• -Les ajustements posologiques de Cotellic sont indépendantes de celles de Zelboraf.
• +Les ajustements posologiques de Cotellic sont indépendants de ceux de Zelboraf.
• +Hémorragie
• +Événements de grade 4 ou hémorragie cérébrale (de tout grade):
• +Interrompre le traitement par Cotellic. Arrêter définitivement le traitement par Cotellic en cas d'événements hémorragiques qui sont attribués à Cotellic.
• +Événements de grade 3:
• +Interrompre le traitement par Cotellic. Il n'existe pas de données concernant l'efficacité d'un ajustement posologique de Cotellic lors d'événements hémorragiques. Procéder selon l'appréciation clinique lors de l'évaluation de la poursuite du traitement par Cotellic. Si une indication clinique correspondante est établie, l'administration de Zelboraf peut être poursuivie en cas d'interruption du traitement par Cotellic.
• -En cas de symptômes cardiaques attribués à Cotellic, et qui ne s’améliorent pas après une interruption temporaire du traitement par Cotellic, un arrêt définitif du traitement par Cotellic doit être envisagé. En cas d'ajustement posologique de Cotellic, le traitement par Zelboraf peut être poursuivi (si cliniquement indiqué). Il convient dans ce cas de tenir compte de l'information professionnelle complète de Zelboraf.
• +En cas de symptômes cardiaques attribués à Cotellic et qui ne s'améliorent pas après une interruption temporaire du traitement par Cotellic, un arrêt définitif du traitement par Cotellic doit être envisagé. En cas d'ajustement posologique de Cotellic, le traitement par Zelboraf peut être poursuivi (si cliniquement indiqué). Il convient dans ce cas de tenir compte de l'information professionnelle complète de Zelboraf.
• -��lévation de la créatine phosphokinase (CPK)
• -Une modification ou une interruption de l'administration de Cotellic n'est pas nécessaire en cas d'élévation asymptomatique de la créatine phosphokinase (CPK) (voir rubriques «Effets indésirables et Anomalies biologiques»).
• +Rhabdomyolyse et ��lévation de la créatine phosphokinase (CPK)
• +Rhabdomyolyse ou élévation symptomatique de la CPK:
• +Interrompre le traitement par Cotellic. Si la gravité du trouble s'est améliorée d'au moins un degré de sévérité en l'espace de 4 semaines et en présence d'une indication clinique correspondante, poursuivre le traitement par Cotellic avec une dose diminuée de 20 mg. Si une indication clinique correspondante est établie, l'administration de Zelboraf peut être poursuivie lors de l'ajustement du traitement par Cotellic. Si les taux élevés de CPK ne régressent pas jusqu'à un grade ≤3 dans les 4 semaines suivant l'arrêt de l'administration, le traitement par Cotellic doit être arrêté définitivement.
• +Élévation asymptomatique de la CPK:
• +Grade ≤3: une modification ou une interruption de l'administration de Cotellic n'est pas nécessaire en cas d'élévation asymptomatique de la créatine phosphokinase (CPK) de grade ≤3 (voir rubriques «Effets indésirables et Anomalies biologiques»).
• +Grade 4: interrompre le traitement par Cotellic. En cas d'amélioration vers un grade ≤3 en l'espace de 4 semaines et en présence d'une indication clinique correspondante, poursuivre le traitement par Cotellic avec une dose diminuée de 20 mg. Si une indication clinique correspondante est établie, l'administration de Zelboraf peut être poursuivie lors de l'ajustement du traitement par Cotellic. Si les taux élevés de CPK ne régressent pas jusqu'à un grade ≤3 dans les 4 semaines suivant l'arrêt de l'administration, le traitement par Cotellic doit être arrêté définitivement.
• +
• -La sécurité et l'efficacité de Cotellic n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»).
• -On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère, c'est pourquoi aucune ajustement de la dose initiale ne peut être déterminée. La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de Cotellic chez des patients présentant une insuffisance hépatique de modérée à sévère.
• +La décision de réduire la dose de l'un des traitements ou celle des deux doit être prise par le médecin prescripteur en fonction de l'évaluation de la sécurité et de la tolérance individuelles du patient. Un ajustement posologique de Cotellic doit être effectué indépendamment d'un ajustement posologique du vémurafénib.
• +Hémorragie
• +Des hémorragies peuvent survenir lors de l'utilisation de Cotellic, y compris des hémorragies graves définies comme des saignements symptomatiques dans des régions du corps ou des organes d'importance vitale (voir rubrique «Effets indésirables, Études cliniques»).
• +La prudence est de rigueur chez les patients qui présentent des facteurs de risque supplémentaires d'hémorragie, comme ceux ayant des métastases cérébrales, et/ou chez les patients traités par des médications adjuvantes qui accroissent le risque hémorragique (par exemple un traitement par des antiagrégants plaquettaires ou des anticoagulants).
• +Les indications fournies dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» doivent être respectées en ce qui concerne la prise en charge des hémorragies (voir «Recommandations d'ajustements posologiques de Cotellic en cas de réactions médicamenteuses indésirables spécifiques, Hémorragie»).
• -Chez les patients ayant été traités par Cotellic plus Zelboraf, des modifications des valeurs hépatiques ont été observées, en particulier des élévations de l'alanine-aminotransférase (ALAT), de l'aspartate aminotransférase (ASAT) et de la phosphatase alcaline (voir rubrique «Anomalies des valeurs biologiques, Effets indésirables»).
• +Chez les patients ayant été traités par Cotellic plus Zelboraf, des modifications des valeurs hépatiques ont été observées, en particulier des élévations de l'alanine-aminotransférase (ALAT), de l'aspartate aminotransférase (ASAT) et de la phosphatase alcaline (voir rubrique «Modifications des paramètres de laboratoires biologiques, Effets indésirables»).
• +Rhabdomyolyse et élévation de la CPK
• +Des cas de rhabdomyolyse sont survenus chez les patients traités par Cotellic (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Interrompre le traitement par Cotellic si une rhabdomyolyse est diagnostiquée et surveiller les taux de CPK et les autres symptômes jusqu'à leur régression. Selon la gravité de la rhabdomyolyse, une diminution de la posologie ou une interruption du traitement peuvent s'avérer nécessaires (voir rubrique «Recommandations d'ajustements posologiques de Cotellic en cas de réactions médicamenteuses indésirables spécifiques, Rhabdomyolyse et élévation de la créatine phosphokinase (CPK)»).
• +Des élévations des taux de CPK de grades 3 et 4, y compris des élévations asymptomatiques au-dessus du niveau de base, sont également survenues chez des patients qui ont reçu Cotellic en association avec Zelboraf au cours d'études cliniques (voir rubrique «Effets indésirables, Études cliniques, Modifications des paramètres de laboratoire biologiques»). La durée médiane du délai jusqu'à la première apparition d'une élévation de la CPK de grade 3 ou 4 était de 16 jours (intervalle: de 11 jours à 10 mois); la durée médiane du délai jusqu'à la régression complète était de 16 jours (intervalle: de 2 jours à 15 mois).
• +Les taux sériques de CPK et de créatinine doivent être mesurés avant le début du traitement afin de déterminer une valeur initiale (niveau de base) et ils doivent ensuite être contrôlés une fois par mois pendant le traitement ou selon l'indication clinique. En cas d'élévation du taux sérique de CPK, contrôler le patient à la recherche de signes et de symptômes d'une rhabdomyolyse ou d'autres causes. Selon la gravité des symptômes ou l'ampleur de l'élévation du taux de CPK, une interruption du traitement, une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement peuvent s'avérer nécessaires (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi, Recommandations d'ajustements posologiques de Cotellic en cas de réactions médicamenteuses indésirables spécifiques, Rhabdomyolyse et élévation de la créatine phosphokinase (CPK)»).
• -Le cobimetinib est métabolisé par le CYP3A; l'aire sous la courbe du cobimetinib a été augmentée de sept fois environ en présence d'un puissant inhibiteur du CYP3A (itraconazole) chez des sujets sains. L'administration concomitante du cobimetinib avec des inducteurs puissants du CYP3A n'a pas été évaluée dans un essai clinique. Le cobimetinib est un substrat sensible du CYP3A, il est donc probable que l'exposition au cobimetinib sera plus basse en présence des inducteurs du CYP3A. L'administration concomitante des inhibiteurs et des inducteurs puissants de CYP3A4/5 doit donc être évitée. La prudence est de rigueur lorsque le cobimetinib est administré en association à un inhibiteur ou à un inducteur modéré de CYP3A.
• +Le cobimetinib est métabolisé par le CYP3A; l'aire sous la courbe du cobimetinib a été augmentée de sept fois environ en présence d'un puissant inhibiteur du CYP3A (itraconazole) chez des sujets sains. L'administration concomitante des inhibiteurs et des inducteurs puissants de CYP3A4/5 doit donc être évitée. La prudence est de rigueur lorsque le cobimetinib est administré en association à un inhibiteur ou à un inducteur modéré de CYP3A.
• +Inhibiteurs du CYP3A (paragraphe «Mises en garde et précautions»)
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A:
• +L'utilisation simultanée d'inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée pendant le traitement par le cobimétinib. Les inhibiteurs puissants du CYP3A comprennent, de façon non exhaustive, le ritonavir, le cobicistat, le télaprévir, le lopinavir, l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, la télithromycine, le posaconazole, la néfazodone et le jus de pamplemousse. Si l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A est inévitable, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche d'effets indésirables et d'interactions. Lors d'une utilisation à court terme (7 jours ou moins) d'un inhibiteur puissant du CYP3A, une interruption du traitement par le cobimétinib doit être envisagée pendant le traitement par cet inhibiteur.
• +Inhibiteurs modérés du CYP3A:
• +La prudence est de rigueur lorsque le cobimétinib est utilisé en conjonction avec des inhibiteurs modérés du CYP3A. Les inhibiteurs modérés du CYP3A comprennent, de façon non exhaustive, l'amiodarone, l'érythromycine, le fluconazole, le miconazole, le diltiazem, le vérapamil, la delavirdine, l'amprénavir, le fosamprénavir et l'imatinib. Si le cobimétinib est utilisé simultanément avec des inhibiteurs modérés du CYP3A, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche d'effets indésirables et d'interactions.
• +Inhibiteurs faibles du CYP3A:
• +Le cobimétinib peut être utilisé en association avec des inhibiteurs faibles du CYP3A sans ajustement posologique.
• +Inducteurs du CYP3A:
• +Bien que l'administration simultanée de cobimétinib et d'un inducteur puissant du CYP3A n'ait pas été évaluée dans le cadre d'études cliniques, une diminution de l'exposition au cobimétinib est toutefois probable. C'est la raison pour laquelle l'utilisation simultanée d'inducteurs modérés ou puissants du CYP3A (p.ex. carbamazépine, rifampicine, phénytoïne et millepertuis) doit être évitée. Des principes actifs n'exerçant qu'une induction minime ou aucune induction du CYP3A doivent être considérés à titre d'alternative. Étant donné que les concentrations de cobimétinib peuvent vraisemblablement être significativement réduites lors d'une administration simultanée d'inducteurs modérés à puissants du CYP3A, l'efficacité du cobimétinib peut être réduite chez le patient.
• -Effets du cobimetinib sur les systèmes de transport de médicaments
• +Effets des systèmes de transport de médicaments sur le cobimétinib
• -Le cobimétinib n'est pas un inhibiteur de l'OAT1, de l'OAT3 ou de l'OCT2. Il est peu probable que le cobimétinib influe sur le captage hépatique ou l'élimination rénale de médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs.Lors de l'utilisation des doses de cobimetinib recommandées, aucune interaction cliniquement significative avec d'autres médicaments dont la pharmacocinétique est susceptible d'être influencée par l'inhibition de ces transporteurs ne devrait survenir (p.ex. statines).
• +Effets du cobimétinib sur les systèmes de transport de médicaments
• +Des données in vitro suggèrent que le cobimétinib inhibe faiblement à moyennement la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et qu'il inhibe faiblement l'OATP1B1, l'OATP1B3 et l'OCT1. La pertinence clinique de ces découvertes n'a pas été évaluée.
• +Le cobimétinib n'est pas un inhibiteur de la P-gp, de l'OAT1, de l'OAT3 ou de l'OCT2. Il est improbable que le cobimétinib exerce une influence sur le captage hépatique ou l'élimination rénale de médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs.
• +Lors de l'utilisation des doses de cobimetinib recommandées, aucune interaction cliniquement significative avec d'autres médicaments dont la pharmacocinétique est susceptible d'être influencée par l'inhibition de ces transporteurs ne devrait survenir (p.ex. statines).
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Occasionnels: rhabdomyolyse.
• +
• -Très fréquents: élévation de la gamma-glutamyltransférase (GGT) dans le sang (62%), élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT) dans le sang (67%), élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT) dans le sang (71%), élévation de la phosphatase alcaline dans le sang (69%), élévation de la bilirubine dans le sang (34%).
• +Très fréquents: élévation de la gamma-glutamyltransférase (GGT) dans le sang (62%), élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT) dans le sang (67%), élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT) dans le sang (71%), élévation de la phosphatase alcaline dans le sang (69%), élévation de la bilirubine dans le sang (33%).
• -Des évènements hémorragiques ont été rapportés plus fréquemment dans le bras Cotellic plus Zelboraf que dans le bras placebo plus Zelboraf (tous types et tous grades: 13% vs 7%): hémorragies cérébrales (1% vs 0%), hémorragies du tractus gastro-intestinal (4% vs 2%), hémorragies du système reproducteur (2% vs 1%) et hématurie (3% vs 1%).
• -La majorité des évènements ont été́ de grade 1 ou 2, non graves (12% des patients dans le bras Cotellic plus Zelboraf versus 7% des patients dans le bras placebo plus Zelboraf). Des évènements de grades 3 à 5 ont été́ observés chez 1% des patients dans chaque bras.
• +Des évènements hémorragiques ont été rapportés plus fréquemment dans le bras Cotellic plus Zelboraf que dans le bras placebo plus Zelboraf (tous types et tous grades: 13% vs 7%): hémorragies cérébrales (1% vs 0%), hémorragies du tractus gastro-intestinal (4% vs 1%), hémorragies du système reproducteur (2% vs 1%) et hématurie (3% vs 1%).
• +La majorité des évènements ont été́ de grade 1 ou 2, non graves (12% des patients dans le bras Cotellic plus Zelboraf versus 7% des patients dans le bras placebo plus Zelboraf). La plupart des cas étaient réversibles ou même réversibles sans modification de la posologie de Cotellic. Des évènements de grades 3 à 4 ont été́ observés chez 1% des patients dans chaque bras (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Une photosensibilité a été observée avec une fréquence supérieure dans le bras Cotellic plus Zelboraf par rapport au bras placebo plus Zelboraf (47% vs 36%). La majorité des évènements était de grade 1 ou 2, des évènements de grade ≥3 étant survenus chez 4% des patients du bras Cotellic plus Zelboraf versus 0% dans le bras placebo plus Zelboraf.
• +Une photosensibilité a été observée avec une fréquence supérieure dans le bras Cotellic plus Zelboraf par rapport au bras placebo plus Zelboraf (47% vs 35%). La majorité des évènements était de grade 1 ou 2, des évènements de grade ≥3 étant survenus chez 4% des patients du bras Cotellic plus Zelboraf versus 0% dans le bras placebo plus Zelboraf.
• -Des carcinomes épidermoïdes cutanés ont été rapportés avec une fréquence inférieure dans le bras Cotellic plus Zelboraf par rapport au bras placebo plus Zelboraf (tous les grades: 3% vs 13%). Des kératoacanthomes ont également été observés avec une fréquence inférieure dans le bras Cotellic plus Zelboraf par rapport au bras placebo plus Zelboraf (tous grades: 2% vs 9%). Une hyperkératose a été rapportée avec une fréquence inférieure dans le bras Cotellic plus Zelboraf par rapport au bras placebo plus Zelboraf (tous grades: 11% vs 31%).
• -Anomalies des valeurs biologiques
• +Des carcinomes épidermoïdes cutanés ont été rapportés avec une fréquence inférieure dans le bras Cotellic plus Zelboraf par rapport au bras placebo plus Zelboraf (tous les grades: 3% vs 13%). Des kératoacanthomes ont également été observés avec une fréquence inférieure dans le bras Cotellic plus Zelboraf par rapport au bras placebo plus Zelboraf (tous grades: 2% vs 9%). Une hyperkératose a été rapportée avec une fréquence inférieure dans le bras Cotellic plus Zelboraf par rapport au bras placebo plus Zelboraf (tous grades: 11% vs 30%).
• +Modifications des paramètres de laboratoire biologiques
• -La voie MAPK (mitogen-activated protein kinase)/MEK (extracellular signal regulated kinase) est une voie de signalisation majeure qui régule la prolifération, le cycle, la survie cellulaires, l'angiogenèse et la migration cellulaire.Cotellic, administré par voie orale, est un inhibiteur allostérique hautement sélectif qui cible MEK1/2. Il a montré une forte puissance inhibitrice dans les tests biochimiques et cellulaires, ainsi qu'une large activité antitumorale in vivo dans des modèles de xénogreffes tumorales, y compris des modèles porteurs de mutations BRAF et KRAS.
• +La voie MAPK (mitogen-activated protein kinase)/MEK (extracellular signal regulated kinase) est une voie de signalisation majeure qui régule la prolifération, le cycle, la survie cellulaires, l'angiogenèse et la migration cellulaire.
• +Cotellic, administré par voie orale, est un inhibiteur allostérique hautement sélectif qui cible MEK1/2. Il a montré une forte puissance inhibitrice dans les tests biochimiques et cellulaires, ainsi qu'une large activité antitumorale in vivo dans des modèles de xénogreffes tumorales, y compris des modèles porteurs de mutations BRAF et KRAS.
• -Les caractéristiques initiales principales étaient les suivantes: 58% des patients étaient des hommes, l'âge médian était de 55 ans (entre 23 et 88 ans), 60% présentaient un mélanome métastatique de stade M1c et la proportion de patients présentant une élévation de LDH était de 46,3% dans le bras Cotellic plus Zelboraf et de 43,0% dans le bras placebo plus Zelboraf.
• +Les caractéristiques initiales principales étaient les suivantes: 58% des patients étaient des hommes, l'âge médian était de 55 ans (entre 23 et 88 ans), 60% présentaient un mélanome métastatique de stade M1c et la proportion de patients présentant une élévation de LDH (lactate déhydrogénase) était de 46,3% dans le bras Cotellic plus Zelboraf et de 43,0% dans le bras placebo plus Zelboraf.
• -Le critère d'évaluation primaire était la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS) évaluée par le médecin investigateur. Les critères d'efficacité secondaires ont été les suivants: survie globale (Overall Survival, OS), taux de réponse objective (Overall Response Rate, ORR) et durée de la réponse.
• +Le critère d'évaluation primaire était la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS) évaluée par le médecin investigateur. Les critères d'efficacité secondaires ont été les suivants: survie globale (Overall Survival, OS), taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR) et durée de la réponse.
• -·L'OS médiane n'était médiane pas encore atteinte dans les deux bras de traitement au moment de cette analyse intermédiaire préspécifiée. L'HR de l'OS était de 0,65 (IC à 95%: 0,42, 1,00; Log-rank p = 0,0463) en faveur du bras sous Cotellic et Zelboraf.
• -Dans chaque bras de traitement, l'état de santé général/la qualité de vie liée à la santé, le degré de sévérité des symptômes et les troubles fonctionnels provoqués par les symptômes ont chacun été mesurés en tant que données subjectives au moyen du questionnaire EORTC QLQ-C30. Tous les domaines fonctionnels (cognitif, émotionnel, social, se rapportant au rôle et physique) et la plupart des symptômes (manque d'appétit, constipation, insomnie, nausées et vomissements, dyspnée, douleurs, grande fatigue) n'ont pas présenté de modification cliniquement pertinente (élévation ou diminution de ≥10 points par rapport à la valeur enregistrée en début de traitement) et ils étaient comparables dans les deux bras de traitement. Les patients du bras sous Cotellic plus Zelboraf n'ont présenté une aggravation significative de la diarrhée au EORTC QLQ-C30 qu'au jour 15 du cycle 1 et au jour 15 du cycle 2 par rapport au début de l'étude, mais pas ultérieurement.
• +·Dans le bras d'étude sous Cotellic et Zelboraf, l'OS médiane était de 22,3 mois (20,3 – a.i.d) contre 17,4 mois (15,0–19,8) dans le bras témoin avec Zelboraf et le placebo. Le HR pour l'OS était de 0,70 (IC à 95%: 0,55–0,90; log-rank p = 0,005e) en faveur du bras d'étude sous Cotellic et Zelboraf.
• +d a.i.: aucune indication
• +e La valeur de p pour l'OS (0,0050) était inférieure à la valeur limite prédéterminée (valeur de p <0,0499)
• -Le taux de réponse objective a été de 87% chez les patients naïfs de traitement par i-BRAF (n=63), dont 10% ont présenté une réponse complète. La durée médiane de la réponse a été de 12,5 mois. La PFS médiane a été de 13,7 mois chez les patients naïfs de traitement par i-BRAF, avec une durée médiane de suivi de 12,7 mois.
• -Le taux de réponse objective a été de 15% chez les patients ayant progressé sous Zelboraf (n=66). La durée médiane de la réponse a été́ de 6,7 mois et la PFS médiane de 2,8 mois chez ces patients.
• +Le taux de réponse objective a été de 87% chez les patients naïfs de traitement par i-BRAF (n=63), dont 16% ont présenté une réponse complète. La durée médiane de la réponse a été de 14,3 mois. La PFS médiane a été de 13,8 mois chez les patients naïfs de traitement par i-BRAF, avec une durée médiane de suivi de 20,6 mois.
• +Le taux de réponse objective a été de 15% chez les patients ayant progressé sous Zelboraf (n=66). La durée médiane de la réponse a été́ de 6,8 mois et la PFS médiane de 2,8 mois chez ces patients.
• -L'oxydation par les CYP3A et la glucuronidation par l'UGT2B7 apparaissent être les voies majeures du métabolisme du cobimetinib. Le Cobimetinib est la fraction prédominante dans le plasma. De plus, aucun métabolite oxydatif représentant plus de 10% de radioactivité́ circulante totale ou métabolite spécifiquement humain n'a été́ décelé dans le plasma. La substance active inchangée présente dans les fèces et l'urine représentait respectivement 6,6% et 1,6% de la dose administrée, ce qui indique que le cobimetinib est principalement métabolisé́ et que son élimination rénale est minime.
• +L'oxydation par les CYP3A et la glucuronidation par l'UGT2B7 apparaissent être les voies majeures du métabolisme du cobimetinib. Le cobimetinib est la fraction prédominante dans le plasma. De plus, aucun métabolite oxydatif représentant plus de 10% de radioactivité́ circulante totale ou métabolite spécifiquement humain n'a été́ décelé dans le plasma. La substance active inchangée présente dans les fèces et l'urine représentait respectivement 6,6% et 1,6% de la dose administrée, ce qui indique que le cobimetinib est principalement métabolisé́ et que son élimination rénale est minime.
• -La demi-vie d'élimination moyenne du cobimetinib à la suite d'une administration orale était de 43,6 heures (intervalle: 23,1 à 69,6 heures). Après administration du cobimetinib radiomarqué chez des sujets sains, la récupération moyenne de la réactivité était de 94,3%, 76,5% et 17,8% de la dose administrée étant respectivement excrétés dans les fèces et les urines. Le pourcentage du cobimetinib inchangé éliminé dans les fèces et les urines était respectivement de 6,6% et de 1,6%.
• +La demi-vie d'élimination moyenne du cobimetinib à la suite d'une administration orale était de 43,6 heures (intervalle: 23,1 à 69,6 heures). Après administration du cobimetinib radiomarqué chez des sujets sains, la récupération moyenne de la radioactivité était de 94,3%, 76,5% et 17,8% de la dose administrée étant respectivement excrétés dans les fèces et les urines. Le pourcentage du cobimetinib inchangé éliminé dans les fèces et les urines était respectivement de 6,6% et de 1,6%.
• -Aucune étude pharmacocinétique du cobimetinib n'a été menée chez des insuffisants hépatiques.
• +La pharmacocinétique du cobimétinib a été évaluée chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A), chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) et chez 10 sujets sains. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, l'exposition systémique après une dose unique de cobimétinib était comparable à celle observée chez les sujets sains. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, l'exposition était par contre diminuée (proportion des moyennes géométriques del'AUC0-∞ de 0,69 par rapport aux sujets sains). Ce fait n'est cependant pas considéré comme cliniquement significatif. C'est la raison pour laquelle aucun ajustement posologique n'est recommandé lorsque Cotellic est administré à des patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques «Instructions spéciales pour la posologie» et «Mises en garde et précautions, Modifications des valeurs hépatiques»).
• -Aucune étude spécifique n'a été menée chez l'animal afin d'évaluer l'effet du cobimetinib sur la fertilité.Lors des études toxicologiques après administrations répétées, des modifications dégénératives ont été observées dans les tissus des organes reproducteurs, dont un accroissement de l'apoptose et de la nécrose dans les corps jaunes et les vésicules séminales, les cellules épithéliales de l'épididyme et du vagin chez le rat et les cellules épithéliales de l'épididyme chez le chien. L'effet du cobimetinib sur la fertilité humaine n'est pas connu.
• +Aucune étude spécifique n'a été menée chez l'animal afin d'évaluer l'effet du cobimetinib sur la fertilité.
• +Lors des études toxicologiques après administrations répétées, des modifications dégénératives ont été observées dans les tissus des organes reproducteurs, dont un accroissement de l'apoptose et de la nécrose dans les corps jaunes et les vésicules séminales, les cellules épithéliales de l'épididyme et du vagin chez le rat et les cellules épithéliales de l'épididyme chez le chien. L'effet du cobimetinib sur la fertilité humaine n'est pas connu.
• -Septembre 2016.
• +Décembre 2016.