• -Principe actif: Lercanidipini hydrochloridum.
• -Excipients: Lactosum monohydricum 30 mg (Lercanidipin-Mepha 10 mg) bzw. 60 mg (Lercanidipin-Mepha 20 mg), magnesii stearas, povidonum, carboxymethylamylum natricum A, cellulosum microcristallinum, poly(alcohol vinylicus), titanii dioxidum, macrogolum, talcum, ferri oxidum flavum, ferri oxidum rubrum.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Lactab ronds, biconvexes, avec une rainure de sécabilité.
• -Lercanidipin-Mepha existe en deux dosages:
• -Un Lactab jaune contient 10 mg de chlorhydrate de lercanidipine (correspondant à 9,4 mg de lercanidipine).
• -Un Lactab rose contient 20 mg de chlorhydrate de lercanidipine (correspondant à 18,8 mg de lercanidipine).
• +Principes actifs
• +Chlorhydrate de lercanidipine.
• +Excipients
• +Noyau du comprimé: Lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique (type A), cellulose microcristalline, povidone K 29-32, stéarate de magnésium.
• +Enrobage du comprimé: alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E 171), macrogol 3350, talc, oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer rouge (E 172) (seulement pour Lercanidipin-Mepha 20 mg).
• +Lercanidipin-Mepha 10 mg contient 30 mg de lactose monohydraté et 0.65 mg de sodium.
• +Lercanidipin-Mepha 20 mg contient 60 mg de lactose monohydraté et 1.3 mg de sodium.
• +
• +Posologie usuelle
• -Chez certains patients, lorsque la tension artérielle ne peut être contrôlée avec un seul hypotenseur, l'administration concomitante de Lercanidipin-Mepha peut s'avérer utile lors d'un traitement par un bêta-bloquant (aténolol), un diurétique (hydrochlorothiazide) ou un inhibiteur de l'ECA (captopril ou énalapril).
• -Comme la courbe dose-effet s'élève de manière abrupte pour atteindre un plateau avec des doses de 20–30 mg, il est peu probable que des posologies plus élevées conduisent à une augmentation de l'effet; par contre, les effets secondaires pourront être renforcés.
• -Instructions spéciales pour le dosage
• -Administration chez les patients âgés
• -Bien que les données pharmacocinétiques et l'expérience clinique laissent conclure qu'une adaptation posologique n'est pas nécessaire, une prudence particulière est recommandée au début du traitement chez les personnes âgées en raison d'une éventuelle plus forte baisse de tension.
• -Administration chez l'enfant
• -Comme aucune expérience clinique n'est disponible chez les patients de moins de 18 ans, l'administration de Lercanidipin-Mepha est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• -Administration lors de troubles rénaux ou hépatiques
• -Lors de troubles rénaux ou hépatiques légers à modérés, une prudence particulière est recommandée au début du traitement. Bien que ces groupes de patients semblent supporter le schéma posologique usuel, la prudence s'impose lors de l'augmentation de la dose journalière à 20 mg.
• -Lercanidipin-Mepha ne doit pas être administré lors de troubles hépatiques graves, car aucune expérience clinique sur ces cas n'est disponible. Lors de troubles rénaux sévères (patients sous dialyse avec une clairance de la créatinine <10 ml/min), une augmentation de 70% de l'exposition à l'énantiomère actif a été observée. Par conséquent, Lercanidipin-Mepha ne doit pas être administré à de tels patients.
• +Chez certains patients dont la pression artérielle ne peut être contrôlée par un seul hypotenseur, l'administration concomitante de Lercanidipin-Mepha peut s'avérer utile lors d'un traitement par un bêta-bloquant (aténolol), un diurétique (hydrochlorothiazide) ou un inhibiteur de l'ECA (captopril ou énalapril).
• +La courbe dose-réponse s'élève abruptement avant d'atteindre un plateau à des doses comprises entre 20 et 30 mg. Par conséquent, il est peu probable que des doses plus élevées conduisent à une augmentation de l'effet. Cependant, les effets indésirables pourront être plus importants.
• +Instructions posologiques particulières
• +Utilisation chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique
• +Une prudence particulière est recommandée au début du traitement chez les patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction rénale ou hépatique. Bien que le schéma posologique usuel soit bien toléré par ces patients, la prudence est requise lors d'une augmentation de la dose journalière à 20 mg.
• +Lercanidipin-Mepha ne doit pas être utilisé chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique, étant donné l'absence de données cliniques correspondantes. Une augmentation de 70% de l'exposition à l'énantiomère actif a été observée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (patients dialysés avec une clairance de la créatinine <10 ml/min). Par conséquent, Lercanidipin-Mepha ne doit pas être utilisé chez ces patients.
• +Patients âgés
• +Bien que les données pharmacocinétiques et l'expérience clinique permettent de conclure qu'une adaptation posologique n'est pas nécessaire, une prudence particulière est recommandée au début du traitement chez les patients âgés en raison d'une éventuelle plus forte baisse de la pression artérielle.
• +Enfants et adolescents
• +Aucune expérience clinique n'étant disponible chez les patients de moins de 18 ans, l'utilisation de Lercanidipin-Mepha est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• -Hypersensibilité au principe actif la lercanidipine, à d'autres dihydropyridines ou à l'un des autres constituants du médicament.
• +Hypersensibilité au principe actif, la lercanidipine, à d'autres dihydropyridines ou à l'un des autres excipients du médicament.
• -Femmes en âge de procréer, en l'absence de mesure anticonceptionnelle sûre.
• +Femmes en âge de procréer, en l'absence de méthode de contraception fiable.
• -Angor instable.
• -Troubles rénaux et hépatiques graves.
• -Dans le mois suivant un infarctus du myocarde.
• -Prise simultanée de:
• -·inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir, érythromycine, troléandomycine).
• -·ciclosporine.
• -·jus de pamplemousse.
• +Angor instable ou infarctus récent (dans un délai d'un mois).
• +Insuffisance hépatique sévère.
• +Insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml/min).
• +En association:
• +·à des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir, érythromycine, troléandomycine).
• +·à la ciclosporine.
• +·au jus de pamplemousse.
• -Une prudence particulière est recommandée lors de syndrome du noeud sinusal (lorsqu'un pacemaker n'a pas été installé). Bien qu'aucune atteinte de la fonction ventriculaire n'ait été constatée lors d'études hémodynamiques contrôlées, la prudence est également recommandée chez les patients avec trouble ventriculaire gauche. Certains indices signalent une augmentation du risque cardio-vasculaire chez les patients présentant une maladie cardiaque ischémique lors de l'administration de certains antagonistes calciques de type dihydropyridines à courte durée d'action. Bien que Lercanidipin-Mepha possède une longue durée d'action, la prudence est recommandée chez ces patients.
• -Administration lors de troubles rénaux ou hépatiques
• -Lors de troubles rénaux ou hépatiques légers à modérés, une prudence particulière est recommandée au début du traitement. Bien que ces groupes de patients semblent supporter le schéma posologique usuel, la prudence s'impose lors de l'augmentation de la dose journalière à 20 mg.
• -Lercanidipin-Mepha ne doit pas être administré lors de trouble hépatique grave, car aucune expérience clinique sur ces cas n'est disponible. Lors de troubles rénaux sévères (patients sous dialyse avec une clairance de la créatinine <10 ml/min), une augmentation de 70% de l'exposition à l'énantiomère actif a été observée. Par conséquent, Lercanidipin-Mepha ne doit pas être administré à de tels patients.
• -Eviter la consommation d'alcool, car ce dernier peut renforcer l'effet des médicaments vasodilatateurs et hypotenseurs.
• -Les inducteurs du CYP3A4 tels que les anticonvulsivants (par ex. phénytoïne, carbamazépine) et la rifampicine peuvent abaisser le taux plasmatique de lercanidipine. En conséquence, l'efficacité de Lercanidipin-Mepha peut être plus faible que prévu.
• -Un Lactab de Lercanidipin-Mepha contient 30 mg ou 60 mg de lactose (Lercanidipin-Mepha 10 mg ou Lercanidipin-Mepha 20 mg). C'est pourquoi le médicament ne doit pas être administré en cas de déficit en lactase, de galactosémie ou de malabsorption du glucose et du galactose.
• +Maladie du nÅ“ud sinusal
• +Une prudence particulière est recommandée chez les patients atteints de maladie du nÅ“ud sinusal (si un stimulateur cardiaque n'a pas été posé).
• +Dysfonction ventriculaire gauche
• +Bien que des études hémodynamiques contrôlées n'aient mis en évidence aucune atteinte de la fonction ventriculaire, la prudence s'impose également chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche.
• +Cardiopathie ischémique
• +Les données suggèrent que l'administration de certains inhibiteurs calciques à courte durée d'action de type dihydropyridines est associée à un risque cardiovasculaire accru chez les patients présentant une cardiopathie ischémique. La prudence est recommandée chez ces patients même si Lercanidipin-Mepha a une longue durée d'action.
• +Certaines dihydropyridines peuvent dans de rares cas provoquer des douleurs précordiales ou un angor. Dans de très rares cas, une augmentation de la fréquence, de la durée et de la gravité des crises peut être observée chez les patients souffrant d'un angor préexistant. Des cas isolés d'infarctus du myocarde ont été observés.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique
• +Une prudence particulière est recommandée au début du traitement chez les patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction rénale ou hépatique. Bien que le schéma posologique usuel de 10 mg soit bien toléré par ces patients, la prudence s'impose lors de l'augmentation de la dose journalière à 20 mg. L'effet antihypertenseur peut être augmenté chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction hépatique et une adaptation posologique doit être envisagée.
• +Lercanidipin-Mepha ne doit pas être utilisé chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale ou hépatique, notamment s'ils sont hémodialysés.
• +Dialyse péritonéale
• +Chez les patients sous dialyse péritonéale, Lercanidipin-Mepha peut induire une turbidité des liquides de dialyse due à une élévation de la concentration de triglycérides dans le liquide de dialyse. Bien que le mécanisme demeure inconnu, la turbidité tend à disparaître rapidement après l'arrêt du traitement par lercanidipine. Il est important d'identifier correctement cette relation, car un liquide de dialyse trouble peut être confondu avec une péritonite infectieuse, ce qui risque d'entraîner une hospitalisation inutile et une antibiothérapie empirique.
• +Alcool
• +La consommation d'alcool est à éviter, car il peut potentialiser l'effet des antihypertenseurs vasodilatateurs.
• +Inducteurs du CYP3A4
• +Les inducteurs du CYP3A4 tels que les anticonvulsivants (p.ex. phénytoïne, carbamazépine) et la rifampicine peuvent réduire les concentrations plasmatiques de lercanidipine. L'efficacité de Lercanidipin-Mepha peut donc être plus faible qu'attendu.
• +Population pédiatrique
• +La sécurité et l'efficacité ne sont pas établies chez les enfants et les adolescents. (Voir «Contre-indications»).
• +Lactose
• +Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par Lactab, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• -On sait que la lercanidipine est métabolisée par les enzymes du CYP3A4. Par conséquent, l'administration simultanée d'inhibiteurs ou d'inducteurs du CYP3A4 peut influencer le métabolisme et l'élimination de la lercanidipine.
• -La prise simultanée de Lercanidipin-Mepha et d'inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir, érythromycine et troléandomycine) est contre-indiquée.
• -Une étude d'interaction avec un inhibiteur puissant du CYP3A4, le kétoconazole, a montré une augmentation considérable du taux plasmatique de lercanidipine (augmentation de l'AUC de 15 fois ainsi qu'augmentation de la Cmax de l'eutomère S-lercanidipine de 8 fois).
• -La ciclosporine et la lercanidipine ne doivent pas être administrées simultanément.
• -L'administration concomitante de lercanidipine et de ciclosporine a entraîné une élévation des taux plasmatiques des deux principes actifs. Une étude sur des sujets jeunes et sains a montré que les taux plasmatiques de lercanidipine restent inchangés lorsque la ciclosporine est administrée 3 heures après la prise de lercanidipine, alors que l'AUC de la ciclosporine augmente de 27%. L'administration simultanée de lercanidipine et de ciclosporine a toutefois conduit à une élévation du taux plasmatique de lercanidipine de 3 fois et à une augmentation de l'AUC de la ciclosporine de 21%.
• -La lercanidipine ne doit pas être prise avec du jus de pamplemousse.
• -Comme d'autres dihydropyridines, la lercanidipine est sensible à l'inhibition du métabolisme par le jus de pamplemousse qui résulte en une augmentation de sa disponibilité systémique et de son effet hypotenseur.
• -Après administration orale de 20 mg en association au midazolam chez des volontaires âgés, l'absorption de la lercanidipine augmente de 40% environ alors que sa vitesse de résorption diminue (tmax passant de 1,75 h à 3 h). Les concentrations de midazolam restent inchangées.
• -La prudence est recommandée lorsque Lercanidipin-Mepha est prescrit simultanément à d'autres substrats du CYP3A4 tels que la terfénadine, l'astémizole et les antiarythmiques de classe III, comme l'amiodarone et la quinidine.
• -La prudence est de rigueur lors de l'administration simultanée de Lercanidipin-Mepha et d'inducteurs du CYP3A4 comme les anticonvulsivants (par ex. la phénytoïne, la carbamazépine) et la rifampicine, car l'effet hypotenseur de Lercanidipin-Mepha peut être diminué; la tension artérielle devrait être contrôlée plus fréquemment que d'habitude.
• -Lors de l'administration simultanée de lercanidipine et de métoprolol, un bêta-bloquant principalement éliminé par voie hépatique, la biodisponibilité du métoprolol est restée inchangée alors que celle de la lercanidipine a diminué de 50%. Cet effet doit vraisemblablement être attribué à une diminution du flux sanguin hépatique par le bêta-bloquant et peut donc également se produire avec d'autres principes actifs de cette classe. Par conséquent, l'administration concomitante de lercanidipine et d'inhibiteurs des récepteurs bêta-adrénergiques est sûre, une adaptation de la posologie peut toutefois être nécessaire.
• -Lors d'une étude d'interaction avec la fluoxétine (un inhibiteur du CYP2D6 et du CYP3A4) effectuée chez des sujets âgés de 65 ± 7 ans (moyenne ± déviation standard) aucune modification cliniquement significative de la pharmacocinétique de la lercanidipine n'a été mise en évidence.
• -L'administration simultanée d'une dose quotidienne de 800 mg de cimétidine n'entraîne aucune modification significative du taux plasmatique de lercanidipine. A doses plus élevées, la prudence est cependant de rigueur car la biodisponibilité et l'effet hypotenseur de la lercanidipine peuvent être renforcés.
• -L'administration simultanée de 20 mg de lercanidipine chez des patients sous traitement chronique par la bêta-méthyldigoxine n'a mis en évidence aucun signe d'interaction pharmacocinétique. Lors d'un traitement par digoxine instauré après l'administration de 20 mg de lercanidipine chez des sujets sains, une augmentation moyenne de la Cmax de la digoxine de 33% a été observée, alors que l'AUC et la clairance rénale n'étaient pas significativement changées. Lors d'un traitement concomitant par digoxine, les patients doivent être soigneusement observés à la recherche de signes d'une intoxication à la digoxine.
• -L'administration répétée d'une dose de 20 mg de lercanidipine conjointement à 40 mg de simvastatine n'entraîne aucune variation significative de l'AUC de la lercanidipine, alors que l'AUC de la simvastatine augmente de 56% et celle de ses métabolites actifs bêta-hydroxyacides de 28%. Une signification clinique de ces modifications est peu vraisemblable. Lorsque la lercanidipine est administrée le matin et la simvastatine le soir (comme prévu pour ce genre de médicaments), aucune interaction n'est escomptée. Comme l'interaction avec la simvastatine, un substrat très sensible du CYP3A4, n'est pas significative en soi et n'a pas de pertinence clinique, aucune interaction avec des substrats moins sensibles, comme par ex. les autres statines, n'est attendue.
• -La pharmacocinétique de la warfarine et de l'acénocoumarol reste inchangée lors de l'administration simultanée de 20 mg de lercanidipine à des sujets sains.
• -La lercanidipine a été administrée en toute sécurité conjointement à des diurétiques et des inhibiteurs de l'ECA.
• -Eviter la consommation d'alcool, car ce dernier peut augmenter l'effet des médicaments vasodilatateurs et hypotenseurs.
• +Administration concomitante contre-indiquée:
• +Inhibiteurs du CYP3A4
• +On sait que la lercanidipine est métabolisée par les enzymes du CYP3A4. Par conséquent, l'administration concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs du CYP3A4 peut influencer le métabolisme et l'élimination de la lercanidipine. Une étude d'interaction avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a montré une augmentation considérable des concentrations plasmatiques de la lercanidipine (multiplication par 15 de l'ASC et par 8 de la Cmax de l'eutomère, la S-lercanidipine).
• +L'administration concomitante de Lercanidipin-Mepha et d'inhibiteurs du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir, érythromycine, troléandomycine, clarithromycine) est contre-indiquée.
• +Ciclosporine
• +L'administration concomitante de lercanidipine et de ciclosporine a entraîné une élévation des concentrations plasmatiques des deux principes actifs. Une étude chez des jeunes volontaires sains a montré que les concentrations plasmatiques de lercanidipine restent inchangées lorsque la ciclosporine est administrée 3 heures après la prise de lercanidipine, alors que l'ASC de la ciclosporine augmente de 27%. L'administration concomitante de lercanidipine et de ciclosporine a toutefois entraîné une élévation des concentrations plasmatiques de lercanidipine d'un facteur de 3 et une augmentation de l'ASC de la ciclosporine de 21%. La ciclosporine et Lercanidipin-Mepha ne doivent pas être pris en même temps.
• +Pamplemousse et/ou jus de pamplemousse
• +La lercanidipine ne doit pas être prise avec du pamplemousse et/ou du jus de pamplemousse.
• +Comme d'autres dihydropyridines, la lercanidipine est sensible à l'inhibition du métabolisme par le jus de pamplemousse, ce qui entraîne une augmentation de sa biodisponibilité systémique et de son effet hypotenseur.
• +Administration concomitante non recommandée:
• +Inducteurs du CYP3A4
• +La prudence est de rigueur lors de la co-administration de Lercanidipin-Mepha et d'inducteurs du CYP3A4 comme les anticonvulsivants (p.ex. la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital) et la rifampicine, car l'effet hypotenseur de Lercanidipin-Mepha peut être diminué; la tension artérielle doit être contrôlée plus fréquemment.
• +Alcool
• +La consommation d'alcool est à éviter, car il peut potentialiser l'effet des antihypertenseurs vasodilatateurs.
• +Utiliser avec prudence et envisager une éventuelle adaptation posologique:
• +Substrats du CYP3A4
• +La co-administration de lercanidipine avec d'autres substrats du CYP3A4 tels que la terfénadine, l'astémizole et les antiarythmiques de classe III, comme l'amiodarone et la quinidine, doit être envisagée avec prudence.
• +Midazolam
• +Après administration orale de 20 mg en association au midazolam chez des volontaires âgés, l'absorption de la lercanidipine augmente de 40% environ alors que sa vitesse d'absorption diminue (tmax retardé de 1,75 h à 3 h). Les concentrations de midazolam restent inchangées.
• +Métoprolol
• +Lors de l'administration concomitante de lercanidipine et de métoprolol, un bêta-bloquant principalement éliminé par voie hépatique, la biodisponibilité du métoprolol est restée inchangée tandis que celle de la lercanidipine a diminué de 50%. Cet effet est vraisemblablement dû à une diminution du débit sanguin hépatique causée par le bêta-bloquant et pourrait donc également survenir avec d'autres principes actifs de cette classe. La lercanidipine peut donc être administrée de manière sûre avec des inhibiteurs des récepteurs bêta-adrénergiques, mais un ajustement posologique peut toutefois s'avérer nécessaire.
• +Digoxine
• +L'administration concomitante de 20 mg de lercanidipine chez des patients sous traitement chronique par la bêtaméthyldigoxine n'a mis en évidence aucune interaction pharmacocinétique. Chez des volontaires sains traités par digoxine après avoir reçu 20 mg de lercanidipine, une augmentation moyenne de 33% de la Cmax de la digoxine a été observée, tandis que l'ASC et la clairance rénale n'étaient pas modifiées de manière significative. Lors d'un traitement concomitant par digoxine, les patients doivent être étroitement surveillés sur tout signe d'intoxication à la digoxine.
• +Co-administration avec d'autres médicaments:
• +Fluoxétine
• +Aucune modification cliniquement significative de la pharmacocinétique de la lercanidipine n'a été mise en évidence dans une étude d'interaction avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6 et du CYP3A4), effectuée chez des volontaires âgés de 65 ± 7 ans (moyenne ± écart type).
• +Cimétidine
• +L'administration concomitante d'une dose quotidienne de 800 mg de cimétidine n'entraîne aucune modification significative des concentrations plasmatiques de lercanidipine. La prudence est toutefois requise à des doses plus élevées, car la biodisponibilité et l'effet hypotenseur de la lercanidipine peuvent être augmentés.
• +Simvastatine
• +L'administration concomitante répétée d'une dose de 20 mg de lercanidipine avec 40 mg de simvastatine n'entraîne aucune variation significative de l'ASC de la lercanidipine, tandis que l'ASC de la simvastatine augmente de 56% et celle de son métabolite actif, le bêta-hydroxyacide, de 28%. Une pertinence clinique de ces modifications est peu vraisemblable. Aucune interaction n'est attendue lorsque la lercanidipine est administrée le matin et la simvastatine le soir (comme indiqué pour les médicaments de ce type).
• +Warfarine
• +La pharmacocinétique de la warfarine est restée inchangée lors de l'administration concomitante de 20 mg de lercanidipine à des volontaires sains.
• +Diurétiques et inhibiteurs de l'ECA
• +La lercanidipine a été administré en toute sécurité avec des diurétiques et des inhibiteurs de l'ECA.
• +Autres médicaments agissant sur la pression artérielle
• +Comme pour tous les médicaments hypotenseurs, une augmentation de l'effet hypotenseur peut être observée lorsque Lercanidipin-Mepha est administré en concomitance avec d'autres médicaments hypotenseurs comme les alpha-bloquants utilisés dans le traitement des symptômes urinaires, les antidépresseurs tricycliques et les neuroleptiques. Par contre, une réduction de l'effet hypotenseur peut être observée en cas d'administration concomitante de corticoïdes.
• -Les données disponibles sur la lercanidipine ne donnent aucune indication sur des effets tératogènes chez le rat et le lapin; la capacité de reproduction du rat n'a pas été modifiée. Comme aucune expérience clinique sur l'administration de lercanidipine durant la grossesse et l'allaitement n'est encore disponible et que d'autres dihydropyridines ont montré un effet tératogène en expérimentation animale, Lercanidipin-Mepha ne doit pas être prescrit durant la grossesse et ne peut être utilisé chez les femmes en âge de procréer qu'en présence d'une contraception sûre.
• -En raison de sa lipophilie élevée, la lercanidipine est susceptible de passer dans le lait maternel. Par conséquent, son administration durant l'allaitement est contre-indiquée.
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi de la lercanidipine chez la femme enceinte. Les expérimentations animales n'ont pas révélé d'effets tératogènes, mais bien une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). D'autres dihydropyridines ont par contre montré un effet tératogène lors des expérimentations animales. Lercanidipin-Mepha ne doit donc pas être prescrit durant la grossesse et ne doit être utilisé chez les femmes en âge de procréer que si une méthode de contraception fiable est utilisée. (Voir «Contre-indications».)
• +Allaitement
• +On ne sait pas si la lercanidipine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Par conséquent, son utilisation durant l'allaitement n'est pas recommandée (voir «Contre-indications»).
• +Fertilité
• +Aucune donnée clinique n'est disponible concernant l'effet de la lercanidipine sur la fertilité. Des modifications biochimiques réversibles dans l'acrosome des spermatozoïdes, susceptibles d'affecter la fécondation, ont été rapportées chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques. En cas d'échecs répétés de fécondations in vitro et en l'absence d'une autre explication, il convient d'envisager la possibilité que les inhibiteurs calciques soient à l'origine de ces échecs.
• -En raison de l'apparition possible d'effets secondaires tels que vertige, faiblesse, fatigue et rarement somnolence, l'aptitude à la conduite et à l'utilisation d'outils et de machine peut être perturbée. Ceci est particulièrement valable au début du traitement, lors d'une augmentation de la posologie et d'un changement de médicament, ainsi qu'en association avec l'alcool.
• +La lercanidipine a une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. La prudence est toutefois recommandée en raison de la survenue possible de sensations vertigineuses, d'asthénie, de fatigue et, plus rarement, de somnolence.
• -Des effets secondaires se sont manifestés chez 1,8% des patients environ. Dans la liste suivante, les effets indésirables sont présentés par classe d'organe.
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -La lercanidipine ne semble pas avoir d'effet négatif sur la glycémie ou le taux sérique de lipide.
• -Troubles psychiques
• -Rare: somnolence.
• -Système nerveux
• -Occasionnel: maux de tête, vertige.
• -Troubles cardio-vasculaires
• -Occasionnel: flush, tachycardie, palpitation.
• -Rare: hypotension, angine de poitrine.
• -Certaines dihydropyridines peuvent rarement provoquer des douleurs précordiales et une angine de poitrine; lors d'angine de poitrine préexistante, une augmentation de la fréquence, de la durée et de la gravité des crises peut être observée très rarement. Dans des cas isolés, un infarctus du myocarde peut survenir.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Rare: nausée, dyspepsie, diarrhées, douleurs abdominales, vomissements.
• -Rare: hypertrophie gingivale.
• -Foie et bile
• -Très rare: élévation réversible du taux sérique des transaminases hépatiques.
• -Peau
• -Rare: rash.
• -Troubles musculosquelettiques
• -Rare: myalgie.
• -Reins et voies urinaires
• -Rare: polyurie.
• -Très rare: mictions plus fréquentes.
• -Troubles généraux
• -Occasionnel: oedème périphérique.
• -Rare: asthénie, fatigue.
• -Très rare: douleurs dans la poitrine.
• +La sécurité de la lercanidipine à une dose de 10 à 20 mg par jour a été évaluée lors d'essais cliniques réalisés en double aveugle et contrôlés versus placebo (1'200 patients recevant la lercanidipine et 603 patients recevant un placebo), ainsi que lors d'essais cliniques à long terme, contrôlés versus substance active et non contrôlés, menés chez 3'534 patients hypertendus recevant de la lercanidipine.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors des études cliniques et après commercialisation sont les suivants: Å“dème périphérique, céphalées, bouffées vasomotrices, tachycardie et palpitations.
• +Les effets indésirables sont classés par fréquence, en commençant par l'effet indésirable le plus fréquent. La fréquence doit être indiquée comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Pour chaque fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
• +Affections du système immunitaire
• +Rare: hypersensibilité
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent: céphalées
• +Occasionnel: sensations vertigineuses
• +Rare: somnolence, syncope
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: tachycardie, palpitations
• +Rare: angor
• +Affections vasculaires
• +Fréquent: bouffées vasomotrices
• +Occasionnel: hypotension
• +Affections gastro-intestinales
• +Occasionnels: dyspepsie, nausées, douleurs abdominales
• +Rares: vomissements, diarrhées
• +Fréquence indéterminée: Hypertrophie gingivale1, liquide de dialyse péritonéal trouble1
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquence indéterminée: élévation des transaminases sériques1
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: rougeur, éruption cutanée
• +Rare: urticaire
• +Fréquence indéterminée: Å“dème de Quincke1
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Occasionnel: myalgie
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnel: polyurie
• +Rare: pollakiurie
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquent: Å“dèmes périphériques
• +Occasionnels: asthénie, fatigue
• +Rare: douleur thoracique
• +1Effets indésirables ayant fait l'objet de déclarations spontanées après la commercialisation internationale.
• +Description de certains effets indésirables
• +Dans les essais cliniques contrôlés versus placebo, l'incidence des Å“dèmes périphériques était de 0,9% avec la lercanidipine 10-20 mg et de 0,83% avec le placebo. Cette fréquence a atteint 2% dans l'ensemble de la population étudiée, y compris lors des études cliniques à long terme.
• +La lercanidipine ne semble pas avoir un effet négatif sur la glycémie ou la lipidémie.
• +Certaines dihydropyridines peuvent, dans de rares cas, provoquer des douleurs précordiales ou un angor. Dans de très rares cas, des patients souffrant d'un angor préexistant peuvent présenter une augmentation de la fréquence, de la durée et/ou de la sévérité des crises angineuses. Des cas isolés d'infarctus du myocarde peuvent être observés.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Après l'introduction de la lercanidipine sur le marché, deux cas de surdosage ont été rapportés (150 mg et 280 mg de lercanidipine pris dans le cadre d'une tentative de suicide). Le premier patient a développé une somnolence et a été traité par un lavage gastrique. Le second patient a présenté un choc cardiogène avec ischémie myocardique grave et défaillance rénale légère; il a été traité par des doses élevées de catécholamines, du furosémide, des digitaliques et des succédanés du plasma. Dans les deux cas, les patients se sont rétablis sans séquelles.
• -Comme avec d'autres dihydropyridines, un surdosage pourrait provoquer une vasodilatation périphérique excessive avec hypotension marquée et tachycardie réflexe. Lors d'hypotension sévère, de bradycardie et de perte de la conscience, un soutien du système cardiovasculaire pourrait s'avérer utile, par le biais d'une administration intraveineuse d'atropine en cas de bradycardie.
• -Etant donné que l'effet pharmacologique de la lercanidipine est de longue durée, l'état cardio-vasculaire des patients concernés doit être surveillé durant 24 heures au minimum. Aucune information n'est disponible sur l'utilité thérapeutique d'une dialyse. Le médicament étant fortement lipophile, les taux plasmatiques ne donnent très probablement aucun renseignement sur la durée de la période de risque et une dialyse sera vraisemblablement inefficace.
• +Depuis la mise sur le marché de la lercanidipine, un certain nombre de cas de surdosage ont été rapportés avec des doses allant de 30-40 mg à 800 mg de lercanidipine (notamment des doses de 150 mg et 280 mg dans le cadre de tentatives de suicide).
• +Symptômes
• +Comme avec d'autres dihydropyridines, un surdosage par lercanidipine peut provoquer une vasodilatation périphérique excessive avec hypotension marquée et une tachycardie réflexe. La sélectivité périphérique peut toutefois être diminuée à des doses très élevées, ce qui entraîne une bradycardie et un effet inotrope négatif. Les effets indésirables les plus fréquemment associés aux cas de surdosage étaient l'hypotension, les sensations vertigineuses, les céphalées et les palpitations.
• +Traitement
• +Une hypotension cliniquement significative nécessite une prise en charge cardiovasculaire active avec une surveillance fréquente de la fonction cardiaque et respiratoire, une surélévation des jambes et un contrôle du volume liquidien circulant et de l'excrétion urinaire. Étant donné l'action pharmacologique prolongée de la lercanidipine, l'état cardiovasculaire des patients en surdosage doit être surveillé pendant au moins 24 heures. La dialyse sera vraisemblablement inefficace à cause de la forte liaison aux protéines plasmatiques de ce médicament. Les patients chez lesquels une intoxication modérée ou sévère est attendue doivent être surveillés dans un service de soins intensifs.
• -Code ATC: C08CA13
• -Inhibiteur sélectif des canaux calciques avec effet prédominant sur les vaisseaux.
• +Code ATC
• +C08CA13
• +Inhibiteur sélectif des canaux calciques à effets vasculaires prédominants.
• -La lercanidipine est un antagoniste calcique du groupe des dihydropyridines. Elle inhibe le flux entrant transmembranaire de calcium au niveau du muscle cardiaque et de la musculature lisse. Le mécanisme de l'effet antihypertenseur est attribué à un effet relaxant direct sur la musculature vasculaire lisse, grâce auquel la résistance périphérique est abaissée globalement.
• -Pharmacodynamie
• -Bien que sa demi-vie plasmatique pharmacocinétique soit courte, la lercanidipine présente un effet antihypertenseur prolongé en raison de son coefficient de partage membranaire élevé. Par sa sélectivité vasculaire élevée, elle n'a pas d'effet inotrope négatif. Comme la vasodilatation induite par lercanidipine survient graduellement, une hypotension aiguë avec tachycardie réflexe n'a été observée que dans de rares cas chez les patients hypertendus.
• -Comme chez les autres 1,4-dihydropyridines asymétriques, l'effet antihypertenseur est dû principalement à l'énantiomère (S).
• +La lercanidipine est un inhibiteur calcique du groupe des dihydropyridines. Elle inhibe le flux entrant transmembranaire de calcium au niveau du muscle cardiaque et de la musculature lisse. Le mécanisme de l'effet antihypertenseur est dû à un effet relaxant direct sur les muscles vasculaires lisses, qui diminue ainsi globalement la résistance périphérique.
• +Pharmacodynamique
• +Malgré une courte demi-vie plasmatique pharmacocinétique, la lercanidipine a un effet antihypertenseur prolongé en raison de son coefficient de partage membranaire élevé. Elle est dépourvue d'effets inotropes négatifs du fait de sa sélectivité vasculaire élevée. La vasodilatation induite par la lercanidipine survenant graduellement, une hypotension aiguë accompagnée de tachycardie réflexe a été observée dans de rares cas chez des patients hypertendus.
• +Comme pour les autres 1,4-dihydropyridines asymétriques, l'effet antihypertenseur est principalement dû à l'énantiomère (S).
• -En plus des études cliniques effectuées pour soutenir les indications thérapeutiques, une autre petite étude non contrôlée mais randomisée a été menée chez des patients avec hypertension sévère (pression diastolique moyenne ± déviation standard 114,5 ± 3,7 mmHg). La pression sanguine s'est normalisée (DBP ≤90 mmHg à la fin d'un traitement de 60 jours) chez 40% des 25 patients traités avec 20 mg de lercanidipine une fois par jour, et chez 56% des 25 patients traités par 10 mg de lercanidipine deux fois par jour. Dans une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée contre placebo, menée chez des patients avec hypertension systolique isolée, lercanidipine a entraîné un abaissement de la pression sanguine systolique moyenne de 172,6 ± 5,6 mmHg à 140,2 ± 8,7 mmHg.
• +Outre les études cliniques effectuées pour soutenir les indications thérapeutiques, une autre petite étude non contrôlée, mais randomisée, ayant inclus des patients souffrant d'hypertension sévère (pression diastolique moyenne ± écart type 114,5 ± 3,7 mmHg) a montré que la pression artérielle s'était normalisée (PD ≤90 mmHg à la fin d'un traitement de 60 jours) chez 40% des 25 patients traités par 20 mg de lercanidipine une fois par jour et chez 56% des 25 patients traités par 10 mg de lercanidipine deux fois par jour. Dans une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée versus placebo, chez des patients souffrant d'une hypertension systolique isolée, la lercanidipine a entraîné une baisse de la pression artérielle systolique moyenne, qui est passée de 172,6 ± 5,6 mmHg initialement à 140,2 ± 8,7 mmHg.
• -Après administration orale de 10 ou 20 mg, la lercanidipine est totalement résorbée et les pics plasmatiques atteignent 3,30 ± 2,09 ng/ml ou 7,66 ± 5,90 ng/ml, 1,5–3 heures environ après l'administration. La relation entre les taux plasmatiques de lercanidipine et la dose administrée ne montre aucune linéarité directe (la cinétique n'est pas linéaire). Après administration de 10, 20 ou 40 mg, des pics plasmatiques dans un rapport 1:3:8 et des valeurs d'AUC dans un rapport 1:4:18 ont été observés, indiquant une saturation progressive du métabolisme de premier passage. Par conséquent, la disponibilité augmente avec la dose.
• -Le profil des taux plasmatiques des deux énantiomères de la lercanidipine sont semblables: le délai pour atteindre les pics plasmatiques et le temps de demi-vie d'élimination sont identiques pour les deux énantiomères, les pics plasmatiques et les AUC sont en moyenne 1,2 fois plus élevés pour l'énantiomère (S). In vivo, une interconversion des énantiomères n'a pas été observée.
• -En raison de l'effet de premier passage important, la biodisponibilité absolue de la lercanidipine prise simultanément à un repas est de 10% environ. Chez des sujets sains à jeun, la biodisponibilité est réduite à un tiers de cette valeur.
• -La disponibilité orale de la lercanidipine augmente de 4 fois lorsque la lercanidipine est prise dans les 2 heures suivant un repas riche en graisse. L'expérience montre cependant que le moment de la prise par rapport au petit-déjeuner n'influence pas l'efficacité ni la sécurité d'emploi du médicament.
• +Après une administration orale de 10 ou 20 mg, la lercanidipine est totalement absorbée et les pics plasmatiques atteignent 3,30 ± 2,09 ng/ml et 7,66 ± 5,90 ng/ml 1,5 à 3 heures environ après l'administration. L'administration orale de la lercanidipine entraîne des concentrations plasmatiques non directement proportionnelles à la dose (cinétique non linéaire). Après l'administration de 10, 20 ou 40 mg, les pics de concentration plasmatique atteignaient des proportions de 1:3:8, et les aires sous la courbe des proportions de 1:4:18, ce qui évoque une saturation progressive de l'effet de premier passage. Par conséquent, la biodisponibilité augmente avec l'accroissement de la dose.
• +Les deux énantiomères de la lercanidipine présentent un profil de taux plasmatiques semblable: le délai d'atteinte des pics plasmatiques et de la demi-vie d'élimination est identique pour les deux énantiomères; les pics plasmatiques et l'ASC sont en moyenne 1,2 fois plus élevés pour l'énantiomère (S). Une interconversion des énantiomères n'a pas été observée in vivo.
• +En raison de l'importance de l'effet de premier passage, la biodisponibilité absolue de la lercanidipine prise pendant un repas est d'environ 10%. Chez des volontaires sains à jeun, la biodisponibilité est réduite à un tiers de cette valeur.
• +La biodisponibilité orale de la lercanidipine est multipliée par 4 lorsque la lercanidipine est prise dans les 2 heures après un repas riche en graisses. L'expérience montre cependant que l'heure de prise par rapport au petit-déjeuner n'influence ni l'efficacité ni la sécurité d'emploi du médicament.
• -La distribution du principe actif du plasma dans les tissus et les organes est rapide et marquée.
• -La liaison aux protéines sériques est supérieure à 98%. Comme le taux de protéines plasmatiques est abaissé en cas de troubles rénaux ou hépatiques graves, la fraction libre du médicament peut augmenter chez ces patients.
• +La distribution du principe actif du plasma vers les tissus et les organes est rapide et importante.
• +La liaison aux protéines sériques est supérieure à 98%. Les taux de protéines plasmatiques étant réduits chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale ou hépatique, la fraction libre du médicament peut être augmentée chez ces patients.
• -Lercanidipin-Mepha est largement métabolisé par le CYP3A4. On ne retrouve pas de principe actif inchangé dans l'urine ou les selles. La lercanidipine est principalement métabolisée en métabolites inactifs et environ 50% de la dose sont éliminés dans l'urine.
• -Des essais in vitro sur microsomes hépatiques humains ont montré que la lercanidipine inhibe le CYP3A4 et le CYP2D6 à différents degrés lorsque les concentrations correspondent à 160 fois ou 40 fois la concentration du pic plasmatique obtenu après une dose de 20 mg.
• -En outre, des études d'interaction chez l'homme ont montré que la lercanidipine n'influence pas le taux plasmatique du midazolam, un substrat typique du CYP3A4, ni celui du métoprolol, un substrat typique du CYP2D6. Par conséquent, une inhibition de la biotransformation des médicaments métabolisés par le CYP3A4 et le CYP2D6 n'est pas escomptée après des doses thérapeutiques de lercanidipine.
• -Elimination
• -L'élimination a lieu principalement par biotransformation.
• -La demi-vie d'élimination terminale moyenne est de 8–10 heures; en raison de la forte liaison à la membrane lipidique, l'efficacité thérapeutique dure 24 heures. Aucune accumulation n'a été observée après administration répétée.
• +Lercanidipin-Mepha est largement métabolisé par le CYP3A4. On ne retrouve pas de principe actif inchangé dans les urines ou les selles. La lercanidipine est principalement transformée en métabolites inactifs et environ 50% de la dose sont excrétés dans les urines.
• +Des essais in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que la lercanidipine inhibe dans une certaine mesure le CYP3A4 et le CYP2D6, à des concentrations respectivement 160 et 40 fois supérieures aux pics de concentration plasmatique atteints après une dose de 20 mg.
• +En outre, des études d'interaction chez l'homme ont montré que la lercanidipine ne modifie pas les concentrations plasmatiques du midazolam, un substrat typique du CYP3A4, ni du métoprolol, un substrat typique du CYP2D6. Par conséquent, l'inhibition de la biotransformation des médicaments métabolisés par le CYP3A4 et le CYP2D6 n'est pas attendue aux doses thérapeutiques de lercanidipine.
• +Élimination
• +L'élimination se fait essentiellement par biotransformation.
• +La demi-vie d'élimination terminale moyenne est de 8 à 10 heures. L'efficacité thérapeutique dure 24 heures en raison de la forte liaison à la membrane lipidique. Aucune accumulation n'a été observée après une administration répétée.
• -Les propriétés pharmacocinétiques de la lercanidipine chez les patients âgés et lors de troubles rénaux ou hépatiques légers à modérés étaient comparables à celles trouvées d'ordinaire dans les populations de patients. Lors de troubles rénaux sévères ou en cas de dialyse, les taux plasmatiques augmentent (de 70% environ). Lors de troubles hépatiques modérés à sévères, la biodisponibilité systémique est probablement augmentée, car la lercanidipine est métabolisée dans le foie.
• +Les propriétés pharmacocinétiques de la lercanidipine chez les patients âgés et chez les patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction rénale ou hépatique ont été comparables à celles généralement observées dans les populations de patients. Des concentrations plasmatiques plus élevées (de 70% environ) ont été mises en évidence chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou dialysés. La biodisponibilité systémique est probablement augmentée en cas de troubles modérés à sévères de la fonction hépatique, car la lercanidipine est métabolisée par le foie.
• -Des études pharmacologiques de sécurité chez l'animal à doses antihypertensives n'ont montré aucun effet sur le système nerveux autonome, le SNC et la fonction gastro-intestinale.
• -Les effets significatifs observés lors d'études au long cours chez le rat et le chien étaient directement ou indirectement en rapport avec les effets connus des doses élevées d'antagonistes calciques et s'expriment principalement par une activité pharmacodynamique plus élevée.
• -La lercanidipine ne s'est pas montrée mutagène et aucun signe de potentiel carcinogène n'a été mis en évidence.
• -La fertilité et la capacité générale de reproduction chez le rat ne sont pas influencées par un traitement par Lercanidipin-Mepha.
• -Aucun signe d'effets tératogènes n'a été observé chez le rat et le lapin. Toutefois la lercanidipine à doses élevées a conduit chez le rat à des pertes pré- et post- implantation ainsi qu'à un retard du développement foetal.
• -L'administration de doses élevées de chlorhydrate de lercanidipine (12 mg/kg/jour) durant le travail a conduit à une dystocie.
• -La distribution de la lercanidipine et/ou de ses métabolites chez des animaux gravides et son passage dans le lait maternel n'ont pas été étudiés.
• -Les métabolites n'ont pas fait l'objet d'études de toxicité propres.
• +Des études pharmacologiques de sécurité réalisées chez l'animal à doses antihypertensives n'ont montré aucun effet sur le système nerveux autonome, le système nerveux central ou la fonction gastro-intestinale.
• +Les effets significatifs observés au cours d'études à long terme chez le rat et le chien étaient liés, directement ou indirectement, aux effets connus de doses élevées d'inhibiteurs calciques et se manifestaient principalement par une activité pharmacodynamique amplifiée.
• +La lercanidipine n'a pas montré de mutagénicité et aucun risque carcinogène n'a été mis en évidence.
• +Le traitement par la lercanidipine n'a eu aucune incidence sur la fertilité et la capacité générale de reproduction chez le rat.
• +Aucun effet tératogène n'a été observé chez le rat et le lapin. Cependant, la lercanidipine administrée à des doses élevées chez le rat a entraîné des pertes pré- et post-implantation, ainsi qu'un retard du développement fÅ“tal.
• +Le chlorhydrate de lercanidipine administré à forte dose (12 mg/kg/jour) pendant le travail a provoqué une dystocie.
• +La distribution de la lercanidipine et/ou de ses métabolites chez des animaux gravides et l'excrétion dans le lait maternel n'ont pas été étudiées.
• +Les métabolites n'ont pas été évalués séparément dans le cadre d'études de toxicité.
• -Conservation
• -Lercanidipin-Mepha ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP:» sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Tenir hors de portée des enfants.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -65579 (Swissmedic)
• +65579 (Swissmedic).
• -Lercanidipin-Mepha 10 mg: emballages avec 30 et 100 Lactab (B)
• -Lercanidipin-Mepha 20 mg: emballages avec 30 et 100 Lactab (B)
• +Lercanidipin-Mepha 10 mg (avec rainure de fractionnement, divisible): boîtes de 30 et 100 Lactab (B)
• +Lercanidipin-Mepha 20 mg (avec rainure de fractionnement, divisible): boîtes de 30 et 100 Lactab (B)
• -Juillet 2004.
• -Numéro de version interne: 2.1
• +Décembre 2018.
• +Numéro de version interne: 3.2