• -Indications/possibilités d’emploi
• -• Traitement de patients adultes et pédiatriques atteints d'une leucémie myéloïde Ph+ chronique (LMC Ph+) en phase chronique, en phase accélérée ainsi qu'en crise blastique.
• -• Traitement des adultes atteints d'une leucémie lymphoïde aiguë Ph+ (LLA Ph+) en association avec une chimiothérapie standard.
• -• Traitement des patients adultes atteints du syndrome hyperéosinophilique (SHE), de maladies myélodysplasiques/myéloprolifératives atypiques (SMD/SMP) ou du sous-type agressif de mastocytose systémique (MS) avec une éosinophilie associée soit à une mutation alpha ou bêta du récepteur au facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), soit à une protéine de fusion FIP1L1-PDGFR-alpha.
• -• Traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) malignes non résécables et/ou métastatiques chez l'adulte.
• -• Traitement adjuvant chez l'adulte présentant un risque significatif de récidive après résection de GIST KIT (CD117) positive: les patients présentant un faible risque de récidive ne doivent pas recevoir de traitement adjuvant.
• -• Traitement des adultes atteints d'un dermatofibrosarcome protubérant (DFSP) non résécable, récidivant ou métastatique.
• -Posologie/mode d’emploi
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +·Traitement de patients adultes et pédiatriques atteints d'une leucémie myéloïde Ph+ chronique (LMC Ph+) en phase chronique, en phase accélérée ainsi qu'en crise blastique.
• +·Traitement des adultes et de patients pédiatriques atteints d'une leucémie lymphoïde aiguë Ph+ (LLA Ph+) en association avec une chimiothérapie standard.
• +·Traitement des patients adultes atteints du syndrome hyperéosinophilique (SHE), de maladies myélodysplasiques/myéloprolifératives atypiques (SMD/SMP) ou du sous-type agressif de mastocytose systémique (MS) avec une éosinophilie associée soit à une mutation alpha ou bêta du récepteur au facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), soit à une protéine de fusion FIP1L1-PDGFR-alpha.
• +·Traitement des adultes atteints d'un dermatofibrosarcome protubérant (DFSP) non résécable, récidivant ou métastatique.
• +Posologie/Mode d’emploi
• -La dose recommandée d’Imatinib Parsenn est de 400 mg/j chez les patients adultes en phase chronique et de 600 mg/j chez les patients en phase accélérée et en crise blastique.
• -Pour le traitement de première intention de la LMC Ph+ chez des patients avec des taux de leucocytes >50'000/µl Toutes les expériences ont été faites après un traitement par l'hydroxyurée. Au début, il peut être nécessaire d'ajouter un traitement complémentaire au traitement avec Imatinib Parsenn.
• +La dose recommandée d‘Imatinib Devatis est de 400 mg/j chez les patients adultes en phase chronique et de 600 mg/j chez les patients en phase accélérée et en crise blastique.
• +Pour le traitement de première intention de la LMC Ph+ chez des patients avec des taux de leucocytes >50'000/µl toutes les expériences ont été faites après un traitement par l'hydroxyurée. Au début, il peut être nécessaire d'ajouter un traitement complémentaire au traitement avec Imatinib Devatis.
• -La posologie recommandée d’Imatinib Parsenn chez les patients adultes atteints de MS agressive sans la mutation D816V de KIT ou avec un statut mutationnel inconnu ou présentant une réponse insuffisante à d'autres traitements est de 400 mg/j.
• +La posologie recommandée d’Imatinib Devatis chez les patients adultes atteints de MS agressive sans la mutation D816V de KIT ou avec un statut mutationnel inconnu ou présentant une réponse insuffisante à d'autres traitements est de 400 mg/j.
• -La posologie recommandée d’Imatinib Parsenn est de 100 mg/j chez les patients adultes atteints de SHE.
• -Une augmentation de la dose 100 mg/j à 400 mg/j peut être envisagée en l'absence d'effets indésirables si les bilans adéquats montrent une réponse insuffisante sous traitement de 100 mg/j par Imatinib Parsenn.
• +La posologie recommandée d’Imatinib Devatis est de 100 mg/j chez les patients adultes atteints de SHE.
• +Une augmentation de la dose 100 mg/j à 400 mg/j peut être envisagée en l'absence d'effets indésirables si les bilans adéquats montrent une réponse insuffisante sous traitement de 100 mg/j par Imatinib Devatis.
• -La posologie recommandée d’Imatinib Parsenn est de 400 mg/j chez les patients adultes atteints de SMD/SMP atypiques avec éosinophilie et à un réarrangement du gène du PDGFR alpha ou bêta.
• -Posologie dans les GIST
• -La posologie recommandée chez les patients atteints de GIST malignes non résécables et/ou métastatiques est de 400 mg/j.
• -Une augmentation de la dose de 400 mg/j à 600 mg/j ou à 800 mg/j peut être envisagée en l'absence d'effets indésirables si les évaluations adéquates démontrent une réponse insuffisante au traitement par Imatinib Parsenn à raison de 400 mg/j.
• -Le traitement par Imatinib Parsenn des patients atteints de GIST doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie.
• -La posologie d’Imatinib Parsenn recommandée pour le traitement adjuvant chez les patients adultes après la résection d'une GIST est de 400 mg/j. La durée minimale recommandée du traitement est de 36 mois. L'expérience acquise jusqu'ici dépasse les 3 années de traitement.
• -
• +La posologie recommandée d’Imatinib Devatis est de 400 mg/j chez les patients adultes atteints de SMD/SMP atypiques avec éosinophilie et à un réarrangement du gène du PDGFR alpha ou bêta.
• -La posologie recommandée d’Imatinib Parsenn est de 400 mg/j chez les patients adultes atteints de DFSP. Si nécessaire, la dose peut être augmentée à 800 mg/j.
• +La posologie recommandée d’Imatinib Devatis est de 400 mg/j chez les patients adultes atteints de DFSP. Si nécessaire, la dose peut être augmentée à 800 mg/j.
• -En cas de survenue d'évènements indésirables non hématologiques sévères (comme une rétention hydrique sévère), le traitement par Imatinib Parsenn doit être interrompu jusqu'à disparition de l'effet secondaire. Le traitement peut ensuite être repris en fonction de la gravité initiale de la réaction.
• +En cas de survenue d'évènements indésirables non hématologiques sévères (comme une rétention hydrique sévère), le traitement par Imatinib Devatis doit être interrompu jusqu'à disparition de l'effet secondaire. Le traitement peut ensuite être repris en fonction de la gravité initiale de la réaction.
• -En cas d'augmentation de la bilirubine >3× la norme supérieure ou des transaminases >5×, le traitement par Imatinib Parsenn devrait être interrompu jusqu'à ce que la valeur de la bilirubine s'abaisse à <1.5×de la norme supérieure, respectivement à <2.5x pour la norme supérieures transaminases. Le traitement peut alors être repris à dose journalière réduite.
• +En cas d'augmentation de la bilirubine >3× la norme supérieure ou des transaminases >5×, le traitement par Imatinib Devatis devrait être interrompu jusqu'à ce que la valeur de la bilirubine s'abaisse à <1,5×de la norme supérieure, respectivement à <2,5× pour la norme supérieures transaminases. Le traitement peut alors être repris à dose journalière réduite.
• -LMC Ph+ en phase accélérée ou en crise blastique, LLA Ph+ (dose initiale 600 mg/j chez l'adulte, resp. 340 mg/m²/j chez les enfants et les adolescents): En cas de neutropénie et de thrombocytopénie sévères (granulocytes neutrophiles <0.5×109/l et/ou thrombocytes <10×109/l), on devrait évaluer si la cytopénie est en rapport avec la leucémie (ponction de la moelle osseuse ou biopsie). Si la cytopénie n'est pas due à la leucémie, une réduction de la posologie à 400 mg/j chez l'adulte resp. à 260 mg/m²/j chez les enfants et les adolescents est recommandée. Lors de persistance de la cytopénie au-delà de 2 semaines, une réduction supplémentaire à 300 mg/d chez l'adulte, resp. à 200 mg/m²/j chez les enfants et les adolescents est recommandée. En cas de persistance de la cytopénie au-delà de 4 semaines, le traitement devrait être interrompu jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1×109/l et celui des thrombocytes ≥20×109/l; par la suite, le traitement peut être repris avec une posologie de 300 mg/j resp. 200 mg/m²/j chez les enfants et les adolescents.
• -Sous-type agressif de MS associée à une éosinophilie (dose initiale 100 mg/j): Le traitement par Imatinib Parsenn devrait être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0×109/l et/ou celui des thrombocytes <50×109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1.5×109/l et celui des thrombocytes ≥75×109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 100 mg/j.
• -MC Ph+ en phase chronique, sous-type agressif de MS, SMD/SMP atypiques associés à une éosinophilie et à un réarrangement du gène du PDGFR-alpha ou bêta, GIST, DFSP (dose initiale 400 mg/j): Le traitement par Imatinib Parsenn devrait être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0×109/l et/ou celui des thrombocytes <50×109/l,et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles atteigne ≥1.5×109/l et celui des thrombocytes ≥75×109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 400 mg/j. Si des valeurs critiques réapparaissent, le traitement sera interrompu et pourra ensuite être repris à la dose réduite de 300 mg/j.
• -SHE (dose initiale 100 mg/j): Le traitement par Imatinib Parsenn devrait être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0×109/l et/ou celui des thrombocytes <50×109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1.5×109/l et celui des thrombocytes ≥75×109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie précédente (càd à la dose administrée avant l'apparition des effets secondaires sévères).
• +LMC Ph+ en phase accélérée ou en crise blastique, LLA Ph+ (dose initiale 600 mg/j chez l'adulte, resp. 340 mg/m²/j chez les enfants et les adolescents): En cas de neutropénie et de thrombocytopénie sévères (granulocytes neutrophiles <0,5× 109/l et/ou thrombocytes <10× 109/l), on devrait évaluer si la cytopénie est en rapport avec la leucémie (ponction de la moelle osseuse ou biopsie). Si la cytopénie n'est pas due à la leucémie, une réduction de la posologie à 400 mg/j chez l'adulte resp. à 260 mg/m²/j chez les enfants et les adolescents est recommandée. Lors de persistance de la cytopénie au-delà de 2 semaines, une réduction supplémentaire à 300 mg/d chez l'adulte, resp. à 200 mg/m²/j chez les enfants et les adolescents est recommandée. En cas de persistance de la cytopénie au-delà de 4 semaines, le traitement devrait être interrompu jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1× 109/l et celui des thrombocytes ≥20× 109/l; par la suite, le traitement peut être repris avec une posologie de 300 mg/j resp. 200 mg/m²/j chez les enfants et les adolescents.
• +Sous-type agressif de MS associée à une éosinophilie (dose initiale 100 mg/j): Le traitement par Imatinib Devatis devrait être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1,0× 109/l et/ou celui des thrombocytes <50× 109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1,5× 109/l et celui des thrombocytes ≥75× 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 100 mg/j.
• +MC Ph+ en phase chronique, sous-type agressif de MS, SMD/SMP atypiques associés à une éosinophilie et à un réarrangement du gène du PDGFR-alpha ou bêta, DFSP (dose initiale 400 mg/j): Le traitement par Imatinib Devatis devrait être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1,0× 109/l et/ou celui des thrombocytes <50× 109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles atteigne ≥1,5× 109/l et celui des thrombocytes ≥75× 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 400 mg/j. Si des valeurs critiques réapparaissent, le traitement sera interrompu et pourra ensuite être repris à la dose réduite de 300 mg/j.
• +SHE (dose initiale 100 mg/j): Le traitement par Imatinib Devatis devrait être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1,0× 109/l et/ou celui des thrombocytes <50× 109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1,5× 109/l et celui des thrombocytes ≥75× 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie précédente (càd à la dose administrée avant l'apparition des effets secondaires sévères).
• -Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée devraient recevoir en premier lieu une dose d’Imatinib Parsenn de 400 mg/j ou moins, en fonction de la posologie recommandée dans l'indication pour laquelle le traitement a été instauré. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine >3× la norme supérieure), une dose faible de 100 mg/j est recommandée et en l'absence d'effets indésirables, une augmentation de la dose de 100 mg/j à 400 mg/j peut être envisagée.
• +Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée devraient recevoir en premier lieu une dose d’Imatinib Devatis de 400 mg/j ou moins, en fonction de la posologie recommandée dans l'indication pour laquelle le traitement a été instauré. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine >3× la norme supérieure), une dose faible de 100 mg/j est recommandée et en l'absence d'effets indésirables, une augmentation de la dose de 100 mg/j à 400 mg/j peut être envisagée.
• -Comme la clairance rénale de l'imatinib est négligeable, aucune diminution de la clairance du principe actif libre n'est attendue chez les patients insuffisants rénaux. Les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée devraient recevoir en premier lieu une dose d’Imatinib Parsenn de 400 mg/j ou moins, en fonction de la posologie recommandée dans l'indication pour laquelle le traitement a été instauré. La prudence est toutefois de mise chez ces patients. La dose sera diminuée en cas d'intolérance ou augmentée en cas d'absence d'effet (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Comme la clairance rénale de l'imatinib est négligeable, aucune diminution de la clairance du principe actif libre n'est attendue chez les patients insuffisants rénaux. Les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée devraient recevoir en premier lieu une dose d’Imatinib Devatis de 400 mg/j ou moins, en fonction de la posologie recommandée dans l'indication pour laquelle le traitement a été instauré. La prudence est toutefois de mise chez ces patients. La dose sera diminuée en cas d'intolérance ou augmentée en cas d'absence d'effet (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L'expérience chez les patients pédiatriques est limitée et ne concerne que la LMC. La détermination de la posologie chez l'enfant devrait se fonder sur la surface corporelle (mg/m2). La dose quotidienne recommandée est de 340 mg/m2 (dose maximale 600 mg). La dose calculée devrait chaque fois être arrondie au multiple de 100 mg le plus proche. Chez les enfants (<12 ans) il faut si possible arrondir au multiple de 50 mg le plus proche.
• -On ne dispose d'aucune expérience concernant le traitement des enfants de moins de 2 ans atteints de LMC.
• +L'expérience chez les patients pédiatriques est limitée et ne concerne que la LMC et la LLA Ph+. La détermination de la posologie chez l'enfant devrait se fonder sur la surface corporelle (mg/m2). La dose quotidienne recommandée est de 340 mg/m2 (dose maximale 600 mg). La dose calculée devrait chaque fois être arrondie au multiple de 100 mg le plus proche. Chez les enfants (<12 ans) il faut si possible arrondir au multiple de 50 mg le plus proche.
• +On ne dispose d'aucune expérience concernant le traitement des enfants de moins de 2 ans atteints de LMC ni celui des enfants de moins de 1 an atteints de LLA Ph+.
• -Pour les patients (enfants) qui ne peuvent pas avaler les comprimés pelliculés, ceux-ci peuvent être désagrégés dans de l'eau non gazeuse ou dans du jus de pomme (un comprimé pelliculé de 100 mg dans env. 50 ml, un comprimé pelliculé de 200 mg dans env. 100 ml, un comprimé pelliculé de 400 mg dans env. 200 ml). La suspension doit être absorbée immédiatement après dissolution complète du/des comprimé/s (remuer!).
• +Pour les patients (enfants) qui ne peuvent pas avaler les comprimés pelliculés, ceux-ci peuvent être désagrégés dans de l'eau non gazeuse ou dans du jus de pomme (un comprimé pelliculé de 100 mg dans env. 50 ml, un comprimé pelliculé de 200 mg dans env. 100 ml), un comprimé pelliculé de 400 mg dans env. 200 ml). La suspension doit être absorbée immédiatement après dissolution complète du/des comprimé/s (remuer!).
• -Le traitement par Imatinib Parsenn devrait être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0× 109/l et/ou celui des thrombocytes <50× 109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1.5× 109/l et celui des thrombocytes ≥75× 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 340 mg/m2/d. Si des valeurs critiques réapparaissent, le traitement sera interrompu et pourra être repris à la dose réduite de 260 mg/m2/d.
• +Le traitement par Imatinib Devatis devrait être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1,0× 109/l et/ou celui des thrombocytes <50× 109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1,5× 109/l et celui des thrombocytes ≥75× 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 340 mg/m2/j. Si des valeurs critiques réapparaissent, le traitement sera interrompu et pourra être repris à la dose réduite de 260 mg/m2/j.
• -Patients atteints de maladie cardiaque ou d’insuffisance rénale
• +Patients atteints de maladie cardiaque ou d'insuffisance rénale
• -Une réduction significative de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et la survenue d'une insuffisance cardiaque congestive ont été rapportées dans des cas isolés sous traitement par imatinib. Dans des expérimentations animales, l'inhibition de la kinase du c-Abl a entraîné une réponse au stress des cellules myocardiques et la survenue d'une cardiomyopathie a été observée dans l'étude d'oncogénicité effectuée chez le rat. C'est pourquoi les patients présentant des facteurs de risques cardiovasculaires ou une cardiopathie manifeste devront être soigneusement surveillés. Chez les patients âgés ou atteints de cardiopathies, la fraction d'éjection ventriculaire gauche devra être déterminée avant de commencer le traitement par Imatinib Parsenn. Les patients présentant des signes d'insuffisance cardiaque au cours du traitement devront faire l'objet d'un bilan approfondi et recevoir un traitement adapté à leurs symptômes cliniques.
• +Une réduction significative de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et la survenue d'une insuffisance cardiaque congestive ont été rapportées dans des cas isolés sous traitement par imatinib. Dans des expérimentations animales, l'inhibition de la kinase du c-Abl a entraîné une réponse au stress des cellules myocardiques et la survenue d'une cardiomyopathie a été observée dans l'étude d'oncogénicité effectuée chez le rat. C'est pourquoi les patients présentant des facteurs de risques cardiovasculaires ou une cardiopathie manifeste devront être soigneusement surveillés. Chez les patients âgés ou atteints de cardiopathies, la fraction d'éjection ventriculaire gauche devra être déterminée avant de commencer le traitement par Imatinib Devatis. Les patients présentant des signes d'insuffisance cardiaque au cours du traitement devront faire l'objet d'un bilan approfondi et recevoir un traitement adapté à leurs symptômes cliniques.
• -Il est à noter que les patients atteints de GIST peuvent présenter des métastases hépatiques qui pourraient entraîner une insuffisance hépatique.
• -Au cours des études cliniques de phase III menées avec des patients atteints de GIST malignes non résécables ou métastatiques, des hémorragies de grade 3/4 dont la localisation n’a pas été évaluée de manière plus précise ont été rapportées chez 211 patients. Pendant l’étude de phase II menée avec des patients atteints de GIST malignes non résécables ou métastatiques (étude B2222), des hémorragies gastro-intestinales ont été rapportées chez 8 patients (5.4%) et des hémorragies au niveau des tumeurs chez 4 patients (2.7%). Les hémorragies étaient soit intra-abdominales, soit intra-hépatiques, en fonction de la localisation des tumeurs. La localisation de la tumeur pourrait aussi avoir contribué aux hémorragies gastro-intestinales survenues dans cette population de patients. Dans le cadre de l’expérience après la commercialisation, l’ectasie vasculaire antrale (syndrome GAVE), un cas rare d’hémorragie gastro-intestinale, a été signalé chez des patients atteints de LMC, LLA et d’autres maladies. C'est pourquoi les patients devraient être étroitement contrôlés en début de et pendant le traitement par Imatinib Parsenn pour déceler une éventuelle symptomatologie digestive. Si nécessaire, une interruption du traitement avec Imatinib Parsenn doit être envisagée (voir «Effets indésirables»).
• +Dans le cadre de l'expérience après la commercialisation, l'ectasie vasculaire antrale (syndrome GAVE), un cas rare d'hémorragie gastro-intestinale, a été signalé chez des patients atteints de LMC, LLA et d'autres maladies. C'est pourquoi les patients devraient être étroitement contrôlés en début de et pendant le traitement par Imatinib Devatis pour déceler une éventuelle symptomatologie digestive. Si nécessaire, une interruption du traitement avec Imatinib Devatis doit être envisagée (voir «Effets indésirables»).
• -Une numération sanguine complète devrait être effectuée 1 fois par semaine pendant le premier mois de traitement par Imatinib Parsenn, tous les 15 jours pendant le deuxième mois de traitement puis au besoin par la suite (par ex. tous les 2-3 mois). En cas d'apparition d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie sévère, la posologie devrait être adaptée (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une numération sanguine complète devrait être effectuée 1 fois par semaine pendant le premier mois de traitement par Imatinib Devatis, tous les 15 jours pendant le deuxième mois de traitement puis au besoin par la suite (par ex. tous les 2-3 mois). En cas d'apparition d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie sévère, la posologie devrait être adaptée (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été rapportés. Par conséquent, il est recommandé de traiter une déshydratation cliniquement significative et des niveaux élevés d'acide urique avant de commencer le traitement par Imatinib Parsenn. (voir «Effets indésirables»).
• +Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été rapportés. Par conséquent, il est recommandé de traiter une déshydratation cliniquement significative et des niveaux élevés d'acide urique avant de commencer le traitement par Imatinib Devatis. (voir «Effets indésirables»).
• +Réactivation du virus de l’hépatite B
• +Chez les patients qui sont porteurs chroniques du virus de l’hépatite B, on observe une réactivation de ce virus après avoir pris des inhibiteurs de tyrosine kinase BCR-ABL (ITK). Dans certains cas, cela a conduit à de graves insuffisances hépatiques ou à une hépatite fulminante, qui ont rendu nécessaire une transplantation du foie ou ont conduit au décès (voir «Effets indésirables»).
• +Les patients doivent être examinés quant à une infection par l’hépatite B avant le début d’un traitement avec l’imatinib. Les patients qui sont actuellement traités par l’imatinib, doivent subir un test de référence pour une infection par l’hépatite B pour identifier les porteurs chroniques du virus. Un spécialiste des affections hépatiques et du traitement de l’hépatite B doit être consulté avant de commencer le traitement chez les patients avec sérologie positive pour l’hépatite B (y compris ceux avec maladie active). Ceci devrait être réalisé également, chez les patients qui ont pendant le traitement, des résultats positifs au test de l’infection par l’hépatite B. Les porteurs du virus de l’hépatite B, qui nécessitent un traitement par l’imatinib, devraient être étroitement surveillés quant aux signes et symptômes d’une infection active par l’hépatite B pendant le traitement ainsi que pendant plusieurs mois après la fin du traitement.
• +
• -Aucune étude n'a été faite chez l'homme pour étudier si la prise d’imatinib pourrait avoir un effet sur la fertilité masculine et sur la spermatogenèse. Les patients de sexe masculins soucieux de l'impact du traitement par Imatinib Parsenn sur leur fécondité devraient consulter leur médecin (voir «Données précliniques»).
• +Aucune étude n'a été faite chez l'homme pour étudier si la prise d’imatinib pourrait avoir un effet sur la fertilité masculine et sur la spermatogenèse. Les patients de sexe masculins soucieux de l'impact du traitement par Imatinib Devatis sur leur fécondité devraient consulter leur médecin (voir «Données précliniques»).
• -Un contrôle de la réponse au traitement par Imatinib Parsenn devrait être effectué systématiquement chez les patients atteints de LMC Ph+, tout comme en cas de modification du traitement, afin de pouvoir détecter une réponse insuffisante, la perte de réponse au traitement, une compliance insuffisante des patients ou une éventuelle interaction médicamenteuse. En fonction des résultats du contrôle, la gestion du traitement de la LMC doit être adaptée.
• +Un contrôle de la réponse au traitement par Imatinib Devatis devrait être effectué systématiquement chez les patients atteints de LMC Ph+, tout comme en cas de modification du traitement, afin de pouvoir détecter une réponse insuffisante, la perte de réponse au traitement, une compliance insuffisante des patients ou une éventuelle interaction médicamenteuse. En fonction des résultats du contrôle, la gestion du traitement de la LMC doit être adaptée.
• -Médicaments pouvant modifier les concentrations plasmatiques d’imatinib
• +Médicaments pouvant modifier les concentrations plasmatiques d'imatinib
• -Inducteurs du CYP3A4: Chez des volontaires, un traitement par la rifampicine a entraîné une augmentation de la clairance de l'imatinib de 3.8× (intervalle de confiance 90% = 3.5 à 4.3×) et une diminution de la Cmax, de l'AUC(0–24) ainsi que de l'AUC(0-∞) de 54%, resp. 68% et resp. 74%. Dans les études cliniques, une diminution des taux plasmatiques d'imatinib a été observée suite à l'administration concomitante de carbamazépine, d'oxcarbazépine, de phénytoine, de fosphénytoïne, de phénobarbital ou de primidone, ce qui a entrainé une absence de réponse thérapeutique. Dans deux études publiées, l'administration simultanée d'imatinib et de millepertuis a conduit à une diminution de 30-32% de l'AUC de l'imatinib. Des problèmes du même ordre sont à prévoir avec d'autres inducteurs du CYP3A4 (par exemple dexaméthasone). Pour cette raison l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et d'imatinib devrait être évitée.
• -Médicaments dont les taux plasmatiques peuvent être influencés par Imatinib Parsenn: L'imatinib provoque une élévation de la Cmax moyenne et de l'AUC de la simvastatine (substrat du CYP3A4) de 2 resp. 3.5 fois. L'imatinib peut conduire à une élévation des taux plasmatiques d'autres produits métabolisés par le système CYP3A4 (par ex. benzodiazépines, antagonistes du Ca à base de dihydropyridine, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, etc.). L'administration concomitante d’Imatinib Parsenn et de substrats du CYP3A4 possédant une marge thérapeutique étroite (par ex. ciclosporine, pimozide) doit être réalisée prudemment.
• +Inducteurs du CYP3A4: Chez des volontaires, un traitement par la rifampicine a entraîné une augmentation de la clairance de l'imatinib de 3.8× (intervalle de confiance 90% = 3,5 à 4,3×) et une diminution de la Cmax, de l'AUC(0–24) ainsi que de l'AUC(0-∞) de 54%, resp. 68% et resp. 74%. Dans les études cliniques, une diminution des taux plasmatiques d'imatinib a été observée suite à l'administration concomitante de carbamazépine, d'oxcarbazépine, de phénytoine, de fosphénytoïne, de phénobarbital ou de primidone. Ce qui a entrainé une absence de réponse thérapeutique. Dans deux études publiées, l'administration simultanée d'imatinib et de millepertuis a conduit à une diminution de 30-32% de l'AUC de l'imatinib. Des problèmes du même ordre sont à prévoir avec d'autres inducteurs du CYP3A4 (par exemple dexaméthasone). Pour cette raison l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et d'imatinib devrait être évitée.
• +Médicaments dont les taux plasmatiques peuvent être influencés par Imatinib Devatis: L'imatinib provoque une élévation de la Cmax moyenne et de l'AUC de la simvastatine (substrat du CYP3A4) de 2 resp. 3.5 fois. L'imatinib peut conduire à une élévation des taux plasmatiques d'autres produits métabolisés par le système CYP3A4 (par ex. benzodiazépines, antagonistes du Ca à base de dihydropyridine, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, etc.). L'administration concomitante d’Imatinib Devatis et de substrats du CYP3A4 possédant une marge thérapeutique étroite (par ex. ciclosporine, pimozide) doit être réalisée prudemment.
• -De même, l'imatinib inhibe in vitro l'activité des CYP2C9 et CYP2C19. Lors d'administration concomitante de warfarine, une prolongation du TP a été observée. Le traitement par les coumarines devrait donc être sujet au contrôle sans délai du TP lors de l'instauration et de l'interruption du traitement par Imatinib Parsenn ainsi que lors des adaptations posologiques.
• -In vitro, l'imatinib inhibe l'O-glucuronidation du paracétamol. Dans une étude clinique conduite auprès de 12 patients qui ont reçu 400 mg d'imatinib par jour et une dose unique de 1 g de paracétamol, aucune modification significative de la glucuronidation du paracétamol n'a été mise en évidence. Il n'existe pas de données relatives à la prise de doses répétées de paracétamol. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante chronique d’Imatinib Parsenn et de paracétamol.
• -Grossesse, allaitement
• -Chez les femmes en âge de procréer qui prennent Imatinib Parsenn, une contraception efficace doit être conseillée pendant le traitement et cette contraception doit être encore utilisée pendant deux semaines après l'arrêt d’Imatinib Parsenn.
• +De même, l'imatinib inhibe in vitro l'activité des CYP2C9 et CYP2C19. Lors d'administration concomitante de warfarine, une prolongation du TP a été observée. Le traitement par les coumarines devrait donc être sujet au contrôle sans délai du TP lors de l'instauration et de l'interruption du traitement par Imatinib Devatis ainsi que lors des adaptations posologiques.
• +In vitro, l'imatinib inhibe l'O-glucuronidation du paracétamol. Dans une étude clinique conduite auprès de 12 patients qui ont reçu 400 mg d'imatinib par jour et une dose unique de 1 g de paracétamol, aucune modification significative de la glucuronidation du paracétamol n'a été mise en évidence. Il n'existe pas de données relatives à la prise de doses répétées de paracétamol. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante chronique d’Imatinib Devatis et de paracétamol.
• +Grossesse/Allaitement
• +Chez les femmes en âge de procréer qui prennent Imatinib Devatis, une contraception efficace doit être conseillée pendant le traitement et cette contraception doit être encore utilisée pendant deux semaines après l'arrêt d’Imatinib Devatis.
• -Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf. «Données précliniques/toxicité de reproduction»). Il n'existe aucune étude clinique sur l'emploi d’imatinib chez la femme enceinte.
• -Des cas de malformations létales, de fausses-couches et d'anomalies congénitales ont été rapportés lors de la surveillance post-marketing. Imatinib Parsenn ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Si Imatinib Parsenn est utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fÅ“tus.
• +Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf. «Données précliniques/toxicité de reproduction»). Il n'existe aucune étude clinique sur l'emploi de l’imatinib chez la femme enceinte.
• +Des cas de malformations létales, de fausses-couches et d'anomalies congénitales ont été rapportés lors de la surveillance post-marketing. Imatinib Devatis ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Si Imatinib Devatis est utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fÅ“tus.
• -L'imatinib et son métabolite actif peuvent passer dans le lait maternel humain. Le rapport lait/plasma calculé s'est révélé être de 0.5 pour l'imatinib et de 0.9 pour le métabolite, ce qui suggère une distribution plus élevée du métabolite dans le lait. En considérant la concentration combinée de l'imatinib et de son métabolite ainsi que la quantité de lait maximale ingérée chaque jour par les nourrissons, l'exposition totale attendue devrait être faible (env. 10% de la dose thérapeutique). Cependant comme les effets d'une exposition à de faibles doses d'imatinib chez les nourrissons sont inconnus, les femmes prenant Imatinib Parsenn ne doivent pas allaiter.
• +L'imatinib et son métabolite actif peuvent passer dans le lait maternel humain. Le rapport lait/plasma calculé s'est révélé être de 0,5 pour l'imatinib et de 0.9 pour le métabolite, ce qui suggère une distribution plus élevée du métabolite dans le lait. En considérant la concentration combinée de l'imatinib et de son métabolite ainsi que la quantité de lait maximale ingérée chaque jour par les nourrissons, l'exposition totale attendue devrait être faible (env. 10% de la dose thérapeutique). Cependant comme les effets d'une exposition à de faibles doses d'imatinib chez les nourrissons sont inconnus, les femmes prenant Imatinib Devatis ne doivent pas allaiter.
• -Comme des effets indésirables, tels que fatigue, faiblesse, nausées, vomissements, vertiges ou vision trouble peuvent survenir au cours d'un traitement par Imatinib Parsenn, la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.
• +Comme des effets indésirables, tels que fatigue, faiblesse, nausées, vomissements, vertiges ou vision trouble peuvent survenir au cours d'un traitement par Imatinib Devatis, la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.
• -Le profil de sécurité général d’imatinib en utilisation clinique porte sur plus de douze ans d'expérience. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (>10%) étaient la neutropénie, la thrombocytopénie, l'anémie, les maux de tête, la dyspepsie, les Å“dèmes, la prise de poids, les nausées, les vomissements, les crampes musculaires, les douleurs musculaires et osseuses, les diarrhées, les éruptions cutanées, la fatigue et les douleurs abdominales. Les événements étaient d'intensité légère à modérée.
• -Le profil de sécurité d’imatinib est comparable chez les patients adultes et les patients pédiatriques atteints de leucémie Ph+.
• -En cas de leucémie Ph+, la gravité de la myélosuppression était plus élevée et chez les patients atteints de GIST, les saignements gastro-intestinaux ou intra-tumoraux présentaient une incidence plus élevée et étaient plus sévères. Des effets gastro-intestinaux, tels qu'une obstruction, une perforation et une ulcération gastro-intestinales, une hépatotoxicité, une insuffisance rénale aiguë, une hypophosphatémie, des effets secondaires respiratoires graves, un syndrome de lyse tumorale et un ralentissement de la croissance chez les enfants sont des effets indésirables rares spécifiques à l'indication.
• +Le profil de sécurité général de l’imatinib en utilisation clinique porte sur plus de douze ans d'expérience. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 10%) étaient la neutropénie, la thrombocytopénie, l'anémie, les maux de tête, la dyspepsie, les Å“dèmes, la prise de poids, les nausées, les vomissements, les crampes musculaires, les douleurs musculaires et osseuses, les diarrhées, les éruptions cutanées, la fatigue et les douleurs abdominales. Les événements étaient d'intensité légère à modérée.
• +Le profil de sécurité de l’imatinib est comparable chez les patients adultes et les patients pédiatriques atteints de leucémie Ph+.
• +En cas de leucémie Ph+, la gravité de la myélosuppression était plus élevée. Des effets gastro-intestinaux, tels qu’une obstruction, une perforation et une ulcération gastro-intestinales, une hépatotoxicité, une insuffisance rénale aiguë, une hypophosphatémie, des effets secondaires respiratoires graves, un syndrome de lyse tumorale et un ralentissement de la croissance chez les enfants sont des effets indésirables rares spécifiques à l’indication.
• -Fréquences: «très fréquent» (≥1/10); «fréquent» (<1/10, ≥1/100); «occasionnel» (<1/100, ≥1/1'000); «rare» (<1/1'000, ≥1/10'000); «très rare» (<1/10'000), y compris les cas isolés.
• -Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris kystes et polypes)
• +Fréquences: «très fréquent» (≥1/10); «fréquent» (<1/10, ≥1/100); «occasionnel» (<1/100, ≥1/1’000); «rare» (<1/1’000, ≥1/10’000); «très rare» (<1/10’000), y compris les cas isolés.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiques (y compris kystes et polypes)
• -Troubles du système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Occasionnel: septicémie, pneumonie (notamment dans la LMC en phase d'accélération et en crise blastique, et dans les GIST), herpes simplex, zona, rhinopharyngite, sinusite, cellulite, infection des voies respiratoires supérieures, grippe, infection des voies urinaires, gastro-entérite.
• +Occasionnel: septicémie, pneumonie (notamment dans la LMC en phase d’accélération et en crise blastique), herpes simplex, zona, rhinopharyngite, sinusite, cellulite, infection des voies respiratoires supérieures, grippe, infection des voies urinaires, gastro-entérite.
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Inconnu: réactivation de l’hépatite B.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Troubles du système nerveux
• -Très fréquent: céphalées (notamment lors de GIST, 11%).
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent: céphalées (11%).
• -Troubles oculaires
• +Affections oculaires
• -Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Troubles cardiaques
• -Occasionnel: palpitations cardiaques, insuffisance cardiaque congestive (sur la base des années-patients, se rencontre plus souvent lors de GIST et de LMC en phase d'accélération et en phase blastique que lors de LMC en phase chronique), Å“dème pulmonaire, tachycardie.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnel: palpitations cardiaques, insuffisance cardiaque congestive (sur la base des années-patients, se rencontre plus souvent lors de LMC en phase d’accélération et en phase blastique que lors de LMC en phase chronique), Å“dème pulmonaire, tachycardie.
• -Troubles vasculaires
• -Fréquent: bouffées vasomotrices (notamment lors de GIST), hémorragie (plus fréquent lors de GIST et de LMC en phase d'accélération et en phase blastique).
• -Occasionnel: hypertension, hématome (notamment lors de GIST et de LMC en phase d'accélération et en phase blastique), hématomes sous-duraux, extrémités froides, hypotension, syndrome de Raynaud, thrombose/embolie.
• +Affections vasculaires
• +Fréquent: bouffées vasomotrices, hémorragie (plus fréquent lors de LMC en phase d’accélération et en phase blastique).
• +Occasionnel: hypertension, hématome (notamment lors de LMC en phase d’accélération et en phase blastique), hématomes sous-duraux, extrémités froides, hypotension, syndrome de Raynaud, thrombose/embolie.
• -Organes respiratoires
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Occasionnel: épanchement pleural (plus fréquent lors de GIST et de LMC en phase d'accélération et en phase blastique que lors de LMC en phase chronique), douleurs du pharynx et de la gorge, pharyngite,insuffisance respiratoire aiguë (y compris des cas mortels chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant des infections sévères, des neutropénies sévères et d'autres troubles cliniques concomitants sévères), maladie pulmonaire interstitielle.
• +Occasionnel: épanchement pleural (plus fréquent lors de LMC en phase d’accélération et en phase blastique que lors de LMC en phase chronique), douleurs du pharynx et de la gorge, pharyngite, insuffisance respiratoire aiguë (y compris des cas mortels chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant des infections sévères, des neutropénies sévères et d’autres troubles cliniques concomitants sévères), maladie pulmonaire interstitielle.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquent: nausées (51%), vomissements (25%), diarrhées (25%), dyspepsies (13%), douleurs abdominales (notamment lors de GIST, 14%).
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: nausées (51%), vomissements (25%), diarrhées (25%), dyspepsies (13%), douleurs abdominales (14%).
• -Occasionnel: stomatite, ulcérations buccales, iléus/obstruction intestinale, hémorragies gastro-intestinales (notamment lors de GIST), méléna, Å“sophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie, pancréatite, éructations, hémorragie tumorale, perforation gastro-intestinale (y compris des cas avec issue fatale).
• +Occasionnel: stomatite, ulcérations buccales, iléus/obstruction intestinale, hémorragies gastro-intestinales, méléna, Å“sophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie, pancréatite, éructations, hémorragie tumorale, perforation gastro-intestinale (y compris des cas avec issue fatale).
• -Troubles hépato-biliaires
• +Affections hépatobiliaires
• -Troubles cutanés
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Très rare: nécrolyse épidermique toxique.
• +Très rare: nécrolyse épidermique toxique, pseudoporphyrie.
• -Troubles musculosquelettiques
• -Très fréquent: spasmes et crampes musculaires (36%), douleurs de la musculature squelettique y compris myalgie (14%), arthralgies (14%), douleurs osseuses (plus fréquent lors de LMC que lors de GIST, 5%).
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquent: spasmes et crampes musculaires (36%), douleurs musculosquelettiques pendant et après l’arrêt du traitement par l’imatinib, y compris myalgies (14%), arthralgies (14%), douleurs osseuses (5%).
• -Inconnu: ralentissement de la croissance chez l'enfant.
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Inconnu: ralentissement de la croissance chez l’enfant.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Troubles des organes de reproduction et des glandes mammaires
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• -Troubles généraux
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Rare: augmentation des valeurs de l'amylase sanguine.
• +Rare: augmentation des valeurs de l’amylase sanguine.
• +Réactivation de l’hépatite B
• +Des réactivations de l’hépatite B ont été observées en rapport avec les inhibiteurs de tyrosine kinase BCR-ABL. Dans certains cas, cela a conduit à de graves insuffisances hépatiques ou à une hépatite fulminante, qui ont rendu nécessaire une transplantation du foie ou ont conduit au décès (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +
• -In vitro, l'imatinib inhibe la prolifération et induit une apoptose des cellules de tumeur stromale gastro-intestinale (cellules GIST) qui expriment une mutation activatrice du KIT.
• -Dans le sous-type agressif de la MS, des mutations additionnelles du KIT et/ou du récepteur au PDGFR procurent une activité constitutive aux kinases des récepteurs. Imatinib Parsenn inhibe la kinase de KIT et du récepteur au PDGF.
• +Dans le sous-type agressif de la MS, des mutations additionnelles du KIT et/ou du récepteur au PDGFR procurent une activité constitutive aux kinases des récepteurs. L’imatinib inhibe la kinase de KIT et du récepteur au PDGF.
• -Phase accélérée: (235 patients, dont 63% avaient déjà été traités précédemment dans la phase accélérée; 77 patients ont reçu 400 mg d'imatinib 1×/j et 158 patients 600 mg 1×/j). Une réponse hématologique a été observée chez 71.5% des patients, une CHR chez 42% des patients, une MCyR (c'est-à-dire une réduction à <35% des métaphases de Ph+) chez 28% des patients et une rémission cytogénétique complète chez 20% des patients.
• +Phase accélérée: (235 patients, dont 63% avaient déjà été traités précédemment dans la phase accélérée; 77 patients ont reçu 400 mg d'imatinib 1×/j et 158 patients 600 mg 1×/j). Une réponse hématologique a été observée chez 71,5% des patients, une CHR chez 42% des patients, une MCyR (c'est-à-dire une réduction à <35% des métaphases de Ph+) chez 28% des patients et une rémission cytogénétique complète chez 20% des patients.
• -Crise blastique myéloïde: (260 patients, 95 (37%) avec chimiothérapie antérieure lors de la phase accélérée ou de la poussée blastique, 165 (63%) sans traitement antérieur. 223 patients ont commencé le traitement par 600 mg 1×/j). La CHR, critère d'évaluation primaire, a été démontrée chez 31% des patients (réponse hématologique confirmée, chez 36% des patients sans traitement antérieur et chez 22% des patients avec traitement antérieur). Une MCyR a été observée chez 15% des patients. La réponse hématologique a été plus prononcée chez les patients sous 600 mg/j que chez ceux sous 400 mg/j (33% vs 16%, p = 0.0220). Le temps de survie médian des patients sans traitement antérieur et avec traitement antérieur était de 7.7 mois, resp. de 4.7 mois.
• +Crise blastique myéloïde: (260 patients, 95 (37%) avec chimiothérapie antérieure lors de la phase accélérée ou de la poussée blastique, 165 (63%) sans traitement antérieur. 223 patients ont commencé le traitement par 600 mg 1×/j). La CHR, critère d'évaluation primaire, a été démontrée chez 31% des patients (réponse hématologique confirmée, chez 36% des patients sans traitement antérieur et chez 22% des patients avec traitement antérieur). Une MCyR a été observée chez 15% des patients. La réponse hématologique a été plus prononcée chez les patients sous 600 mg/j que chez ceux sous 400 mg/j (33% vs 16%, p=0.0220). Le temps de survie médian des patients sans traitement antérieur et avec traitement antérieur était de 7.7 mois, resp. de 4,7 mois.
• -Un total de 51 patients pédiatriques atteints d'une LMC Ph+ ,en phase chronique, non traitée, ont été inclus dans une étude de phase II avec un seul bras, multicentrique et en ouvert. Ces enfants étaient traités par imatinib à la dose de 340 mg/m2/j. Une CHR de 78% a été observée chez les patients après 8 semaines de traitement et une CCyR (réponse cytogénétique complète) de 65% (par rapport aux résultats obtenus chez les adultes) après 3 à 10 mois de traitement.
• +Un total de 51 patients pédiatriques atteints d'une LMC Ph+, en phase chronique, non traitée, ont été inclus dans une étude de phase II avec un seul bras, multicentrique et en ouvert. Ces enfants étaient traités par imatinib à la dose de 340 mg/m2/j. Une CHR de 78% a été observée chez les patients après 8 semaines de traitement et une CCyR (réponse cytogénétique complète) de 65% (par rapport aux résultats obtenus chez les adultes) après 3 à 10 mois de traitement.
• -Adultes: Dans une étude contrôlée (ADE10) menée avec imatinib versus chimiothérapie chez 55 patients nouvellement diagnostiqués et âgés de 55 ans et plus, imatinib en traitement d'induction a entraîné une CHR significativement plus élevée que la chimiothérapie d'induction standard (96.3% vs 50%; p=0.0001). Tous les patients ont reçu imatinib en association avec un traitement standard (schéma LLA GM). Il n'y a eu aucune différence quant à la durée de la rémission, la survie sans maladie ou la survie totale. Les patients ayant présenté une réponse moléculaire complète ont eu un meilleur résultat concernant la durée de rémission (p=0.01) et la survie sans maladie (p=0.02).
• -Les résultats chez des patients atteints de LLA Ph+ (n=211) qui ont reçu imatinib en association avec d'autres schémas thérapeutiques dans des études non contrôlées, ont montré une CHR de 93%. Le taux de réponse moléculaire complète a été de 48%.
• +Adultes: Dans une étude contrôlée (ADE10) menée avec l’imatinib versus chimiothérapie chez 55 patients nouvellement diagnostiqués et âgés de 55 ans et plus, l’imatinib en traitement d'induction a entraîné une CHR significativement plus élevée que la chimiothérapie d'induction standard (96.3% vs 50%; p=0.0001). Tous les patients ont reçu imatinib en association avec un traitement standard (schéma LLA GM). Il n'y a eu aucune différence quant à la durée de la rémission, la survie sans maladie ou la survie totale. Les patients ayant présenté une réponse moléculaire complète ont eu un meilleur résultat concernant la durée de rémission (p=0.01) et la survie sans maladie (p=0,02).
• +Les résultats chez des patients atteints de LLA Ph+ (n=211) qui ont reçu l’imatinib en association avec d'autres schémas thérapeutiques dans des études non contrôlées, ont montré une CHR de 93%. Le taux de réponse moléculaire complète a été de 48%.
• +Enfants/adolescents: 93 enfants, adolescents et jeunes adultes avec LLA Ph+ ont été traités par imatinib en association avec une chimiothérapie multimodale (340 mg/m2 d'imatinib par jour) dans le cadre d'une étude de phase III de cohortes séquentielles (étude I2301), non randomisée, multicentrique, ouverte). Imatinib a été administré par intermittence dans les cohortes 1 à 5, avec une augmentation de la durée et un début de traitement par imatinib plus précoce de cohorte en cohorte. Dans la cohorte 5, imatinib a été administré en traitement journalier continu et on a observé dans cette cohorte une augmentation de la survie sans événement (EFS) sur 4 ans par rapport aux cohortes 1 à 3; cette augmentation a été de 83,6% vs 44,8% par rapport aux contrôles historiques avec la chimiothérapie seule. Par rapport aux autres cohortes, la fréquence des transplantations de cellules souches était significativement plus faible dans la cohorte 5.
• +
• -Études cliniques dans les GIST non résécables ou métastatiques
• -Après la commercialisation, deux études ouvertes randomisées ont été réalisées par l'EORTC et le SWOG. Au total, 1'640 patients ont été traités soit par 400 mg, soit par 800 mg d'imatinib. La survie globale médiane a été de 21 mois, respectivement de 18.9 mois avec 400 mg et de 23.2 mois avec 800 mg. Le taux de réponse a été de 52.6% (CR 5.1%, PR 47.5%).
• -Une étude multinationale randomisée ouverte de phase II a été conduite chez des patients atteints de GIST malignes non résécables ou métastatiques. Dans cette étude, 147 patients ont été inclus et randomisés pour recevoir soit 400 mg, soit 600 mg d’imatinib par jour,par voie orale ( pendant 6-12 mois en moyenne, au maximum pendant 36 mois). Ces patients étaient âgés de 18 à 83 ans et ils avaient un diagnostic pathologique de GIST malignes KIT-positives, non résécables et/ou métastatiques.
• -On n'a pas trouvé de différence de taux de réponse dans les deux groupes posologiques. Le taux de réponse partielle était de 66.7% et le taux de réponse complète de 0.7%. Le temps médian écoulé jusqu'à l'apparition d'une réponse était de 13 semaines (IC 95%: 12-23). Le temps médian écoulé jusqu'à la perte d'effet du traitement chez les patients qui avaient auparavant répondu était de 122 semaines (IC 95%: 106-147), tandis qu'il était de 84 semaines dans l'étude complète (IC 95%: 71-109). La médiane de survie générale n'a pas pu être atteinte.
• -Études cliniques sur le traitement adjuvant des GIST
• -Dans le cadre d'un traitement adjuvant après résection de GIST, 713 patients ont reçu 400 mg d’imatinib par jour ou un placebo pendant un an.
• -Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la survie sans récidive.
• -La survie sans récidive a été prolongée par imatinib: rapport de cotes (hazard ratio, HR) = 0.398 [0.259-0.610], p<0.0001. Après un an, le taux de survie global sans récidive était significativement supérieur sous imatinib (97.7%) que sous placebo (82.3%), (p<0.0001), ce qui correspond à une diminution du risque de récidive d'environ 89% par rapport au placebo (HR = 0.113 [0.049-0.264])).
• -Une deuxième étude de phase III, en ouvert (étude SSG XVIII/AIO) a comparé un traitement adjuvant par 400 mg de Glivec par jour pendant 12 mois avec un traitement pendant 36 mois chez des patients adultes présentant un risque élevé de récidive après résection chirurgicale d'une GIST KIT positive et l'une des caractéristiques suivantes: diamètre de la tumeur >5 cm et index mitotique >5/50 High Power Fields (HPF); ou diamètre de la tumeur >10 cm quel que soit l'index mitotique ou tumeur de toute taille avec un index mitotique >10/50 HPF ou tumeur rompue dans la cavité péritonéale.
• -Au total, 397 patients ont été randomisés (199 dans le bras traité pendant 12 mois et 198 dans le bras traité pendant 36 mois) et l'âge médian était de 61 ans (de 22 à 84 ans). La durée médiane de suivie a été de 54 mois (de la randomisation jusqu'au jour du dernier recueil des données). Le délai entre la randomisation du premier patient et le jour du dernier recueil des données a été de 83 mois. Le critère d'évaluation principal était la survie sans récidive (intervalle entre la randomisation et le jour de la survenue de la récidive ou du décès quelle qu'en soit la cause). Le traitement par Glivec pendant 36 mois a significativement prolongé la survie sans récidive par rapport au traitement pendant 12 mois (survie sans récidive après 5 ans: 65.6% vs 47.9%, hazard ratio = 0.46 [0.32, 0.65], p<0.0001).
• -De plus, le traitement par Glivec pendant 36 mois a significativement prolongé la survie globale par rapport au traitement pendant 12 mois (survie globale après 5 ans: 92.0% vs 81.7%, HR = 0.45 [0.22, 0.89], p = 0.0187).
• -Le nombre total de décès a été de 25 dans le bras traité pendant 12 mois et de 12 dans le bras traité pendant 36 mois.
• -La pharmacocinétique d’imatinib a été testée pour un intervalle posologique allant de 25 à 1'000 mg, après dose unique ainsi qu'à l'état d'équilibre («steady state»). L'augmentation de l'AUC moyenne était proportionnelle à la dose administrée pour des doses orales uniques d'imatinib situées entre 25 et 1'000 mg. Après des doses répétées, son accumulation à l'état stationnaire augmentait d'un facteur 1.5 à 2.5.
• +La pharmacocinétique de l’imatinib a été testée pour un intervalle posologique allant de 25 à 1'000 mg, après dose unique ainsi qu'à l'état d'équilibre («steady state»). L'augmentation de l'AUC moyenne était proportionnelle à la dose administrée pour des doses orales uniques d'imatinib situées entre 25 et 1'000 mg. Après des doses répétées, son accumulation à l'état stationnaire augmentait d'un facteur 1,5 à 2,5.
• -La biodisponibilité absolue moyenne de l'imatinib est de 98%. Le coefficient de variation pour l'AUC plasmatique de l'imatinib est de 40-60% après administration orale. Suite à l'administration au cours d'un repas riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11% de la Cmax et prolongation de la tmax), avec une légère diminution de l'AUC (7.4%) comparé à une prise à jeun.
• +La biodisponibilité absolue moyenne de l'imatinib est de 98%. Le coefficient de variation pour l'AUC plasmatique de l'imatinib est de 40-60% après administration orale. Suite à l'administration au cours d'un repas riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11% de la Cmax et prolongation de la tmax), avec une légère diminution de l'AUC (7,4%) comparé à une prise à jeun.
• -La fraction liée aux protéines plasmatiques est approximativement de 95%, principalement à l'albumine et aux alpha-glycoprotéines acides et dans une très faible mesure aux lipoprotéines. La distribution systémique est élevée, avec un volume de distribution de 4.9 l/kg de poids corporel. La proportion liée aux érythrocytes est faible. La distribution tissulaire est uniquement documentée par des études pré-cliniques; Une concentration élevée a été retrouvée dans les surrénales et les organes génitaux, une faible concentration dans le système nerveux central.
• +La fraction liée aux protéines plasmatiques est approximativement de 95%, principalement à l'albumine et aux alpha-glycoprotéines acides et dans une très faible mesure aux lipoprotéines. La distribution systémique est élevée, avec un volume de distribution de 4,9 l/kg de poids corporel. La proportion liée aux érythrocytes est faible. La distribution tissulaire est uniquement documentée par des études pré-cliniques; Une concentration élevée a été retrouvée dans les surrénales et les organes génitaux, une faible concentration dans le système nerveux central.
• -Chez des patients atteints de GIST, l'exposition à l'état d'équilibre était 1.5 fois supérieure à celle observée à la même dose (400 mg/j) chez des patients atteints de LMC Ph+. Sur la base d'une analyse préliminaire de pharmacocinétique de populations de patients atteints de GIST, on a identifié 3 variables (albumine, taux de leucocytes et bilirubine) qui présentaient une relation statistiquement significative avec la pharmacocinétique de l'imatinib. Une diminution de la clairance était associée à des taux bas d'albumine comme à des taux élevés de leucocytes. Toutefois, ces effets ne sont pas suffisamment importants pour justifier un ajustement posologique.
• -Chez les enfants et les adolescents, l'administration de doses de 260 mg/m² et 340 mg/m² a conduit à des concentrations plasmatiques équivalentes à celles obtenues aux doses de 400 mg resp. 600 mg chez l'adulte. La comparaison de l'AUC(0-24) au jour 8 et au jour 1 pour une dose de 340 mg/m²/j a révélé une accumulation de 1.7 fois après des prises quotidiennes uniques itératives.
• +Chez les enfants et les adolescents, l'administration de doses de 260 mg/m² et 340 mg/m² a conduit à des concentrations plasmatiques équivalentes à celles obtenues aux doses de 400 mg resp. 600 mg chez l'adulte. La comparaison de l'AUC(0-24) au jour 8 et au jour 1 pour une dose de 340 mg/m²/j a révélé une accumulation de 1,7 fois après des prises quotidiennes uniques itératives.
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à moyennement sévère, l'exposition plasmatique à l'imatinib est supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale. Cette augmentation est de l'ordre d'un facteur 1.5 à 2 environ et s'explique par l'augmentation d'un facteur 1.5 de l'alpha-glycoprotéine acide.
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à moyennement sévère, l'exposition plasmatique à l'imatinib est supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale. Cette augmentation est de l'ordre d'un facteur 1,5 à 2 environ et s'explique par l'augmentation d'un facteur 1,5 de l'alpha-glycoprotéine acide.
• -Insuffisance hépatique légère: Bilirubine totale >1-1.5 IULN; SGOT normale ou <3 IULN.
• -Insuffisance hépatique modérée: Bilirubine totale >1.5-3.0 IULN; SGOT quelconque.
• +Insuffisance hépatique légère: Bilirubine totale >1-1,5 IULN; SGOT normale ou <3 IULN.
• +Insuffisance hépatique modérée: Bilirubine totale >1,5-3,0 IULN; SGOT quelconque.
• -L'imatinib s'est montré tératogène chez les rats lorsqu'il était administré au cours de l'organogenèse, à des doses ≥100 mg/kg, approximativement équivalentes à 1.5× la dose clinique maximale de 800 mg/j. Les effets tératogènes observés comprennent: une exencéphalie, une encéphalocèle, une réduction/absence de l'os frontal et/ou une absence des os pariétaux. Ces effets n'ont pas été observés à des doses ≤30 mg/kg.
• -Les organes cibles (système immunitaire, tractus gastro-intestinal, cÅ“ur, reins, organes de reproduction) identifiés dans une étude de toxicité pour le développement chez des rats juvéniles (jours 10 à 70 post partum) correspondent à ceux retrouvés pour les animaux adultes. L'exposition systémique n'a été que légèrement plus élevée chez les femelles que chez les mâles, avec une variabilité importante des données, ce qui explique qu'il n'a pas été possible de mettre en évidence de différences homogènes liées au sexe. À une exposition correspondant environ à 0,3 à 2 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m², des effets passagers sur la croissance ainsi qu'un retard de l'ouverture vaginale et de la séparation du prépuce ont été observés. Le NOAEL déterminé a été de 5 mg/kg/jour (soit 0.06 fois l'exposition humaine, AUC, à 340 mg/m²). Des décès ont été observés à partir d'une exposition (AUC) correspondant environ à 3 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m².
• +L'imatinib s'est montré tératogène chez les rats lorsqu'il était administré au cours de l'organogenèse, à des doses ≥100 mg/kg, approximativement équivalentes à 1,5× la dose clinique maximale de 800 mg/j. Les effets tératogènes observés comprennent: une exencéphalie, une encéphalocèle, une réduction/absence de l'os frontal et/ou une absence des os pariétaux. Ces effets n'ont pas été observés à des doses ≤30 mg/kg.
• +Les organes cibles (système immunitaire, tractus gastro-intestinal, cÅ“ur, reins, organes de reproduction) identifiés dans une étude de toxicité pour le développement chez des rats juvéniles (jours 10 à 70 post partum) correspondent à ceux retrouvés pour les animaux adultes. L'exposition systémique n'a été que légèrement plus élevée chez les femelles que chez les mâles, avec une variabilité importante des données, ce qui explique qu'il n'a pas été possible de mettre en évidence de différences homogènes liées au sexe. À une exposition correspondant environ à 0,3 à 2 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m², des effets passagers sur la croissance ainsi qu'un retard de l'ouverture vaginale et de la séparation du prépuce ont été observés. Le NOAEL déterminé a été de 5 mg/kg/jour (soit 0,06 fois l'exposition humaine, AUC, à 340 mg/m²). Des décès ont été observés à partir d'une exposition (AUC) correspondant environ à 3 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m².
• -Des papillomes/carcinomes des glandes prépuciales et clitoridiennes ont été observés à des doses de ≥30 mg/kg/j, ce qui représente approximativement 0.5 fois ou 0.3 fois la dose journalière chez l'adulte traité respectivement par 400 mg/j ou 800 mg/j, et 0.4 fois la dose journalière (basée sur l'AUC) chez l'enfant et l'adolescent traité par 340 mg/m2/j. La pertinence pour l'être humain de ces résultats n'est pas encore clarifiée et un risque pour l'être humain ne peut pas être exclu. Une analyse des données de sécurité issues des études cliniques et des rapports spontanés d'effets indésirables n'indique aucune évidence parlant pour une fréquence accrue de modifications malignes chez les patients traités par imatinib par rapport à la population générale.
• +Des papillomes/carcinomes des glandes prépuciales et clitoridiennes ont été observés à des doses de ≥30 mg/kg/j, ce qui représente approximativement 0,5 fois ou 0,3 fois la dose journalière chez l'adulte traité respectivement par 400 mg/j ou 800 mg/j, et 0,4 fois la dose journalière (basée sur l'AUC) chez l'enfant et l'adolescent traité par 340 mg/m2/j. La pertinence pour l'être humain de ces résultats n'est pas encore clarifiée et un risque pour l'être humain ne peut pas être exclu. Une analyse des données de sécurité issues des études cliniques et des rapports spontanés d'effets indésirables n'indique aucune évidence parlant pour une fréquence accrue de modifications malignes chez les patients traités par imatinib par rapport à la population générale.
• -Conserver le médicament à 15-30°C.
• -Tenir le médicament hors de portée des enfants.
• +Conserver à 15-30 °C.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• -Imatinib Parsenn, cpr pell 100mg (sécables) : 30, 60 [A]
• -Imatinib Parsenn, cpr pell 200mg : 30, 60 [A]
• -Imatinib Parsenn, cpr pell 400mg : 30, 60 [A]
• +Comprimés pelliculés à 100 mg (sécables): 30 et 60 [A].
• +Comprimés pelliculés à 200 mg: 30 et 60 [A].
• +Comprimés pelliculés à 400 mg: 30 et 60 [A].
• -Parsenn-Produkte AG, 7240 Küblis (GR)
• +Devatis AG, 6330 Cham
• -Mars 2015
• +Mai 2018.