• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Tenofovirdisoproxil (als Tenofovirdisoproxilphosphat).
• -Hilfsstoffe: Laktose-Monohydrat, Color.: Indigocarmin (E132), Carmin (E120), oleum hydrogenatum vegetabile (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt), Excip. pro compresso obducto.
• -Jede Filmtablette enthält 100 mg Laktose-Monohydrat.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Lactab zu 245 mg Tenofovirdisoproxil (entsprechend 291.22 mg Tenofovirdisoproxilphosphat).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -HIV-1-Infektion
• -Tenofovir-Mepha ist indiziert in Kombination mit Emtricitabin oder Lamivudin und einem nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) oder einem Proteaseinhibitor für die Behandlung von antiretroviral naiven HIV-1-infizierten Erwachsenen über 18 Jahren.
• -Tenofovir-Mepha soll nicht Bestandteil einer Dreifach-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI)-Kombination sein. Für weitere nicht empfohlene antiretrovirale Arzneimittelkombinationen: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen».
• -Tenofovir-Mepha ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln bei HIV-1-infizierten Patienten über 18 Jahren, bei denen ein virologisches Versagen der antiretroviralen Kombinationsbehandlung (ART) aufgetreten ist. Der Nutzen von Tenofovirdisoproxil zur Behandlung einer HIV-1-Infektion wurde in Intensivierungsstudien gezeigt, bei denen Tenofovirdisoproxil zusätzlich zu einer bestehenden ART gegeben wurde. Der überwiegende Anteil der Patienten wurde mit einer Dreifach-Kombinationstherapie gegen HIV vorbehandelt und zeigte ein frühes virologisches Versagen (<10'000 HIV-RNA Kopien/ml), wobei der grössere Anteil der Patienten <5'000 HIV-RNA Kopien/ml hatte. Zum jetzigen Zeitpunkt ist der Nutzen von Tenofovir-Mepha bei Patienten mit mehr als 10'000 HIV-RNA Kopien/ml unbekannt.
• -Bei der Entscheidung über ein neues Behandlungsschema für Patienten mit HIV-1-Infektion, bei denen eine antiretrovirale Therapie versagt hat, müssen die Mutationsmuster der verschiedenen Arzneimittel und die vorangegangenen Therapien beim einzelnen Patienten sorgfältig berücksichtigt werden. Ein Resistenztest - sofern verfügbar - kann angebracht sein.
• -Hepatitis-B-Infektion
• -Tenofovir-Mepha ist indiziert für die Behandlung chronischer Hepatitis B bei Erwachsenen mit:
• -·kompensierter Lebererkrankung mit nachgewiesener aktiver viraler Replikation, dauerhaft erhöhten Alaninaminotransferase-(ALT-)Werten im Serum und histologischem Nachweis einer aktiven Entzündung und/oder Fibrose (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «HBV-Daten», «Klinische Wirksamkeit»).
• -·dekompensierter Lebererkrankung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»; «Unerwünschte Wirkungen»; und «Eigenschaften/Wirkungen», «HBV-Daten», «Klinische Wirksamkeit»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Therapie soll nur durch einen Arzt bzw. eine Ärztin eingeleitet werden, der bzw. die in der Behandlung der HIV-Infektion und/oder chronischer Hepatitis-B erfahren ist.
• -Bei Patienten mit Schluckbeschwerden kann Tenofovir-Mepha in ca. 100 ml Wasser, Orangensaft oder Traubensaft aufgelöst werden.
• -Erwachsene
• -Die empfohlene Dosis von Tenofovir-Mepha für die Behandlung von HIV oder chronischer Hepatitis B beträgt 245 mg Tenofovirdisoproxil (1 Lactab) einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit.
• -Chronische Hepatitis B: Die optimale Therapiedauer ist nicht bekannt. Eine Beendigung der Behandlung kann wie folgt in Erwägung gezogen werden:
• -·Bei HBeAg-positiven Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens 6-12 Monate nach einer bestätigten HBe-Serokonversion (HBeAg-Verlust und HBV-DNA-Verlust mit Nachweis von anti-HBe-Ak) oder bis zu einer HBs-Serokonversion oder bis zu einem Verlust der Wirksamkeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») durchgeführt werden. Die ALT- und HBV-DNA-Werte im Serum sollten nach Beendigung der Behandlung regelmässig bestimmt werden, um einen späteren virologischen Rückfall zu erkennen.
• -·Bei HBeAg-negativen Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens bis zu einer HBs-Serokonversion oder bis zu einem nachgewiesenen Verlust der Wirksamkeit durchgeführt werden. Bei einer längerfristigen Behandlungsdauer von mehr als 2 Jahren wird eine regelmässige Ãœberprüfung des Therapieschemas empfohlen, um sicher zu stellen, dass die gewählte Behandlung für den Patienten weiterhin angemessen ist.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovir-Mepha bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Tenofovir-Mepha soll bei Kindern oder Jugendlichen nicht verwendet werden, bis weitere Daten für diese Altersgruppen vorliegen.
• -Ältere Patienten
• -Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisempfehlung für Patienten über 65 Jahren erlauben. Da bei Patienten über 65 Jahren häufig Nierenfunktionsstörungen vorliegen, sollte Tenofovir-Mepha bei dieser Patientengruppe nur mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nierenfunktionsstörung
• -Tenofovir wird über die Nieren eliminiert, und die Exposition gegenüber Tenofovir steigt bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen.
• -Es liegen limitierte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) vor. Daten zum Langzeit-Sicherheitsprofil bei leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) wurden nicht evaluiert. Tenofovir-Mepha sollte deshalb bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nur eingesetzt werden, wenn der potenzielle Nutzen der Behandlung das potenzielle Risiko überwiegt. Es wird empfohlen, das Dosisintervall bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min anzupassen.
• -Leichte Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min): Limitierte Daten aus klinischen Studien unterstützen die einmal tägliche Dosierung von Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Mittelschwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min): Es wird empfohlen, 245 mg Tenofovirdisoproxil alle 48 Stunden anzuwenden. Diese Empfehlung basiert auf der Modellierung von pharmakokinetischen Daten nach Einmalgabe von Tenofovirdisoproxil bei nicht-HIV- und nicht-HBV-infizierten Probanden mit unterschiedlich ausgeprägten Nierenfunktionsstörungen, wurde aber nicht durch Daten aus klinischen Studien bestätigt. Deshalb sollten bei diesen Patienten das klinische Ansprechen auf die Behandlung sowie die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 10-29 ml/min): Eine geeignete Dosisanpassung ist aufgrund fehlender alternativer Lactabstärken nicht möglich. Deshalb wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen. Besteht keine alternative Therapiemöglichkeit, kann folgendes verlängertes Dosisintervall angewendet werden: 245 mg Tenofovirdisoproxil alle 72-96 Stunden (Dosierung: zweimal wöchentlich). Diese Anpassung der Dosierung beruht nicht auf Daten aus klinischen Studien. Simulationen zeigen, dass das verlängerte Dosisintervall möglicherweise nicht optimal ist und zu einer erhöhten Toxizität und ungenügender Wirksamkeit führen könnte. Deshalb müssen das klinische Ansprechen und die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Nicht-dialysepflichtige Patienten (Kreatinin-Clearance <10 ml/min): Für nicht-dialysepflichtige Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min konnten keine Dosisempfehlungen aufgestellt werden. Deshalb ist die Anwendung bei diesen Patienten kontraindiziert.
• -Dialysepflichtige Patienten: Die Anwendung von Tenofovir ist bei dialysepflichtigen Patienten kontraindiziert.
• -Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik».
• -Einzeldosis-Daten an Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung zeigten einen leichten zum Schweregrad der Leberfunktionsstörung proportionalen Anstieg der AUC von Tenofovir (mittelschwere Leberfunktionsstörung + 13%, schwere Leberfunktionsstörung + 34%).
• -Wenn Tenofovir-Mepha bei Patienten mit chronischer Hepatitis B, mit oder ohne HIV-Koinfektion, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -·Niereninsuffizienz mit Kreatinin-Clearance <10 ml/min.
• -·Dialysepflichtige Patienten.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Allgemein
• -Tenofovir-Mepha wurde bei Patienten über 65 Jahren nicht untersucht. Da ältere Patienten mit einer grösseren Wahrscheinlichkeit eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe besondere Vorsicht geboten.
• -Allen HBV-infizierten Patienten sollte angeboten werden, sich auf HIV-Antikörper testen zu lassen, bevor mit der Tenofovirdisoproxil-Therapie begonnen wird (siehe unten «Koinfektion mit HIV-1 und Hepatitis B»).
• -Tenofovir-Mepha enthält Laktose-Monohydrat. Daher sollten Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
• -·Tenofovir-Mepha darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovirdisoproxil enthalten.
• -·Tenofovir-Mepha darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden.
• -·Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir-Mepha und Didanosin wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin führt zu einem Anstieg der systemischen Exposition von Didanosin um 40-60%, wodurch das Risiko für Didanosin-bedingte unerwünschte Wirkungen erhöht sein könnte (siehe «Interaktionen»). Seltene Fälle von Pankreatitis und Laktatazidose, mitunter tödlich, wurden berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin 400 mg täglich war mit einer signifikanten Abnahme der CD4-Zellzahl assoziiert, möglicherweise durch eine intrazelluläre Interaktion verursacht, die zu einem Anstieg an phosphoryliertem (d.h. aktivem) Didanosin führte. Bei einer auf 250 mg verringerten Dosis von Didanosin, gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxil zur Behandlung der HIV-1-Infektion angewendet, wurde bei verschiedenen untersuchten Kombinationen eine hohe Rate an virologischem Versagen berichtet (siehe auch Abschnitt «Dreifache NRTI- bzw. NNRTI-Therapie»).
• -Dreifache NRTI- bzw. NNRTI-Therapie
• -Bei Kombinationen von Tenofovirdisoproxil mit Lamivudin und Abacavir, mit Lamivudin und Didanosin, mit Didanosin und Efavirenz sowie mit Lamivudin und Nevirapin in einer einmal täglichen Dosierung wurde bei HIV-Patienten über eine hohe Rate an frühem virologischem Versagen und früher Resistenzentwicklung berichtet. Diese Kombinationen, sowie Dreifach-NRTI-Kombinationen allgemein, welche Tenofovirdisoproxil enthalten, werden deshalb nicht empfohlen.
• -Tenofovirdisoproxil wurde nicht bei antiretroviral erfahrenen HIV-infizierten Patienten mit komplett versagenden Vorbehandlungsregimen (HIV-RNA Kopien >100'000/ml) untersucht. Falls Tenofovir bei dieser Patientengruppe angewendet werden sollte, müssen engmaschige Kontrollen der HIV-RNA Kopien durchgeführt werden, um eine Wirkung von Tenofovir in dieser Situation zu überprüfen. Eine Kombination mit einem bzw. mehreren anderen bis dahin bei diesen Patienten noch nicht angewendeten HIV-Arzneimitteln ist nach Möglichkeit zu empfehlen, obwohl Daten zu dieser Anwendung nicht vorliegen. In der Studie mit antiretroviral naiven Patienten waren auch Patienten mit mehr als 100'000 HIV-RNA Kopien/ml eingeschlossen.
• -Laktatazidose
• -Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosid-Analoga wurde über Laktatazidosen berichtet, die gewöhnlich mit einer Hepatosteatose einhergehen. Zu den Frühsymptomen (symptomatische Hyperlaktatämie) gehören unter anderem leichte gastrointestinale Symptome (Ãœbelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme, respiratorische Symptome (schnelles bzw. tiefes Atmen) und neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche). Die Laktatazidose hat eine hohe Mortalität und kann mit einer Pankreatitis oder mit Leber- oder Nierenversagen einhergehen. Im Allgemeinen trat die Laktatazidose nach einigen bis mehreren Behandlungsmonaten auf.
• -Die Behandlung mit Nukleosid-Analoga muss bei Auftreten einer symptomatischen Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose, bei progredienter Hepatomegalie oder bei rasch ansteigenden Transaminasewerten abgesetzt werden.
• -Besondere Vorsicht ist angezeigt bei der Anwendung von Nukleosid-Analoga bei Patienten (vor allem adipösen Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für Lebererkrankungen oder Hepatosteatose (einschliesslich der Einnahme bestimmter Arzneimittel und von Alkohol). Mit Hepatitis C koinfizierte Patienten, die mit alpha-Interferon und Ribavirin behandelt werden, sind möglicherweise besonders gefährdet.
• -Patienten mit einem erhöhten Risiko müssen engmaschig überwacht werden.
• -Patienten, bei denen Symptome wie Pankreatitis, symptomatische Laktatazidose, Neuropathien in Verbindung mit Muskelschwäche auftreten, müssen auch nach Absetzen von Tenofovir-Mepha für mindestens einen Monat engmaschig auf das Wiederauftreten dieser Symptome überwacht werden.
• -Generalisierte motorische Schwäche
• -Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die eine ART mit Nukleosid-Analoga erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré-Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie gegebenenfalls weiter bestehen bzw. sich weiter verschlechtern (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Mitochondriale Dysfunktion
• -Für Nukleosid- und Nukleotid-Analoga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmasses verursachen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Ereignisse waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse sind meistens vorübergehend. Ãœber einige spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) wurde berichtet. Ob diese neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotid-Analoga exponiert war, auch HIV-negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
• -Lipodystrophie und Stoffwechselstörungen
• -Die ART wurde mit einer Körperfett-Umverteilung (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten in Zusammenhang gebracht. Die Langzeitwirkungen dieser Ereignisse sind noch nicht bekannt und der Mechanismus ist unvollständig aufgeklärt. Ein Zusammenhang zwischen der viszeralen Lipomatose und Proteaseinhibitoren (PIs) sowie der Lipoatrophie und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) wird vermutet. Patientenspezifische Faktoren wie höheres Alter und arzneimittelspezifische Faktoren, wie die längere Dauer der antiretroviralen Therapie und damit einhergehende Stoffwechselstörungen, wurden mit einem erhöhten Lipodystrophie-Risiko in Verbindung gebracht. Im Rahmen der klinischen Untersuchung muss der Patient auch auf körperliche Anzeichen einer Fettumverteilung untersucht werden. Eine Bestimmung der Serumlipide und des Blutzuckers beim nüchternen Patienten sollte erwogen werden. Störungen des Fetthaushaltes sollten je nach klinischer Notwendigkeit behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Tenofovir ist strukturell eng mit Nukleosid-Analoga verwandt. Daher kann das Risiko einer Lipodystrophie nicht ausgeschlossen werden. Klinische Daten über 144 Wochen bei antiretroviral naiven HIV-infizierten Patienten weisen jedoch darauf hin, dass das Risiko einer Lipodystrophie unter Tenofovirdisoproxil niedriger war als unter Stavudin, wenn es zusammen mit Lamivudin und Efavirenz angewendet wurde.
• -Nierenfunktion
• -Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert. Bei der Anwendung von Tenofovirdisoproxil im klinischen Alltag wurden akutes Nierenversagen, Tubulusnekrose, Niereninsuffizienz, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie, Proteinurie sowie proximale renale Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Das renale Sicherheitsprofil von Tenofovirdisoproxil wurde nur in sehr limitiertem Umfang bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <80 ml/min) untersucht.
• -Es wird empfohlen, die Kreatinin-Clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Tenofovir-Mepha zu berechnen sowie die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) bei Patienten ohne Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung nach 2 bis 4 Behandlungswochen, nach 3 Behandlungsmonaten und danach alle 3 bis 6 Monate zu überwachen.
• -Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung, einschliesslich Patienten, die bereits renale unerwünschte Wirkungen unter Adefovirdipivoxil entwickelt hatten, ist eine häufigere Ãœberwachung der Nierenfunktion erforderlich.
• -Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 10-50 ml/min: Es liegen limitierte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung vor. Die Exposition gegenüber Tenofovir kann bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min deutlich erhöht sein. Tenofovirdisoproxil sollte deshalb nur eingesetzt werden, wenn der mögliche Nutzen der Behandlung das mögliche Risiko überwiegt. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 10-29 ml/min) wird die Anwendung von Tenofovir nicht empfohlen. Wenn keine alternative Therapiemöglichkeit besteht, muss das Dosisintervall angepasst, und die Nierenfunktion und die Viruslast müssen engmaschig überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei allen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf <50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Tenofovir-Mepha erhalten, muss die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollten auch der Blutzucker, die Kaliumkonzentration im Blut sowie die Glukosekonzentration im Urin bestimmt werden (siehe «Proximale renale Tubulopathie» in «Unerwünschte Wirkungen»). Das Dosisintervall von Tenofovir-Mepha sollte entsprechend angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, bei denen die Kreatinin-Clearance auf <50 ml/min oder der Serumphosphatspiegel auf <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist, sollte ausserdem eine Unterbrechung der Therapie mit Tenofovir-Mepha erwogen werden. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Tenofovirdisoproxil erwogen werden.
• -Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2) ist die Anwendung von Tenofovir-Mepha zu vermeiden (siehe «Interaktionen»). Wenn die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir-Mepha und anderen nephrotoxischen Arzneimitteln unvermeidbar ist, muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.
• -Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung wurden unter der Behandlung mit Tenofovirdisoproxil Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn der Anwendung von hochdosierten oder mehreren nicht steroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet. Falls Tenofovirdisoproxil gleichzeitig mit einem NSAID angewendet wird, sollte die Nierenfunktion angemessen kontrolliert werden.
• -Bei Patienten, die Tenofovirdisoproxil in Kombination mit einem mit Ritonavir oder Cobicistat geboosteten Proteaseinhibitor erhielten, wurde ein höheres Risiko fü̈r eine Nierenfunktionsstörung berichtet. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Ãœberwachung der Nierenfunktion erforderlich (siehe «Interaktionen»). Bei Patienten mit Risikofaktoren fü̈r eine Nierenfunktionsstörung sollte die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit einem geboosteten Proteaseinhibitor sorgfältig geprü̈ft werden.
• -Tenofovirdisoproxil wurde klinisch nicht untersucht bei Patienten, die Arzneimittel erhielten, die über denselben renalen Stoffwechselweg, einschliesslich der Transportproteine human organic anion transporter (hOAT 1 und 3 oder MRP 4), ausgeschieden werden (z.B. Cidofovir, ein bekanntes nephrotoxisches Arzneimittel). Diese renalen Transportproteine könnten für die tubuläre Sekretion und teilweise für die renale Elimination von Tenofovir und Cidofovir verantwortlich sein. Daher könnte sich die Pharmakokinetik dieser über denselben renalen Stoffwechselweg, einschliesslich der Transportproteine hOAT 1 und 3 oder MRP 4, ausgeschiedenen Arzneimittel bei gleichzeitiger Verabreichung ändern. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel wird nicht empfohlen, es sei denn, sie ist unbedingt notwendig. In diesem Fall muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.
• -Lebererkrankung
• -Einzeldosis-Daten an Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung zeigten einen leichten zum Schweregrad der Leberfunktionsstörung proportionalen Anstieg der AUC von Tenofovir (mittelschwere Leberfunktionsstörung + 13%, schwere Leberfunktionsstörung + 34%).
• -Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei lebertransplantierten Patienten sind sehr limitiert.
• -Es liegen limitierte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil bei HBV-infizierten Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung und einem Child-Pugh-Turcotte-Score (CPT-Score) >9 vor. Diese Patienten können ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerer hepatischer oder renaler unerwünschter Wirkungen haben. Daher sollten bei dieser Patientenpopulation die Leber-, Gallen- und Nierenwerte engmaschig überwacht werden.
• -Exazerbationen der Hepatitis
• -Entzündungsschübe während der Behandlung: Spontane Exazerbationen bei chronischer Hepatitis B sind relativ häufig und durch einen vorübergehenden Anstieg des ALT-Wertes im Serum charakterisiert. Nach Beginn einer antiviralen Therapie kann der ALT-Spiegel ansteigen, während die HBV-DNA-Titer im Serum sinken (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Tenofovir-behandelten Patienten traten Exazerbationen während der Behandlung typischerweise nach 4-8 Wochen Therapiedauer auf. Bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung waren die erhöhten ALT-Spiegel im Serum im Allgemeinen nicht von einem Anstieg der Bilirubinkonzentrationen im Serum oder einer Dekompensation begleitet. Patienten mit Leberzirrhose haben ein höheres Risiko für eine Dekompensation nach einer Hepatitis-Exazerbation und sollten deshalb während der Therapie engmaschig überwacht werden.
• -Entzündungsschübe nach Beendigung der Behandlung: Akute Exazerbationen der Hepatitis wurden auch bei Patienten berichtet, die die Hepatitis-B-Therapie beendet haben. Hepatitis-Exazerbationen nach der Behandlung gehen gewöhnlich mit einem Anstieg der HBV-DNA einher und die meisten Fälle scheinen selbst-limitierend zu verlaufen. Es wurden jedoch schwere Exazerbationen, einschliesslich solcher mit letalem Ausgang, berichtet. Die Leberfunktion sollte nach Beendigung der Hepatitis-B-Therapie mindestens 6 Monate durch wiederholte klinische und Laboruntersuchungen überwacht werden. Eine erneute Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Absetzen der Behandlung nicht empfohlen, da eine Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer Leberdekompensation führen kann.
• -Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung sind Hepatitis-Exazerbationen besonders kritisch und verlaufen manchmal tödlich.
• -Koinfektion mit Hepatitis C oder D
• -Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit von Tenofovir bei Patienten vor, die mit dem Hepatitis-C- oder -D-Virus koinfiziert sind.
• -Koinfektion mit HIV-1 und Hepatitis B
• -Wegen des Risikos einer Resistenzentwicklung der HI-Viren sollte Tenofovir-Mepha bei HIV/HBV-koinfizierten Patienten nur als Teil einer angemessenen ART angewendet werden. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis, weisen während einer ART häufiger Anomalien der Leberfunktion auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung muss eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden. Es sollte jedoch beachtet werden, dass Anstiege der ALT-Werte als Teil des antiviralen Therapieansprechens unter Tenofovir angesehen werden können (siehe unter «Exazerbationen der Hepatitis»).
• -Verabreichung mit bestimmten Hepatitis-C-Virostatika
• -Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Tenofovirdisoproxil mit Ledipasvir/Sofosbuvir erhöhten sich nachweislich die Plasmakonzentrationen von Tenofovir, vor allem bei einer gleichzeitigen HIV-Therapie, die Tenofovirdisoproxil und einen pharmakokinetischen Booster (Ritonavir oder Cobiscistat) enthielt. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung von Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Booster wurde nicht belegt. Die potenziellen Risiken und Vorteile einer gleichzeitigen Verabreichung von Ledipasvir/Sofosbuvir und Tenofovirdisoproxil in Verbindung mit einem geboosterten HIV-Proteaseinhibitor (z.B. Atazanavir oder Darunavir) sollten abgewogen werden, vor allem bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Nierenfunktionsstörungen. Patienten, die Ledipasvir/Sofosbuvir zusammen mit Tenofovirdisoproxil und einem geboosterten HIV-Proteaseinhibitor erhalten, sollten auf mit Tenofovirdisoproxil assoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
• -K65R-Mutationen
• -Tenofovir-Mepha soll nicht bei antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten mit nachgewiesener K65R-Mutation angewendet werden, weil die K65R-Mutation zum vollständigen Wirkungsverlust von Tenofovir führt (siehe «Pharmakodynamik»).
• -HBV/HIV-Ãœbertragung
• -Chronische Hepatitis B
• -Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass Tenofovirdisoproxil das Risiko einer HBV-Ãœbertragung auf andere durch sexuellen Kontakt oder kontaminiertes Blut nicht verhindert. Es müssen weiterhin geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.
• -HIV-1
• -Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Ãœbertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung der Ãœbertragung sollten gemäss nationaler Richtlinien getroffen werden.
• -Opportunistische Infektionen
• -HIV-infizierte Patienten, die Tenofovir-Mepha oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Ãœberwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIV-assoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.
• -Immun-Reaktivierungs-Syndrom
• -Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumonie verursacht durch Pneumocystis jirovecii. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.
• -Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
• -Osteonekrose
• -Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.
• -Knochen-Effekte
• -In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen bei HIV-infizierten Patienten, die Tenofovirdisoproxil mit Stavudin jeweils in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei antiretroviral naiven Patienten verglich, wurde in beiden Behandlungsgruppen eine leichte Abnahme der Knochenmineraldichte der Hüfte und Wirbelsäule beobachtet. Die Reduktion der Knochenmineraldichte in der Wirbelsäule und die Veränderungen der Knochen-Biomarker gegenüber dem Ausgangswert waren nach 144 Wochen in der mit Tenofovirdisoproxilt behandelten Patientengruppe signifikant grösser. Die Abnahme der Knochenmineraldichte der Hüfte war in dieser Gruppe bis zur Woche 96 signifikant grösser. Es bestand allerdings kein erhöhtes Fraktur-Risiko und kein Anzeichen auf klinisch relevante Knochenanomalien in Woche 144.
• -Knochenanomalien (selten als Mitursache bei Frakturen) können mit einer proximalen renalen Tubulopathie assoziiert sein (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Verdacht auf Knochenanomalien sollte ein Spezialist konsultiert werden.
• -Interaktionen
• -Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
• -In-vitro-Studien und klinische, pharmakokinetische Interaktionsstudien haben gezeigt, dass das Risiko von CYP450-vermittelter Interaktionen zwischen Tenofovirdisoproxil und anderen Arzneimitteln gering ist (siehe auch «Pharmakokinetik»).
• -Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Tenofovir-Mepha darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovirdisoproxil enthalten.
• -Tenofovir-Mepha darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden.
• -Didanosin: Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir-Mepha und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Tabelle 1).
• -Dreifache NRTI- bzw. NNRTI-Therapie: Bei Kombinationen von Tenofovirdisoproxil mit Lamivudin und Abacavir, mit Lamivudin und Didanosin, mit Didanosin und Efavirenz sowie mit Lamivudin und Nevirapin in einer einmal täglichen Dosierung wurde bei HIV-Patienten über eine hohe Rate an frühem virologischem Versagen und früher Resistenzentwicklung berichtet. Diese Kombinationen, sowie Dreifach-NRTI-Kombinationen allgemein, welche Tenofovirdisoproxil enthalten, werden deshalb nicht empfohlen.
• -Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Die Anwendung von Tenofovir-Mepha ist zu vermeiden bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2).
• -Gleichzeitige Anwendung mit antiretroviralen Arzneimitteln
• -Tenofovirdisoproxil wurde in Kombination mit Atazanavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Indinavir, Efavirenz und Lopinavir/Ritonavir bei gesunden Freiwilligen untersucht.
• -Abacavir, Emtricitabin, Tipranavir, Lamivudin, Indinavir, Efavirenz, Nelfinavir und Saquinavir (Ritonavir-geboostet): Die gleichzeitige Verabreichung mit Tenofovirdisoproxil führte zu keinen klinisch signifikanten Interaktionen.
• -Weitere Interaktionen zwischen Tenofovirdisoproxil und anderen Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt, wobei «↑» einen Anstieg bedeutet, «↓» eine Abnahme, «↔» keine Veränderung, «b.i.d.» zweimal täglich und «q.d.» einmal täglich.
• -Tabelle 1: Interaktionen zwischen Tenofovirdisoproxil und anderen antiretroviralen Arzneimitteln
• -Arzneimittel nach therapeutischer Klasse Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax, Cmin Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Tenofovir-Mepha
• -Antiinfektiva
• -Antiretrovirale Arzneimittel
• -Proteaseinhibitoren
• -Atazanavir/Ritonavir/Tenofovirdisoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.) Atazanavir: AUC: ↓ 25% Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26% Tenofovir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Darunavir/Ritonavir/Tenofovirdisoproxil (300 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.) Darunavir: Kein signifikanter Effekt auf die PK-Parameter von Darunavir/Ritonavir. Tenofovir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Lopinavir/Ritonavir/Tenofovirdisoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.) Lopinavir/Ritonavir: Kein signifikanter Effekt auf die PK-Parameter von Lopinavir/Ritonavir. Tenofovir: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -NRTIs
• -Adefovirdipivoxil AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovirdisoproxil darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Didanosin Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin führt zu einem Anstieg der systemischen Exposition von Didanosin um 40-60%, wodurch das Risiko für Didanosin-bedingte unerwünschte Wirkungen erhöht sein könnte. Seltene Fälle von Pankreatitis und Laktatazidose, mitunter tödlich, wurden berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin 400 mg täglich war mit einer signifikanten Abnahme der CD4-Zellzahl assoziiert, möglicherweise durch eine intrazelluläre Interaktion verursacht, die zu einem Anstieg an phosphoryliertem (d.h. aktivem) Didanosin führte. Bei einer auf 250 mg verringerten Dosis von Didanosin, gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxil angewendet, wurde bei verschiedenen untersuchten Kombinationen zur Behandlung der HIV-1-Infektion eine hohe Rate an virologischem Versagen berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Entecavir AUC: ↔ Cmax: ↔ Bei gleichzeitiger Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit Entecavir zeigten sich keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.
• -Antivirale Arzneimittel gegen Hepatitis C
• -Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/300 mg q.d.)1 Ledipasvir: AUC: ↑ 96% Cmax: ↑ 68% Cmin: ↑ 118% Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% Ritonavir: AUC: ↔ Cmax:↔ Cmin: ↑ 45% Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% Cmin: ↑ 47% Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxil, Ledipasvir/Sofosbuvir und Atazanavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht ausreichend untersucht. Wenn keine Alternativen zur Verfügung stehen, sollte diese Kombination mit Vorsicht und unter engmaschiger Ãœberwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/300 mg q.d.)1 Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↓ 27% Cmax: ↓ 37% GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 50% Cmax: ↑ 64% Cmin: ↑ 59% Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxil, Ledipasvir/Sofosbuvir und Darunavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht ausreichend untersucht. Wenn keine Alternativen zur Verfügung stehen, sollte diese Kombination mit Vorsicht und unter engmaschiger Ãœberwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Ledipasvir: AUC: ↓ 34% Cmax: ↓ 34% Cmin: ↓ 34% Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 98% Cmax: ↑ 79% Cmin: ↑ 163% Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabin/Rilpivirin/ Tenofovirdisoproxil (200 mg/25 mg/300 mg q.d.) Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19% GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% Cmin: ↔ Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Composition
• +Principe actif: Ténofovir disoproxil (sous forme de phosphate de ténofovir disoproxil).
• +Excipients: Lactose monohydraté, Color.: Carmin d'indigo (E132), oleum hydrogenatum vegetabile (produite à partir de coton génétiquement modifé) Excip. pro compresso obducto.
• +Chaque Lactab contient 100 mg de lactose monohydraté.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Lactab à 245 mg de ténofovir disoproxil (correspondant à 291,22 mg de phosphate de ténofovir).
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Infection par le VIH-1
• +Tenofovir-Mepha est indiqué en association avec l'emtricitabine ou la lamivudine et avec un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) ou un inhibiteur de la protéase pour le traitement des adultes âgés de plus de 18 ans infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral.
• +Tenofovir-Mepha ne doit pas être utilisé comme composant d'une association de trithérapie comportant des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Pour les autres associations de médicaments antirétroviraux qui ne sont pas recommandées, voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions».
• +Tenofovir-Mepha est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des patients âgés de plus de 18 ans infectés par le VIH-1 et en échec virologique suite à un traitement par association d'antirétroviraux (ART). La démonstration du bénéfice apporté par le ténofovir disoproxil en cas d'infection par le VIH-1 s'appuie sur des études d'intensification dans lesquelles le ténofovir disoproxil était ajouté à l'ART préexistant. La majorité des patients recevaient une trithérapie contre le VIH et étaient en échec virologique précoce (<10'000 copies d'ARN du VIH/ml), avec la plus grande partie d'entre eux ayant moins de 5'000 copies d'ARN du VIH/ml. Le bénéfice de Tenofovir-Mepha chez les patients ayant plus de 10'000 copies d'ARN du VIH/ml n'est actuellement pas connu.
• +En décidant de modifier le schéma thérapeutique de patients infectés par le VIH-1 en échec de traitement antirétroviral, les différents profils de mutations associés aux différents médicaments ainsi que les antécédents thérapeutiques doivent être soigneusement considérés. Un test de résistance, pour autant qu'il existe, peut être utile.
• +Infection par le virus de l'hépatite B
• +Tenofovir-Mepha est indiqué pour le traitement des adultes atteints d'hépatite B chronique présentant:
• +·une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d'une réplication virale active, une élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT) et une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées (voir «Propriétés/Effets», «Données relatives au VHB», «Efficacité clinique»).
• +·une maladie hépatique décompensée (voir «Mises en garde et précautions»; «Effets indésirables»; et «Propriétés/Effets», «Données relatives au VHB», «Efficacité clinique»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et/ou de l'hépatite B chronique.
• +Chez les patients ayant des difficultés à avaler, Tenofovir-Mepha peut être dissous dans environ 100 ml d'eau, de jus d'orange ou de jus de raisin.
• +Adultes
• +La dose recommandée de Tenofovir-Mepha pour le traitement du VIH ou pour le traitement de l'hépatite B chronique est de 245 mg de ténofovir disoproxil (1 Lactab), à prendre une fois par jour avec un repas.
• +Hépatite B chronique: La durée optimale de traitement n'est pas connue. L'arrêt du traitement peut être envisagé comme suit:
• +·Chez les patients AgHBe positifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré pendant au moins 6 à 12 mois après confirmation de la séroconversion HBe (négativation AgHBe et indétectabilité de l'ADN du VHB avec détection d'anti HBe) ou jusqu'à la séroconversion HBs ou jusqu'à la mise en évidence d'une perte d'efficacité (voir «Mises en garde et précautions»). Les taux sériques d'ALAT et d'ADN du VHB doivent être déterminés régulièrement après l'arrêt du traitement afin de détecter toute rechute virologique tardive.
• +·Chez les patients AgHBe négatifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré au moins jusqu'à la séroconversion HBs ou jusqu'à la mise en évidence d'une perte d'efficacité. En cas de traitement prolongé d'une durée supérieure à 2 ans, une réévaluation régulière du schéma thérapeutique est recommandée afin de confirmer que la poursuite du traitement choisi reste adaptée au patient.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de Tenofovir-Mepha n'ont pas été établies chez les patients en dessous de 18 ans. Tenofovir-Mepha ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents jusqu'à ce que des données supplémentaires pour cette classe d'âge soient disponibles.
• +Patients âgés
• +Aucune donnée n'est disponible permettant d'établir une recommandation posologique chez les patients âgés de plus de 65 ans. Une prudence particulière est recommandée lors de la prescription de Tenofovir-Mepha à des patients âgés de plus de 65 ans en raison de la présence fréquente d'insuffisance rénale chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Insuffisance rénale
• +Le ténofovir est éliminé par excrétion rénale et l'exposition au ténofovir augmente chez les patients présentant une insuffisance rénale.
• +On dispose de données limitées concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité du ténofovir disoproxil chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min) et les données de sécurité d'emploi à long terme en cas d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) n'ont pas été évaluées. Par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance rénale, Tenofovir-Mepha devra être utilisé uniquement s'il est jugé que les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques potentiels. Il est recommandé d'adapter l'intervalle entre les administrations chez les patients dont la clairance de la créatinine est <50 ml/min.
• +Insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min): Des données limitées issues des études cliniques étayent l'administration d'une dose quotidienne unique de ténofovir disoproxil chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min): Il est recommandé d'administrer 245 mg de ténofovir disoproxil toutes les 48 heures. Cette recommandation se fonde sur une modélisation des données pharmacocinétiques obtenues après administration d'une dose unique de ténofovir disoproxil chez des sujets non infectés par le VIH ni par le VHB présentant divers degrés d'insuffisance rénale, mais ceci n'a pas été confirmé par des études cliniques. C'est pourquoi la réponse clinique au traitement et la fonction rénale devraient être étroitement surveillées chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 10 à 29 ml/min): En l'absence de Lactab offrant d'autres dosages, il n'est pas possible d'adapter convenablement la posologie. Par conséquent, l'utilisation du médicament chez ces patients n'est pas recommandée. Si aucune alternative de traitement n'est disponible, un intervalle prolongé entre les administrations peut être appliqué comme suit: 245 mg de ténofovir disoproxil toutes les 72 à 96 heures (administration deux fois par semaine).
• +Cette adaptation de la posologie n'a pas été confirmée dans le cadre d'études cliniques. Des simulations indiquent que le prolongement de l'intervalle entre les administrations n'est pas optimal et pourrait aboutir à une toxicité accrue et, éventuellement, à une réponse inadéquate au traitement. C'est pourquoi la réponse clinique au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients non dialysés (clairance de la créatinine <10 ml/min): Aucune recommandation posologique n'a pu être établie pour les patients non dialysés avec une clairance de la créatinine <10 ml/min. Par conséquent, l'utilisation du médicament chez ces patients est contre-indiquée.
• +Patients dialysés: L'utilisation de ténofovir est contre-indiquée chez les patients dialysés.
• +Insuffisance hépatique
• +Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie pour les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Les résultats d'études de doses uniques administrées à des patients avec insuffisance hépatique modérée à sévère ont montré une légère élévation de l'ASC du ténofovir proportionnelle au degré de l'insuffisance hépatique (insuffisance hépatique modérée +13%, insuffisance hépatique sévère +34%).
• +Si le traitement avec Tenofovir-Mepha est arrêté chez des patients atteints d'hépatite B chronique avec ou sans co-infection par le VIH, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +·Insuffisance rénale avec clairance de la créatinine <10 ml/min.
• +·Patients dialysés.
• +Mises en garde et précautions
• +Mise en garde générale
• +Tenofovir-Mepha n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés étant davantage susceptibles de présenter une insuffisance rénale, le traitement de ces patients devra se faire avec une prudence particulière.
• +Un test de dépistage des anticorps anti-VIH doit être proposé à tous les patients infectés par le VHB avant de commencer le traitement par le ténofovir disoproxil (voir ci-dessous «Co-infection par le VIH-1 et l'hépatite B»).
• +Tenofovir-Mepha contient du lactose monohydraté. En conséquence, les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Co-administration d'autres médicaments
• +·Tenofovir-Mepha ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil.
• +·Tenofovir-Mepha ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil.
• +·La co-administration de Tenofovir-Mepha et de didanosine n'est pas recommandée. La co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine (voir «Interactions»). De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés. La co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l'infection par le VIH-1, la co-administration d'un plus faible dosage de didanosine à 250 mg et de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d'échec virologique (voir aussi le paragraphe «Trithérapie par INTI resp. INNTI»).
• +Trithérapie par INTI resp. INNTI
• +Des taux élevés d'échec virologique et d'émergence de résistances ont été rapportés à un stade précoce chez les patients infectés par le VIH lors de la co-administration de ténofovir disoproxil et des associations lamivudine et abacavir, lamivudine et didanosine, didanosine et éfavirenz ainsi que lamivudine et névirapine en une dose quotidienne. C'est pourquoi ces associations ainsi que les triples associations de INTI en général contenant du ténofovir disoproxil ne sont pas recommandées.
• +Le ténofovir disoproxil n'a pas été étudié chez les patients infectés par le VIH, prétraités par des antirétroviraux et en échec total de traitements antérieurs (>100'000 copies d'ARN du VIH/ml). Si le ténofovir est utilisé dans ce groupe de patients, un contrôle étroit du nombre de copies d'ARN du VIH est nécessaire pour vérifier l'effet du ténofovir dans cette situation particulière. Bien que des données manquent encore dans ce domaine, il est recommandé, selon les possibilités, d'associer un ou plusieurs médicaments antirétroviraux non encore utilisés chez ces patients. Des patients avec une charge supérieure à 100'000 copies d'ARN du VIH ont également été inclus dans l'étude menée avec les patients naïfs de tout traitement antirétroviral.
• +Acidose lactique
• +Une acidose lactique, associée habituellement à une stéatose hépatique, a été rapportée après l'administration d'analogues nucléosidiques. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent entre autres des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perte d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide ou profonde) ou neurologiques (incluant une faiblesse motrice). L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une défaillance hépatique ou une défaillance rénale. L'acidose lactique apparaît généralement après quelques voire plusieurs mois de traitement.
• +Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être arrêté en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/lactique, d'hépatomégalie progressive ou d'élévation rapide des transaminases.
• +L'administration d'analogues nucléosidiques se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d'atteinte hépatique ou de stéatose hépatique (incluant la prise de certains médicaments ou d'alcool). Les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C et traités par l'interféron alpha et la ribavirine présentent vraisemblablement un risque accru.
• +Les patients avec un risque élevé devront faire l'objet d'une surveillance étroite.
• +Les patients chez lesquels surviennent des symptômes tels que pancréatite, acidose lactique symptomatique, neuropathies, associés à une faiblesse musculaire doivent également être étroitement surveillés pendant au moins un mois après l'arrêt de Tenofovir-Mepha afin de détecter une récidive de ces symptômes.
• +Faiblesse motrice généralisée
• +Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients qui recevaient un ART avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver encore davantage (voir aussi «Effets indésirables»).
• +Dysfonctionnement mitochondrial
• +Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vivo et in vitro, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont généralement transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l'objet d'un suivi clinique et biologique ainsi que d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial lors de tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission verticale du VIH.
• +Lipodystrophie et anomalies métaboliques
• +Les ART ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase (IPs) d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTIs) d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels du patient tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Des dosages à jeun des lipides sériques et de la glycémie doivent être envisagés. Si nécessaire, les troubles lipidiques devront être pris cliniquement en charge (voir «Effets indésirables»).
• +Le ténofovir étant structurellement proche des analogues nucléosidiques, le risque de lipodystrophie ne peut être exclu. Cependant, des données cliniques à 144 semaines chez des patients infectés par le VIH naïfs de tout traitement antirétroviral indiquent que le risque de lipodystrophie est plus faible avec le ténofovir disoproxil qu'avec la stavudine, administrés en association avec la lamivudine et l'éfavirenz.
• +Fonction rénale
• +Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale. Des cas de défaillance rénale aiguë, de nécrose tubulaire, d'insuffisance rénale, d'élévation de la créatinine, d'hypophosphatémie, de protéinurie, ainsi que de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), ont été observés lors de l'utilisation du ténofovir disoproxil dans la pratique clinique quotidienne (voir «Effets indésirables»).
• +Le profil rénal de sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil n'a été étudié que de façon très limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min).
• +Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l'instauration du traitement par Tenofovir-Mepha ainsi que de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphatémie) après 2 à 4 semaines de traitement, après 3 mois de traitement et tous les 3 à 6 mois par la suite chez les patients ne présentant pas de facteurs de risque rénaux.
• +Chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale, y compris les patients qui ont présenté des effets indésirables rénaux lors de l'administration d'adéfovir dipivoxil, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
• +Patients présentant une clairance de la créatinine de 10 à 50 ml/min: On dispose de données limitées concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité du ténofovir disoproxil chez les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée à sévère. L'exposition au ténofovir peut être fortement augmentée chez les patients présentant une clairance de la créatinine <50 ml/min. Par conséquent, le ténofovir disoproxil devra être utilisé uniquement s'il est jugé que les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques potentiels. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 10 à 29 ml/min), l'utilisation du ténofovir n'est pas recommandée. Si aucune alternative de traitement n'est disponible, l'intervalle entre les administrations doit être adapté et la fonction rénale et la charge virale doivent être étroitement surveillées (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Chez tous les patients traités par Tenofovir-Mepha présentant une phosphatémie <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min, la fonction rénale doit à nouveau faire l'objet d'un bilan dans un délai d'une semaine. La glycémie, la kaliémie et la concentration du glucose urinaire devraient également être déterminées (voir «Tubulopathie rénale proximale» sous «Effets indésirables»). L'intervalle entre les administrations de Tenofovir-Mepha doit être adapté en conséquence (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'interruption du traitement par Tenofovir-Mepha doit aussi être envisagée chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min ou une phosphatémie inférieure à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L'interruption du traitement par le ténofovir disoproxil doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée.
• +L'utilisation de Tenofovir-Mepha doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2) (voir «Interactions»). Si l'association de Tenofovir-Mepha et d'autres médicaments néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.
• +Des cas de défaillance rénale aiguë faisant suite à l'instauration d'un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale. Si le ténofovir disoproxil est administré avec un AINS, il convient d'effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.
• +Une augmentation du risque d'insuffisance rénale a été observée chez les patients recevant du ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Chez ces patients, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire (voir «Interactions»). L'utilisation simultanée de ténofovir disoproxil et d'un inhibiteur de la protéase potentialisé doit être évaluée avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale.
• +Le ténofovir disoproxil n'a pas été cliniquement évalué chez les patients recevant des médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale, y compris les protéines de transport human organic anion transporter (hOAT 1 et 3 ou la MRP 4) (par ex. le cidofovir, médicament connu comme étant néphrotoxique). Ces protéines de transport rénal pourraient être responsables de la sécrétion tubulaire et en partie de l'élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale impliquant les protéines de transport hOAT 1 et 3 ou la MRP 4 pourraient être modifiés s'ils sont co-administrés. La co-administration de ces médicaments n'est pas recommandée, sauf en cas de nécessité absolue. Dans ce cas, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.
• +Maladie hépatique
• +Les résultats d'études de doses uniques administrées à des patients avec insuffisance hépatique modérée à sévère ont montré une légère élévation de l'ASC du ténofovir proportionnelle au degré de l'insuffisance hépatique (insuffisance hépatique modérée +13%, insuffisance hépatique sévère +34%).
• +Les données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité chez les patients ayant bénéficié d'une transplantation hépatique sont très limitées.
• +On dispose de données limitées concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité du ténofovir disoproxil chez les patients infectés par le VHB présentant une maladie hépatique décompensée et un score de Child-Pugh-Turcotte (CPT) >9. Ces patients sont exposés à un risque plus élevé d'effets indésirables rénaux ou hépatiques. Par conséquent, les paramètres rénaux et hépatobiliaires doivent faire l'objet d'une surveillance étroite dans cette population de patients.
• +Exacerbations de l'hépatite
• +Exacerbations de la maladie au cours du traitement: Les exacerbations spontanées de l'hépatite B chronique sont relativement fréquentes et se manifestent par des élévations transitoires du taux sérique d'ALAT. Une fois le traitement antiviral instauré, le taux sérique d'ALAT peut augmenter alors que les taux sériques d'ADN du VHB diminuent (voir «Effets indésirables»). Chez les patients traités par le ténofovir, les exacerbations sous traitement se sont généralement produites au bout de 4 à 8 semaines de traitement. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, ces élévations du taux sérique d'ALAT ne s'accompagnent généralement pas d'une augmentation de la concentration sérique de la bilirubine ou d'une décompensation hépatique. Les patients atteints de cirrhose présentent un risque plus important de décompensation hépatique suite à une exacerbation de l'hépatite et doivent donc faire l'objet d'une étroite surveillance pendant le traitement.
• +Exacerbations de la maladie après l'arrêt du traitement: Des exacerbations aiguës de l'hépatite ont également été rapportées chez des patients ayant arrêté le traitement contre l'hépatite B. Les exacerbations post-traitement sont habituellement associées à une élévation d'ADN du VHB et semblent le plus souvent spontanément résolutives. Des cas d'exacerbations sévères, parfois fatales, ont cependant été rapportés. La fonction hépatique doit être surveillée régulièrement tant au plan clinique que biologique pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement contre l'hépatite B. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car une exacerbation de l'hépatite post-traitement pourrait entraîner une décompensation hépatique.
• +Les exacerbations de la maladie hépatique sont particulièrement graves et peuvent même s'avérer fatales chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée.
• +Co-infection par l'hépatite C ou D
• +Aucune donnée n'est disponible concernant l'efficacité du ténofovir chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C ou D.
• +Co-infection par le VIH-1 et l'hépatite B
• +En raison du risque d'apparition d'une résistance du VIH, Tenofovir-Mepha doit être utilisé exclusivement dans le cadre d'un ART approprié chez les patients co-infectés par le VIH/VHB. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un ART, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé. Cependant, il est à noter que les élévations d'ALAT peuvent faire partie de la réponse à la thérapie antivirale au ténofovir (voir «Exacerbations de l'hépatite»).
• +Administration avec certains virostatiques de l'hépatite C
• +En cas de co-administration du ténofovir disoproxil avec lédipasvir/sofosbuvir, il est prouvé que les concentrations plasmatiques de ténofovir augmentent, en particulier en cas de traitement concomitant contre l'infection par le VIH à base de ténofovir disoproxil et de booster pharmacocinétique (ritonavir ou cobiscistat). La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil en cas d'administration de lédipasvir/sofosbuvir et d'un booster pharmacocinétique n'a pas été démontrée. Les risques et avantages potentiels d'une co-administration de lédipasvir/sofosbuvir et de ténofovir disoproxil associé à un inhibiteur de protéase du VIH potentialisé (p.ex. atazanavir ou darunavir) devraient être évalués, en particulier chez les patients présentant un risque accru d'insuffisance rénale. Les patients qui reçoivent du lédipasvir/sofosbuvir associé au ténofovir disoproxil et à un inhibiteur de protéase du VIH potentialisé doivent être surveillés attentivement afin de détecter des effets indésirables liés au ténofovir disoproxil.
• +Mutations K65R
• +Tenofovir-Mepha ne doit pas être utilisé chez les patients prétraités par des antirétroviraux et infectés par des souches du VIH-1 présentant la mutation K65R, celle-ci entraînant la perte complète de l'efficacité du ténofovir (voir «Pharmacodynamique»).
• +Transmission du VHB/VIH
• +Hépatite B chronique
• +Les patients doivent être informés que le ténofovir disoproxil ne prévient pas le risque de transmission du virus VHB par contact sexuel ou par contamination sanguine. Les mesures de précaution adaptées doivent continuer à être prises.
• +VIH-1
• +Bien qu'il ait été démontré que le contrôle virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.
• +Infections opportunistes
• +Chez les patients infectés par le VIH, l'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous Tenofovir-Mepha ou tout autre traitement antirétroviral. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et des maladies associées reste indispensable.
• +Syndrome de Restauration Immunitaire
• +Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration de l'ART et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux (ART). Des exemples pertinents incluent les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
• +Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.
• +Ostéonécrose
• +L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un ART au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.
• +Effets osseux
• +Au cours d'une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le ténofovir disoproxil à la stavudine, chacun en association à la lamivudine et à l'éfavirenz, chez des patients infectés par le VIH et naïfs de tout traitement antirétroviral, de légères diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche et de la colonne vertébrale ont été observées dans les deux groupes de traitement. Après 144 semaines, les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la colonne vertébrale et les modifications des biomarqueurs osseux par rapport aux valeurs initiales étaient significativement plus importantes dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil. Jusqu'à la semaine 96 les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe. Cependant le risque de fractures n'a pas été augmenté et il n'a pas été constaté d'anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques à la semaine 144.
• +Les anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures) peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale (voir «Effets indésirables»). La suspicion d'anomalies osseuses impose la consultation d'un spécialiste.
• +Interactions
• +Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
• +Des études in vitro et des études cliniques d'interactions pharmacocinétiques ont montré que le potentiel d'interactions médiées par le CYP450 impliquant le ténofovir disoproxil associés à d'autres médicaments est faible (voir aussi «Pharmacocinétique»).
• +Utilisation concomitante non recommandée (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Tenofovir-Mepha ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil.
• +Tenofovir-Mepha ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil.
• +Didanosine: La co-administration de Tenofovir-Mepha et de didanosine n'est pas recommandée (voir Tableau 1).
• +Trithérapie par INTI resp. INNTI: Des taux élevés d'échec virologique et d'émergence de résistances ont été rapportés à un stade précoce chez les patients infectés par le VIH lors de la co-administration de ténofovir disoproxil et des associations lamivudine et abacavir, lamivudine et didanosine, didanosine et éfavirenz ainsi que lamivudine et névirapine en une dose quotidienne. C'est pourquoi ces associations ainsi que les triples associations de INTI en général contenant du ténofovir disoproxil ne sont pas recommandées.
• +Médicaments éliminés par voie rénale: L'utilisation de Tenofovir-Mepha doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2).
• +Co-administration de médicaments antirétroviraux
• +Le ténofovir disoproxil a été étudié chez les volontaires sains en association à l'atazanavir, la didanosine, l'emtricitabine, la lamivudine, l'indinavir, l'éfavirenz et le lopinavir/ritonavir.
• +Abacavir, emtricitabine, tipranavir, lamivudine, indinavir, éfavirenz, nelfinavir et saquinavir (potentialisé par le ritonavir): La co-administration avec le ténofovir disoproxil n'a induit aucune interaction cliniquement significative.
• +D'autres interactions entre le ténofovir disoproxil et d'autres médicaments sont énumérées dans le Tableau 1 ci-dessous («↑» représente une augmentation, «↓» une diminution, «↔» pas de modification, «b.i.d.» signifie deux fois par jour et «q.d.» une fois par jour).
• +Tableau 1: Interactions entre le ténofovir disoproxil et d'autres médicaments antirétroviraux
• +Médicament par classe thérapeutique Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin Recommandation concernant l'association avec Tenofovir-Mepha
• +Anti-infectieux
• +Antirétroviraux
• +Inhibiteurs de protéase
• +Atazanavir/ritonavir/ténofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./ 300 mg q.d.) Atazanavir: ASC: ↓ 25% Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26% Ténofovir: ASC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée. Des concentrations plus importantes de ténofovir pourraient potentialiser les effets indésirables liés au ténofovir y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Darunavir/ritonavir/ténofovir disoproxil (300 mg b.i.d./100 mg b.i.d./ 300 mg q.d.) Darunavir: Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du darunavir/ritonavir. Ténofovir: ASC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée. Des concentrations plus importantes de ténofovir pourraient potentialiser les effets indésirables liés au ténofovir y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lopinavir/ritonavir/ténofovir disoproxil (400 mg b.i.d./ 100 mg b.i.d./300 mg q.d.) Lopinavir/ritonavir: Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du lopinavir/ritonavir. Ténofovir: ASC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée. Des concentrations plus importantes de ténofovir pourraient potentialiser les effets indésirables liés au ténofovir y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +INTIs
• +Adéfovir dipivoxil ASC: ↔ Cmax: ↔ Le ténofovir disoproxil ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Didanosine La co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine. De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés. La co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l'infection par le VIH-1, la co-administration d'un plus faible dosage de didanosine à 250 mg et de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d'échec virologique. L'administration concomitante de ténofovir disoproxil et de didanosine n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Entécavir ASC: ↔ Cmax: ↔ Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la co-administration du ténofovir disoproxil avec l'entécavir.
• +Antiviraux contre l'hépatite C
• +Lédipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.)1 Lédipasvir: ASC: ↑ 96% Cmax: ↑ 68% Cmin: ↑ 118% Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% Atazanavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% Ritonavir: ASC: ↔ Cmax:↔ Cmin: ↑ 45% Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 47% Cmin: ↑ 47% Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et d'atazanavir/ritonavir peuvent augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil administré avec le lédipasvir/sofosbuvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas fait l'objet d'études suffisantes. S'il n'existe aucune alternative, cette combinaison doit être utilisée avec prudence et sous surveillance étroite de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lédipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/ ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.)1 Lédipasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: ASC: ↓ 27% Cmax: ↓ 37% GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 50% Cmax: ↑ 64% Cmin: ↑ 59% Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et de darunavir/ritonavir peuvent augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil administré avec le lédipasvir/sofosbuvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas fait l'objet d'études suffisantes. S'il n'existe aucune alternative, cette combinaison doit être utilisée avec prudence et sous surveillance étroite de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lédipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/emtricitabine/ ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Lédipasvir: ASC: ↓ 34% Cmax: ↓ 34% Cmin: ↓ 34% Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 98% Cmax: ↑ 79% Cmin: ↑ 163% L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lédipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabine/rilpivirine/ ténofovir disoproxil (200 mg/25 mg/300 mg q.d.) Lédipasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 40% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/emtricitabine/ ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↓ 19% GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↓ 23% Efavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 25% Cmin: ↔ Aucune adaptation de dose n'est nécessaire.
• -1 Die Daten wurden bei gleichzeitiger Dosierung mit Ledipasvir/Sofosbuvir generiert. Zeitversetzte Anwendung (12 Stunden Abstand) ergab ähnliche Resultate.
• -2 Zirkulierender Hauptmetabolit von Sofosbuvir.
• -Weitere Interaktionen
• -Studien mit anderen Arzneimitteln: Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit Methadon, Ribavirin, Rifampicin, Tacrolimus oder dem hormonellen Verhütungsmittel Norgestimat/Ethinylestradiol führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.
• -Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Da Tenofovir primär über die Nieren eliminiert wird, kann die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir-Mepha und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder die um die aktive tubuläre Sekretion über das Transportprotein hOAT 1, hOAT 3 oder MRP 4 (z.B. Cidofovir) konkurrieren, zu einer Erhöhung der Serumkonzentrationen von Tenofovir und/oder den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen. Auch die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und NSARs muss mit Vorsicht erfolgen.
• -Da Tacrolimus die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, sollte diese engmaschig überwacht werden, wenn Tacrolimus gleichzeitig mit Tenofovir-Mepha angewendet wird.
• -Einfluss von Nahrung: Tenofovir-Mepha muss zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, weil die gleichzeitige Nahrungsaufnahme die Bioverfügbarkeit von Tenofovir erhöht (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300 und 1'000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Tenofovirdisoproxil hin. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Falls notwendig kann daher eine Anwendung von Tenofovir-Mepha während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.
• -Stillzeit
• -Es wurde gezeigt, dass Tenofovir in die Muttermilch übergeht. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Tenofovir Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder hat. Daher sollte Tenofovir-Mepha während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -HIV- und HBV-infizierte Frauen sollen generell nicht stillen, um eine HIV- und HBV-Ãœbertragung auf ihren Säugling zu vermeiden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten sollten jedoch informiert werden, dass im Zusammenhang mit Tenofovirdisoproxil über Schwindelgefühle berichtet wurde.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -HIV-1
• -Die Beurteilung der unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien basiert auf Erfahrungen aus zwei Studien (GS-98-902 und GS-99-907) mit 653 antiretroviral vorbehandelten Patienten, die 24 Wochen mit Tenofovirdisoproxil (n = 443) oder mit Placebo (n = 210) – jeweils in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln – behandelt wurden, sowie auf einer doppelblinden kontrollierten Vergleichsstudie mit 600 antiretroviral naiven Patienten, die 144 Wochen lang Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) (n = 299) oder Stavudin (n = 301) in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz erhielten.
• -Bei etwa einem Drittel der Patienten sind nach einer Kombinationsbehandlung mit Tenofovirdisoproxil und anderen antiretroviralen Wirkstoffen unerwünschte Wirkungen zu erwarten. Bei diesen unerwünschten Wirkungen handelt es sich meist um leichte bis mittelschwere gastrointestinale Beschwerden.
• -Die unerwünschten Wirkungen, die zumindest möglicherweise mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, sind nach Organklassen und absoluter Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10). Siehe auch «Post-Marketing-Erfahrungen».
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Hypophosphatämie (12%).
• -Nervensystem
• -Sehr häufig: Schwindelgefühl (28%).
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Diarrhö (22%), Erbrechen (12%), Ãœbelkeit (20%).
• -Häufig: Flatulenz.
• -Ungefähr 1% der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten beendete die Behandlung aufgrund von Magen-Darm-Beschwerden.
• -In der Studie GS-99-907 (therapieerfahrene Patienten, Tenofovir add-on Design zu 3er-Basis-Kombination) wurden 4 Fälle von Pankreatitis unter Tenofovir und kein Fall einer Pankreatitis unter Placebo beobachtet. Es wurde nur bei 15-17,6% der Patienten eine laborchemische Bestimmung der Lipase durchgeführt. Bei den Patienten mit Lipasebestimmung wurde in 27% der Fälle eine Grad 3 Erhöhung der Lipase (Placebo 16%) und in 9% der Fälle eine Grad 4 Erhöhung der Lipase (Placebo 3%) festgestellt.
• -Hepatitis B
• -Die Beurteilung der unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien basiert vorwiegend auf Erfahrungen aus zwei doppelblinden kontrollierten Vergleichsstudien (GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103) mit 641 Patienten mit chronischer Hepatitis B und kompensierter Lebererkrankung, die 48 Wochen einmal täglich mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) (n = 426) oder mit Adefovirdipivoxil 10 mg (n = 215) behandelt wurden. Die unerwünschten Wirkungen, die während der Weiterbehandlung über 384 Wochen beobachtet wurden, waren konsistent mit dem Sicherheitsprofil von Tenofovirdisoproxil. Im Anschluss an einen anfänglichen Rückgang um ungefähr -4,9 ml/min (nach der Cockcroft-Gault-Formel) bzw. -3,9 ml/min/1,73 m² (nach der MDRD-Formel [modification of diet in renal disease]) nach den ersten 4 Behandlungswochen betrug die Rate der jährlichen Verschlechterung der Nierenfunktion nach Studienbeginn bei Patienten unter Tenofovirdisoproxil -1,41 ml/min pro Jahr (nach der Cockcroft-Gault-Formel) bzw. -0,74 ml/min/1,73 m² pro Jahr (nach der MDRD-Formel).
• -Die unerwünschten Wirkungen, die zumindest möglicherweise mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, sind nach Organklassen und Häufigkeit gegliedert. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: häufig (≥1/100, <1/10). Siehe auch «Post-Marketing-Erfahrungen».
• -Nervensystem
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Diarrhö, Erbrechen, Bauchschmerzen, Ãœbelkeit, Bauchaufblähung, Flatulenz.
• -Leber und Galle
• -Häufig: erhöhte Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT)-Werte.
• -Allgemeine Störungen
• -Häufig: Ermüdung.
• -Exazerbationen während der Behandlung: In Studien an Nukleosid-naiven Patienten kam es während der Behandlung bei 2,6% der Tenofovirdisoproxil-behandelten versus 1,9% der Adefovirdipivoxil-behandelten Patienten zu einem >10-fachen Anstieg der ALT-Werte gegenüber dem oberen Normalwert mit einem >2-fachen Anstieg gegenüber dem Ausgangswert. Bei Tenofovirdisoproxil-behandelten Patienten trat der Anstieg der ALT-Werte im Median nach 8 Wochen auf und bildete sich bei fortgesetzter Therapie zurück. Bei der Mehrzahl der Fälle war der Anstieg der ALT-Werte mit einer Verringerung der Viruslast um ≥2 log10 Kopien/ml assoziiert, die vor dem Anstieg der ALT-Werte oder gleichzeitig mit diesem auftrat. Während der Behandlung sollte die Leberfunktion regelmässig überwacht werden.
• -Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung: Das Sicherheitsprofil von Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung wurde in einer aktiv kontrollierten Doppelblindstudie (GS-US-174-0108) beurteilt, in der die Patienten über 48 Wochen Tenofovirdisoproxil (n = 45) oder Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil (n = 45) oder Entecavir (n = 22) erhielten.
• -Im Behandlungsarm mit Tenofovirdisoproxil brachen 7% der Patienten die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab; bei 9% der Patienten kam es bis Woche 48 zu einem bestätigten Anstieg des Serumkreatinins um ≥0,5 mg/dl oder zu einem bestätigten Serumphosphatspiegel <2 mg/dl; es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den kombinierten Tenofovir-Gruppen und der Entecavir-Gruppe. Patienten mit einem hohen Child-Pugh-Turcotte-Score zu Studienbeginn hatten ein höheres Risiko für das Auftreten schwerer unerwünschter Ereignisse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei 3 Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe wurde ein hepatozelluläres Karzinom diagnostiziert und 2 Patienten dieser Gruppe starben während der Studie.
• -Post-Marketing-Erfahrungen
• -Zusätzlich zu den Berichten über unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien wurden auch die folgenden möglichen unerwünschten Wirkungen im Rahmen der Post-Marketing-Ãœberwachung der Sicherheit von Tenofovirdisoproxil beobachtet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), einschliesslich gemeldeter Einzelfälle. Da es sich bei diesen unerwünschten Wirkungen um Spontanberichte aus einer unbekannten Populationsgrösse handelt, ist eine Häufigkeitsangabe nicht immer möglich.
• -Blut und Lymphsystem
• -Nicht bekannt: Anämie, Neutropenie, Panzytopenie, Thrombozytopenie.
• -Immunsystem
• -Nicht bekannt: allergische Reaktion (einschliesslich Angioödem).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Selten: Laktatazidose.
• -Nicht bekannt: Hypokaliämie.
• -Laktatazidose: Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosid-Analoga wurde über Laktatazidosen berichtet, die gewöhnlich mit einer Hepatosteatose einhergehen (siehe auch unter «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nervensystem
• -Nicht bekannt: periphere Neuropathien.
• -Atmungsorgane
• -Sehr selten: Dyspnoe.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Selten: Pankreatitis.
• -Nicht bekannt: erhöhte Amylase.
• -Leber und Galle
• -Selten: erhöhte Transaminasen einschliesslich Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST), Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) und gamma-Glutamyltransferase (gamma-GT).
• -Sehr selten: Hepatitis.
• -Nicht bekannt: Hepatosteatose, Leberversagen.
• -Haut
• -Selten: Exanthem.
• -Nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom.
• -Muskelskelettsystem
• -Nicht bekannt: Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert als Knochenschmerzen und selten Mitursache bei Frakturen), Muskelschwäche, Myopathie.
• -Generalisierte motorische Schwäche: Sehr selten wurde unter der Behandlung mit Nukleosid-Analoga eine generalisierte motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré-Syndrom ähnelte. Eine solche motorische Schwäche kann mit und ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Osteonekrose: Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei HIV-infizierten Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nieren und Harnwege
• -Selten: akutes Nierenversagen, Nierenversagen, proximale renale Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom), erhöhtes Kreatinin.
• -Sehr selten: akute Tubulusnekrose.
• -Nicht bekannt: Nephritis (einschliesslich akuter interstitieller Nephritis), nephrogener Diabetes insipidus, Niereninsuffizienz, Proteinurie, Polyurie.
• -Allgemeine Störungen
• -Sehr selten: Asthenie.
• -Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Lipide, Lipodystrophie und Stoffwechselstörungen: Die ART wurde bei HIV-infizierten Patienten mit Stoffwechselanomalien wie Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie in Zusammenhang gebracht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Im Zusammenhang mit der ART kam es bei HIV-Patienten zu einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie), einschliesslich des Verlustes von peripherem und fazialem subkutanem Fettgewebe, einer erhöhten Fetteinlagerung im intraabdominalen und viszeralen Bereich, einer Hypertrophie des Brustgewebes und einer dorsozervikalen Fettansammlung (Stiernacken) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Exazerbation der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung: Bei HBV-infizierten Patienten traten nach Absetzen der HBV-Behandlung klinische und laborchemische Hinweise von Exazerbationen der Hepatitis auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Proximale renale Tubulopathie: Folgende unerwünschte Wirkungen, die oben unter den Organsystemen aufgelistet sind, können als Folge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten: Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert sich als Knochenschmerzen und selten als Mitursache bei Frakturen), Hypokaliämie, Muskelschwäche, Myopathie und Hypophosphatämie. Liegt keine proximale renale Tubulopathie vor, wird die Therapie mit Tenofovirdisoproxil nicht als Ursache dieser Ereignisse betrachtet. In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxil ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich bei einigen Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil die verringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung (beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil zu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ãœberdosierung
• -Bei einer Ãœberdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität (siehe «Unerwünschte Wirkungen») zu beobachten und falls erforderlich, müssen entsprechende unterstützende Standardtherapiemassnahmen eingeleitet werden.
• -Tenofovir kann durch Hämodialyse eliminiert werden. Der Medianwert der Hämodialyse-Clearance-Rate beträgt 134 ml/min. Es ist nicht bekannt, ob Tenofovir durch Peritonealdialyse eliminiert werden kann.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: J05AF07
• -Wirkungsmechanismus
• -Tenofovirdisoproxilphosphat ist das Phosphatsalz des Prodrug Tenofovirdisoproxil. Tenofovirdisoproxil wird resorbiert und in den wirksamen Bestandteil Tenofovir, ein Nukleosidmonophosphat-(Nukleotid-)Analogon von Adenosinmonophosphat, umgewandelt. Tenofovir wird dann durch konstitutiv exprimierte zelluläre Enzyme über zwei Phosphorylierungsreaktionen in den aktiven Metaboliten Tenofovir-Diphosphat, einen obligaten Kettenterminator, umgewandelt. Tenofovir-Diphosphat hat eine intrazelluläre Halbwertzeit von 10 Stunden in aktivierten Zellen und von 50 Stunden in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs). Tenofovir-Diphosphat hemmt die HIV-1-Reverse Transkriptase und die HBV-Polymerase durch direkte Bindungskonkurrenz mit dem natürlichen Desoxyribonukleotid-Substrat und, nach Einbau in die DNA, durch DNA-Kettenabbruch. Tenofovir ist ein schwacher Hemmer der Säugetier-DNA-Polymerase α, β und mitochondrialer DNA-Polymerase γ. Bei Konzentrationen bis zu 300 µmol/l hat Tenofovir auch keinen Effekt auf die Synthese von mitochondrialer DNA oder die Produktion von Milchsäure in In-vitro-Versuchen gezeigt.
• -Die kinetischen Hemmkonstanten (Ki) liegen mehr als 200-fach höher für die humane DNA-Polymerase α (5,2 µmol/l) und mehr als 3'000-fach höher für die humanen DNA-Polymerasen β und γ (81,7 bzw. 59,5 µmol/l) im Vergleich zur kinetischen Hemmkonzentration gegen die HIV-1-Reverse Transkriptase (0,02 µmol/l).
• -HIV-Daten
• -Pharmakodynamik
• -Antivirale Aktivität gegen HIV in vitro
• -Die 50%ige Hemmkonzentration (IC50) von Tenofovir für den HIV-1IIIB-Laborstamm vom Wildtyp beträgt in lymphatischen Zell-Linien 1-6 µmol/l und für primäre HIV-1-Isolate vom Subtyp B in PBMCs 1,1 µmol/l. Tenofovir ist auch aktiv gegen die HIV-1-Subtypen A, C, D, E, F, G und O sowie gegen HIVBaL in primären Monozyten/Makrophagen. In vitro wirkt Tenofovir gegen HIV-2 mit einer IC50 von 4,9 µmol/l in MT-4-Zellen.
• -Resistenz
• -Die Wirksamkeit von Tenofovir gegen rekombinantes HIV-1 mit Didanosin-Resistenz-(L74V)-, Zalcitabin-Resistenz-(T69D)- und Multinukleosid-Resistenzmutationen (Q151M-Komplex) bewegt sich innerhalb des Zweifachen der Wildtyp-IC50. Die Aktivität von Tenofovir gegen HIV-1-Stämme mit Zidovudin-assoziierten Mutationen scheint von Typ und Anzahl dieser Resistenzmutationen abhängig zu sein. Bei Auftreten der Mutation T215Y wurde ein zweifacher Anstieg der IC50 beobachtet. Bei 10 Proben mit multiplen Zidovudin-assoziierten Mutationen (Mittel 3,4) wurde im Mittel eine 3,7-fache Erhöhung der IC50 beobachtet (Bereich 0,8 bis 8,4).
• -Multinukleosid-resistente HIV-1-Viren mit T69S-Doppelinsertionen weisen eine geringere Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir auf (IC50 >10-fach). Tenofovir zeigt volle Aktivität gegen HIV-1-Viren mit K103N- oder Y181C-Mutationen, die gegen nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren resistent sind. Eine Kreuzresistenz mit Proteaseinhibitor-Resistenzmutationen ist nicht zu erwarten, da der Zielort unterschiedliche virale Enzyme sind.
• -In vitro und bei einigen Patienten (siehe «Klinische Wirksamkeit») wurden HIV-1-Stämme mit einer um das Drei- bis Vierfacheverringerten Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir und einer K65R-Mutation der Reversen Transkriptase selektiert. Die K65R-Mutation kann auch durch Abacavir oder Didanosin selektiert werden und vermindert die Empfindlichkeit gegenüber diesen Wirkstoffen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Tenofovir-Mepha bei Patienten, deren HIV-1 eine K65R-Mutation zeigt, ist zu vermeiden.
• -Ausserdem wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution in der HIV-1-Reversen Transkriptase selektiert, was zu einer geringfü̈gig verringerten Empfindlichkeit gegenü̈ber Tenofovir fü̈hrt.
• -Patienten, bei denen HIV-1 drei oder mehr Thymidin-Analoga-assoziierte Mutationen (TAMs) einschliesslich einer M41L- oder einer L210W-Mutation an der Reversen Transkriptase aufwies, zeigten eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovirdisoproxil.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirkung von Tenofovirdisoproxil bei antiretroviral vorbehandelten und naiven HIV-1-infizierten Erwachsenen wurde in Studien über einen Zeitraum von 48 Wochen (vorbehandelte Patienten) bzw. 144 Wochen (nicht vorbehandelte Patienten) nachgewiesen.
• -GS-99-907: In Studie GS-99-907 wurden 550 antiretroviral vorbehandelte Patienten während 24 Wochen mit Placebo oder mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) behandelt. Bei Studienbeginn betrug die mittlere CD4-Zahl 427 Zellen/mm3, die mittlere Plasma-HIV-1-RNA 3,4 log10 Kopien/ml (wobei 78% der Patienten eine Viruslast von <5'000 Kopien/ml hatten) und die mittlere Dauer der vorherigen HIV-Behandlung 5,4 Jahre. Patienten mit >10'000 HIV-RNA Kopien/ml wurden von der Studie ausgeschlossen. Deshalb ist der Nutzen von Tenofovirdisoproxil bei antiretroviral erfahrenen Patienten mit mehr als 10'000 HIV-RNA Kopien/ml zur Zeit unbekannt.
• -Die Genotypisierung der HIV-Isolate, die bei Studienbeginn an 253 Patienten durchgeführt wurde, ergab für 94% der Patienten HIV-1-Resistenzmutationen, die mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren assoziiert sind, 58% der Patienten hatten Proteaseinhibitor-assoziierte Mutationen und 48% Mutationen im Zusammenhang mit nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren.
• -In Woche 24 betrugen die zeitlich gewichteten Durchschnittswerte für die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert, gemessen in log10 (DAVG24) für die HIV-1-RNA-Plasmaspiegel, -0,03 log10 Kopien/ml bei der Placebogruppe und -0,61 log10 Kopien/ml bei der Gruppe mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) (p <0,0001). Die virologische Antwort war drastisch reduziert bei Patienten, die HIV-Virenstämme mit 10-facher phänotypischer Zidovudin-Resistenz aufwiesen. Eine statistisch signifikante Differenz zugunsten von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) wurde in den zeitlich gewichteten Durchschnittswerten für die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in der Woche 24 (DAVG24) im Hinblick auf den CD4-Wert beobachtet (+13 Zellen/mm3 bei Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) versus -11 Zellen/mm3 bei Placebo; p-Wert = 0,0008).
• -In Woche 24 wiesen 45% der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten eine nicht nachweisbare Viruslast (<400 Kopien/ml) versus 13% bei den Placebo-behandelten Patienten auf (p-Wert <0,0001). Die antivirale Wirkung von Tenofovirdisoproxil hielt während 48 Wochen an (DAVG48 betrug -0,57 log10 Kopien/ml). Der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA unter 400 bzw. 50 Kopien/ml betrug 41% bzw. 18%. Acht (2%) der mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) behandelten Patienten entwickelten eine K65R-Mutation innerhalb der ersten 48 Wochen.
• -GS-99-903: In der aktiv kontrollierten Doppelblindstudie GS-99-903 über 144 Wochen wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) versus Stavudin, jeweils in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz, bei antiretroviral naiven HIV-1-infizierten Patienten untersucht. Bei Studienbeginn betrug die mittlere CD4-Zahl 279 Zellen/mm3, die mittlere Plasma-HIV-1-RNA 4,91 log10 Kopien/ml; 19% der Patienten hatten eine symptomatische HIV-1-Infektion und 18% hatten AIDS. Die Patienten wurden zu Beginn der Studie nach HIV-1-RNA und CD4-Zahl stratifiziert. Zu Studienbeginn hatten 43% der Patienten eine Viruslast von >100'000 Kopien/ml, und 39% wiesen CD4-Zellzahlen von <200 Zellen/ml auf.
• -In der Intent-To-Treat-Analyse (fehlende Patientendaten und ein Wechsel der antiretroviralen Therapie (ART) wurden als Versagen eingestuft) wiesen nach 48 Behandlungswochen in der mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) behandelten Gruppe 80% der Patienten eine HIV-1-RNA von <400 Kopien/ml und 76% der Patienten eine HIV-1-RNA von <50 Kopien/ml auf, verglichen mit 84% und 80% in der Stavudin-Gruppe. In Woche 144 wiesen in der mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) behandelten Gruppe 71% der Patienten eine HIV-1-RNA von <400 Kopien/ml und 68% der Patienten eine HIV-1-RNA von <50 Kopien/ml auf, verglichen mit 64% und 63% in der Stavudin-Gruppe.
• -Nach 48 Behandlungswochen war die durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für HIV-1-RNA und CD4-Zahl bei beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (-3,09 log10 Kopien/ml und +169 Zellen/mm3 in der Gruppe mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) gegenüber -3,09 log10 Kopien/ml und +167 Zellen/mm3 in der Stavudin-Gruppe). Nach 144 Behandlungswochen blieb die durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (-3,07 log10 Kopien/ml und +263 Zellen/mm3 in der Gruppe mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) gegenüber -3,03 log10 Kopien/ml und +283 Zellen/mm3 in der Stavudin-Gruppe). Das dauerhafte Ansprechen auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) war unabhängig von den HIV-1-RNA-Werten und der CD4-Zahl bei Studienbeginn.
• -Die K65R-Mutation trat bei Patienten der Tenofovirdisoproxil-Gruppe geringfügig häufiger auf als in der Kontrollgruppe (2,7% vs. 0,7%). Eine Efavirenz- oder Lamivudin-Resistenz trat entweder bereits vor oder gleichzeitig mit der Entwicklung der K65R-Mutation auf. Acht Patienten in der mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) behandelten Gruppe wiesen HIV mit der K65R-Mutation auf. Sieben dieser Mutationen traten innerhalb der ersten 48 Behandlungswochen auf und die letzte in Woche 96. Bis zu Woche 144 wurde keine weitere Entwicklung von K65R beobachtet. Ein Patient in der mit Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) behandelten Gruppe entwickelte die K70E-Substitution im Virus. Sowohl genotypische als auch phänotypische Analysen ergaben keine Hinweise auf andere Entstehungswege der Resistenzen gegenüber Tenofovir.
• -GS-01-934: In der offenen, randomisierten klinischen Studie (GS-01-934) erhielten antiretroviral naive HIV-1-infizierte Patienten entweder einmal täglich eine Therapie mit Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil und Efavirenz (n = 255) oder zweimal täglich eine Fixkombination aus Lamivudin und Zidovudin (Combivir) plus einmal täglich Efavirenz (n = 254). Die Patienten der Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil-Behandlungsgruppe erhielten von Woche 96 bis Woche 144 Truvada und Efavirenz. Beide randomisierten Behandlungsgruppen zeigten zu Beginn ähnliche mediane HIV-1-RNA-Plasmakonzentrationen (5,02 und 5,00 log10 Kopien/ml) sowie CD4-Zellzahlen (233 und 241 Zellen/mm3). Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit in dieser Studie war das Erreichen und Beibehalten einer bestätigten HIV-1-RNA-Konzentration von <400 Kopien/ml über 48 Wochen. Die sekundäre Analyse der Wirksamkeit über 144 Wochen schloss den Anteil an Patienten mit HIV-1-RNA-Konzentrationen <400 oder <50 Kopien/ml und Veränderungen des Ausgangswertes der CD4-Zellzahl mit ein.
• -Die 48-Wochen-Daten zum primären Endpunkt zeigten, dass die Kombination aus Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil und Efavirenz eine überlegene antivirale Wirksamkeit im Vergleich zur Fixkombination Lamivudin und Zidovudin (Combivir) und Efavirenz aufwies (siehe Tabelle 2). Die Daten zu den sekundären Endpunkten nach 144 Wochen sind auch in Tabelle 2 dargestellt.
• -Tabelle 2: Daten zur Wirksamkeit nach 48 und 144 Wochen aus der Studie GS-01-934, in der Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil und Efavirenz bei antiretroviral naiven Patienten mit HIV-1-Infektion angewendet wurde
• - GS-01-934 Behandlungsdauer 48 Wochen GS-01-934 Behandlungsdauer 144 Wochen
• - Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil- /Efavirenz Lamivudin/ Zidovudin/ Efavirenz Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil/ Efavirenz* Lamivudin/ Zidovudin/ Efavirenz
• -HIV-1-RNA <400 Kopien/ml (TLOVR) 84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229)
• -p-Wert 0,002** 0,004**
• -% Unterschied (95%-KI) 11% (4% bis 19%) 13% (4% bis 22%)
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/ml (TLOVR) 80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231)
• -p-Wert 0,021** 0,082**
• -% Unterschiede (95%-KI) 9% (2% bis 17%) 8% (-1% bis 17%)
• -Mittlere Änderung der CD4-Zellzahl im Vergleich zum Ausgangswert (Zellen/mm3) +190 +158 +312 +271
• -p-Wert 0,002a 0,089a
• -Unterschied (95%-KI) 32 (9 bis 55) 41 (4 bis 79)
• +1 Les données proviennent d'une association au lédipasvir/sofosbuvir. L'utilisation différée (à 12 heures d'intervalle) a donné des résultats similaires.
• +2 Métabolite circulant principal du sofosbuvir.
• +Autres interactions
• +Études conduites avec d'autres médicaments: Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la co-administration de ténofovir disoproxil et de méthadone, de ribavirine, de rifampicine, de tacrolimus ou du contraceptif hormonal norgestimate/éthinylestradiol.
• +Médicaments éliminés par voie rénale: Étant donné que le ténofovir est principalement éliminé par les reins, l'association de Tenofovir-Mepha et de médicaments qui réduisent la fonction rénale ou exercent une compétition pour la sécrétion tubulaire active par le biais des protéines de transport hOAT 1, hOAT 3 ou la MRP 4 (par ex. le cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques de ténofovir et/ou des médicaments co-administrés. De même, la co-administration avec des inhibiteurs de l'ECA et des AINS aura lieu avec prudence.
• +Le tacrolimus pouvant affecter la fonction rénale, une surveillance étroite est recommandée en cas de co-administration avec Tenofovir-Mepha.
• +Effet de la nourriture: Tenofovir-Mepha doit être pris avec un repas car la prise concomitante d'aliments augmente la biodisponibilité du ténofovir (voir «Pharmacocinétique»).
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1'000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fÅ“tus ou le nouveau-né associé au ténofovir disoproxil. Les expérimentations animales n'ont pas mis en évidence de toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Par conséquent, la prescription de Tenofovir-Mepha peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.
• +Allaitement
• +Il a été montré que le ténofovir est excrété dans le lait maternel. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets du ténofovir chez les nouveau-nés/enfants. Par conséquent, Tenofovir-Mepha ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
• +En principe, les femmes infectées par le VIH et le VHB doivent renoncer à allaiter leur enfant afin d'éviter la transmission du VIH et du VHB au nourrisson.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent toutefois être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours du traitement par le ténofovir disoproxil.
• +Effets indésirables
• +VIH-1
• +L'évaluation des effets indésirables dans les études cliniques est basée sur l'expérience acquise au cours de deux études (GS-98-902 et GS-99-907) réalisées chez 653 patients prétraités par des antirétroviraux, recevant pendant 24 semaines, en association avec d'autres antirétroviraux, un traitement comprenant le ténofovir disoproxil (n = 443) ou un placebo (n = 210) ainsi que sur une étude comparative contrôlée en double aveugle réalisée chez 600 patients naïfs de tout traitement antirétroviral recevant un traitement par le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) (n = 299) ou la stavudine (n = 301) en association avec la lamivudine et l'éfavirenz pendant 144 semaines.
• +Des effets indésirables associés au traitement par ténofovir disoproxil en association avec d'autres antirétroviraux sont attendus chez environ un tiers des patients traités. Ces effets indésirables sont généralement des troubles gastro-intestinaux légers à modérés.
• +Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement liés au traitement sont présentés ci-dessous en fréquence absolue par classe d'organes. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10). Voir également «Expérience post-commercialisation».
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: hypophosphatémie (12%).
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: sensations vertigineuses (28%).
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhée (22%), vomissements (12%), nausées (20%).
• +Fréquents: flatulence.
• +Environ 1% des patients traités par le ténofovir disoproxil ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables gastro-intestinaux.
• +Dans l'étude GS-99-907 (patients prétraités, design de l'étude: ténofovir add-on à une triple association de base), quatre cas de pancréatite sous ténofovir et aucun cas de pancréatite sous placebo ont été observés. Un dosage de la lipase par analyse de laboratoire n'a été effectué que pour 15-17,6% des patients. Parmi les patients dont la lipase a été dosée, une élévation de la lipase au 3ème grade a été mesurée chez 27% des cas (placebo 16%) et au 4ème grade chez 9% des cas (placebo 3%).
• +Hépatite B
• +L'évaluation des effets indésirables dans les études cliniques est principalement basée sur deux études comparatives contrôlées en double aveugle (GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103) réalisées chez 641 patients atteints d'hépatite B chronique et d'une maladie hépatique compensée recevant pendant 48 semaines un traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) par jour (n = 426) ou par adéfovir dipivoxil 10 mg par jour (n = 215).
• +Les effets indésirables observés lors de la poursuite du traitement pendant 384 semaines correspondaient au profil de sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil. Après une diminution initiale d'environ -4,9 ml/min (selon la formule de Cockcroft-Gault), ou -3,9 ml/min/1,73 m2 (selon la formule MDRD [modification of diet in renal disease]), après les 4 premières semaines de traitement, le taux de détérioration annuelle de la fonction rénale après le début de l'étude, chez les patients sous ténofovir disoproxil, a atteint -1,41 ml/min par an (d'après la formule de Cockcroft-Gault) et -0,74 ml/min/1,73 m2 par an (selon la formule MDRD).
• +Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement liés au traitement sont présentés ci-dessous en fréquence par classe d'organes. Les fréquences sont définies comme suit: fréquents (≥1/100, <1/10). Voir également «Expérience post-commercialisation».
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalées.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, nausées, distension abdominale, flatulence.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: élévation des taux sériques d'alanine-aminotransférase (ALAT).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: fatigue.
• +Exacerbations en cours de traitement: Lors des études chez les patients naïfs de tout traitement par un nucléoside, des élévations d'ALAT sous traitement >10 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et >2 fois le niveau initial ont été notées chez 2,6% des patients traités par le ténofovir disoproxil versus 1,9% des patients traités par l'adéfovir dipivoxil. Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil, les élévations d'ALAT sous traitement sont apparues avec un délai médian de survenue de 8 semaines, se sont résolues lors de la poursuite du traitement et, dans la majorité des cas, ont été associées à une réduction ≥2 log10 copies/ml de la charge virale précédant l'élévation d'ALAT ou coïncidant avec elle. Une surveillance régulière de la fonction hépatique est recommandée pendant le traitement.
• +Patients présentant une maladie hépatique décompensée: Le profil de sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée a été évalué dans le cadre d'une étude clinique contrôlée en double aveugle (GS-US-174-0108) au cours de laquelle les patients ont reçu un traitement par le ténofovir disoproxil (n = 45) ou par l'emtricitabine plus ténofovir disoproxil (n = 45) ou par l'entécavir (n = 22) pendant 48 semaines.
• +Dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil, 7% des patients ont arrêté le traitement à cause d'un effet indésirable; chez 9% des patients, une augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique <2 mg/dl a été observé au cours des 48 premières semaines de traitement; il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les groupes sous traitement combiné contenant du ténofovir et le groupe sous entécavir. Les patients présentant un score de Child-Pugh-Turcotte élevé à l'initiation du traitement étaient exposés à un risque plus élevé de développer des effets indésirables graves (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Un carcinome hépatocellulaire a été diagnostiqué chez 3 patients dans le groupe traité par ténofovir disoproxil et 2 patients de ce groupe sont décédés pendant l'étude.
• +Expérience post-commercialisation
• +En plus des effets indésirables rapportés lors des études cliniques, les possibles effets indésirables suivants ont également été identifiés dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation du ténofovir disoproxil. Les fréquences sont définies comme suit: rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000), y compris les cas isolés. Ces effets indésirables ayant été rapportées sur la base du volontariat au sein d'une population de taille non connue, il n'est pas toujours possible d'en estimer la fréquence.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Indéterminés: anémie, neutropénie, pancytopénie, thrombocytopénie.
• +Affections du système immunitaire
• +Indéterminés: réaction allergique (y compris angioedème).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Rares: acidose lactique.
• +Indéterminés: hypokaliémie.
• +Acidose lactique: Une acidose lactique, associée habituellement à une stéatose hépatique, a été rapportée après l'administration d'analogues nucléosidiques (voir aussi «Grossesse/Allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
• +Affections du système nerveux
• +Indéterminés: neuropathies périphériques.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très rares: dyspnée.
• +Affections gastro-intestinales
• +Rares: pancréatite.
• +Indéterminés: élévation de l'amylase.
• +Affections hépatobiliaires
• +Rares: élévation des transaminases, y compris élévation des taux sériques d'aspartate aminotransférase (ASAT), d'alanine-aminotransférase (ALAT) et de gammaglutamyltransférase (gamma-GT).
• +Très rares: hépatite.
• +Indéterminés: stéatose hépatique, défaillance hépatique.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Rares: exanthème.
• +Indéterminés: syndrome de Stevens-Johnson.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Indéterminés: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), faiblesse musculaire, myopathie.
• +Faiblesse motrice généralisée: On a observé très rarement une faiblesse motrice généralisée dont le tableau clinique ressemble à un syndrome de Guillain-Barré chez les patients qui recevaient un traitement par analogues nucléosidiques. Cette faiblesse motrice peut se manifester avec ou sans hyperlactatémie, y compris insuffisance respiratoire (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Ostéonécrose: Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients infectés par le VIH présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un ART au long cours. Leur fréquence de survenue est indéterminée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Rares: défaillance rénale aiguë, défaillance rénale, tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), hypercréatininémie.
• +Très rares: nécrose tubulaire aiguë.
• +Indéterminés: néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë), diabète insipide néphrogénique, insuffisance rénale, protéinurie, polyurie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très rares: asthénie.
• +Syndrome de Restauration Immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration de l'ART. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lipides, lipodystrophie et anomalies métaboliques: Les ART ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à des anomalies métaboliques telles que l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, la résistance à l'insuline, l'hyperglycémie et l'hyperlactatémie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les ART ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau dorso-cervical (bosse de bison) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement: Chez les patients infectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d'exacerbations de l'hépatite ont été observés après l'arrêt du traitement anti-VHB (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Tubulopathie rénale proximale: Les effets indésirables suivants, présentés ci-dessus par classe d'organes, peuvent survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), hypokaliémie, faiblesse musculaire, myopathie et hypophosphatémie. En l'absence de tubulopathie rénale proximale, ces effets ne sont pas considérés comme étant associés de manière causale au traitement par le ténofovir disoproxil. La tubulopathie rénale proximale s'est généralement résolue ou améliorée après l'arrêt du ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne s'est pas totalement résolue malgré l'arrêt du ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d'insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l'arrêt du ténofovir disoproxil (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Surdosage
• +En cas de surdosage, le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (voir «Effets indésirables») et un traitement symptomatique standard adapté devra au besoin être mis en oeuvre.
• +Le ténofovir peut être éliminé par hémodialyse. La clairance médiane par hémodialyse est de 134 ml/min. On ignore si le ténofovir peut être éliminé par dialyse péritonéale.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: J05AF07
• +Mécanisme d'action
• +Le phosphate de ténofovir disoproxil est le sel phosphate de la prodrogue ténofovir disoproxil. Le ténofovir disoproxil est absorbé et converti en ténofovir, le principe actif, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide) de l'adénosine monophosphate. Le ténofovir est ensuite transformé par des enzymes cellulaires exprimées de manière constitutive en un métabolite actif, le ténofovir diphosphate, un strict terminateur de chaîne, par deux réactions de phosphorylation. Le ténofovir diphosphate a une demi-vie intracellulaire de 10 heures dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) activées et de 50 heures dans les CMSP non activées. Le ténofovir diphosphate inhibe la transcriptase inverse du VIH-1 et la polymérase du VHB par liaison compétitive directe avec le substrat désoxyribonucléotidique naturel et, après incorporation dans l'ADN, par arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN. Le ténofovir est un faible inhibiteur des polymérases α, β de l'ADN des mammifères et de la polymérase γ de l'ADN mitochondrial. À des concentrations allant jusqu'à 300 µmol/l, le ténofovir n'a également aucun effet sur la synthèse de l'ADN mitochondrial ou sur la production d'acide lactique, comme l'ont montré des essais in vitro.
• +Comparées à la constante d'inhibition de la transcriptase inverse du VIH-1 (0,02 µmol/l), la constante d'inhibition (Ki) pour la polymérase α de l'ADN humain est plus de 200 fois supérieure (5,2 µmol/l) et celles pour les polymérases β et γ de l'ADN humain sont plus de 3'000 fois supérieures (resp. 81,7 et 59,5 µmol/l).
• +Données relatives au VIH
• +Pharmacodynamique
• +Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VIH
• +La concentration de ténofovir nécessaire pour produire une inhibition de 50% (CI50) des souches sauvages de laboratoire du VIH-1IIIB est comprise entre 1 et 6 µmol/l dans les lignées cellulaires lymphatiques et s'élève à 1,1 µmol/l dans les isolats primaires du VIH-1 de sous-type B dans les CMSP. Le ténofovir est également actif contre les VIH-1 des sous-types A, C, D, E, F, G et O ainsi que contre le VIHBaL dans les monocytes/macrophages primaires. Le ténofovir montre également une activité in vitro contre le VIH-2 avec une CI50 de 4,9 µmol/l dans les cellules MT-4.
• +Résistance
• +L'efficacité du ténofovir contre le VIH-1 recombinant exprimant des mutations correspondant à une résistance à la didanosine (L74V), à la zalcitabine (T69D) ainsi qu'à des résistances multiples vis-à-vis des analogues nucléosidiques (complexe Q151M) est inférieure ou égale au double de la CI50 du virus sauvage. L'activité du ténofovir contre les souches VIH-1 présentant des mutations associées à une résistance à la zidovudine semble dépendre du type et du nombre de ces mutations. En présence de la mutation T215Y, une augmentation d'un facteur deux de la CI50 a été observée. Dans 10 échantillons porteurs de mutations multiples associées à une résistance à la zidovudine (moyenne 3,4), une augmentation moyenne d'un facteur de 3,7 de la CI50 a été observée (intervalle: 0,8 à 8,4).
• +Les souches VIH-1 multirésistantes aux analogues nucléosidiques par doubles insertions de la mutation T69S présentent une sensibilité réduite au ténofovir (CI50 >10 fois). Le ténofovir montre une activité complète contre les souches VIH-1 présentant les mutations K103N ou Y181C et résistantes aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Une résistance croisée vis-à-vis des mutations associées à une résistance aux inhibiteurs de protéase n'est pas attendue, les cibles enzymatiques virales étant différentes.
• +Des souches VIH-1 dont la sensibilité au ténofovir était réduite d'un facteur 3 à 4 et dont la transcriptase inverse présentait la mutation K65R ont été sélectionnées in vitro et chez certains patients (voir «Efficacité clinique»). La mutation K65R peut également être sélectionnée par l'abacavir et la didanosine; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces principes actifs et à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir. L'administration de Tenofovir-Mepha doit être évitée chez les patients infectés par une souche de VIH-1 présentant la mutation K65R.
• +Par ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir; celle-ci entraîne une légère diminution de la sensibilité au ténofovir.
• +Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins 3 mutations associées aux analogues de la thymidine (Thymidine Analogue Mutations, TAMs) comprenant une mutation soit M41L, soit L210W de la transcriptase inverse, ont présenté une sensibilité réduite au traitement par le ténofovir disoproxil.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité du ténofovir disoproxil chez des patient adultes infectés par le VIH-1 prétraités par des antirétroviraux et naïfs de tout traitement antirétroviral a été démontrée au cours d'études cliniques d'une durée respective de 48 semaines (patients prétraités) et de 144 semaines (patients naïfs).
• +GS-99-907: Dans l'étude GS-99-907, 550 patients prétraités par des antirétroviraux ont reçu soit un placebo soit le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) pendant 24 semaines. Au stade initial de l'étude, le taux moyen de CD4 était de 427 cellules/mm3, la charge virale moyenne de 3,4 log10 copies/ml (78% des patients avaient une charge virale <5'000 copies/ml) et la durée moyenne du traitement antirétroviral antérieur de 5,4 ans. Les patients avec une charge virale >10'000 copies de l'ARN du VIH/ml ont été exclus de l'étude. C'est pourquoi le bénéfice du ténofovir disoproxil est actuellement inconnu chez les patients prétraités par des antirétroviraux ayant une charge virale supérieure à 10'000 copies de l'ARN du VIH/ml.
• +L'analyse génotypique d'isolats de VIH obtenus en début d'étude chez 253 patients a révélé que 94% des patients présentaient des mutations de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, 58% présentaient des mutations de résistance aux inhibiteurs de protéase et 48% des mutations de résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.
• +Après 24 semaines de traitement, la variation moyenne pondérée en fonction du temps de la charge virale (taux plasmatique d'ARN du VIH-1) par rapport à la charge virale au stade initial de l'étude (DAVG24) était, mesurée en log10, de -0,03 log10 copies/ml dans le groupe placebo et -0,61 log10 copies/ml dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) (p <0,0001). La réponse virologique était considérablement diminuée chez les patients infectés par des souches virales ayant une résistance phénotypique à la zidovudine augmentée de plus de 10 fois. Une différence statistiquement significative en faveur du groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a été observée en termes de variation moyenne pondérée en fonction du temps à la semaine 24 (DAVG24) par rapport au stade initial de l'étude, du taux de CD4 (+13 cellules/mm3 dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) versus -11 cellules/mm3 dans le groupe placebo, p = 0,0008).
• +Après 24 semaines de traitement, 45% des patients traités par le ténofovir disoproxil avaient une charge virale non détectable (<400 copies/ml) versus 13% des patients sous placebo (p <0,0001). La réponse antivirale au ténofovir disoproxil a été durable sur une période de 48 semaines (la DAVG48 était de -0,57 log10 copies/ml). La proportion de patients avec un ARN du VIH-1 inférieur à 400 et à 50 copies/ml était de 41% et de 18%, respectivement. Huit (2%) des patients traités par le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ont développé une mutation K65R au cours des 48 premières semaines.
• +GS-99-903: L'étude GS-99-903 était une étude contrôlée de 144 semaines, en double aveugle, évaluant l'efficacité et la sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) versus la stavudine, chacun en association à la lamivudine et à l'éfavirenz chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral. Au stade initial de l'étude, le taux moyen de CD4 était de 279 cellules/mm3; le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 était de 4,91 log10 copies/ml; 19% des patients avaient une infection par le VIH-1 symptomatique et 18% présentaient un SIDA. Les patients ont été stratifiés en fonction du taux initial d'ARN du VIH-1 et du taux initial de CD4. Quarante-trois pour cent des patients avaient une charge virale initiale >100'000 copies/ml et 39% avaient un taux de CD4<200 cellules/ml.
• +L'analyse en intention de traiter (pour laquelle les données manquantes et les changements de traitement antirétroviral (ART) étaient comptés comme des échecs) a montré que la proportion de patients avec un ARN du VIH-1<400 copies/ml et <50 copies/ml à 48 semaines de traitement était de 80% et 76% dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) comparé à 84% et 80% dans le groupe stavudine, respectivement. À la semaine 144, la proportion de patients avec un ARN du VIH-1<400 copies/ml et <50 copies/ml était de 71% et 68% dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) comparé à 64% et 63% dans le groupe stavudine, respectivement.
• +La variation moyenne du taux d'ARN du VIH-1 et du taux de CD4 après 48 semaines de traitement par rapport au stade initial de l'étude a été comparable dans les deux groupes de traitement (-3,09 et -3,09 log10 copies/ml; +169 et +167 cellules/mm3 dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) et stavudine, respectivement). Ces variations moyennes par rapport au stade initial de l'étude sont restées similaires à 144 semaines dans les deux groupes de traitement (-3,07 et -3,03 log10 copies/ml; +263 et +283 cellules/mm3 dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) et stavudine, respectivement). Une réponse durable au traitement par le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a été observée, indépendamment du taux initial d'ARN du VIH-1 et du taux initial de CD4.
• +La mutation K65R est survenue chez un pourcentage minimalement supérieur de patients dans le groupe de ténofovir disoproxil par rapport au groupe témoin (2,7% versus 0,7%). La résistance à l'éfavirenz ou à la lamivudine a soit précédé le développement de la mutation K65R, soit été concomitante au développement de cette mutation. Huit patients présentaient la mutation K65R dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate), 7 pendant les 48 premières semaines de l'étude et le dernier à la semaine 96. Aucune mutation K65R supplémentaire ne s'est développée jusqu'à la semaine 144.
• +Un patient du groupe traité par le ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) a développé une substitution K70E du virus. Les analyses aussi bien génotypiques que phénotypiques n'ont mis en évidence aucun autre mode de résistance au ténofovir.
• +GS-01-934: Dans une étude clinique ouverte randomisée (GS-01-934), des patients infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu soit emtricitabine, ténofovir disoproxil et éfavirenz (n = 255) une fois par jour, soit une association fixe de lamivudine et zidovudine (Combivir) deux fois par jour associée à l'éfavirenz une fois par jour (n = 254). Les patients du groupe emtricitabine/ ténofovir disoproxil ont reçu du Truvada et de l'éfavirenz de la semaine 96 à la semaine 144. Lors de l'entrée dans l'étude, les groupes randomisés présentaient des charges virales médianes d'ARN du VIH-1 comparables (5,02 et 5,00 log10 copies/ml) et des taux de CD4 comparables (233 et 241 cellules/mm3). Le critère primaire d'efficacité de cette étude était l'obtention et le maintien de la charge virale d'ARN du VIH-1 confirmée <400 copies/ml pendant 48 semaines. L'analyse secondaire des critères d'efficacité sur 144 semaines portaient sur la proportion des patients présentant des charges virales d'ARN du VIH-1<400 ou <50 copies/ml, et la variation du taux de CD4 par rapport à la valeur initiale.
• +Les données du critère primaire à 48 semaines ont montré une efficacité antivirale supérieure de l'association emtricitabine, ténofovir disoproxil et éfavirenz par rapport à celle de l'association fixe de lamivudine et zidovudine (Combivir) associée à l'éfavirenz (voir Tableau 2). Les données des critères secondaires à 144 semaines sont aussi présentées dans le Tableau 2.
• +Tableau 2: Données d'efficacité après 48 et 144 semaines issues de l'étude GS-01-934, où des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu de l'emtricitabine, du ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz
• + GS-01-934 Traitement pendant 48 semaines GS-01-934 Traitement pendant 144 semaines
• + Emtricitabine/ ténofovir disoproxil/ éfavirenz Lamivudine/ zidovudine/ éfavirenz Emtricitabine/ ténofovir disoproxil/ éfavirenz* Lamivudine/ zidovudine/ éfavirenz
• +ARN du VIH-1<400 copies/ml (TLOVR) 84% (206/244) 73% 177/243) 71% (161/227) 58% (133/229)
• +p 0,002** 0,004**
• +Différence (%) (IC ​95%) 11% (4% à 19%) 13% (4% à 22%)
• +ARN du VIH-1<50 copies/ml (TLOVR) 80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231)
• +p 0,021** 0,082**
• +Différence (%) (IC 95%) 9% (2% à 17%) 8% (-1% à 17%)
• +Variation moyenne du taux de CD4 par rapport à la valeur initiale (cellules/mm3) +190 +158 +312 +271
• +p 0,002a 0,089a
• +Différence (IC 95%) 32 (9 à 55) 41 (4 à 79)
• -* Patienten, die mit Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil und Efavirenz und von Woche 96 bis Woche 144 mit Truvada und Efavirenz behandelt worden waren
• -** Der p-Wert basiert auf dem Cochran-Mantel-Haenszel Test stratifiziert nach der ursprünglichen CD4-Zellzahl
• -TLOVR=Time to Loss Of Virologic Response (Zeit bis zum Verlust der virologischen Wirksamkeit)
• -a Van Elteren Test
• -Bei allen Patienten mit einem bestätigten HIV-RNA-Wert >400 Kopien/ml in Woche 48, 96 oder 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch wurde eine Genotypisierung der Plasma-HIV-1-Isolate durchgeführt. Die Ergebnisse in Woche 144:
• -·Die M184V/I-Mutation wurde bei 2 von 19 (10,5%) analysierten Virusisolaten von Patienten aus der mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil/Efavirenz behandelten Gruppe und bei 10 von 29 (34,5%) analysierten Virusisolaten aus der mit Lamivudin/Zidovudin/Efavirenz behandelten Gruppe nachgewiesen (p-Wert <0,05, Exakter Test nach Fisher zum Vergleich aller Patienten der Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil-Gruppe mit denen der Lamivudin/Zidovudin-Gruppe).
• -·Keines der untersuchten Viren zeigte die K65R-Mutation.
• -·Eine genotypische Resistenz gegenüber Efavirenz, hauptsächlich die K103N-Mutation, entwickelte sich bei Viren von 13 von 19 (68%) Patienten der Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil/Efavirenz-Gruppe und bei Viren von 21 von 29 (72%) Patienten der Vergleichsgruppe.
• -HBV-Daten
• -Pharmakodynamik
• -Antivirale Aktivität gegen HBV in vitro
• -Die antivirale In-vitro-Aktivität von Tenofovir gegen HBV wurde mit Hilfe der Zelllinie HepG2 2.2.15 untersucht. Die EC50-Werte für Tenofovir lagen im Bereich von 0,14 bis 1,5 µmol/l, bei CC50-Werten (50% zytotoxische Konzentration) von >100 µmol/l.
• -Resistenz
• -Es wurden keine Mutationen identifiziert, die mit Tenofovirdisoproxil-Resistenzen assoziiert sind (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Bei Untersuchungen auf zellulärer Basis zeigten HBV-Stämme, die die Mutationen rtV173L, rtL180M und rtM204I/V aufwiesen, welche mit Lamivudin- und Telbivudin- Resistenzen assoziiert sind, eine Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir, die dem 0,7- bis 3,4-fachen des Wertes des Wildtyp-Virus entsprach. HBV-Stämme, die die Mutationen rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V und rtM250V exprimierten, welche mit Entecavir-Resistenzen assoziiert sind, zeigten eine Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir, die dem 0,6- bis 6,9-fachen des Wertes des Wildtyp-Virus entsprach. HBV-Stämme, die die Adefovir-assoziierten Resistenzmutationen rtA181V und rtN236T aufwiesen, zeigten eine Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir, die dem 2,9- bis 10-fachen des Wertes des Wildtyp-Virus entsprach. Viren mit der Mutation rtA181T blieben gegenüber Tenofovir empfindlich mit EC50-Werten, die beim 1,5-fachen des Wertes des Wildtyp-Virus lagen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Der Nachweis des Nutzens von Tenofovirdisoproxil bei kompensierter und dekompensierter Erkrankung basiert auf dem virologischen, biochemischen und serologischen Ansprechen bei Erwachsenen mit HBeAg-positiver und HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B. Unter den behandelten Patienten waren nicht-vorbehandelte Patienten, mit Lamivudin oder mit Adefovirdipivoxil vorbehandelte Patienten sowie Patienten, die bei Studienbeginn Resistenzmutationen gegen Lamivudin und/oder Adefovirdipivoxil aufwiesen. Ein Nutzen wurde auch anhand des histologischen Ansprechens bei kompensierten Patienten gezeigt.
• -Erfahrungswerte bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung nach 48 Wochen (Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103): Die 48–Wochen-Daten von zwei randomisierten doppelblinden Phase-III-Studien, in denen Tenofovirdisoproxil mit Adefovirdipivoxil bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung verglichen wurde, sind in Tabelle 3 gezeigt. In Studie GS-US-174-0103 wurden 266 randomisierte HBeAg-positive Patienten behandelt, während in Studie GS-US-174-0102 375 HBeAg-negative und HBeAk-positive randomisierte Patienten behandelt wurden.
• -In beiden Studien war Tenofovirdisoproxil bezüglich des primären Endpunkts zur Wirksamkeit «vollständiges Ansprechen» (definiert als HBV-DNA-Titer <400 Kopien/ml und Rückgang im Knodell-Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores) Adefovirdipivoxil signifikant überlegen. Die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) war im Vergleich zur Behandlung mit Adefovirdipivoxil 10 mg auch mit einem signifikant höheren Anteil von Patienten mit HBV-DNA <400 Kopien/ml assoziiert. Beide Behandlungsarme zeigten in Woche 48 ähnliche Resultate bezüglich des histologischen Ansprechens (Rückgang im Knodell-Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores) (siehe nachstehende Tabelle 3).
• -In Studie GS-US-174-0103 erreichte in Woche 48 im Tenofovirdisoproxil-Behandlungsarm im Vergleich zum Adefovirdipivoxil-Behandlungsarm ein signifikant höherer Anteil an Patienten normalisierte ALT-Werte und einen Verlust des HBsAg (siehe nachstehende Tabelle 3).
• -Tabelle 3: Parameter für die Wirksamkeit bei kompensierten HBeAg-negativen und HBeAg-positiven Patienten in Woche 48
• - Studie 174-0102 (HBeAg-negativ) Studie 174-0103 (HBeAg-positiv)
• -Parameter Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) n = 250 Adefovirdipivoxil 10 mg n = 125 Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) n = 176 Adefovirdipivoxil 10 mg n = 90
• -Vollständiges Ansprechen (%)a 71* 49 67* 12
• +* Les patients recevant de l'emtricitabine, du ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz ont reçu du Truvada et de l'éfavirenz de la semaine 96 à 144
• +** Valeur de p basée sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié pour le taux initial de CD4
• +TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (Délai jusqu'à la Perte de la Réponse Virologique)
• +a Test Van Elteren
• +Un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients ayant un ARN du VIH-1 confirmé >400 copies/ml aux semaines 48, 96 ou 144 ou ayant interrompu précocement leur traitement. Résultats à la semaine 144:
• +·La mutation M184V/I a été trouvée dans 2 isolats sur 19 (10,5%) analysés, provenant de patients du groupe emtricitabine/ ténofovir disoproxil/éfavirenz, et pour 10 isolats sur 29 (34,5%) analysés provenant du groupe lamivudine/zidovudine/éfavirenz (p <0,05, test exact de Fisher comparant tous les patients du groupe emtricitabine/ ténofovir disoproxil à ceux du groupe lamivudine/zidovudine).
• +·Aucun des virus analysés ne contenait la mutation K65R.
• +·Une résistance génotypique à l'éfavirenz, avec de façon prédominante la mutation K103N, s'est développée pour les virus de 13 patients sur 19 (68%) du groupe emtricitabine/ ténofovir disoproxil/éfavirenz, et pour les virus de 21 patients sur 29 (72%) du groupe de comparaison.
• +Données relatives au VHB
• +Pharmacodynamique
• +Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VHB
• +L'activité antivirale in vitro du ténofovir contre le VHB a été évaluée dans la lignée cellulaire HepG2 2.2.15. Les valeurs de la CE50 du ténofovir ont été comprises entre 0,14 et 1,5 µmol/l, avec des valeurs de la CC50 (concentration amenant une cytotoxicité de 50%) >100 µmol/l.
• +Résistance
• +Aucune mutation du VHB associée à une résistance au ténofovir disoproxil n'a été identifiée (voir «Efficacité clinique»). Lors des tests sur cellules, des souches de VHB exprimant les mutations rtV173L, rtL180M et rtM204I/V associées à une résistance à la lamivudine et la telbivudine ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,7 à 3,4 fois celle du virus de type sauvage. Des souches de VHB exprimant les mutations rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V et rtM250V associées à une résistance à l'entécavir ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,6 à 6,9 fois celle du virus de type sauvage. Des souches de VHB exprimant les mutations rtA181V et rtN236T associées à une résistance à l'adéfovir ont montré une sensibilité au ténofovir de 2,9 à 10 fois celle du virus de type sauvage. Les virus présentant la mutation rtA181T sont restés sensibles au ténofovir avec des valeurs de la CE50 correspondant à 1,5 fois celle du virus de type sauvage.
• +Efficacité clinique
• +La démonstration du bénéfice apportée par le ténofovir disoproxil dans le cas de maladies compensée et décompensée se base sur les réponses virologiques, biochimiques et sérologiques observées chez les adultes présentant une hépatite B chronique AgHBe positif ou AgHBe négatif. Les patients traités incluaient des patients naïfs de tout traitement, des patients prétraités par la lamivudine, des patients prétraités par l'adéfovir dipivoxil et des patients qui présentaient des mutations associées à une résistance à la lamivudine et/ou à l'adéfovir dipivoxil à l'initiation de l'étude. Le bénéfice apporté a aussi été démontré sur la base des réponses histologiques chez des patients atteints d'une maladie hépatique compensée.
• +Expérience acquise chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée à 48 semaines (études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103): Les résultats sur 48 semaines de deux études randomisées de phase 3 en double aveugle comparant le ténofovir disoproxil et l'adéfovir dipivoxil chez des patients atteints d'une maladie hépatique compensée sont présentés dans le Tableau 3 ci-dessous. L'étude GS-US-174-0103 a été menée chez 266 patients AgHBe positifs (randomisés et traités). L'étude GS-US-174-0102 a été menée chez 375 patients AgHBe négatifs et Ac anti HBe positifs (randomisés et traités).
• +Lors de ces deux études, le ténofovir disoproxil s'est avéré significativement supérieur à l'adéfovir dipivoxil s'agissant du critère principal d'efficacité, la réponse complète (définie comme un taux d'ADN de VHB <400 copies/ml et une amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell). Le traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a également été associé à des proportions significativement plus grandes de patients présentant un taux d'ADN du VHB <400 copies/ml par comparaison avec le traitement par adéfovir dipivoxil 10 mg. Les deux traitements ont donné des résultats similaires en termes de réponse histologique (définie comme une amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell) à la semaine 48 (voir le Tableau 3 ci-dessous).
• +Lors de l'étude GS-US-174-0103, une proportion significativement plus grande de patients dans le groupe de ténofovir disoproxil, par rapport aux patients du groupe adéfovir dipivoxil, a présenté un taux d'ALAT normalisé et a obtenu une négativation de l'AgHBs à la semaine 48 (voir le Tableau 3 ci-dessous).
• +Tableau 3: Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs avec maladie hépatique compensée, à la semaine 48
• + Étude 174-0102 (AgHBe négatifs) Étude 174-0103 (AgHBe positifs)
• +Paramètre Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 250 Adéfovir dipivoxil 10 mg n = 125 Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 176 Adéfovir dipivoxil 10 mg n = 90
• +Réponse complète (%)a 71* 49 67* 12
• -Histologisches Ansprechen (%)b 72 69 74 68
• -Abnahme des HBV-DNA-Titers gegenüber dem Ausgangswert im Medianc (log10 Kopien/ml) -4,7* -4,0 -6,4* -3,7
• -HBV-DNA (%) <400 Kopien/ml (<69 I.E./ml) 93* 63 76* 13
• -ALT (%) Normalisierte ALT-Werted 76 77 68* 54
• -Serologie (%) HBeAg-Verlust/Serokonversion n/a n/a 22/21 18/18
• -HBsAg-Verlust/Serokonversion 0/0 0/0 3*/1 0/0
• +Réponse histologique (%)b 72 69 74 68
• +Réduction médiane du taux d'ADN du VHB par rapport au taux initialc (log10 copies/ml) -4,7* -4,0 -6,4* -3,7
• +ADN du VHB (%) <400 copies/ml (<69 UI/ml) 93* 63 76* 13
• +ALAT (%) ALAT normaliséed 76 77 68* 54
• +Sérologie (%) Négativation AgHBe/séroconversion HBe n/a n/a 22/21 18/18
• +Négativation AgHBs/séroconversion HBs 0/0 0/0 3*/1 0/0
• -* p-Wert versus Adefovirdipivoxil <0,05.
• -a Vollständiges Ansprechen definiert als HBV-DNA-Titer <400 Kopien/ml und Rückgang im Knodell-Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores.
• -b Rückgang im Knodell-Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores.
• -c Die Änderung des HBV-DNA-Titers gegenüber dem Ausgangswert im Median reflektiert nur den Unterschied zwischen dem HBV-DNA-Ausgangswert und der Nachweisgrenze des verwendeten Tests.
• -d Die Population, die zur Analyse der Normalisierung der ALT-Werte herangezogen wurde, schloss nur Patienten ein, deren ALT-Werte zu Beginn der Studie über dem oberen Normalwert lagen.
• -n/a = not applicable (nicht zutreffend).
• -Tenofovirdisoproxil war im Vergleich zu Adefovirdipivoxil mit einem signifikant grösseren Anteil an Patienten assoziiert, deren HBV-DNA unter der Nachweisgrenze lag (<169 Kopien/ml [<29 I.E./ml]; Quantifizierungsgrenze des Roche Cobas Taqman HBV-Tests), (Studie GS-US-174-0102; 91%, 56% und Studie GS-US-174-0103; 69%, 9%).
• -Das Ansprechen auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil war bei Nukleosid-vorbehandelten (n = 51) und Nukleosid-naiven (n = 375) Patienten sowie bei Patienten mit normalen ALT-Ausgangs-Werten (n = 21) und initial erhöhten ALT-Werten (n = 405) vergleichbar, wenn die beiden Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103 zusammen ausgewertet wurden. 49 der 51 Nukleosid-vorbehandelten Patienten waren mit Lamivudin vorbehandelt worden. 73% der Nukleosid-vorbehandelten Patienten und 69% der Nukleosid-naiven Patienten sprachen vollständig an. 90% der Nukleosid-vorbehandelten Patienten und 88% der Nukleosid-naiven Patienten erreichten eine Reduktion der HBV-DNA-Werte auf <400 Kopien/ml. Alle Patienten mit normalen ALT-Ausgangs-Werten und 88% der Patienten mit initial erhöhten ALT-Werten erreichten eine Reduktion der HBV-DNA-Werte auf <400 Kopien/ml.
• -Erfahrungen über 48 Wochen hinaus in den Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103: Nach der doppelblinden Behandlung über 48 Wochen in den Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103 (entweder Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) oder Adefovirdipivoxil 10 mg) konnten die Patienten ohne Unterbrechung auf nicht verblindetes Tenofovirdisoproxil umgestellt werden. In Studie GS-US-174-0102 setzten 77% der Patienten die Behandlung über 384 Wochen hindurch fort und in Studie GS-US-174-0103 61% der Patienten. In Woche 96, 144, 192, 240, 288 und 384 blieben die virologische Suppression sowie das biochemische und serologische Ansprechen unter der fortgesetzten Behandlung mit Tenofovirdisoproxil erhalten (siehe nachstehende Tabelle 4 und 5).
• -Tabelle 4: Parameter für die Wirksamkeit bei kompensierten HBeAg-negativen Patienten in Woche 96, 144, 192, 240, 288 und 384 der nicht verblindeten Behandlung
• - Studie 174-0102 (HBeAg-negativ)
• -Parametera Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) n = 250 Adefovirdipivoxil 10 mg Umstellung auf Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) n = 125
• -Woche 96b 144e 192g 240i 288l 384o 96c 144f 192h 240j 288m 384p
• -HBV-DNA (%) <400 Kopien/ml (<69 I.E./ml) 90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76
• -ALT (%) Normalisierte ALT-Werted 72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69
• -Serologie (%) HBeAg-Verlust/Serokonversion n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a
• -HBsAg-Verlust/Serokonversion 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1n 0/0 0/0 0/0 0/0k 1/1n 1/1n
• +* Valeur de p versus adéfovir dipivoxil <0,05.
• +a Réponse complète définie comme un taux d'ADN du VHB <400 copies/ml et une amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell.
• +b Amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell.
• +c La réduction médiane du taux d'ADN du VHB par rapport au taux initial reflète uniquement la différence entre le taux initial d'ADN du VHB et la limite de détection (LDD) du test.
• +d La population prise en compte pour l'analyse de la normalisation du taux d'ALAT comprenait uniquement les patients dont le taux d'ALAT était supérieur à la LSN à l'initiation de l'étude.
• +n/a= non applicable.
• +L'administration du ténofovir disoproxil a été associé à une proportion significativement plus grande de patients présentant un taux d'ADN du VHB indétectable (<169 copies/ml [<29 UI/ml]; ce qui correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas Taqman pour le VHB), par comparaison avec l'adéfovir dipivoxil (étude GS-US-174-0102; 91%, 56% et étude GS-US-174-0103; 69%, 9%, respectivement).
• +La réponse au traitement par le ténofovir disoproxil a été comparable chez les patients prétraités par un nucléoside (n = 51) et les patients naïfs de tout traitement par un nucléoside (n = 375) ainsi que chez les patients présentant un taux d'ALAT initialement normal (n = 21) et initialement anormal (n = 405) lorsque les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 ont été combinées. Sur les 51 patients prétraités par un nucléoside, 49 avaient reçu précédemment de la lamivudine. 73% des patients prétraités par un nucléoside et 69% des patients naïfs de tout traitement par un nucléoside ont obtenu une réponse complète au traitement; 90% des patients prétraités par un nucléoside et 88% des patients naïfs de tout traitement par un nucléoside ont obtenu une réduction du taux d'ADN du VHB <400 copies/ml. Tous les patients dont le taux d'ALAT était initialement normal et 88% des patients dont le taux d'ALAT était initialement anormal ont obtenu une réduction du taux d'ADN du VHB <400 copies/ml.
• +Expérience au-delà de 48 semaines dans le cadre des études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103: Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, on a proposé aux patients qui avaient été traités en double aveugle pendant 48 semaines (soit par ténofovir disoproxil 245 mg, sous forme de fumarate, soit par adéfovir dipivoxil 10 mg) de poursuivre l'étude, sans aucune interruption de traitement, en recevant en ouvert de ténofovir disoproxil. Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, respectivement 77% et 61% des patients ont continué l'étude jusqu'à la semaine 384. La suppression virale et les réponses biochimiques et sérologiques ont été maintenues à 96, 144, 192, 240, 288 et 384 semaines chez les patients traités par le ténofovir disoproxil (voir les Tableaux 4 et 5 ci-dessous).
• +Tableau 4: Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe négatifs avec maladie hépatique compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384
• + Étude 174-0102 (AgHBe négatifs)
• +Paramètrea Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 250 Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 125
• +Semaine 96b 144e 192g 240i 288l 384o 96c 144f 192h 240j 288m 384p
• +ADN du VHB (%) <400 copies/ml (<69 UI/ml) 90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76
• +ALAT (%) ALAT normaliséed 72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69
• +Sérologie (%) Négativation AgHBe/ séroconversion HBe n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a
• +Négativation AgHBs/ séroconversion HBs 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1n 0/0 0/0 0/0 0/0k 1/1n 1/1n
• -a Basiert auf Langzeit-Evaluierungsalgorithmus (LTE-Analyse) – Patienten, die die Behandlung vor Woche 384 auf Grund eines prüfplanbedingten Endpunkts beendet haben, sowie diejenigen, die Woche 384 abgeschlossen haben, werden in den Nenner aufgenommen.
• -b 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 48 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• -c 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 48 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• -d Die Population, die zur Analyse der Normalisierung der ALT-Werte herangezogen wurde, schloss nur Patienten ein, deren ALT-Werte zu Beginn der Studie über dem oberen Normalwert lagen.
• -e 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 96 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• -f 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 96 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• -g 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 144 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• -h 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 144 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• -i 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 192 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• -j 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 192 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• -k Ein Patient aus dieser Gruppe war zur Visite in Woche 240 zum ersten Mal HBsAg-negativ und blieb weiterhin negativ bis zum Ende der Datenerfassung. Jedoch wurde der HBsAg-Verlust des Patienten letztlich bei der nachfolgenden Visite bestätigt.
• -l 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 240 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• -m 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 240 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• -n Die präsentierten Zahlen sind kumulative Prozentangaben basierend auf einer Kaplan-Meier-Analyse, unter Ausschluss der Daten, die nach dem Hinzufügen von Emtricitabin zur nicht verblindeten Tenofovirdisoproxil-Behandlung erhoben wurden (KM-TDF).
• -o 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 336 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• -p 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 336 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• -n/a = not applicable (nicht zutreffend).
• -Tabelle 5: Parameter für die Wirksamkeit bei kompensierten HBeAg-positiven Patienten in Woche 96, 144, 192, 240, 288 und 384 der nicht verblindeten Behandlung
• - Studie 174-0103 (HBeAg-positiv)
• -Parametera Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) n = 176 Adefovirdipivoxil 10 mg Umstellung auf Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) n = 90
• -Woche 96b 144e 192h 240j 288m 384o 96c 144f 192i 240k 288n 384p
• -HBV-DNA (%) <400 Kopien/ml (<69 I.E./ml) 76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 61
• -ALT (%) Normalisierte ALT-Werted 60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 56
• -Serologie (%) HBeAg-Verlust/Serokonversion 26/23 29/23 34/25 38/30 37/25 30/20 24/20 33/26 36/30 38/31 40/31 35/24
• -HBsAg-Verlust/Serokonversion 5/4 8/6g 11/8g 11/8l 12/8l 15/12I 6/5 8/7g 8/7g 10/10l 11/10l 13/11I
• +a Calculé d'après un algorithme d'évaluation à long terme (Analyse LTE) – Les patients qui ont dû arrêter l'étude avant la 384ème semaine en raison d'un critère d'évaluation défini dans le protocole, ainsi que ceux ayant suivi le traitement pendant les 384 semaines, sont inclus dans le dénominateur.
• +b 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
• +c 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
• +d La population prise en compte pour l'analyse de la normalisation du taux d'ALAT comprenait uniquement les patients dont le taux d'ALAT était supérieur à la LSN à l'initiation de l'étude.
• +e 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
• +f 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
• +g 48 semaines de traitement en double-aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
• +h 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
• +i 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
• +j 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
• +k Un patient de ce groupe a été identifié AgHBs négatif pour la première fois à la visite de la semaine 240 et était toujours présent dans l'étude à la fin de la prise en compte des données. La négativation de l'AgHBs chez ce sujet a toutefois été confirmée de façon définitive à la visite suivante.
• +l 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
• +m 48semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
• +n Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier excluant les données collectées après l'ajout de l'emtricitabine au traitement en ouvert par ténofovir disoproxil (KM-TDF).
• +o 48 semaines de traitement par ténofovir disoproxil en double aveugle suivies de 336 semaines de traitement en ouvert.
• +p 48 semaines de traitement par adéfovir dipivoxil en double aveugle suivies de 336 semaines de traitement par ténofovir disoproxil en ouvert.
• +n/a: non applicable.
• +Tableau 5: Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe positifs avec maladie hépatique compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384
• + Étude 174-0103 (AgHBe positifs)
• +Paramètrea Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 176 Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 90
• +Semaine 96b 144e 192h 240j 288m 384o 96c 144f 192i 240k 288n 384p
• +ADN du VHB (%) <400 copies/ml (<69 UI/ml) 76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 61
• +ALAT (%) ALAT normaliséed 60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 56
• +Sérologie (%) Négativation AgHBe/ séroconversion HBe 26/23 29/23 34/25 38/30 37/25 30/20 24/20 33/26 36/30 38/31 40/31 35/24
• +Négativation AgHBs/ séroconversion HBs 5/4 8/6g 11/8g 11/8l 12/8l 15/12l 6/5 8/7g 8/7g 10/10l 11/10l 13/11l
• -a Basiert auf Langzeit-Evaluierungsalgorithmus (LTE-Analyse) – Patienten, die die Behandlung vor Woche 384 auf Grund eines prüfplanbedingten Endpunkts beendet haben, sowie diejenigen, die Woche 384 abgeschlossen haben, werden in den Nenner aufgenommen.
• -b 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 48 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• -c 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 48 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• -d Die Population, die zur Analyse der Normalisierung der ALT-Werte herangezogen wurde, schloss nur Patienten ein, deren ALT-Werte zu Beginn der Studie über dem oberen Normalwert lagen.
• -e 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 96 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• -f 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 96 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• -g Die präsentierten Zahlen sind kumulative Prozentangaben basierend auf einer Kaplan-Meier-Analyse, einschliesslich der Daten, die nach dem Hinzufügen von Emtricitabin zur nicht verblindeten Tenofovirdisoproxil-Behandlung erhoben wurden (KM-ITT).
• -h 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 144 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• -i 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 144 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• -j 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 192 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• -k 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 192 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• -l Die präsentierten Zahlen sind kumulative Prozentangaben basierend auf einer Kaplan-Meier-Analyse, unter Ausschluss der Daten, die nach dem Hinzufügen von Emtricitabin zur nicht verblindeten Tenofovirdisoproxil-Behandlung erhoben wurden (KM-TDF).
• -m 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 240 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• -n 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 240 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• -o 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 336 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• -p 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 336 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• -Gepaarte Leberbiopsiedaten zu Studienbeginn und in Woche 240 waren für 331/489 Patienten, die in den Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103 in Woche 240 verblieben sind, verfügbar (siehe Tabelle 6). 95% (225/237) der Patienten ohne Zirrhose zu Studienbeginn und 99% (93/94) der Patienten mit Zirrhose zu Studienbeginn zeigten entweder keine Veränderung oder eine Verbesserung der Fibrose (Ishak-Fibrose-Score). Von den 94 Patienten mit Zirrhose zu Studienbeginn (Ishak-Fibrose-Score 5-6) zeigten 26% (24) keine Veränderung des Ishak-Fibrose-Scores, 72% (68) zeigten eine Regression der Zirrhose bis Woche 240 mit einer Reduktion des Ishak-Fibrose-Scores um mindestens 2 Punkte.
• -Tabelle 6: Histologisches Ansprechen (%) bei kompensierten HBeAg-negativen und HBeAg-positiven Patienten in Woche 240 im Vergleich zum Ausgangswert
• - Studie 174-0102 (HBeAg-negativ) Studie 174-0103 (HBeAg-positiv)
• -Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) n = 250c Adefovirdipivoxil 10 mg Umstellung auf Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) n = 125d Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) n = 176c Adefovirdipivoxil 10 mg Umstellung auf Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) n = 90d
• -Histologisches Ansprechena,b (%) 88 [130/148] 85 [63/74] 90 [63/70] 92 [36/39]
• +a Calculé d'après un algorithme d'évaluation à long terme (Analyse LTE) – Les patients qui ont dû arrêter l'étude avant la 384ème semaine en raison d'un critère d'évaluation défini dans le protocole, ainsi que ceux ayant suivi le traitement pendant les 384 semaines, sont inclus dans le dénominateur.
• +b 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
• +c 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
• +d La population prise en compte pour l'analyse de la normalisation du taux d'ALAT comprenait uniquement les patients dont le taux d'ALAT était supérieur à la LSN à l'initiation de l'étude.
• +e 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
• +f 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
• +g Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier incluant les données collectées après l'ajout de l'emtricitabine au traitement en ouvert par ténofovir disoproxil (KM-ITT).
• +h 48 semaines de traitement en double-aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
• +i 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
• +j 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
• +k 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
• +l Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier excluant les données collectées après l'ajout de l'emtricitabine au traitement en ouvert par ténofovir disoproxil (KM-TDF).
• +m 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
• +n 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
• +o 48 semaines de traitement par ténofovir disoproxil en double aveugle suivies de 336 semaines de traitement en ouvert.
• +p 48 semaines de traitement par adéfovir dipivoxil en double aveugle suivies de 336 semaines de traitement par ténofovir disoproxil en ouvert.
• +Les données de la biopsie du foie à l'inclusion dans l'étude et à la semaine 240 étaient disponibles pour 331 des 489 patients qui étaient encore présents dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 à la semaine 240 (voir le Tableau 6 ci-dessous). 95% (225/237) des patients initialement sans cirrhose et 99% (93/94) des patients initialement avec cirrhose présentaient soit une absence d'évolution soit une amélioration de leur fibrose (score de fibrose d'Ishak). Sur les 94 patients initialement avec cirrhose (score de fibrose d'Ishak entre 5 et 6), 26% (24) n'ont présenté aucun changement du score de fibrose d'Ishak et 72% (68) ont présenté une régression de la cirrhose à la semaine 240 avec une réduction d'au moins 2 points du score de fibrose d'Ishak.
• +Tableau 6: Réponse histologique (%) chez les patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs avec maladie hépatique compensée, à la semaine 240, par rapport aux valeurs initiales
• + Étude 174-0102 (AgHBe négatifs) Étude 174-0103 (AghBe positifs)
• +Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 250c Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 125d Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate n = 176c Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 90d
• +Réponse histologique (%) 88 [130/148] 85 [63/74] 90 [63/70] 92 [36/39]
• -a Die Population, die zur Analyse der histologischen Daten herangezogen wurde, schloss nur Patienten mit verfügbaren Leberbiopsiedaten (fehlend = ausgeschlossen) bis Woche 240 ein. Ansprechen nach dem Hinzufügen von Emtricitabin ist ausgeschlossen (insgesamt 17 Patienten in beiden Studien).
• -b Rückgang im Knodell-Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores.
• -c 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend bis zu 192 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• -d 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend bis zu 192 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• -Erfahrungen bei Patienten mit einer HIV-Koinfektion und Vorbehandlung mit Lamivudin: In einer randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudie über 48 Wochen mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) an Lamivudin-vorbehandelten, mit HIV-1 und chronischer Hepatitis B koinfizierten Patienten (Studie ACTG 5127) betrug der mittlere HBV-DNA-Wert im Serum bei Patienten im Tenofovir-Behandlungsarm zu Beginn der Therapie 9,45 log10 Kopien/ml (n = 27). Die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) war mit einer mittleren Änderung der HBV-DNA-Werte im Serum bei Patienten, für die 48-Wochen-Daten vorlagen (n = 18), von -5,74 log10 Kopien/ml gegenüber dem Ausgangswert assoziiert. Ausserdem hatten 61% der Patienten normale ALT-Werte in Woche 48.
• -Erfahrungen bei Patienten mit persistierender Virusreplikation: Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) oder Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) plus 200 mg Emtricitabin wurden in einer randomisierten Doppelblindstudie (Studie GS-US-174-0106) bei HBeAg-positiven und HBeAg-negativen Patienten untersucht, die unter Adefovirdipivoxil 10 mg über mehr als 24 Wochen eine persistierende Virämie (HBV-DNA ≥1'000 Kopien/ml) zeigten. Zu Beginn waren 57% der zu Tenofovirdisoproxil randomisierten Patienten versus 60% der zu Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil randomisierten Patienten mit Lamivudin vorbehandelt. Insgesamt führte die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil in Woche 24 bei 66% (35/53) der Patienten zu HBV-DNA-Titern <400 Kopien/ml (<69 I.E./ml) versus 69% (36/52) der Patienten, die mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil behandelt wurden (p = 0,672). Ausserdem hatten 55% (29/53) der Tenofovirdisoproxil-behandelten Patienten HBV-DNA-Werte unterhalb der Nachweisgrenze (<169 Kopien/ml [<29 I.E./ml]; Quantifizierungsgrenze des Roche Cobas TaqMan HBV-Tests) versus 60% (31/52) der mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten (p = 0,504). Vergleiche zwischen den Behandlungsgruppen über 24 Wochen hinaus sind schwer zu interpretieren, da die Ärzte die Behandlung durch zusätzliche Gabe von nicht verblindetem Emtricitabin zu Tenofovirdisoproxil intensivieren konnten. Langzeitstudien, um das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Doppeltherapie mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil bei HBV-monoinfizierten Patienten zu bestimmen, sind am Laufen.
• -Erfahrungen bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung nach 48 Wochen: Studie GS-US-174-0108 ist eine randomisierte, aktiv kontrollierte Doppelblindstudie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil (n = 45), Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil (n= 45) und Entecavir (n = 22) bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung. In der Behandlungsgruppe mit Tenofovirdisoproxil wiesen die Patienten bei Studienbeginn einen mittleren Child-Pugh-Turcotte-Score von 7,2, mittlere HBV-DNA-Werte von 5,8 log10 Kopien/ml und mittlere ALT-Werte im Serum von 61 U/l auf. 42% (19/45) der Patienten wurden mindestens 6 Monate lang mit Lamivudin vorbehandelt, 20% (9/45) der Patienten waren mit Adefovirdipivoxil vorbehandelt und 9 von 45 Patienten (20%) wiesen bei Studienbeginn Resistenzmutationen gegen Lamivudin und/oder Adefovirdipivoxil auf. Die co-primären Endpunkte zur Sicherheit waren Beendigung der Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses sowie ein bestätigter Anstieg des Serumkreatinins um ≥0,5 mg/dl oder ein bestätigter Serumphosphatspiegel <2 mg/dl.
• -Von den Patienten mit Child-Pugh-Turcotte-Scores ≤9 erreichten nach 48-wöchiger Behandlung 74% (29/39) aus der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und 94% (33/35) aus der Gruppe mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil HBV-DNA-Werte <400 Kopien/ml.
• -Insgesamt sind die aus dieser Studie gewonnenen Daten zu limitiert, um endgültige Schlussfolgerungen zum Vergleich von Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil versus Tenofovirdisoproxil zu ziehen (siehe Tabelle 7 unten).
• -Tabelle 7: Parameter zur Sicherheit und Wirksamkeit bei dekompensierten Patienten nach Woche 48
• - Studie 174-0108
• -Parameter Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) (n = 45) Emtricitabin 200 mg/Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) (n = 45) Entecavir (0,5 mg oder 1 mg) n = 22
• -Unverträglichkeit n (%)a 3 (7%) 2 (4%) 2 (9%)
• -Bestätigter Anstieg des Serumkreatinins um ≥0,5 mg/dl seit Studienbeginn oder bestätigter Serumphosphatspiegel <2 mg/dl n (%)b 4 (9%) 3 (7%) 1 (5%)
• -HBV-DNA n (%) <400 Kopien/ml n (%) 31/44 (70%) 36/41 (88%) 16/22 (73%)
• -ALT n (%) Normale ALT-Werte 25/44 (57%) 31/41 (76%) 12/22 (55%)
• -Abnahme des CPT-Scores ≥2 Punkte seit Studienbeginn n (%) 7/27 (26%) 12/25 (48%) 5/12 (42%)
• -Mittlere Änderung des CPT-Scores seit Studienbeginn -0,8 -0,9 -1,3
• -Mittlere Änderung des MELD-Scores seit Studienbeginn -1,8 -2,3 -2,6
• +a La population prise en compte pour l'analyse histologique comprenait uniquement les patients pour lesquels les données de biopsie du foie étaient disponibles (données manquantes = exclusion) à la semaine 240. Les réponses après ajout d'emtricitabine étaient exclues (17 patients au total sur les deux études).
• +b Amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell.
• +c 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies d'une phase allant jusqu'à 192 semaines de traitement en ouvert.
• +d 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies d'une phase allant jusqu'à 192 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
• +Expérience acquise chez les patients avec co-infection par le VIH ayant été traités antérieurement par la lamivudine: Lors d'une étude randomisée contrôlée en double aveugle sur 48 semaines du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) chez des patients co-infectés par le VIH-1 et par l'hépatite B chronique avec traitement antérieur par la lamivudine (étude ACTG 5127), le taux sérique moyen initial d'ADN du VHB chez les patients randomisés dans le groupe ténofovir a été de 9,45 log10 copies/ml (n = 27). Chez les patients pour lesquels des données étaient disponibles à 48 semaines (n = 18), le traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a été associé à une réduction moyenne du taux sérique d'ADN du VHB par rapport au taux initial de 5,74 log10 copies/ml. En outre, 61% des patients présentaient un taux d'ALAT normal à la semaine 48.
• +Expérience acquise chez les patients montrant une réplication virale persistante: L'efficacité et la sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ou du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) associé à 200 mg d'emtricitabine ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée en double aveugle (étude GS-US-174-0106) chez des patients AgHBe positifs et AgHBe négatifs ayant connu une virémie persistante (taux d'ADN du VHB ≥1'000 copies/ml) sous traitement par adéfovir dipivoxil 10 mg pendant plus de 24 semaines. À l'initiation de l'étude, 57% des patients randomisés dans le groupe de ténofovir disoproxil, versus 60% des patients randomisés dans le groupe traité par l'association emtricitabine et ténofovir disoproxil, avaient déjà été traités par la lamivudine. Globalement, à la semaine 24, 66% (35/53) des patients traités par le ténofovir disoproxil présentaient un taux d'ADN du VHB <400 copies/ml (<69 UI/ml), versus 69% (36/52) des patients traités par l'association emtricitabine et ténofovir disoproxil (p = 0,672). Par ailleurs, 55% (29/53) des patients traités par le ténofovir disoproxil ont présenté un taux d'ADN du VHB indétectable (<169 copies/ml [<29 UI/ml]; ce qui correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas TaqMan pour le VHB), versus 60% (31/52) des patients traités par l'association emtricitabine et ténofovir disoproxil (p = 0,504). Les comparaisons entre les groupes de traitement au-delà de la semaine 24 sont difficiles à interpréter car les investigateurs avaient la possibilité d'intensifier le traitement en passant à un traitement en ouvert par l'association emtricitabine et ténofovir disoproxil. Des études à long terme évaluant le rapport bénéfice/risque de la bithérapie associant l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil chez les patients présentant une mono-infection par le VHB sont en cours.
• +Expérience acquise chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée à 48 semaines: L'étude GS-US-174-0108 est une étude randomisée et contrôlée en double aveugle évaluant la sécurité d'emploi et l'efficacité de ténofovir disoproxil (n = 45), de l'emtricitabine plus ténofovir disoproxil (n = 45), et de l'entécavir (n = 22), chez des patients atteints d'une maladie hépatique décompensée. Dans le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil, les patients présentaient un score de Child-Pugh-Turcotte moyen de 7,2, un taux moyen d'ADN du VHB de 5,8 log10 copies/ml et un taux sérique d'ALAT de 61 U/l à l'initiation de l'étude. Quarante-deux pour cent (19/45) des patients avaient reçu un traitement antérieur par la lamivudine pendant au moins 6 mois, 20% (9/45) des patients avaient reçu un traitement antérieur par l'adéfovir dipivoxil et 9 des 45 patients (20%) présentaient des mutations associées à une résistance à la lamivudine et/ou à l'adéfovir dipivoxil à l'initiation de l'étude. Le critère principal de jugement était un critère composite de sécurité d'emploi associant l'arrêt du traitement du fait d'un effet indésirable et l'augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique <2 mg/dl.
• +Parmi les patients dont le score de Child-Pugh-Turcotte était ≤9, 74% (29/39) des patients du groupe traité par le ténofovir disoproxil et 94% (33/35) des patients du groupe traité par l'emtricitabine plus ténofovir disoproxil ont atteint un taux d'ADN du VHB <400 copies/ml après 48 semaines de traitement.
• +Globalement, les données issues de cette étude sont trop limitées pour tirer des conclusions définitives sur la comparaison de l'emtricitabine plus ténofovir disoproxil versus ténofovir disoproxil, (voir Tableau 7 ci-dessous).
• +Tableau 7: Paramètres de sécurité d'emploi et d'efficacité chez les patients décompensés à la semaine 48
• + ÉTUDE 174-0108
• +Paramètre Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) (n = 45) Emtricitabine 200 mg/ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) (n = 45) Entécavir (0,5 mg ou 1 mg) n = 22
• +Intolérance n (%)a 3 (7%) 2 (4%) 2 (9%)
• +Augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥0,5 mg/dl par rapport à l'initiation de l'étude ou taux confirmé de phosphate sérique <2 mg/dl n (%)b 4 (9%) 3 (7%) 1 (5%)
• +ADN du VHB n (%) <400 copies/ml n (%) 31/44 (70%) 36/41 (88%) 16/22 (73%)
• +ALAT n (%) ALAT normal 25/44 (57%) 31/41 (76%) 12/22 (55%)
• +Baisse ≥2 points du score CPT par rapport à l'initiation de l'étude n (%) 7/27 (26%) 12/25 (48%) 5/12 (42%)
• +Évolution moyenne du score CPT par rapport à l'initiation de l'étude -0,8 -0,9 -1,3
• +Évolution moyenne du score MELD par rapport à l'initiation de l'étude -1,8 -2,3 -2,6
• -a p-Wert des Vergleichs der kombinierten Tenofovir-Gruppen versus der Entecavir-Gruppe = 0,622.
• -b p-Wert des Vergleichs der kombinierten Tenofovir-Gruppen versus der Entecavir-Gruppe = 1,000.
• +a valeur de p comparant les groupes de traitement contenant du ténofovir versus le groupe entécavir = 0,622.
• +b valeur de p comparant les groupes de traitement contenant du ténofovir versus le groupe entécavir = 1,000.
• -Klinische Resistenz: 426 HBeAg-negative (GS-US-174-0102, n = 250) und HBeAg-positive (GS-US-174-0103, n = 176) Patienten, die initial zur doppelblinden Tenofovirdisoproxil-Behandlung randomisiert worden waren und dann umgestellt wurden auf eine nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung, wurden auf genotypische Veränderungen der HBV-Polymerase gegenüber dem Ausgangswert untersucht. Genotypische Untersuchungen, die bei allen Patienten durchgeführt wurden, die HBV-DNA-Werte >400 Kopien/ml in Woche 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) und 384 (n = 2) der Tenofovirdisoproxil-Monotherapie hatten, zeigten, dass sich keine Mutationen entwickelten, die mit einer Tenofovirdisoproxil-Resistenz assoziiert sind.
• -215 HBeAg-negative (GS-US-174-0102, n = 125) und HBeAg-positive (GS-US-174-0103, n = 90) Patienten, die initial zur doppelblinden Adefovirdipivoxil-Behandlung randomisiert worden waren und dann umgestellt wurden auf eine nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung, wurden auf genotypische Veränderungen der HBV-Polymerase gegenüber dem Ausgangswert untersucht. Genotypische Untersuchungen, die bei allen Patienten durchgeführt wurden, die HBV-DNA-Werte >400 Kopien/ml in Woche 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2),d 240 (n = 1), 288 (n = 1) und 384 (n = 2)der Tenofovirdisoproxil-Monotherapie hatten, zeigten, dass sich keine Mutationen entwickelten, die mit einer Tenofovirdisoproxil-Resistenz assoziiert sind.
• -In der Studie GS-US-174-0108 erhielten 45 Patienten (einschliesslich 9 Patienten mit Resistenzmutationen gegen Lamivudin und/oder Adefovirdipivoxil bei Studienbeginn) bis zu 48 Wochen lang Tenofovirdisoproxil. Genotypisierungsdaten von gepaarten HBV-Isolaten zu Studienbeginn und unter Behandlung lagen für 6/8 Patienten mit HBV-DNA-Werten >400 Kopien/ml vor. In diesen Isolaten wurde kein Aminosäureaustausch im Zusammenhang mit einer Resistenz gegen Tenofovirdisoproxil identifiziert.
• -Pharmakokinetik
• +Résistance clinique: Chez 426 patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 250) et AgHBe positifs (GS-US-174-0103, n = 176) initialement randomisés pour un traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivi d'un traitement en ouvert par ténofovir disoproxil, les altérations génotypiques de la polymérase du VHB ont été évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests de résistance génotypiques réalisés chez tous les patients présentant un taux d'ADN du VHB >400 copies/ml aux semaines 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) et 384 (n=2) sous ténofovir disoproxil en monothérapie ont montré qu'aucune mutation associée à une résistance au ténofovir disoproxil ne s'est développée.
• +Chez 215 patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 125) et AgHBe positifs (GS-US-174-0103, n = 90) initialement randomisés pour un traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivi d'un traitement en ouvert par ténofovir disoproxil, les altérations génotypiques de la polymérase du VHB ont été évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests de résistance génotypiques réalisés chez tous les patients présentant un taux d'ADN du VHB >400 copies/ml aux semaines 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n=1) et 384 (n=2) sous ténofovir disoproxil en monothérapie ont montré qu'aucune mutation associée à une résistance au ténofovir disoproxil ne s'est développée.
• +Dans l'étude GS-US-174-0108, 45 patients (dont 9 patients présentant des mutations associées à une résistance à la lamivudine et/ou à l'adéfovir dipivoxil à l'initiation de l'étude) ont reçu du ténofovir disoproxil pendant une période allant jusqu'à 48 semaines. Des données génotypiques obtenues à partir d'isolats de VHB appariés prélevés à l'initiation de l'étude et pendant le traitement étaient disponibles pour 6/8 patients présentant un taux d'ADN du VHB >400 copies/ml. Aucune substitution d'acides aminés associée à une résistance au ténofovir disoproxil n'a été identifiée dans ces isolats.
• +Pharmacocinétique
• -Nach oraler Verabreichung von Tenofovirdisoproxil an HIV-infizierte Patienten wird Tenofovirdisoproxil rasch absorbiert und in Tenofovir umgewandelt. Bei Einnahme im Nüchternzustand wurde die maximale Tenofovir-Konzentration innerhalb einer Stunde erreicht, die Cmax und die AUC (Mittelwert ± SD) (% CV) betrugen 296 ± 90 ng/ml (30%) und 2'287 ± 685 ng·h/ml (30%). Die orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir aus Tenofovirdisoproxil betrug bei nüchternen Patienten rund 25%. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Einnahme von Tenofovirdisoproxil zusammen mit einer fettreichen oder einer leichten Mahlzeit zu einer Verzögerung von circa einer Dreiviertelstunde bis zum Erreichen der maximalen Tenofovir-Konzentration und zu einem Anstieg der AUC von Tenofovir um ca. 35% und der Cmax von Tenofovir um ca. 15%. Tenofovir-Mepha sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die Bioverfügbarkeit von Tenofovir zu erhöhen.
• +Après administration orale de ténofovir disoproxil à des patients infectés par le VIH, le ténofovir disoproxil est rapidement absorbé et converti en ténofovir. Après une prise à jeun les concentrations maximales de ténofovir ont été atteintes en une heure et les valeurs de la Cmax et l'ASC (moyenne ± ET) (% CV) étaient respectivement de 296 ± 90 ng/ml (30%) et de 2'287 ± 685 ng•h/ml (30%). La biodisponibilité orale du ténofovir provenant du ténofovir disoproxil chez les patients à jeun était approximativement de 25%. Par rapport à une administration à jeun, la prise de ténofovir disoproxil au cours d'un repas riche en lipides ou léger a retardé d'environ trois quarts d'heure l'obtention de la concentration maximale de ténofovir et provoqué l'augmentation de l'ASC du ténofovir de 35% environ et de sa Cmax de 15% environ. Tenofovir-Mepha devrait être pris avec un repas afin d'augmenter la biodisponibilité du ténofovir.
• -Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen von Tenofovir ungefähr 800 ml/kg. Nach oraler Gabe wird Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt. Die In-vitro-Bindung von Tenofovir an humanes Plasma- oder Serumprotein betrug in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,01 und 25 µg/ml weniger als 0,7% (Plasmaproteine) bzw. 7,2% (Serumproteine).
• -Metabolismus
• -In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass weder Tenofovirdisoproxil noch Tenofovir Substrate für CYP450-Enzyme sind. Tenofovir hemmte in vitro, auch bei Konzentrationen, die wesentlich höher (~300-fach) waren als die In-vivo-Konzentrationen, nicht die Metabolisierung von Arzneimitteln, die von einem der wichtigeren humanen, an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligten CYP450-Isoenzyme (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 oder CYP2E1) vermittelt wird. Es gab eine geringfügige (6%) aber statistisch signifikante Reduzierung des CYP1A-Substrat-Metabolismus. Ausgehend von diesen Daten ist es unwahrscheinlich, dass klinisch relevante Interaktionen zwischen Tenofovirdisoproxil und CYP450-metabolisierten Arzneimitteln auftreten.
• -Elimination
• -Nach oraler Gabe liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Tenofovir bei etwa 12 bis 18 Stunden. Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch ein aktives tubuläres Transportsystem, wobei nach intravenöser Verabreichung etwa 70 bis 80% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden werden. Die scheinbare Clearance von Tenofovir betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Die renale Clearance wurde auf ungefähr 210 ml/min geschätzt, was die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt.
• -Linearität/Nichtlinearität
• -Die Pharmakokinetik von Tenofovir war unabhängig von der Tenofovirdisoproxil-Dosis in einem Bereich von 75 bis 600 mg und blieb auch bei wiederholter Anwendung für alle Dosisstärken unbeeinflusst.
• -Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
• -Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Tenofovir bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) durchgeführt.
• -Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Tenofovir bei älteren Patienten (über 65 Jahren) durchgeführt.
• -Die Pharmakokinetik von Tenofovir bei männlichen und weiblichen Patienten ist vergleichbar.
• -Die Pharmakokinetik in verschiedenen ethnischen Gruppen wurde nicht speziell untersucht.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Die pharmakokinetischen Parameter von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) wurden nach einmaliger Gabe bei nicht-HIV- und nicht-HBV-infizierten Patienten mit unterschiedlich schweren Nierenfunktionsstörungen bestimmt. Der Schweregrad der Nierenfunktionsstörung wurde anhand des Ausgangswerts der Kreatinin-Clearance (ClCr) bestimmt (normale Nierenfunktion bei ClCr >80 ml/min, leichte Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 50-79 ml/min, mittelschwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 30-49 ml/min und schwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 10-29 ml/min).
• -Die mittlere Exposition (% Variationskoeffizient [% CV]) gegenüber Tenofovir stieg von 2'185 ng·h/ml (12%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3'064 ng·h/ml (30%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 6'009 ng·h/ml (42%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 15'985 ng·h/ml (45%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung. Es ist zu erwarten, dass die Empfehlungen für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, das Dosisintervall zu verlängern, zu höheren maximalen Plasmakonzentrationen und niedrigeren Cmin-Werten als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion führt. Welche klinischen Folgen dies hat, ist nicht bekannt.
• -Bei dialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease]) (ClCr <10 ml/min) kam es zwischen zwei Hämodialysebehandlungen zu einem ausgeprägten Anstieg der Tenofovir-Exposition über 48 Stunden auf einen mittleren Cmax-Wert von 1'032 ng/ml und eine mittlere AUC0-48h von 42'857 ng·h/ml (29%).
• -Es wird empfohlen, das Dosisintervall von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
• -Bei nicht-dialysepflichtigen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die Peritonealdialyse oder andere Dialyseformen anwenden, wurde die Pharmakokinetik von Tenofovir nicht untersucht. Tenofovir ist bei diesen Patienten kontraindiziert.
• -Leberfunktionsstörung
• -Tenofovirdisoproxil wurde als Einzeldosis von 300 mg bei nicht-HIV- und nicht-HBV-infizierten Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägten Leberfunktionsstörungen (Definition gemäss der Child-Pugh-Turcotte-Klassifikation) angewendet. Wie die untenstehende Zusammenfassung zeigt, war die Pharmakokinetik von Tenofovir bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht wesentlich verändert.
• - Eingeschränkte Leberfunktion
• - Normal (n = 8) Mittelschwer (n = 7) Schwer (n = 8)
• +Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovir était approximativement de 800 ml/kg. Après administration orale le ténofovir est largement distribué dans tout l'organisme. La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques et sériques humaines était inférieure à 0,7% et 7,2%, respectivement, dans l'intervalle de concentration du ténofovir de 0,01 à 25 µg/ml.
• +Métabolisme
• +Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. In vitro, à des concentrations bien plus élevées (environ 300 fois) que celles observées in vivo, le ténofovir n'a pas inhibé la métabolisation de médicaments médiée par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain impliquées dans la biotransformation des médicaments (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 ou CYP2E1). Une réduction peu importante (6%), mais statistiquement significative, du métabolisme du substrat du CYP1A a été observée. Sur la base de ces données, l'apparition d'interactions cliniquement significatives entre le ténofovir disoproxil et les médicaments métabolisés par le CYP450 est peu probable.
• +Élimination
• +Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ. Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80% de la dose se retrouvant excrétée sous forme inchangée dans l'urine après administration intraveineuse. La clairance apparente du ténofovir s'élève à environ 307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Ce résultat indique que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l'élimination du ténofovir.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques du ténofovir étaient indépendantes de la dose de ténofovir disoproxil testée sur l'intervalle de doses compris entre 75 et 600 mg et n'étaient pas affectées par une administration répétée, indépendamment de la dose testée.
• +Âge, sexe et origine ethnique
• +Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec le ténofovir chez les enfants et les adolescents (de moins de 18 ans).
• +Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec le ténofovir chez les patients âgés (de plus de 65 ans).
• +La pharmacocinétique du ténofovir ne diffère pas en fonction du sexe.
• +La pharmacocinétique n'a pas été spécifiquement étudiée chez les différents groupes ethniques.
• +Insuffisance rénale
• +Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ont été déterminés après administration d'une dose unique à des patients non infectés par le VIH ni par le VHB et présentant divers degrés d'insuffisance rénale. Le degré d'insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale: ClCr >80 ml/min; insuffisance rénale légère: ClCr = 50-79 ml/min; insuffisance rénale modérée: ClCr = 30-49 ml/min et insuffisance rénale sévère: ClCr = 10-29 ml/min).
• +L'exposition moyenne (% CV) au ténofovir a augmenté de 2'185 ng•h/ml (12%) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 3'064 ng•h/ml (30%), 6'009 ng•h/ml (42%) et 15'985 ng•h/ml (45%) chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère. Les recommandations, pour les patients insuffisants rénaux, d'augmentation de l'intervalle entre les administrations, peuvent entraîner des pics de concentration plasmatique plus élevés et des Cmin plus basses que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Les implications cliniques de cette observation ne sont pas connues.
• +Chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) (ClCr <10 ml/min), dialysés, l'exposition au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre deux hémodialyses sur 48 heures, atteignant une Cmax moyenne de 1'032 ng/ml et une ASC0-48h moyenne de 42'857 ng•h/ml (29%).
• +Il est recommandé d'adapter l'intervalle entre les administrations du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) chez les patients dont la clairance de la créatinine est <50 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
• +La pharmacocinétique du ténofovir n'a pas été étudiée chez les patients non dialysés dont la clairance de la créatinine est <10 ml/min ni en IRT sous dialyse péritonéale ou autres types de dialyse. Le ténofovir est contre-indiqué chez tous ces patients.
• +Insuffisance hépatique
• +Une dose unique de 300 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients non infectés par le VIH ni par le VHB présentant divers degrés d'insuffisance hépatique, définis selon la classification de Child-Pugh-Turcotte. Comme le montre le résumé ci-dessous, la pharmacocinétique du ténofovir n'était pas modifiée de façon substantielle chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• + Insuffisance hépatique
• + Normale (n= 8) Modérée (n= 7) Sévère (n= 8)
• -Mittelwert 223 289 (+30%) 305 (+37%)
• +moyenne 223 289 (+30%) 305 (+37%)
• -AUC0-∞ (ng∙h/ml)
• -Mittelwert 2'050 2'310 (+13%) 2'740 (+34%)
• +ASC0-∞ (ng h/ml)
• +moyenne 2050 2310 (+13%) 2740 (+34%)
• -Intrazelluläre Pharmakokinetik
• -In nicht proliferierenden mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) betrug die intrazelluläre Halbwertzeit von Tenofovir-Diphosphat ca. 50 Stunden, wogegen die Halbwertzeit in Phytohämaglutinin-stimulierten PBMCs etwa bei 10 Stunden lag.
• -Präklinische Daten
• -Präklinische Untersuchungen an Ratten, Hunden und Affen zeigten eine Zielorgantoxizität bezüglich des Gastrointestinaltrakts, der Niere, der Knochen und eine Abnahme der Serumphosphat-Konzentration. Eine Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter Knochenmineraldichte (Ratten und Hunde) diagnostiziert. Die Ergebnisse aus den Untersuchungen an Ratten und Affen deuteten auf eine wirkstoffbedingte Verringerung der intestinalen Phosphatabsorption mit potenzieller sekundärer Verringerung der Knochenmineraldichte hin. Die diesen Toxizitäten zugrunde liegenden Mechanismen sind noch nicht vollständig bekannt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität liessen die präklinischen Daten zu Tenofovirdisoproxil keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Mutagenität und Kanzerogenität
• -Zwei von drei In-vitro-Studien zur Genotoxizität von Tenofovirdisoproxil waren positiv. Tenofovirdisoproxil zeigte positive Ergebnisse im In-vitro-Maus-Lymphom-Test. Der In-vivo-Mikronukleus-Test war jedoch negativ.
• -Tenofovirdisoproxil zeigte im Rahmen einer Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Ratten bei oraler Anwendung kein karzinogenes Potenzial.
• -Eine Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration von Tenofovirdisoproxil im Gastrointestinaltrakt bei Dosierungen von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Zwar ist der Entstehungsmechanismus der Tumore unklar, doch ist es unwahrscheinlich, dass diese Studienergebnisse für die Anwendung beim Menschen relevant sind.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung vor Feuchtigkeit geschützt und für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Pharmacocinétique intracellulaire
• +Dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) non prolifératives, la demi-vie intracellulaire du ténofovir diphosphate est d'environ 50 heures, alors qu'elle est d'environ 10 heures dans les CMSP stimulées par la phytohémagglutinine.
• +Données précliniques
• +Les études précliniques conduites chez le rat, le chien et le singe ont révélé des effets toxiques sur les organes cibles, à savoir le tractus gastro-intestinal, les reins, les os et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (rats et chiens). Les résultats obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution substance-dépendante de l'absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de la densité minérale osseuse. Les mécanismes de ces toxicités ne sont pas entièrement connus.
• +Toxicité sur les fonctions de reproduction
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement menées avec le ténofovir disoproxil n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Mutagénicité et carcinogénicité
• +Le ténofovir disoproxil a été positif dans deux des trois études de génotoxicité in vitro. Le ténofovir disoproxil a été positif dans le test in vitro de lymphome de souris, mais négatif dans le test in vivo du micronoyau.
• +Le ténofovir disoproxil n'a montré aucun potentiel carcinogène lors d'une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez le rat.
• +Une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez la souris a révélé une faible incidence de tumeurs duodénales, probablement liées aux concentrations locales élevées de ténofovir disoproxil dans le tractus gastro-intestinal à la posologie de 600 mg/kg/jour. Bien que le mécanisme de développement de ces tumeurs soit incertain, ces résultats ne semblent pas être cliniquement pertinents chez l'homme.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité et hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• +Présentation
• -Zulassungsinhaberin
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -März 2016.
• -Interne Versionsnummer: 2.3
• +Mise à jour de l’information
• +Mars 2016.
• +Numéro de version interne: 2.3