• -Cotellic est indiqué en association à Zelboraf dans le traitement de patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600.
• +Cotellic est indiqué en association à vémurafénib dans le traitement de patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600.
• -Les patients traités par Cotellic en association à Zelboraf doivent être atteints d'un mélanome avec mutation BRAF V600 et le statut tumoral doit être confirmé par un test validé.
• -De plus, il convient de tenir compte de l'information professionnelle complète de Zelboraf qui est utilisé en association à Cotellic.
• +Les patients traités par Cotellic en association à vémurafénib doivent être atteints d'un mélanome avec mutation BRAF V600 et le statut tumoral doit être confirmé par un test validé.
• +De plus, il convient de tenir compte de l'information professionnelle complète de vémurafénib qui est utilisé en association à Cotellic.
• -Les ajustements posologiques de Cotellic sont indépendants de ceux de Zelboraf. Les recommandations concernant Cotellic figurent dans cette rubrique; concernant les recommandations relatives aux ajustements posologiques de Zelboraf, il convient de tenir compte de l'information professionnelle complète de Zelboraf.
• +Les ajustements posologiques de Cotellic sont indépendants de ceux de vémurafénib. Les recommandations concernant Cotellic figurent dans cette rubrique; concernant les recommandations relatives aux ajustements posologiques de vémurafénib, il convient de tenir compte de l'information professionnelle complète de vémurafénib.
• -Si des doses de Cotellic n'ont pas été prises suite à une toxicité, les doses non administrées ne doivent pas être remplacées. Lorsque la dose de Cotellic a été réduite, elle ne doit pas être augmentée ultérieurement.
• +Si des doses de Cotellic n'ont pas été prises suite à une toxicité, les doses non administrées ne doivent pas être remplacées. Lorsque la dose de Cotellic a été réduite, elle ne doit pas être augmentée ultérieurement.
• -Interrompre le traitement par Cotellic. Il n'existe pas de données concernant l'efficacité d'un ajustement posologique de Cotellic lors d'événements hémorragiques. Procéder selon l'appréciation clinique lors de l'évaluation de la poursuite du traitement par Cotellic. Si une indication clinique correspondante est établie, l'administration de Zelboraf peut être poursuivie en cas d'interruption du traitement par Cotellic.
• +Interrompre le traitement par Cotellic. Il n'existe pas de données concernant l'efficacité d'un ajustement posologique de Cotellic lors d'événements hémorragiques. Procéder selon l'appréciation clinique lors de l'évaluation de la poursuite du traitement par Cotellic. Si une indication clinique correspondante est établie, l'administration de vémurafénib peut être poursuivie en cas d'interruption du traitement par Cotellic.
• -En cas de symptômes cardiaques attribués à Cotellic et qui ne s'améliorent pas après une interruption temporaire du traitement par Cotellic, un arrêt définitif du traitement par Cotellic doit être envisagé. En cas d'ajustement posologique de Cotellic, le traitement par Zelboraf peut être poursuivi (si cliniquement indiqué). Il convient dans ce cas de tenir compte de l'information professionnelle complète de Zelboraf.
• +En cas de symptômes cardiaques attribués à Cotellic et qui ne s'améliorent pas après une interruption temporaire du traitement par Cotellic, un arrêt définitif du traitement par Cotellic doit être envisagé. En cas d'ajustement posologique de Cotellic, le traitement par vémurafénib peut être poursuivi (si cliniquement indiqué). Il convient dans ce cas de tenir compte de l'information professionnelle complète de vémurafénib.
• -Asymptomatique ≥50% (ou 40 – 49% et diminution absolue par rapport aux valeurs initiales <10%) Poursuivre le traitement à la même posologie N/A N/A
• -<40% (ou 40 – 49% et diminution absolue par rapport aux valeurs initiales ≥10%) Interrompre le traitement pendant 2 semaines Diminution absolue par rapport aux valeurs initiales <10% 1re survenue: 40 mg
• +Asymptomatique ≥50 % (ou 40 – 49 % et diminution absolue par rapport aux valeurs initiales < 10 %) Poursuivre le traitement à la même posologie N/A N/A
• +< 40 % (ou 40 – 49 % et diminution absolue par rapport aux valeurs initiales ≥10 %) Interrompre le traitement pendant 2 semaines Diminution absolue par rapport aux valeurs initiales < 10 % 1re survenue: 40 mg
• -<40% (ou diminution absolue par rapport aux valeurs initiales ≥10%) Arrêt permanent
• -Symptomatique Sans objet Interrompre le traitement pendant 4 semaines Asymptomatique et diminution absolue par rapport aux valeurs initiales <10% 1re survenue: 40 mg
• +< 40 % (ou diminution absolue par rapport aux valeurs initiales ≥10 %) Arrêt permanent
• +Symptomatique Sans objet Interrompre le traitement pendant 4 semaines Asymptomatique et diminution absolue par rapport aux valeurs initiales < 10 % 1re survenue: 40 mg
• -Asymptomatique et <40% (ou diminution absolue par rapport aux valeurs initiales ≥10%) Arrêt permanent
• +Asymptomatique et < 40 % (ou diminution absolue par rapport aux valeurs initiales ≥10 %) Arrêt permanent
• -Recommandations d'ajustements posologiques de Cotellic lors d'une utilisation en association à Zelboraf
• +Recommandations d'ajustements posologiques de Cotellic lors d'une utilisation en association à vémurafénib
• -Lors de modifications des valeurs hépatiques d'un grade ≤2, le traitement par Cotellic doit être poursuivi à la posologie prescrite. L'utilisation de Zelboraf peut également être poursuivie, si cliniquement indiqué; l'information professionnelle complète de Zelboraf contient de plus amples informations.
• -Grade 3: poursuite du traitement par Cotellic à la posologie prescrite. La dose de Zelboraf peut être réduite, si cliniquement indiqué. Veuillez tenir compte de l'information professionnelle complète de Zelboraf.
• -Grade 4: interruption du traitement par Cotellic. L'utilisation de Zelboraf doit également être interrompue conformément à l'information professionnelle complète de Zelboraf. Lorsque les modifications des valeurs hépatiques régressent jusqu'au grade ≤1 dans les 4 semaines, le traitement par Cotellic doit être repris à une dose réduite de 20 mg et le traitement par Zelboraf à une posologie cliniquement adaptée. Veuillez tenir compte de l'information professionnelle complète de Zelboraf.
• -Lorsque les modifications des valeurs hépatiques ne régressent pas jusqu'au grade ≤1 en l'espace de 4 semaines ou en cas de réapparitions de nouvelles modifications des valeurs hépatiques de grade 4, le traitement par Cotellic doit être arrêté définitivement. L'utilisation de Zelboraf doit également être arrêtée définitivement conformément à l'information professionnelle complète de Zelboraf.
• +Lors de modifications des valeurs hépatiques d'un grade ≤2, le traitement par Cotellic doit être poursuivi à la posologie prescrite. L'utilisation de vémurafénib peut également être poursuivie, si cliniquement indiqué; l'information professionnelle complète de vémurafénib contient de plus amples informations.
• +Grade 3: poursuite du traitement par Cotellic à la posologie prescrite. La dose de vémurafénib peut être réduite, si cliniquement indiqué. Veuillez tenir compte de l'information professionnelle complète de vémurafénib.
• +Grade 4: interruption du traitement par Cotellic. L'utilisation de vémurafénib doit également être interrompue conformément à l'information professionnelle complète de vémurafénib. Lorsque les modifications des valeurs hépatiques régressent jusqu'au grade ≤1 dans les 4 semaines, le traitement par Cotellic doit être repris à une dose réduite de 20 mg et le traitement par vémurafénib à une posologie cliniquement adaptée. Veuillez tenir compte de l'information professionnelle complète de vémurafénib.
• +Lorsque les modifications des valeurs hépatiques ne régressent pas jusqu'au grade ≤1 en l'espace de 4 semaines ou en cas de réapparitions de nouvelles modifications des valeurs hépatiques de grade 4, le traitement par Cotellic doit être arrêté définitivement. L'utilisation de vémurafénib doit également être arrêtée définitivement conformément à l'information professionnelle complète de vémurafénib.
• -Interrompre le traitement par Cotellic. Si la gravité du trouble s'est améliorée d'au moins un degré de sévérité en l'espace de 4 semaines et en présence d'une indication clinique correspondante, poursuivre le traitement par Cotellic avec une dose diminuée de 20 mg. Si une indication clinique correspondante est établie, l'administration de Zelboraf peut être poursuivie lors de l'ajustement du traitement par Cotellic. Si les taux élevés de CPK ne régressent pas jusqu'à un grade ≤3 dans les 4 semaines suivant l'arrêt de l'administration, le traitement par Cotellic doit être arrêté définitivement.
• +Interrompre le traitement par Cotellic. Si la gravité du trouble s'est améliorée d'au moins un degré de sévérité en l'espace de 4 semaines et en présence d'une indication clinique correspondante, poursuivre le traitement par Cotellic avec une dose diminuée de 20 mg. Si une indication clinique correspondante est établie, l'administration de vémurafénib peut être poursuivie lors de l'ajustement du traitement par Cotellic. Si les taux élevés de CPK ne régressent pas jusqu'à un grade ≤3 dans les 4 semaines suivant l'arrêt de l'administration, le traitement par Cotellic doit être arrêté définitivement.
• -Grade ≤3: une modification ou une interruption de l'administration de Cotellic n'est pas nécessaire en cas d'élévation asymptomatique de la créatine phosphokinase (CPK) de grade ≤3 (voir rubriques «Effets indésirables et Anomalies biologiques»). Le traitement par Zelboraf peut également être poursuivi si cliniquement indiqué. L'information professionnelle complète de Zelboraf contient de plus amples informations.
• -Grade 4: interrompre le traitement par Cotellic. En cas d'amélioration vers un grade ≤3 en l'espace de 4 semaines et en présence d'une indication clinique correspondante, poursuivre le traitement par Cotellic avec une dose diminuée de 20 mg. Si une indication clinique correspondante est établie, l'administration de Zelboraf peut être poursuivie lors de l'ajustement du traitement par Cotellic. Si les taux élevés de CPK ne régressent pas jusqu'à un grade ≤3 dans les 4 semaines suivant l'arrêt de l'administration, le traitement par Cotellic doit être arrêté définitivement.
• +Grade ≤3: une modification ou une interruption de l'administration de Cotellic n'est pas nécessaire en cas d'élévation asymptomatique de la créatine phosphokinase (CPK) de grade ≤3 (voir rubriques «Effets indésirables et Anomalies biologiques»). Le traitement par vémurafénib peut également être poursuivi si cliniquement indiqué. L'information professionnelle complète de vémurafénib contient de plus amples informations.
• +Grade 4: interrompre le traitement par Cotellic. En cas d'amélioration vers un grade ≤3 en l'espace de 4 semaines et en présence d'une indication clinique correspondante, poursuivre le traitement par Cotellic avec une dose diminuée de 20 mg. Si une indication clinique correspondante est établie, l'administration de vémurafénib peut être poursuivie lors de l'ajustement du traitement par Cotellic. Si les taux élevés de CPK ne régressent pas jusqu'à un grade ≤3 dans les 4 semaines suivant l'arrêt de l'administration, le traitement par Cotellic doit être arrêté définitivement.
• -Une photosensibilité de grade ≤2 (tolérable) doit être prise en charge par un traitement symptomatique.
• -En cas de photosensibilité de grade 2 (intolérable) ou de grade ≥3, Cotellic doit être suspendu jusqu'à la résolution à un grade ≤1. Le traitement par Zelboraf doit également être suspendu conformément à l'information professionnelle complète de Zelboraf. Le traitement peut être réinstauré sans modification de la dose de Cotellic. La dose de Zelboraf doit être réduite, si cliniquement indiqué. L'information professionnelle complète de Zelboraf contient de plus amples informations.
• +Une photosensibilité de grade ≤2 (tolérable) doit être prise en charge par un traitement symptomatique.
• +En cas de photosensibilité de grade 2 (intolérable) ou de grade ≥3, Cotellic doit être suspendu jusqu'à la résolution à un grade ≤1. Le traitement par vémurafénib doit également être suspendu conformément à l'information professionnelle complète de vémurafénib. Le traitement peut être réinstauré sans modification de la dose de Cotellic. La dose de vémurafénib doit être réduite, si cliniquement indiqué. L'information professionnelle complète de vémurafénib contient de plus amples informations.
• -Des éruptions cutanées peuvent survenir avec Cotellic ou Zelboraf. La dose de Cotellic peut être soit suspendue soit réduite selon la symptomatologie clinique. La dose de Zelboraf peut également être soit suspendue soit réduite selon la symptomatologie clinique. L'information professionnelle complète de Zelboraf contient de plus amples informations.
• -Une éruption cutanée de grade ≤2 (tolérable) doit être prise en charge par un traitement symptomatique.
• +Des éruptions cutanées peuvent survenir avec Cotellic ou vémurafénib. La dose de Cotellic peut être soit suspendue soit réduite selon la symptomatologie clinique. La dose de vémurafénib peut également être soit suspendue soit réduite selon la symptomatologie clinique. L'information professionnelle complète de vémurafénib contient de plus amples informations.
• +Une éruption cutanée de grade ≤2 (tolérable) doit être prise en charge par un traitement symptomatique.
• -·en cas d'éruption cutanée acnéiforme: suivre les recommandations générales d'ajustements posologiques de Cotellic du Tableau 1. L'administration de Zelboraf peut être poursuivie lorsque le traitement par Cotellic est modifié (si cliniquement indiqué). L'information professionnelle complète de Zelboraf contient de plus amples informations.
• -·en cas d'éruption cutanée non acnéiforme ou maculo-papuleuse: l'administration de Cotellic peut être poursuivie sans ajustement (si cliniquement indiqué). La posologie de Zelboraf peut être soit suspendue soit réduite, si cliniquement indiqué. L'information professionnelle complète de Zelboraf contient de plus amples informations.
• +·en cas d'éruption cutanée acnéiforme: suivre les recommandations générales d'ajustements posologiques de Cotellic du Tableau 1. L'administration de vémurafénib peut être poursuivie lorsque le traitement par Cotellic est modifié (si cliniquement indiqué). L'information professionnelle complète de vémurafénib contient de plus amples informations.
• +·en cas d'éruption cutanée non acnéiforme ou maculo-papuleuse: l'administration de Cotellic peut être poursuivie sans ajustement (si cliniquement indiqué). La posologie de vémurafénib peut être soit suspendue soit réduite, si cliniquement indiqué. L'information professionnelle complète de vémurafénib contient de plus amples informations.
• -Se référer également à l'information professionnelle complète de Zelboraf utilisé en association à Cotellic.
• +Se référer également à l'information professionnelle complète de vémurafénib utilisé en association à Cotellic.
• -Un examen ophtalmologique est recommandé pour les patients signalant l'apparition de troubles visuels ou l'aggravation de troubles visuels existants. En cas de diagnostic de rétinopathie séreuse, le traitement par Cotellic doit être interrompu jusqu'à l'amélioration des symptômes visuels à un grade ≤1. Une rétinopathie séreuse peut être prise en charge par une interruption du traitement, une réduction de dose ou par l'arrêt du traitement (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi, Recommandations d'ajustements posologiques: tableau 1»).
• +Un examen ophtalmologique est recommandé pour les patients signalant l'apparition de troubles visuels ou l'aggravation de troubles visuels existants. En cas de diagnostic de rétinopathie séreuse, le traitement par Cotellic doit être interrompu jusqu'à l'amélioration des symptômes visuels à un grade ≤1. Une rétinopathie séreuse peut être prise en charge par une interruption du traitement, une réduction de dose ou par l'arrêt du traitement (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi, Recommandations d'ajustements posologiques: tableau 1»).
• -La FEVG doit être contrôlée avant le début du traitement afin d'évaluer les valeurs initiales, après le premier mois de traitement et au moins tous les trois mois par la suite, ou selon les indications cliniques jusqu'à l'interruption du traitement. La diminution de la FEVG par rapport aux valeurs initiales peut être prise en charge par une suspension temporaire du traitement, une réduction posologique ou un arrêt du traitement (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi, Recommandations d'ajustements posologiques, dysfonction ventriculaire gauche»).
• -Chez tous les patients reprenant le traitement à une dose de Cotellic réduite, une évaluation de la FEVG doit être effectuée à environ 2 semaines, 4 semaines, 10 semaines et 16 semaines, puis selon la symptomatologie clinique.
• -Aucune étude n'a été menée chez les patients dont la FEVG était inférieure à la limite inférieure admissible (LIA) établie par l'établissement ou inférieure à 50% en début de traitement.
• +La FEVG doit être contrôlée avant le début du traitement afin d'évaluer les valeurs initiales, après le premier mois de traitement et au moins tous les trois mois par la suite, ou selon les indications cliniques jusqu'à l'interruption du traitement. La diminution de la FEVG par rapport aux valeurs initiales peut être prise en charge par une suspension temporaire du traitement, une réduction posologique ou un arrêt du traitement (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi, Recommandations d'ajustements posologiques, dysfonction ventriculaire gauche»).
• +Chez tous les patients reprenant le traitement à une dose de Cotellic réduite, une évaluation de la FEVG doit être effectuée à environ 2 semaines, 4 semaines, 10 semaines et 16 semaines, puis selon la symptomatologie clinique.
• +Aucune étude n'a été menée chez les patients dont la FEVG était inférieure à la limite inférieure admissible (LIA) établie par l'établissement ou inférieure à 50 % en début de traitement.
• -Des modifications des valeurs hépatiques peuvent survenir lors de l'utilisation de Cotellic en association à Zelboraf, ainsi qu'en cas d'utilisation de Zelboraf en tant que monosubstance.
• -Chez les patients ayant été traités par Cotellic plus Zelboraf, des modifications des valeurs hépatiques ont été observées, en particulier des élévations de l'alanine-aminotransférase (ALAT), de l'aspartate aminotransférase (ASAT) et de la phosphatase alcaline (voir rubrique «Modifications des paramètres de laboratoires biologiques, Effets indésirables»).
• +Des modifications des valeurs hépatiques peuvent survenir lors de l'utilisation de Cotellic en association à vémurafénib, ainsi qu'en cas d'utilisation de vémurafénib en tant que monosubstance.
• +Chez les patients ayant été traités par Cotellic plus vémurafénib, des modifications des valeurs hépatiques ont été observées, en particulier des élévations de l'alanine-aminotransférase (ALAT), de l'aspartate aminotransférase (ASAT) et de la phosphatase alcaline (voir rubrique «Modifications des paramètres de laboratoires biologiques, Effets indésirables»).
• -Les modifications des valeurs hépatiques de grade 3 sous traitement par Zelboraf devraient être traitées par l'interruption du traitement ou par la réduction de la dose. Des modifications des valeurs hépatiques de grade 4 devraient être traitées par l'interruption du traitement, par la réduction de la dose ou l'arrêt du traitement tant par Cotellic que par Zelboraf (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi, ajustements posologiques»).
• +Les modifications des valeurs hépatiques de grade 3 sous traitement par vémurafénib devraient être traitées par l'interruption du traitement ou par la réduction de la dose. Des modifications des valeurs hépatiques de grade 4 devraient être traitées par l'interruption du traitement, par la réduction de la dose ou l'arrêt du traitement tant par Cotellic que par vémurafénib (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi, ajustements posologiques»).
• -Des élévations des taux de CPK de grades 3 et 4, y compris des élévations asymptomatiques au-dessus du niveau de base, sont également survenues chez des patients qui ont reçu Cotellic en association avec Zelboraf au cours d'études cliniques (voir rubrique «Effets indésirables, Études cliniques, Modifications des paramètres de laboratoire biologiques»). La durée médiane du délai jusqu'à la première apparition d'une élévation de la CPK de grade 3 ou 4 était de 16 jours (intervalle: de 11 jours à 10 mois); la durée médiane du délai jusqu'à la régression complète était de 16 jours (intervalle: de 2 jours à 15 mois).
• +Des élévations des taux de CPK de grades 3 et 4, y compris des élévations asymptomatiques au-dessus du niveau de base, sont également survenues chez des patients qui ont reçu Cotellic en association avec vémurafénib au cours d'études cliniques (voir rubrique «Effets indésirables, Études cliniques, Modifications des paramètres de laboratoire biologiques»). La durée médiane du délai jusqu'à la première apparition d'une élévation de la CPK de grade 3 ou 4 était de 16 jours (intervalle: de 11 jours à 10 mois); la durée médiane du délai jusqu'à la régression complète était de 16 jours (intervalle: de 2 jours à 15 mois).
• -Zelboraf:
• -Aucun signe d'interaction médicamenteuse cliniquement significative entre Cotellic et Zelboraf n'a été observé chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique.
• +Vémurafénib:
• +Aucun signe d'interaction médicamenteuse cliniquement significative entre Cotellic et vémurafénib n'a été observé chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique.
• -Le cobimétinib est métabolisé par le CYP3A; l'aire sous la courbe du cobimétinib a été augmentée de sept fois environ en présence d'un puissant inhibiteur du CYP3A (itraconazole) chez des sujets sains. L'administration concomitante des inhibiteurs et des inducteurs puissants de CYP3A4/5 doit donc être évitée. La prudence est de rigueur lorsque le cobimétinib est administré en association à un inhibiteur ou à un inducteur modéré de CYP3A.
• +Le cobimétinib est métabolisé par le CYP3A; l'aire sous la courbe du cobimétinib a été augmentée de sept fois environ en présence d'un puissant inhibiteur du CYP3A (itraconazole) chez des sujets sains. L'administration concomitante des inhibiteurs et des inducteurs puissants de CYP3A4/5 doit donc être évitée. La prudence est de rigueur lorsque le cobimétinib est administré en association à un inhibiteur ou à un inducteur modéré de CYP3A.
• -La sécurité de Cotellic en association avec Zelboraf a été évaluée chez 247 patients présentant un mélanome avancé porteurs d'une mutation BRAF V600 dans l'étude de GO28141.
• -Le délai médian de survenue des premiers évènements indésirables de grade ≥3 était de 0,6 mois dans le bras Cotellic plus Zelboraf versus 0,8 mois dans le bras placebo plus Zelboraf.
• -La sécurité de Cotellic en association avec Zelboraf a également été évaluée chez 129 patients présentant un mélanome avancé porteurs d'une mutation BRAF V600 dans l'étude NO25395. Le profil de tolérance observé dans l'étude NO25395 était conforme à celui de l'étude GO28141.
• -La liste ci-dessous récapitule les effets indésirables survenus chez les patients traités par Cotellic en association à Zelboraf au cours de l'étude de phase III. Les catégories suivantes de fréquence ont été utilisées: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000).
• +La sécurité de Cotellic en association avec vémurafénib a été évaluée chez 247 patients présentant un mélanome avancé porteurs d'une mutation BRAF V600 dans l'étude de GO28141.
• +Le délai médian de survenue des premiers évènements indésirables de grade ≥3 était de 0,6 mois dans le bras Cotellic plus vémurafénib versus 0,8 mois dans le bras placebo plus vémurafénib.
• +La sécurité de Cotellic en association avec vémurafénib a également été évaluée chez 129 patients présentant un mélanome avancé porteurs d'une mutation BRAF V600 dans l'étude NO25395. Le profil de tolérance observé dans l'étude NO25395 était conforme à celui de l'étude GO28141.
• +La liste ci-dessous récapitule les effets indésirables survenus chez les patients traités par Cotellic en association à vémurafénib au cours de l'étude de phase III. Les catégories suivantes de fréquence ont été utilisées: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1'000 à < 1/100), rares (≥1/10'000 à < 1/1'000), très rares (< 1/10'000).
• -Très fréquents: élévation de la créatine phosphokinase (CPK) dans le sang (70%), anémie (13%).
• +Très fréquents: élévation de la créatine phosphokinase (CPK) dans le sang (70 %), anémie (13 %).
• -Très fréquents: choriorétinopathie (13%), vision trouble (10%).
• +Très fréquents: choriorétinopathie (13 %), vision trouble (10 %).
• -Très fréquents: hypertension artérielle (15%), hémorragiesb (10%).
• +Très fréquents: hypertension artérielle (15 %), hémorragiesb (10 %).
• -Très fréquents: diarrhée (60%), nausées (41%), vomissements (24%).
• +Très fréquents: diarrhée (60 %), nausées (41 %), vomissements (24 %).
• -Très fréquents: élévation de la gamma-glutamyltransférase (GGT) dans le sang (62%), élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT) dans le sang (67%), élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT) dans le sang (71%), élévation de la phosphatase alcaline dans le sang (69%), élévation de la bilirubine dans le sang (33%).
• +Très fréquents: élévation de la gamma-glutamyltransférase (GGT) dans le sang (62 %), élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT) dans le sang (67 %), élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT) dans le sang (71 %), élévation de la phosphatase alcaline dans le sang (69 %), élévation de la bilirubine dans le sang (33 %).
• -Très fréquents: photosensibilitéc (47%), éruption cutanée (40%), éruption maculo-papuleuse (15%), dermatite acnéiforme (14%), hyperkératose (10%).
• +Très fréquents: photosensibilitéc (47 %), éruption cutanée (40 %), éruption maculo-papuleuse (15 %), dermatite acnéiforme (14 %), hyperkératose (10 %).
• -Très fréquents: pyrexie (28%), frissons (10%).
• +Très fréquents: pyrexie (28 %), frissons (10 %).
• -Des évènements hémorragiques ont été rapportés plus fréquemment dans le bras Cotellic plus Zelboraf que dans le bras placebo plus Zelboraf (tous types et tous grades: 13% vs 7%): hémorragies cérébrales (1% vs 0%), hémorragies du tractus gastro-intestinal (4% vs 1%), hémorragies du système reproducteur (2% vs 1%) et hématurie (3% vs 1%).
• -La majorité des évènements ont été́ de grade 1 ou 2, non graves (12% des patients dans le bras Cotellic plus Zelboraf versus 7% des patients dans le bras placebo plus Zelboraf). La plupart des cas étaient réversibles ou même réversibles sans modification de la posologie de Cotellic.
• -Des évènements de grades 3 à 4 ont été́ observés chez 1% des patients dans chaque bras (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Des évènements hémorragiques ont été rapportés plus fréquemment dans le bras Cotellic plus vémurafénib que dans le bras placebo plus vémurafénib (tous types et tous grades: 13 % vs 7 %): hémorragies cérébrales (1 % vs 0 %), hémorragies du tractus gastro-intestinal (4 % vs 1 %), hémorragies du système reproducteur (2 % vs 1 %) et hématurie (3 % vs 1 %).
• +La majorité des évènements ont été́ de grade 1 ou 2, non graves (12 % des patients dans le bras Cotellic plus vémurafénib versus 7 % des patients dans le bras placebo plus vémurafénib). La plupart des cas étaient réversibles ou même réversibles sans modification de la posologie de Cotellic. Des évènements de grades 3 à 4 ont été́ observés chez 1 % des patients dans chaque bras (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Une photosensibilité a été observée avec une fréquence supérieure dans le bras Cotellic plus Zelboraf par rapport au bras placebo plus Zelboraf (47% vs 35%). La majorité des évènements était de grade 1 ou 2, des évènements de grade ≥3 étant survenus chez 4% des patients du bras Cotellic plus Zelboraf versus 0% dans le bras placebo plus Zelboraf.
• -Il n'a été observé aucune tendance en termes de délai de survenue d'évènements de grade ≥3. Les évènements à type de photosensibilité de grade ≥3 dans le bras Cotellic plus Zelboraf ont été traités par des médicaments topiques primaires et une interruption temporaire du traitement par Cotellic et Zelboraf (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi, Recommandations d'ajustements posologiques: tableau 1»).
• +Une photosensibilité a été observée avec une fréquence supérieure dans le bras Cotellic plus vémurafénib par rapport au bras placebo plus vémurafénib (47 % vs 35 %). La majorité des évènements était de grade 1 ou 2, des évènements de grade ≥3 étant survenus chez 4 % des patients du bras Cotellic plus vémurafénib versus 0 % dans le bras placebo plus vémurafénib.
• +Il n'a été observé aucune tendance en termes de délai de survenue d'évènements de grade ≥3. Les évènements à type de photosensibilité de grade ≥3 dans le bras Cotellic plus vémurafénib ont été traités par des médicaments topiques primaires et une interruption temporaire du traitement par Cotellic et vémurafénib (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi, Recommandations d'ajustements posologiques: tableau 1»).
• -Des carcinomes épidermoïdes cutanés ont été rapportés avec une fréquence inférieure dans le bras Cotellic plus Zelboraf par rapport au bras placebo plus Zelboraf (tous les grades: 3% vs 13%). Des kératoacanthomes ont également été observés avec une fréquence inférieure dans le bras Cotellic plus Zelboraf par rapport au bras placebo plus Zelboraf (tous grades: 2% vs 9%). Une hyperkératose a été rapportée avec une fréquence inférieure dans le bras Cotellic plus Zelboraf par rapport au bras placebo plus Zelboraf (tous grades: 11% vs 30%).
• +Des carcinomes épidermoïdes cutanés ont été rapportés avec une fréquence inférieure dans le bras Cotellic plus vémurafénib par rapport au bras placebo plus vémurafénib (tous les grades: 3 % vs 13 %). Des kératoacanthomes ont également été observés avec une fréquence inférieure dans le bras Cotellic plus vémurafénib par rapport au bras placebo plus vémurafénib (tous grades: 2 % vs 9 %). Une hyperkératose a été rapportée avec une fréquence inférieure dans le bras Cotellic plus vémurafénib par rapport au bras placebo plus vémurafénib (tous grades: 11 % vs 30 %).
• -En cas de suspicion de surdosage, l'administration de Cotellic doit être suspendue, et un traitement symptomatique doit être instauré. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage en Cotellic.
• +En cas de suspicion de surdosage, l'administration de Cotellic doit être suspendue, et un traitement symptomatique doit être instauré. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage en Cotellic.
• -En ciblant simultanément BRAF et MEK, l'association de Zelboraf à Cotellic inhibe la réactivation de la voie MAPK par l'intermédiaire de MEK1/2, ce qui renforce l'inhibition du signal, accroit l'apoptose des cellules tumorales et amplifie les réponses tumorales de façon plus importante que Zelboraf seul, dans des modèles précliniques.
• +En ciblant simultanément BRAF et MEK, l'association de vémurafénib à Cotellic inhibe la réactivation de la voie MAPK par l'intermédiaire de MEK1/2, ce qui renforce l'inhibition du signal, accroit l'apoptose des cellules tumorales et amplifie les réponses tumorales de façon plus importante que vémurafénib seul, dans des modèles précliniques.
• -L'étude multicentrique GO28141, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, de phase III avait pour objectif d'évaluer la sécurité et l'efficacité de Cotellic en association avec Zelboraf, par rapport à Zelboraf plus placebo chez des patients atteints de mélanome inopérable non résécable (stade IIIc) ou métastatique (stade IV) porteurs d'une mutation BRAF V600.
• -Les caractéristiques initiales principales étaient les suivantes: 58% des patients étaient des hommes, l'âge médian était de 55 ans (entre 23 et 88 ans), 60% présentaient un mélanome métastatique de stade M1c et la proportion de patients présentant une élévation de LDH (lactate déhydrogénase) était de 46,3% dans le bras Cotellic plus Zelboraf et de 43,0% dans le bras placebo plus Zelboraf.
• +L'étude multicentrique GO28141, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, de phase III avait pour objectif d'évaluer la sécurité et l'efficacité de Cotellic en association avec vémurafénib, par rapport à vémurafénib plus placebo chez des patients atteints de mélanome inopérable non résécable (stade IIIc) ou métastatique (stade IV) porteurs d'une mutation BRAF V600.
• +Les caractéristiques initiales principales étaient les suivantes: 58 % des patients étaient des hommes, l'âge médian était de 55 ans (entre 23 et 88 ans), 60 % présentaient un mélanome métastatique de stade M1c et la proportion de patients présentant une élévation de LDH (lactate déhydrogénase) était de 46,3 % dans le bras Cotellic plus vémurafénib et de 43,0 % dans le bras placebo plus vémurafénib.
• -·placebo une fois par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de traitement de 28 jours et 960 mg de Zelboraf deux fois par jour les jours 1 à 28;
• -·Cotellic 60 mg une fois par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de traitement de 28 jours et 960 mg de Zelboraf deux fois par jour les jours 1 à 28.
• +·placebo une fois par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de traitement de 28 jours et 960 mg de vémurafénib deux fois par jour les jours 1 à 28;
• +·Cotellic 60 mg une fois par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de traitement de 28 jours et 960 mg de vémurafénib deux fois par jour les jours 1 à 28.
• -·Le HR stratifié pour la PFS était de 0,58 (IC à 95%: 0,46, 0,72) en faveur de l'association de Cotellic et Zelboraf. La PFS médiane dans le bras sous Cotellic et Zelboraf était de 12,3 mois (IC à 95%: 9,5, 13,4) contre 7,2 mois (IC à 95%: 5,55, 7,49) dans le bras témoin avec Zelboraf et placebo. Le suivi médian des patients a été de 14,2 mois. Les bénéfices concernant la PFS ont été observés dans tous les sous-groupes de patients préspécifiés. Les sous-groupes de patients préspécifiés incluaient le stade de la maladie (M1C vs IIIc/M1a/M1b), la valeur initiale LDH (élevée vs normale) et le statut mutationnel (BRAF V600E vs V600K).
• -·Dans le bras sous Cotellic et Zelboraf, l'ORR confirmé était de 69,6% (IC à 95%: 63,5%, 75,3%; CR: 15,8%, PR: 53,8%, SD: 17,8%) contre 50,0% (IC à 95%: 43,6%, 56,4%; CR: 10,5%, PR: 39,5%, SD: 37,1%) dans le bras témoin avec Zelboraf et placebo.
• -·Dans le bras d'étude sous Cotellic et Zelboraf, l'OS médiane était de 22,3 mois (20,3 – a. i.d) contre 17,4 mois (15,0 – 19,8) dans le bras témoin avec Zelboraf et le placebo. Le HR pour l'OS était de 0,70 (IC à 95%: 0,55 – 0,90; log-rank p = 0,005e) en faveur du bras d'étude sous Cotellic et Zelboraf.
• +·Le HR stratifié pour la PFS était de 0,58 (IC à 95 %: 0,46, 0,72) en faveur de l'association de Cotellic et vémurafénib. La PFS médiane dans le bras sous Cotellic et vémurafénib était de 12,3 mois (IC à 95 %: 9,5, 13,4) contre 7,2 mois (IC à 95 %: 5,55, 7,49) dans le bras témoin avec vémurafénib et placebo. Le suivi médian des patients a été de 14,2 mois. Les bénéfices concernant la PFS ont été observés dans tous les sous-groupes de patients préspécifiés. Les sous-groupes de patients préspécifiés incluaient le stade de la maladie (M1C vs IIIc/M1a/M1b), la valeur initiale LDH (élevée vs normale) et le statut mutationnel (BRAF V600E vs V600K).
• +·Dans le bras sous Cotellic et vémurafénib, l'ORR confirmé était de 69,6 % (IC à 95 %: 63,5 %, 75,3 %; CR: 15,8 %, PR: 53,8 %, SD: 17,8 %) contre 50,0 % (IC à 95 %: 43,6 %, 56,4 %; CR: 10,5 %, PR: 39,5 %, SD: 37,1 %) dans le bras témoin avec vémurafénib et placebo.
• +·Dans le bras d'étude sous Cotellic et vémurafénib, l'OS médiane était de 22,3 mois (20,3 – a. i.d) contre 17,4 mois (15,0 – 19,8) dans le bras témoin avec vémurafénib et le placebo. Le HR pour l'OS était de 0,70 (IC à 95 %: 0,55 – 0,90; log-rank p = 0,005e) en faveur du bras d'étude sous Cotellic et vémurafénib.
• -e La valeur de p pour l'OS (0,0050) était inférieure à la valeur limite prédéterminée (valeur de p <0,0499)
• +e La valeur de p pour l'OS (0,0050) était inférieure à la valeur limite prédéterminée (valeur de p < 0,0499)
• -L'étude de phase Ib, NO25395, a été conduite dans le but d'évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et l'efficacité de Cotellic en association à Zelboraf pour le traitement de patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600 (telle que détectée par le test de mutation Cobas® 4800 BRAF V600).
• -129 patients ont été traités dans cette étude par Cotellic et Zelboraf: 63 patients étaient naïfs de traitement par inhibiteur de BRAF (i-BRAF) et 66 patients avaient progressé sous traitement préalable par Zelboraf. Parmi la population naïve de traitement par i-BRAF de l'étude (n=63), 20 patients (32%) avaient reçu précédemment un traitement systémique.
• -Les résultats chez la population naïve de traitement par i-BRAF de l'étude NO25395 étaient généralement cohérents avec ceux de l'essai GO28141. Le taux de réponse objective a été de 87% chez les patients naïfs de traitement par i-BRAF (n=63), dont 16% ont présenté une réponse complète. La durée médiane de la réponse a été de 14,3 mois. La PFS médiane a été de 13,8 mois chez les patients naïfs de traitement par i-BRAF, avec une durée médiane de suivi de 20,6 mois.
• -Le taux de réponse objective a été de 15% chez les patients ayant progressé sous Zelboraf (n=66). La durée médiane de la réponse a été́ de 6,8 mois et la PFS médiane de 2,8 mois chez ces patients.
• +L'étude de phase Ib, NO25395, a été conduite dans le but d'évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et l'efficacité de Cotellic en association à vémurafénib pour le traitement de patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600 (telle que détectée par le test de mutation Cobas® 4800 BRAF V600).
• +129 patients ont été traités dans cette étude par Cotellic et vémurafénib: 63 patients étaient naïfs de traitement par inhibiteur de BRAF (i-BRAF) et 66 patients avaient progressé sous traitement préalable par vémurafénib. Parmi la population naïve de traitement par i-BRAF de l'étude (n = 63), 20 patients (32 %) avaient reçu précédemment un traitement systémique.
• +Les résultats chez la population naïve de traitement par i-BRAF de l'étude NO25395 étaient généralement cohérents avec ceux de l'essai GO28141. Le taux de réponse objective a été de 87 % chez les patients naïfs de traitement par i-BRAF (n = 63), dont 16 % ont présenté une réponse complète. La durée médiane de la réponse a été de 14,3 mois. La PFS médiane a été de 13,8 mois chez les patients naïfs de traitement par i-BRAF, avec une durée médiane de suivi de 20,6 mois.
• +Le taux de réponse objective a été de 15 % chez les patients ayant progressé sous vémurafénib (n = 66). La durée médiane de la réponse a été́ de 6,8 mois et la PFS médiane de 2,8 mois chez ces patients.
• -La biodisponibilité́ absolue du cobimétinib était de 45,9% (IC à 90%: 39,7%, 53,1%) chez des sujets sains. Une étude de l'équilibre de masse chez l'homme a été menée chez des sujets sains et a montré que le cobimétinib était principalement métabolisé et éliminé dans les fèces. La fraction absorbée était de ~88%, indiquant une absorption élevée avec un métabolisme de premier passage significatif.
• -La pharmacocinétique du cobimétinib n'a pas été modifiée à la suite de son administration avec un repas riche en lipides comparativement à son administration à jeun chez des sujets sains. Le cobimétinib peut être pris au cours ou en dehors des repas, car la présence d'aliments ne modifie pas sa pharmacocinétique.
• +La biodisponibilité́ absolue du cobimétinib était de 45,9 % (IC à 90 %: 39,7 %, 53,1 %) chez des sujets sains. Une étude de l'équilibre de masse chez l'homme a été menée chez des sujets sains et a montré que le cobimétinib était principalement métabolisé et éliminé dans les fèces. La fraction absorbée était de ~88 %, indiquant une absorption élevée avec un métabolisme de premier passage significatif.
• +La pharmacocinétique du cobimétinib n'a pas été modifiée à la suite de son administration avec un repas riche en lipides comparativement à son administration à jeun chez des sujets sains. Le cobimétinib peut être pris au cours ou en dehors des repas, car la présence d'aliments ne modifie pas sa pharmacocinétique.
• -Le cobimétinib est lié à 94,8% aux protéines plasmatiques humaines in vitro. Aucune liaison préférentielle aux érythrocytes humains n'a été observée (rapport sang/plasma: 0,93).
• +Le cobimétinib est lié à 94,8 % aux protéines plasmatiques humaines in vitro. Aucune liaison préférentielle aux érythrocytes humains n'a été observée (rapport sang/plasma: 0,93).
• -En moyenne, 94% de la dose ont été récupérés en 17 jours. Le cobimétinib a été principalement métabolisé et éliminé́ dans les fèces; il n'y avait pas de métabolite prédominant.
• -L'oxydation par les CYP3A et la glucuronidation par l'UGT2B7 apparaissent être les voies majeures du métabolisme du cobimétinib. Le cobimétinib est la fraction prédominante dans le plasma. De plus, aucun métabolite oxydatif représentant plus de 10% de radioactivité́ circulante totale ou métabolite spécifiquement humain n'a été́ décelé dans le plasma. La substance active inchangée présente dans les fèces et l'urine représentait respectivement 6,6% et 1,6% de la dose administrée, ce qui indique que le cobimétinib est principalement métabolisé́ et que son élimination rénale est minime.
• +En moyenne, 94 % de la dose ont été récupérés en 17 jours. Le cobimétinib a été principalement métabolisé et éliminé́ dans les fèces; il n'y avait pas de métabolite prédominant.
• +L'oxydation par les CYP3A et la glucuronidation par l'UGT2B7 apparaissent être les voies majeures du métabolisme du cobimétinib. Le cobimétinib est la fraction prédominante dans le plasma. De plus, aucun métabolite oxydatif représentant plus de 10 % de radioactivité́ circulante totale ou métabolite spécifiquement humain n'a été́ décelé dans le plasma. La substance active inchangée présente dans les fèces et l'urine représentait respectivement 6,6 % et 1,6 % de la dose administrée, ce qui indique que le cobimétinib est principalement métabolisé́ et que son élimination rénale est minime.
• -La demi-vie d'élimination moyenne du cobimétinib à la suite d'une administration orale était de 43,6 heures (intervalle: 23,1 à 69,6 heures). Après administration du cobimétinib radiomarqué chez des sujets sains, la récupération moyenne de la radioactivité était de 94,3%, 76,5% et 17,8% de la dose administrée étant respectivement excrétés dans les fèces et les urines. Le pourcentage du cobimétinib inchangé éliminé dans les fèces et les urines était respectivement de 6,6% et de 1,6%.
• +La demi-vie d'élimination moyenne du cobimétinib à la suite d'une administration orale était de 43,6 heures (intervalle: 23,1 à 69,6 heures). Après administration du cobimétinib radiomarqué chez des sujets sains, la récupération moyenne de la radioactivité était de 94,3 %, 76,5 % et 17,8 % de la dose administrée étant respectivement excrétés dans les fèces et les urines. Le pourcentage du cobimétinib inchangé éliminé dans les fèces et les urines était respectivement de 6,6 % et de 1,6 %.
• -Une insuffisance rénale légère à modérée n'influence pas l'exposition au cobimétinib, sur la base de l'analyse de pharmacocinétique de population. La nécessité éventuelle des ajustements posologiques chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ne peut être déterminée en raison de données limitées.
• +Une insuffisance rénale légère à modérée n'influence pas l'exposition au cobimétinib, sur la base de l'analyse de pharmacocinétique de population. La nécessité éventuelle des ajustements posologiques chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ne peut être déterminée en raison de données limitées.