentielles avec les substrats de la P-gp à marge thérapeutique étroite. Mais du fait de l’effet d’inhibition marqué de l’ivermectine au niveau de la P-gp, des interactions cliniquement pertinentes avec les substrats de la P-gp ne peuvent être exclues en cas d’application topique prolongée. L’ivermectine ne doit donc pas être utilisée conjointement avec des substances à marge thérapeutique étroite dont l’excrétion dépend essentiellement de la P-gp (p. ex. digoxine, ciclosporine).
• +L’ivermectine inhibe la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui influence l’excrétion des médicaments dans le lait maternel.
• +Grossesse, allaitement
• -Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation de l’ivermectine chez la femme enceinte. Des études de toxicité de reproduction en cas d’administration orale ont montré que l’ivermectine est tératogène chez le rat et le lapin (voir «Données précliniques»). Pendant la grossesse, Soolantra ne doit pas être administré, sauf nécessité absolue.
• +Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation de l’ivermectine chez la femme enceinte. Des études de toxicité de reproduction en cas d’administration orale ont montré que l’ivermectine est tératogène chez le rat et le lapin (voir « Données précliniques »). Pendant la grossesse, Soolantra ne doit pas être utilisé, sauf nécessité absolue.
• -Après administration orale, l’ivermectine est excrétée dans le lait maternel. L’excrétion dans le lait maternel après l’administration topique n’a pas été évaluée. Des données tirées d’essais sur l’animal suggèrent également une excrétion de l’ivermectine dans le lait et une toxicité néonatale en résultant. Les risques pour les enfants allaités ne peuvent être exclus étant donné que les nourrissons ne doivent pas être exposés au substrat de la P-gp ivermectine en raison de l’immaturité en termes de développement de la barrière hémato-encéphalique. Soolantra ne doit pas être administré durant l’allaitement. Si un traitement par Soolantra est nécessaire, l’enfant doit être sevré.
• +Après administration orale, l’ivermectine est excrétée dans le lait maternel. L’excrétion dans le lait maternel après l’administration topique n’a pas été évaluée. Des données tirées d’essais sur l’animal suggèrent également une excrétion de l’ivermectine dans le lait et une toxicité néonatale en résultant. Un risque pour le nouveau-né allaité ne peut donc pas être exclu. Soolantra ne doit pas être administré durant l’allaitement. Si un traitement par Soolantra est nécessaire, l’enfant doit être sevré.
• -Résumé du profil de sécurité
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les suivants: sensation de brûlure cutanée, irritations cutanées, prurit et sécheresse cutanée, survenant chacun chez 1% ou moins des patients traités avec le médicament dans les études cliniques. Les effets indésirables diminuent normalement lorsque le traitement est poursuivi.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment signalés lors des essais cliniques étaient une sensation de brûlure sur la peau, une irritation cutanée, un prurit et une sécheresse cutanée. Les effets indésirables diminuent généralement avec l’augmentation de la durée du traitement.
• -Les effets indésirables rapportés lors de l’utilisation de Soolantra dans des études cliniques et/ou lors de la surveillance de marché sont répertoriés ci-dessous. Ils sont classés, par classe de systèmes d’organes et par fréquence selon les critères suivants: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000), inconnus (sur la base principalement des déclarations spontanées issues de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut être estimée).
• +Soolantra provoque, après application sur la peau du visage, des niveaux d’ivermectine durables pertinents sur le plan systémique tant chez des volontaires sains que chez des patients présentant une rosacée papulopustuleuse (voir « Pharmacocinétique »). Les effets systémiques ne sont donc en principe pas exclus.
• +Les effets indésirables rapportés lors de l’utilisation de Soolantra dans des études cliniques et/ou lors de la surveillance de marché sont répertoriés ci-dessous. Ils sont classés, par classe de systèmes d’organes et par fréquence selon les critères suivants : très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1 000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1 000), très rares (<1/10 000), inconnus (sur la base principalement des déclarations spontanées issues de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut être estimée).
• -Au cours des études cliniques portant sur Soolantra, la survenue de neutropénies légères <1,5 g/l a été rapportée. Une fréquence systématique de neutropénies légères <1,5 g/l dans les bras ivermectine n'a pas pu être constatée. Par rapport aux groupes de contrôle, les cas de neutropénies légères <1,5 g/l se sont répartis comme suit:
• +Au cours des études cliniques portant sur Soolantra, la survenue de neutropénies légères <1,5 g/l a été rapportée. Une fréquence systématique de neutropénies légères <1,5 g/l dans les bras ivermectine n’a pas pu être constatée. Par rapport aux groupes de contrôle, les cas de neutropénies légères <1,5 g/l se sont répartis comme suit :
• - Acide azélaïquea (N=418) Ivermectine 1%b (N=2047) Ivermectine <1%c (N=98) Ivermectine >1%d (N=48) Métronidazole 0,75%e (N=532) Crème Véhicule (N=617)
• -N(%) de volontaires présentant une neutropénie légère (<1,5 g/l) 9 (2,2%) 26 (1,3%) 1 (1,0%) 0 (0,0%) 4 (0,8%) 5 (0,8%)
• + Acide azélaïquea (N=418) Ivermectine 1 %b (N=2047) Ivermectine <1 %c (N=98) Ivermectine >1 %d (N=48) Métronidazole 0,75 %e (N=532) Crème Véhicule (N=617)
• +N(%) de volontaires présentant une neutropénie légère (<1,5 g/l) 9 (2,2 %) 26 (1,3 %) 1 (1,0 %) 0 (0,0 %) 4 (0,8 %) 5 (0,8 %)
• -a)L’acide azélaïque correspond à de l’acide azélaïque 15% gel deux fois par jour
• -b)CD5024 1% correspond à de l’ivermectine 1% crème une fois par jour
• -c)CD5024<1% correspond à de l'ivermectine 0,03% crème une fois par jour, 0,1% crème une fois par jour et 0,3% crème une fois par jour
• -d)CD5024>1% correspond à de l’ivermectine 1% crème deux fois par jour
• -e) Métronidazole 0,75% correspond à du métronidazole 0,75% crème deux fois par jour
• +a)L’acide azélaïque correspond à de l’acide azélaïque 15 % gel deux fois par jour
• +b)CD5024 1 % correspond à de l’ivermectine 1 % crème une fois par jour
• +c)CD5024<1 % correspond à de l’ivermectine 0,03 % crème une fois par jour, 0,1 % crème une fois par jour et 0,3 % crème une fois par jour
• +d)CD5024>1 % correspond à de l’ivermectine 1 % crème deux fois par jour
• +e) Métronidazole 0,75 % correspond à du métronidazole 0,75 % crème deux fois par jour
• -Très rares: réactions d’hypersensibilité avec réactions systémiques telles que l’œdème périphérique
• +Très rares : réactions d’hypersensibilité avec réactions systémiques telles que l’œdème périphérique
• +Fréquence inconnue : gonflement du visage
• +
• -Dans deux études comparatives contrôlées par véhicule, en double aveugle, randomisées, des valeurs de transaminases plus élevées ont été observées dans le groupe Soolantra et le groupe placebo. Il y avait au début de l’étude un déséquilibre eu égard au pourcentage des volontaires présentant une valeur de transaminases supérieure à la limite supérieure de la gamme normale (ULN) entre le groupe ivermectine et le groupe véhicule:
• --71 des 880 volontaires (8,1%) du groupe ivermectine, 24 des 434 volontaires (5,5%) du groupe véhicule avaient des valeurs AST supérieures à ULN
• --41 des 880 volontaires (4,7%) du groupe ivermectine, 13 des 434 volontaires (3,0%) du groupe véhicule avaient des valeurs ALT supérieures à ULN
• -Au terme des 12 semaines de ces deux études, les élévations des valeurs de transaminases des deux groupes se répartissaient selon les indications du tableau 1.
• -Tableau 2
• -Nombre de volontaires présentant une élévation d’au moins une valeur hépatique Ivermectine 1% crème Véhicule
• -N=880 N=434
• -Total AST ou ALT >5 x ULN 3 (0,34%) 1 (0,23%)
• -Total AST ou ALT >3 x ULN 6 (0,68%) 4 (0,92%)
• -Total AST ou ALT > ULN 91 (10,34%) 23 (5,30%)
• -
• +Fréquents : élévation des transaminases
• -Fréquent: sensation de brûlure cutanée
• -Occasionnel: irritations cutanées, prurit, sécheresse cutanée
• -Rare: érythème, dermatite de contact (allergique ou irritative)
• -Fréquence inconnue: gonflement du visage, aggravation de la rosacée
• -La biodisponibilité cutanée relative de l’ivermectine a été, dans cette étude comparative (par rapport à une prise orale de 6 mg), de 16% pour Soolantra.
• -Soolantra provoque, après application sur la peau du visage, des niveaux d’ivermectine durables pertinents sur le plan systémique tant chez des volontaires sains que chez des patients présentant une rosacée papulopustuleuse (voir «Propriétés/Effets», «Pharmacocinétique»). Les effets systémiques ne sont donc en principe pas exclus.
• +Fréquent : sensation de brûlure cutanée
• +Occasionnels : irritation cutanée, prurit, sécheresse cutanée, exacerbation de la rosacée
• +Rare : érythème, dermatite de contact (allergique ou irritative)
• +L’annonce d’effets indésirables présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet indésirable nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Chez l’homme, lors d’exposition accidentelle ou significative à des quantités inconnues de préparations vétérinaires d’ivermectine, par ingestion, inhalation, injection ou exposition des surfaces du corps, les effets indésirables suivants ont été rapportés le plus fréquemment: éruption cutanée, œdème, maux de tête, vertiges, asthénie, nausées, vomissements et diarrhée. D’autres effets indésirables ont été rapportés dont: convulsion, ataxie, dyspnée, douleurs abdominales, paresthésies, urticaire et dermite de contact. L’ivermectine est neurotoxique à hautes doses systémiques par action au niveau des récepteurs GABA.
• -En cas d’ingestion accidentelle, un traitement symptomatique pourrait inclure: équilibration hydro-électrolytique parentérale, assistance respiratoire (oxygène et ventilation mécanique si nécessaire) et agents hypertensifs (en cas d’hypotension cliniquement significative). Des vomissements provoqués et/ou un lavage gastrique dès que possible suivis par des laxatifs et d’autres mesures habituelles antipoison peuvent être indiqués pour empêcher l’absorption de la substance ingérée, si nécessaire.
• -Propriétés/effets
• -Code ATC: D11AX22
• +L’ivermectine est neurotoxique à hautes doses systémiques par action au niveau des récepteurs GABA.
• +Chez l’homme, en cas d’exposition à un niveau significatif à des quantités inconnues de préparations vétérinaires d’ivermectine, par ingestion, inhalation, injection ou exposition des surfaces du corps, les effets indésirables suivants ont été rapportés le plus fréquemment : éruption cutanée, œdème, maux de tête, vertiges, asthénie, nausées, vomissements et diarrhée. D’autres effets indésirables ont été rapportés dont : convulsion, ataxie, dyspnée, douleurs abdominales, paresthésies, urticaire et dermite de contact.
• +En cas de prise orale, un traitement de soutien est nécessaire. Si cela est indiqué, des fluides et des électrolytes parentéraux, une assistance respiratoire (oxygène et ventilation mécanique si nécessaire) et des antihypertenseurs (en cas d’hypotension cliniquement pertinente) doivent être utilisés. Des vomissements provoqués et/ou un lavage gastrique dès que possible suivis par des laxatifs et d’autres mesures habituelles antipoison peuvent être utilisés pour empêcher une absorption de l’ivermectine.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +D11AX22
• +Pharmacodynamique
• +Non pertinent.
• +
• -Soolantra appliqué une fois par jour au coucher a été évalué dans le traitement des lésions inflammatoires de la rosacée dans deux études cliniques de même méthodologie, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus véhicule. Ces études ont été menées sur 1371 sujets âgés de 18 ans et plus qui ont été traités une fois par jour pendant 12 semaines avec Soolantra ou le véhicule.
• -Parmi les sujets, 96% étaient de type caucasien et 67% étaient des femmes. D’après l’échelle à 5 niveaux, IGA (Investigator Global Assessment/Évaluation Globale par l’Investigateur), 79% des sujets ont présenté un score modéré (IGA=3) et 21% un score sévère (IGA=4) à l’inclusion.
• -Les 2 critères principaux d’efficacité des 2 études cliniques étaient le taux de succès défini par le résultat IGA (% de sujets «sans inflammation» et «presque sans inflammation» à la semaine 12 de l’étude) et la différence absolue du nombre de lésions inflammatoires par rapport à l’inclusion L’échelle IGA est basée sur les définitions suivantes:
• -Tableau 3 : Échelle Investigator Global Assessment (IGA)
• +Soolantra appliqué une fois par jour au coucher a été évalué dans le traitement des lésions inflammatoires de la rosacée dans deux études cliniques de même méthodologie, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus véhicule. 1 371 patients âgés de 18 ans ou plus y ont participé. Ces derniers ont été traités avec Soolantra ou le véhicule une fois par jour pendant 12 semaines.
• +Au total, 96 % des patients avaient la peau claire et 67 % étaient des femmes. D’après l’échelle à 5 niveaux, IGA (Investigator Global Assessment/Évaluation Globale par l’Investigateur), 79 % des patients ont présenté un score modéré (IGA=3) et 21 % un score sévère (IGA=4) à l’inclusion.
• +Les 2 critères principaux d’efficacité des 2 études cliniques étaient le taux de succès défini par le résultat IGA (% de patients « sans inflammation » et « presque sans inflammation » à la semaine 12) et la différence absolue du nombre de lésions inflammatoires par rapport à l’inclusion. L’échelle IGA est basée sur les définitions suivantes :
• +Tableau 2 : Échelle Investigator Global Assessment (IGA)
• -Les résultats des deux études cliniques ont démontré que Soolantra appliqué une fois par jour pendant 12 semaines était plus efficace selon les statistiques que son véhicule en termes de taux de succès du score IGA et de différence absolue du nombre de lésions inflammatoires (p<0,001, voir tableau 4 et figure 1, figure 2, figure 3 et figure 4).
• -Le tableau et les figures suivants présentent l’efficacité des résultats des deux études.
• -Tableau 4 : Résultats d’efficacité
• +Dans les deux études, Soolantra s’est révélé statistiquement supérieur à la crème véhicule pour les deux critères d’évaluation principaux (p<0,001, voir tableau 4 et figure 1, figure 2, figure 3 et figure 4), l’effet se manifestant après 4 semaines de traitement.
• +Tableau 3 : Résultats de l’efficacité
• -Figures 1 et 2: Taux de succès selon l’IGA au cours du temps, en semaine
• +Figures 1 et 2 : Taux de succès selon l’IGA au cours du temps, en semaine
• -Figures 3 et 4: Différence absolue moyenne du nombre de lésions inflammatoires depuis l’inclusion au cours du temps, en semaine
• +Figures 3 et 4 : Différence absolue moyenne du nombre de lésions inflammatoires depuis l’inclusion au cours du temps, en semaine
• -Soolantra était significativement supérieur à son véhicule pour les 2 critères principaux d’efficacité avec un début d’efficacité dès 4 semaines de traitement (p<0,05).
• -L’IGA a été évaluée lors de l’extension de 40 semaines des deux études cliniques: la part des volontaires traités par Soolantra qui ont obtenu un score IGA de 0 ou 1 a continué à augmenter jusqu’à la semaine 52. Le taux de succès (IGA=0 ou 1) à la semaine 52 a été, pour les études 1 et 2, respectivement de 71% et 76%.
• -L’efficacité et la sécurité du médicament dans le traitement des lésions inflammatoires de la rosacée ont également été évaluées dans une étude clinique randomisée, investigateur aveugle, contrôlée versus comparateur actif. L’étude a été menée sur 962 sujets âgés de 18 ans et plus qui ont été traités pendant 16 semaines avec Soolantra, une fois par jour, ou une crème de métronidazole dosée à 7,5 mg/g, deux fois par jour. Dans cette étude, 99,7% des sujets étaient de type caucasien et 65,2% étaient des femmes; sur l’échelle IGA, à l’inclusion, 83,3% des sujets avaient un score modéré (IGA=3) et 16,7% un score sévère (IGA=4) (voir figure 5).
• -Avec une réduction de 83,0% et de 73,7% par rapport à la ligne de base dans les groupes ivermectine et métronidazole (<0,001), les résultats de l'étude sur le critère principal d'efficacité (différence moyenne du pourcentage de lésions inflammatoires) ont montré que Soolantra était statistiquement supérieur à la crème de métronidazole dosée à 7,5 mg/g au bout de 16 semaines de traitement. La supériorité de Soolantra à la semaine 16 a été confirmée sur la base du score IGA et de la variation absolue du nombre de lésions inflammatoires (critères d’évaluation secondaires) (p <0,001).
• -Figure 5: Différence moyenne en pourcentage au cours du temps, en semaine
• +L’IGA a aussi été évaluée lors de l’extension de 40 semaines des deux études cliniques : la part des patients traités par Soolantra qui ont obtenu un score IGA de 0 ou 1 a continué à augmenter jusqu’à la semaine 52. Le taux de succès (IGA=0 ou 1) à la semaine 52 a été, pour les études 1 et 2, respectivement de 71 % et 76 %.
• +L’efficacité et la sécurité du médicament dans le traitement des lésions inflammatoires de la rosacée ont également été évaluées dans une autre étude clinique randomisée, investigateur aveugle, contrôlée versus comparateur actif sur n=962 patients >18 ans. Les patients ont été traités pendant 16 semaines, soit avec Soolantra une fois par jour, soit avec la crème métronidazole 7,5 mg/g deux fois par jour. Dans cette étude, 99,7 % des patients étaient de type caucasien et 65,2 % étaient des femmes ; sur l’échelle IGA, à l’inclusion, 83,3 % des patients avaient un score modéré (IGA=3) et 16,7 % un score sévère (IGA=4). Le critère principal d’efficacité de cette étude était la variation moyenne en % du nombre de lésions inflammatoires.
• +Après 16 semaines de traitement, Soolantra s’est avéré statistiquement plus efficace que la crème de métronidazole à 7,5 mg/g (p<0,001), avec une réduction des lésions de 83,0 % et 73,7 % par rapport à l’inclusion dans les groupes ivermectine et métronidazole, respectivement (voir figure 5). Les résultats concernant les critères d’évaluation secondaires que sont le score IGA et la variation absolue du nombre de lésions inflammatoires à la semaine 16 ont confirmé la supériorité de Soolantra (p<0,001).
• +Figure 5 : Différence moyenne en pourcentage au cours du temps, en semaine
• -Dans toutes les études cliniques, un total d’environ 300 sujets âgés de plus de 65 ans ont été traités avec le médicament. Entre les volontaires âgés de plus de 65 ans et les volontaires âgés de 18 à 65 ans, aucune différence significative du profil d’efficacité et de tolérance n’a été observée.
• -Comme on a pu l’observer lors d’un traitement à long terme de moins d’un an, le profil de sécurité décrit à la section Effets indésirables est demeuré stable dans les conditions d’utilisation à long terme. Cependant, un traitement de 3 mois ne doit être répété qu’après une évaluation du rapport bénéfice/risque individuel (voir également sections «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• +Dans toutes les études cliniques, un total d’environ 300 patients âgés de plus de 65 ans ont été traités avec le médicament. Entre les patients âgés de plus de 65 ans et ceux âgés de 18 à 65 ans, aucune différence significative n’a été observée en termes d’efficacité ou de sécurité.
• +Le profil de sécurité décrit dans la rubrique « Effets indésirables » est resté stable sur 12 mois dans l’étude d’extension. Néanmoins, un traitement de plus de 3 mois ne doit être répété qu’après une évaluation du rapport bénéfice/risque individuel.
• -La pharmacocinétique de l’ivermectine a été analysée chez 32 volontaires sains lors de l’étude RD.03.SRE.40007. Les paramètres PC de l’ivermectine 10 mg/dose (=1 g de crème) cutanée administrée au niveau du visage correspondent à la description du tableau (dose unique, 1x par jour pendant 28 jours, 2x par jour pendant 28 jours):
• -Tableau 5
• - Cmax Tmax T1/2 AUC0-12h AUC0-24h AUCinf
• +La pharmacocinétique de l’ivermectine a été analysée chez 32 volontaires sains. Les paramètres PC de l’ivermectine 10 mg/dose (=1 g de crème) cutanée utilisée au niveau du visage correspondaient à la description du tableau (dose unique, 1x par jour pendant 28 jours, 2x par jour pendant 28 jours) :
• +Tableau 4
• + Cmax Tmax T1/2 AUC0-12 h AUC0-24 h AUCinf
• -Dans le cadre de l’étude RD.03.SRE.40064, un total de 17 (15 l’ayant achevé) patients présentant une rosacée sévère non contrôlée prenant 1 gramme de crème 1x par jour (=10 mg d’ivermectine par dose) ont été étudiés pendant 28 jours en termes de pharmacocinétique. Les paramètres PC constatés dans le cadre de l’étude RD.03.SRE.40064 chez les 15 patients qui ont terminé l’étude sont les suivants:
• -Tableau 6
• - Cmin Cmax Tmax T1/2 AUC0-24h AUCt AUCinf
• +Dans une autre étude, la pharmacocinétique de l’ivermectine (1x par jour, 1 g de crème correspondant à 10 mg d’ivermectine) a été étudiée sur un total de 17 patients atteints de rosacée sévère pendant 28 jours. Chez les 15 patients qui ont entièrement terminé l’étude, les paramètres pharmacocinétiques étaient les suivants :
• +Tableau 5
• + Cmin Cmax Tmax T1/2 AUC0-24 h AUCt AUCinf
• -À l’état d’équilibre, les concentrations d’exposition systémiques d’ivermectine sont en moyenne inférieures (AUC0-24hr: 36 ± 16 ng.hr/ml) à celles qui ont été obtenues après une dose unique orale de 6 mg d’ivermectine chez les volontaires sains (AUC0-24hr: 134 ± 66 ng.hr/ml) (voir schéma). La biodisponibilité cutanée relative de l’ivermectine a été, dans cette étude comparative, de 16% pour Soolantra.:
• +À l’état d’équilibre, les concentrations d’exposition d’ivermectine sont en moyenne inférieures (AUC0-24 hr : 36 ± 16 ng.hr/ml) à celles qui ont été mesurées après une dose unique orale de 6 mg d’ivermectine chez les volontaires sains (AUC0-24 hr : 134 ± 66 ng.hr/ml) (voir schéma). La biodisponibilité cutanée relative de l’ivermectine a été, dans cette étude comparative, de 16 % pour Soolantra. :
• -Figure 6: Concentrations plasmatiques d’ivermectine (moyenne ± SD) pour application orale contre topique (études 18120 et 40064)
• -Lors de la durée de traitement plus longue de 52 semaines, dans les études de phase 3, les concentrations d’exposition systémique d’ivermectine étaient à peu près comparables à celles après le traitement de 2 semaines, la dispersion individuelle des valeurs étant très grande. Une petite partie des patients traités par Soolantra crème a atteint des expositions systémiques, qui se situaient à peu près dans la plage d’exposition moyenne après administration orale de 6 mg d’ivermectine.
• +Figure 6 : Concentrations plasmatiques d’ivermectine (moyenne ± SD) pour application orale contre topique (études 18120 et 40064)
• +Dans les études de phase 3, l’exposition à l’ivermectine pendant la période de traitement de 52 semaines était à peu près comparable à celle après deux semaines de traitement, avec une très grande variabilité interindividuelle. Une petite partie des patients traités par Soolantra crème a atteint une exposition systémique, qui se situait à peu près dans la plage d’exposition moyenne après administration orale de 6 mg d’ivermectine.
• -Une étude in vitro a montré que l’ivermectine est liée aux protéines plasmatiques à plus de 99% et est liée essentiellement à l’albumine sérique humaine. Aucune liaison significative de l’ivermectine aux érythrocytes n’a été observée.
• +L’ivermectine est liée à plus de 99 % aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine sérique. Aucune liaison significative de l’ivermectine aux érythrocytes n’a été observée.
• -Il n’a pas été réalisé d’étude de bilan massique exhaustive chez les personnes prenant de l’ivermectine et le métabolisme de l’ivermectine chez l’homme n’a pas été totalement clarifié. On sait, du fait de nombreuses analyses chez l’animal (chiens, moutons, souris, nématodes résistants à l’ivermectine et autres espèces), que la voie d’excrétion principale de l’ivermectine passe par la P-gp. Parallèlement, l’ivermectine est un puissant inhibiteur de la P-gp et comparable, selon la littérature, à la ciclosporine en termes d’intensité de l’effet inhibiteur. La portée exacte de la part de la P-gp dans le métabolisme de l’ivermectine chez l’homme est inconnue. Selon la littérature, l’inhibiteur modéré de la P-gp azithromycine entraîne chez l’homme une hausse de l’AUC de l’ivermectine de 31%. Le lévamisole augmente, chez l’homme, l’AUC de l’ivermectine de 200%. On ne dispose pas de données sur l’influence des puissants inhibiteurs de la P-gp (kétoconazole, itraconazole) sur l’ivermectine chez l’homme. Chez les moutons, le puissant inhibiteur de la P-gp itraconazole fait grimper l’AUC de l’ivermectine à 390%. Il est possible que l’ivermectine soit également un inducteur modéré de la P-gp en concentrations élevées. In vitro ou lors d’un essai sur l’animal, il a été rendu compte, selon la littérature, d’une induction modérée de l’expression de la P-gp (ARN messager ou dans le tractus gastro-intestinal de souris).
• -On ne dispose pas de données sur l’interaction de l’ivermectine avec les substrats sensibles de la P-gp (ciclosporine, digoxine) chez l’homme. Notamment du fait de l’effet d’inhibition marqué de l’ivermectine au niveau de la P-gp, des interactions cliniquement pertinentes avec les substrats de la P-gp ne peuvent être exclues en cas d’application topique prolongée.
• -Outre la forte interaction avec la P-gp, l’ivermectine est également un substrat de MRP1, MRP2 et MRP3. L’ivermectine inhibe la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui influence l’excrétion des médicaments dans le lait maternel.
• -La métabolisation de l’ivermectine par le CYP3A4 est moins importante, du point de vue quantitatif, par rapport à la P-gp. Dans une étude sur Soolantra, env. 27% de la quantité administrée d’ivermectine ont été attestés sous forme de métabolites. Deux métabolites de l’ivermectine ont été identifiés dans une étude clinique de pharmacocinétique en utilisation maximale et évalués au cours des études cliniques de phase 2 (3''-O-déméthyl-ivermectine et 4a-hydroxy-ivermectine). Les métabolites ont atteint l’état d’équilibre à 2 semaines de traitement, avec aucun signe d’accumulation (jusqu’à 12 semaines). L’influence des inhibiteurs puissants de CYP3A4 (p. ex. kétoconazole, itraconazole) sur le métabolisme de l’ivermectine n’a pas été étudiée.
• -Des études in vitro montrent que l’ivermectine n’inhibe pas les isoenzymes CYP450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 4A11 ou 2E1. L’ivermectine n’introduit pas, dans les cultures d’hépatocytes humaines, l’expression des enzymes CYP450 (1A2, 2B6, 2C9 ou 3A4).
• +Il n’a pas été réalisé d’étude de bilan massique exhaustive chez les personnes prenant de l’ivermectine et le métabolisme de l’ivermectine chez l’homme n’a pas été totalement clarifié. De nombreuses études animales ont montré que l’excrétion par la P-gp est la principale voie d’élimination de l’ivermectine. La portée exacte de la part de la P-gp dans le métabolisme de l’ivermectine chez l’homme est toutefois inconnue.
• +La métabolisation de l’ivermectine par le CYP3A4 est moins importante, du point de vue quantitatif, par rapport à la P-gp. Dans une étude sur Soolantra, env. 27 % de la quantité administrée d’ivermectine ont été attestés sous forme de métabolites. Deux de ces métabolites ont été identifiés (3”-Odéméthylivermectine et 4ahydroxy-ivermectine). Ceux-ci ont atteint l’état d’équilibre après 2 semaines de traitement, sans accumulation ultérieure (jusqu’à 12 semaines).
• -La demi-vie terminale était en moyenne de 6 jours (moyenne: 145 heures, intervalle de 92 à 238 heures) chez les patients recevant une application cutanée quotidienne du médicament pendant 28 jours (étude clinique de pharmacocinétique en utilisation maximale). Il faut donc 4 à 6 semaines pour que le Soolantra accumulé dans l’organisme soit entièrement éliminé.
• -La pharmacocinétique de l’ivermectine n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale et hépatique (voir également section «Effets indésirables»).
• +Chez les patients chez qui Soolantra a été utilisé une fois par jour pendant 28 jours, la demi-vie terminale était en moyenne de 6 jours (moyenne : 145 heures, fourchette 92-238 heures).
• +Cinétique des groupes de patients spéciaux
• +La pharmacocinétique de l’ivermectine n’a pas été étudiée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique.
• -Génotoxicité
• -L’ivermectine n’a pas présenté d’effet mutagène in vitro (test d’Ames et du lymphome de souris) et a été non clastogène dans un test de micronoyaux in vivo chez les rats.
• -Une étude de cancérogénicité orale de deux ans chez les rats n’a pas fait ressortir de taux de tumeurs élevé en cas de posologies jusqu’à 3 mg/kg/jour. À cette posologie, l’exposition plasmatique (AUC) chez les animaux présente au moins 282 fois l’exposition chez l’homme à la recommandation de posologie humaine maximale en cas d’application locale. À la posologie plus élevée de 9 mg/kg/jour, une incidence élevée d’adénomes hépatocellulaires chez les animaux mâles à pertinence clinique inconnue a été observée. Une étude de cancérogénicité de deux ans avec application dermique d’ivermectine 10 mg/g crème chez les souris n’a pas fait ressortir de taux de tumeurs élevé. À cette posologie, l’exposition (AUC) chez les souris correspondait à 352 fois de l’exposition chez l’homme à la recommandation de posologie humaine maximale.
• +Une étude de cancérogénicité orale de deux ans chez les rats n’a pas fait ressortir de taux de tumeurs élevé en cas de posologies jusqu’à 3 mg/kg/jour. À cette posologie, l’exposition plasmatique (AUC) chez l’animal est au moins 282 fois supérieure à l’exposition résultant de l’utilisation topique chez l’homme à la recommandation de posologie humaine maximale. À la posologie plus élevée de 9 mg/kg/jour, une incidence élevée d’adénomes hépatocellulaires chez les animaux mâles à pertinence clinique inconnue a été observée. Une étude de cancérogénicité de deux ans avec application dermique d’ivermectine 10 mg/g crème chez les souris n’a pas fait ressortir de taux de tumeurs élevé. À cette posologie, l’exposition (AUC) chez les souris correspondait à 352 fois l’exposition chez l’homme à la recommandation de posologie humaine maximale.
• -La toxicité néonatale chez des rats avec administration orale n’a probablement pas présenté de rapport avec l’exposition dans l’utérus, mais avec l’exposition postnatale par l’intermédiaire du lait maternel, ce qui a entraîné des concentrations d’ivermectine élevées dans le cerveau et dans le plasma de la progéniture.
• +La toxicité néonatale après administration orale chez le rat n’a montré aucune corrélation avec l’exposition intra-utérine, mais a montré une corrélation avec l’exposition postnatale via le lait maternel. Cela a entraîné des concentrations élevées d’ivermectine dans le plasma et le cerveau de l’enfant.
• +Génotoxicité
• +L’ivermectine n’a pas présenté d’effet mutagène in vitro (test d’Ames et du lymphome de souris) et a été non clastogène dans un test de micronoyaux in vivo chez les rats.
• -Ivermectine 1% crème était irritant pour la peau des lapins en conditions occlusives, mais présentait de façon générale, une bonne tolérance cutanée après une application dermique répétée chez les souris, les rats et les porcs miniatures. Une sensibilisation cutanée ou une photosensibilisation n’est pas à exclure. Le potentiel de phototoxicité peut cependant être qualifié de faible.
• +Ivermectine 1 % crème était irritant pour la peau des lapins en conditions occlusives, mais présentait de façon générale, une bonne tolérance cutanée après une application dermique répétée chez les souris, les rats et les porcs miniatures. Une sensibilisation cutanée ou une photosensibilisation n’est pas à exclure. Le potentiel de phototoxicité peut cependant être qualifié de faible.
• -Récipient: tube en plastique avec sécurité enfants.
• +Récipient : tube en plastique avec sécurité enfants.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• -Tenir hors de portée des enfants.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30°C, ne pas congeler.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur le récipient.
• +Conservation après ouverture
• +Remarques concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Ne pas congeler.
• +Tenir hors de la portée des enfants.
• +
• -Tube de crème 30 g ou 60 g (B)
• +Tube de 30 g. [B]
• -Galderma SA, CH-6330 Cham
• +Galderma SA, CH-6300 Zoug
• -Novembre 2018
• +Août 2020