• -Principe actif: cobimetinib (sous forme de sel d'hémifumarate).
• -Excipients: lactosum, Excipiens pro compresso obducto.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés à 20 mg de cobimetinib (sous forme de sel d'hémifumarate).
• -
• +Principes actifs
• +Cobimetinibum (ut cobimetinibi hemifumaras).
• +Excipients
• +Noyau du comprimé
• +Cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum 36,5 mg, carmellosum natricum conexum, magnesii stearas.
• +Pelliculage
• +Poly (alcohol vinylicus), titanii dioxidum, macrogolum 3350, talcum.
• +Un comprimé contient 0,99 mg de sodium.
• +
• +
• -Posologie habituelle
• +Posologie usuelle
• -Durée du traitement
• -Le traitement par Cotellic doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
• -Prise retardée ou omission d'une dose
• -Si une dose est omise, elle peut être prise jusqu'à 12 heures avant la dose suivante afin de maintenir la fréquence d'administration à une prise par jour.
• -Vomissement
• -En cas de vomissement suite à l'administration de Cotellic, le patient concerné/la patiente concernée ne doit pas prendre de dose supplémentaire de Cotellic le même jour. Le traitement doit être poursuivi le lendemain de la façon prescrite.
• -Ajustements posologiques
• -Recommandations générales
• -Les ajustements posologiques de Cotellic sont indépendants de ceux de Zelboraf.
• -Les recommandations concernant Cotellic figurent dans cette rubrique; concernant les recommandations relatives aux ajustements posologiques de Zelboraf, il convient de tenir compte de l'information professionnelle complète de Zelboraf.
• +Ajustement de la posologie/titration
• +Les ajustements posologiques de Cotellic sont indépendants de ceux de Zelboraf. Les recommandations concernant Cotellic figurent dans cette rubrique; concernant les recommandations relatives aux ajustements posologiques de Zelboraf, il convient de tenir compte de l'information professionnelle complète de Zelboraf.
• -Tableau 1. Recommandations d'ajustements posologiques de Cotellic
• +Tableau 1: Recommandations d'ajustements posologiques de Cotellic
• -Recommandations d'ajustements posologiques de Cotellic en cas de réactions médicamenteuses indésirables spécifiques
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• -Tableau 2. Recommandations d'ajustements posologiques de Cotellic chez les patients présentant une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par rapport aux valeurs initiales
• +Tableau 2: Recommandations d'ajustements posologiques de Cotellic chez les patients présentant une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par rapport aux valeurs initiales
• -Asymptomatique ≥50% (ou 40–49% et diminution absolue par rapport aux valeurs initiales <10%) Poursuivre le traitement à la même posologie N/A N/A
• -<40% (ou 40–49% et diminution absolue par rapport aux valeurs initiales ≥10%) Interrompre le traitement pendant 2 semaines Diminution absolue par rapport aux valeurs initiales <10% 1re survenue: 40 mg
• +Asymptomatique ≥50% (ou 40 – 49% et diminution absolue par rapport aux valeurs initiales <10%) Poursuivre le traitement à la même posologie N/A N/A
• +<40% (ou 40 – 49% et diminution absolue par rapport aux valeurs initiales ≥10%) Interrompre le traitement pendant 2 semaines Diminution absolue par rapport aux valeurs initiales <10% 1re survenue: 40 mg
• -Rhabdomyolyse ou élévation symptomatique de la CPK:
• +Rhabdomyolyse ou élévation symptomatique de la CPK
• -Élévation asymptomatique de la CPK:
• -Grade ≤3: une modification ou une interruption de l'administration de Cotellic n'est pas nécessaire en cas d'élévation asymptomatique de la créatine phosphokinase (CPK) de grade ≤3 (voir rubriques «Effets indésirables et Anomalies biologiques»).
• -Le traitement par Zelboraf peut également être poursuivi si cliniquement indiqué. L'information professionnelle complète de Zelboraf contient de plus amples informations.
• +Élévation asymptomatique de la CPK
• +Grade ≤3: une modification ou une interruption de l'administration de Cotellic n'est pas nécessaire en cas d'élévation asymptomatique de la créatine phosphokinase (CPK) de grade ≤3 (voir rubriques «Effets indésirables et Anomalies biologiques»). Le traitement par Zelboraf peut également être poursuivi si cliniquement indiqué. L'information professionnelle complète de Zelboraf contient de plus amples informations.
• -Une photosensibilité de grade ≤2 (tolérable) doit être prise en charge par un traitement symptomatique. En cas de photosensibilité de grade 2 (intolérable) ou de grade ≥3, Cotellic doit être suspendu jusqu'à la résolution à un grade ≤1. Le traitement par Zelboraf doit également être suspendu conformément à l'information professionnelle complète de Zelboraf. Le traitement peut être réinstauré sans modification de la dose de Cotellic. La dose de Zelboraf doit être réduite, si cliniquement indiqué. L'information professionnelle complète de Zelboraf contient de plus amples informations.
• +Une photosensibilité de grade ≤2 (tolérable) doit être prise en charge par un traitement symptomatique.
• +En cas de photosensibilité de grade 2 (intolérable) ou de grade ≥3, Cotellic doit être suspendu jusqu'à la résolution à un grade ≤1. Le traitement par Zelboraf doit également être suspendu conformément à l'information professionnelle complète de Zelboraf. Le traitement peut être réinstauré sans modification de la dose de Cotellic. La dose de Zelboraf doit être réduite, si cliniquement indiqué. L'information professionnelle complète de Zelboraf contient de plus amples informations.
• -Instructions spéciales pour la posologie
• -Insuffisance hépatique
• +Durée du traitement
• +Le traitement par Cotellic doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Insuffisance rénale
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Prise retardée
• +Prise retardé ou omission d'une dose
• +Si une dose est omise, elle peut être prise jusqu'à 12 heures avant la dose suivante afin de maintenir la fréquence d'administration à une prise par jour.
• +Vomissement
• +En cas de vomissement suite à l'administration de Cotellic, le patient concerné/la patiente concernée ne doit pas prendre de dose supplémentaire de Cotellic le même jour. Le traitement doit être poursuivi le lendemain de la façon prescrite.
• +Mode d'administration
• +À avaler.
• -Cotellic est contre-indiqué chez les patients avec une hypersensibilité connue au cobimetinib ou à l'un des autres composants.
• +Cotellic est contre-indiqué chez les patients avec une hypersensibilité connue au cobimétinib ou à l'un des autres composants.
• -Traitement par de puissants inhibiteurs du CYP 3A4
• -Il faut s'attendre à une forte augmentation des concentrations du cobimetinib en présence de puissants inhibiteurs du CYP 3A4 (voir rubrique «Interactions»). L'administration concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A n'est par conséquent pas recommandée.
• +Traitement par de puissants inhibiteurs du CYP3A4
• +Il faut s'attendre à une forte augmentation des concentrations du cobimétinib en présence de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (voir rubrique «Interactions»). L'administration concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A n'est par conséquent pas recommandée.
• +Intolérance au lactose
• +Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Teneur en sodium par comprimé
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +
• -Effets de médicaments concomitants sur le cobimetinib
• +Effets du cobimétinib sur d'autres médicaments
• +Substrats du CYP:
• +Des données in vitro indiquent que le cobimétinib est un inhibiteur du CYP3A et du CYP2D6. Une étude clinique d'interaction médicamenteuse menée chez des patients cancéreux a montré que la présence du cobimétinib n'altérait pas la concentration plasmatique du midazolam (un substrat sensible du CYP3A) et du dextrométhorphane (un substrat sensible du CYP2D6). Le cobimétinib peut donc être administré avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A ou du CYP2D6.
• +Autres agents anti-cancéreux
• +Zelboraf:
• +Aucun signe d'interaction médicamenteuse cliniquement significative entre Cotellic et Zelboraf n'a été observé chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique.
• +Effets du cobimétinib sur les systèmes de transport de médicaments
• +Des données in vitro suggèrent que le cobimétinib inhibe faiblement à moyennement la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et qu'il inhibe faiblement l'OATP1B1, l'OATP1B3 et l'OCT1. La pertinence clinique de ces découvertes n'a pas été évaluée.
• +Le cobimétinib n'est pas un inhibiteur de la P-gp, de l'OAT1, de l'OAT3 ou de l'OCT2. Il est improbable que le cobimétinib exerce une influence sur le captage hépatique ou l'élimination rénale de médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs.
• +Lors de l'utilisation des doses de cobimétinib recommandées, aucune interaction cliniquement significative avec d'autres médicaments dont la pharmacocinétique est susceptible d'être influencée par l'inhibition de ces transporteurs ne devrait survenir (p.ex. statines).
• +Effets des systèmes de transport de médicaments sur le cobimétinib
• +Des études in vitro ont montré que le cobimétinib est un substrat, mais pas un inhibiteur, de la glycoprotéine P (P-gp). Des études in vitro ont également montré que le cobimétinib n'est pas un substrat de la BCRP (Breast Cancer Resistant Protein), mais un inhibiteur faible à modéré de celle-ci.
• +Des études in vitro ont montré que le cobimétinib n'est pas un substrat des transporteurs OATP1B1, OATP1B3 et OCT1 intervenant dans le captage hépatique, mais les inhibe faiblement.
• +La pertinence clinique de ces découvertes n'a pas été évaluée.
• +Effet d'autres médicaments sur le cobimétinib
• -Le cobimetinib est métabolisé par le CYP3A; l'aire sous la courbe du cobimetinib a été augmentée de sept fois environ en présence d'un puissant inhibiteur du CYP3A (itraconazole) chez des sujets sains. L'administration concomitante des inhibiteurs et des inducteurs puissants de CYP3A4/5 doit donc être évitée. La prudence est de rigueur lorsque le cobimetinib est administré en association à un inhibiteur ou à un inducteur modéré de CYP3A.
• +Le cobimétinib est métabolisé par le CYP3A; l'aire sous la courbe du cobimétinib a été augmentée de sept fois environ en présence d'un puissant inhibiteur du CYP3A (itraconazole) chez des sujets sains. L'administration concomitante des inhibiteurs et des inducteurs puissants de CYP3A4/5 doit donc être évitée. La prudence est de rigueur lorsque le cobimétinib est administré en association à un inhibiteur ou à un inducteur modéré de CYP3A.
• -L'administration concomitante d'un inhibiteur de la pompe à protons ne modifie pas la pharmacocinétique du cobimetinib. Le cobimetinib a été administré en présence de rabéprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) à des sujets sains dans le but de déterminer l'effet d'une augmentation du pH gastrique. Une augmentation du pH gastrique n'a pas affecté l'absorption du cobimetinib.
• -Effets du cobimetinib sur des médicaments concomitants
• -Substrats du CYP:
• -Des données in vitro indiquent que le cobimetinib est un inhibiteur du CYP3A et du CYP2D6. Une étude clinique d'interaction médicamenteuse menée chez des patients cancéreux a montré que la présence du cobimetinib n'altérait pas la concentration plasmatique du midazolam (un substrat sensible du CYP3A) et du dextrométhorphane (un substrat sensible du CYP2D6). Le cobimetinib peut donc être administré avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A ou du CYP2D6.
• -Autres agents anti-cancéreux
• -Zelboraf:
• -Aucun signe d'interaction médicamenteuse cliniquement significative entre Cotellic et Zelboraf n'a été observé chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique.
• -Effets des systèmes de transport de médicaments sur le cobimétinib
• -Des études in vitro ont montré que le cobimetinib est un substrat, mais pas un inhibiteur, de la glycoprotéine P (P-gp). Des études in vitro ont également montré que le cobimetinib n'est pas un substrat de la BCRP (Breast Cancer Resistant Protein), mais un inhibiteur faible à modéré de celle-ci. Des études in vitro ont montré que le cobimetinib n'est pas un substrat des transporteurs OATP1B1, OATP1B3 et OCT1 intervenant dans le captage hépatique, mais les inhibe faiblement.
• -La pertinence clinique de ces découvertes n'a pas été évaluée.
• -Effets du cobimétinib sur les systèmes de transport de médicaments
• -Des données in vitro suggèrent que le cobimétinib inhibe faiblement à moyennement la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et qu'il inhibe faiblement l'OATP1B1, l'OATP1B3 et l'OCT1. La pertinence clinique de ces découvertes n'a pas été évaluée.
• -Le cobimétinib n'est pas un inhibiteur de la P-gp, de l'OAT1, de l'OAT3 ou de l'OCT2. Il est improbable que le cobimétinib exerce une influence sur le captage hépatique ou l'élimination rénale de médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs.
• -Lors de l'utilisation des doses de cobimetinib recommandées, aucune interaction cliniquement significative avec d'autres médicaments dont la pharmacocinétique est susceptible d'être influencée par l'inhibition de ces transporteurs ne devrait survenir (p.ex. statines).
• -Les comprimés pelliculés contiennent du lactose.
• +L'administration concomitante d'un inhibiteur de la pompe à protons ne modifie pas la pharmacocinétique du cobimétinib. Le cobimétinib a été administré en présence de rabéprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) à des sujets sains dans le but de déterminer l'effet d'une augmentation du pH gastrique. Une augmentation du pH gastrique n'a pas affecté l'absorption du cobimétinib.
• -Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Cotellic chez la femme enceinte. Administré à des rates gestantes, le cobimetinib a induit une mortalité embryonnaire et des malformations fœtales des gros vaisseaux et du crâne à des expositions cliniquement pertinentes (voir rubrique «Données précliniques, tératogénicité»). Cotellic ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Cotellic chez la femme enceinte. Administré à des rates gestantes, le cobimétinib a induit une mortalité embryonnaire et des malformations fœtales des gros vaisseaux et du crâne à des expositions cliniquement pertinentes (voir rubrique «Données précliniques, tératogénicité»). Cotellic ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• -Aucune étude concernant l'effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée.
• -Des troubles visuels ont été rapportés chez certains patients traités par Cotellic lors des essais cliniques (voir rubriques «Mises en garde et précautions, Rétinopathie séreuse» et «Effets indésirables»).
• -En présence d'une altération de la vision, il convient de vérifier avec le patient si la conduite de véhicules et l'utilisation de machines est conseillée.
• +Aucune étude concernant l'effet sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines n'a été effectuée.
• +Des troubles visuels ont été rapportés chez certains patients traités par Cotellic lors des essais cliniques (voir rubriques «Mises en garde et précautions, Rétinopathie séreuse» et «Effets indésirables»). En présence d'une altération de la vision, il convient de vérifier avec le patient si la conduite de véhicules et l'utilisation de machines est conseillée.
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -b nombre combiné, incluant hémorragies cérébrales, hémorragies du tractus gastro-intestinal, hémorragies du système reproducteur et hématurie
• +b nombre combiné, incluant hémorragies cérébrales, hémorragies du tractus gastro-intestinal, hémorragies du système reproducteur et hématurie.
• -La majorité des évènements ont été́ de grade 1 ou 2, non graves (12% des patients dans le bras Cotellic plus Zelboraf versus 7% des patients dans le bras placebo plus Zelboraf). La plupart des cas étaient réversibles ou même réversibles sans modification de la posologie de Cotellic. Des évènements de grades 3 à 4 ont été́ observés chez 1% des patients dans chaque bras (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +La majorité des évènements ont été́ de grade 1 ou 2, non graves (12% des patients dans le bras Cotellic plus Zelboraf versus 7% des patients dans le bras placebo plus Zelboraf). La plupart des cas étaient réversibles ou même réversibles sans modification de la posologie de Cotellic.
• +Des évènements de grades 3 à 4 ont été́ observés chez 1% des patients dans chaque bras (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Aucun cas de surdosage chez l'homme n'a été rapporté au cours des essais cliniques. En cas de suspicion de surdosage, l'administration de Cotellic doit être suspendue, et un traitement symptomatique doit être instauré. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage en Cotellic.
• +Aucun cas de surdosage chez l'homme n'a été rapporté au cours des essais cliniques.
• +Traitement
• +En cas de suspicion de surdosage, l'administration de Cotellic doit être suspendue, et un traitement symptomatique doit être instauré. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage en Cotellic.
• -Code ATC: L01XE38
• -Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Code ATC
• +L01XE38
• +Mécanisme d'action
• -·Dans le bras d'étude sous Cotellic et Zelboraf, l'OS médiane était de 22,3 mois (20,3 – a.i.d) contre 17,4 mois (15,0–19,8) dans le bras témoin avec Zelboraf et le placebo. Le HR pour l'OS était de 0,70 (IC à 95%: 0,55–0,90; log-rank p = 0,005e) en faveur du bras d'étude sous Cotellic et Zelboraf.
• +·Dans le bras d'étude sous Cotellic et Zelboraf, l'OS médiane était de 22,3 mois (20,3 – a. i.d) contre 17,4 mois (15,0 – 19,8) dans le bras témoin avec Zelboraf et le placebo. Le HR pour l'OS était de 0,70 (IC à 95%: 0,55 – 0,90; log-rank p = 0,005e) en faveur du bras d'étude sous Cotellic et Zelboraf.
• -Les résultats chez la population naïve de traitement par i-BRAF de l'étude NO25395 étaient généralement cohérents avec ceux de l'essai GO28141.
• -Le taux de réponse objective a été de 87% chez les patients naïfs de traitement par i-BRAF (n=63), dont 16% ont présenté une réponse complète. La durée médiane de la réponse a été de 14,3 mois. La PFS médiane a été de 13,8 mois chez les patients naïfs de traitement par i-BRAF, avec une durée médiane de suivi de 20,6 mois.
• +Les résultats chez la population naïve de traitement par i-BRAF de l'étude NO25395 étaient généralement cohérents avec ceux de l'essai GO28141. Le taux de réponse objective a été de 87% chez les patients naïfs de traitement par i-BRAF (n=63), dont 16% ont présenté une réponse complète. La durée médiane de la réponse a été de 14,3 mois. La PFS médiane a été de 13,8 mois chez les patients naïfs de traitement par i-BRAF, avec une durée médiane de suivi de 20,6 mois.
• -Les paramètres pharmacocinétiques (PC) du cobimetinib ont été caractérisés chez des patients cancéreux et des volontaires sains dans des études de phase I.
• +Les paramètres pharmacocinétiques (PC) du cobimétinib ont été caractérisés chez des patients cancéreux et des volontaires sains dans des études de phase I.
• -Le taux d'absorption du cobimetinib était modéré avec un Tmax médian de 2,4 h à la suite de l'administration orale de 60 mg chez des patients cancéreux. La Cmax et l'AUC0-24 moyenne à l'état d'équilibre étaient respectivement de 273 ng/ml et 4340 ng*h/ml. Le rapport d'accumulation moyen à l'état d'équilibre était de 2,4 fois.
• -La pharmacocinétique du cobimetinib était linéaire pour des doses comprises entre ~3.5 mg et 100 mg.
• -La biodisponibilité́ absolue du cobimetinib était de 45,9% (IC à 90%: 39,7%, 53,1%) chez des sujets sains. Une étude de l'équilibre de masse chez l'homme a été menée chez des sujets sains et a montré que le cobimetinib était principalement métabolisé et éliminé dans les fèces. La fraction absorbée était de ~88%, indiquant une absorption élevée avec un métabolisme de premier passage significatif.
• -La pharmacocinétique du cobimetinib n'a pas été modifiée à la suite de son administration avec un repas riche en lipides comparativement à son administration à jeun chez des sujets sains. Le cobimetinib peut être pris au cours ou en dehors des repas, car la présence d'aliments ne modifie pas sa pharmacocinétique.
• +Le taux d'absorption du cobimétinib était modéré avec un Tmax médian de 2,4 h à la suite de l'administration orale de 60 mg chez des patients cancéreux. La Cmax et l'AUC0-24 moyenne à l'état d'équilibre étaient respectivement de 273 ng/ml et 4340 ng*h/ml. Le rapport d'accumulation moyen à l'état d'équilibre était de 2,4 fois.
• +La pharmacocinétique du cobimétinib était linéaire pour des doses comprises entre ~3,5 mg et 100 mg.
• +La biodisponibilité́ absolue du cobimétinib était de 45,9% (IC à 90%: 39,7%, 53,1%) chez des sujets sains. Une étude de l'équilibre de masse chez l'homme a été menée chez des sujets sains et a montré que le cobimétinib était principalement métabolisé et éliminé dans les fèces. La fraction absorbée était de ~88%, indiquant une absorption élevée avec un métabolisme de premier passage significatif.
• +La pharmacocinétique du cobimétinib n'a pas été modifiée à la suite de son administration avec un repas riche en lipides comparativement à son administration à jeun chez des sujets sains. Le cobimétinib peut être pris au cours ou en dehors des repas, car la présence d'aliments ne modifie pas sa pharmacocinétique.
• -Le cobimetinib est lié à 94,8% aux protéines plasmatiques humaines in vitro. Aucune liaison préférentielle aux érythrocytes humains n'a été observée (rapport sang/plasma: 0,93).
• +Le cobimétinib est lié à 94,8% aux protéines plasmatiques humaines in vitro. Aucune liaison préférentielle aux érythrocytes humains n'a été observée (rapport sang/plasma: 0,93).
• -Le cobimetinib et ses métabolites ont été caractérisés lors d'une étude d'équilibre de masse chez des sujets sains.
• -En moyenne, 94% de la dose ont été récupérés en 17 jours. Le cobimetinib a été principalement métabolisé et éliminé́ dans les fèces; il n'y avait pas de métabolite prédominant.
• -L'oxydation par les CYP3A et la glucuronidation par l'UGT2B7 apparaissent être les voies majeures du métabolisme du cobimetinib. Le cobimetinib est la fraction prédominante dans le plasma. De plus, aucun métabolite oxydatif représentant plus de 10% de radioactivité́ circulante totale ou métabolite spécifiquement humain n'a été́ décelé dans le plasma. La substance active inchangée présente dans les fèces et l'urine représentait respectivement 6,6% et 1,6% de la dose administrée, ce qui indique que le cobimetinib est principalement métabolisé́ et que son élimination rénale est minime.
• +Le cobimétinib et ses métabolites ont été caractérisés lors d'une étude d'équilibre de masse chez des sujets sains.
• +En moyenne, 94% de la dose ont été récupérés en 17 jours. Le cobimétinib a été principalement métabolisé et éliminé́ dans les fèces; il n'y avait pas de métabolite prédominant.
• +L'oxydation par les CYP3A et la glucuronidation par l'UGT2B7 apparaissent être les voies majeures du métabolisme du cobimétinib. Le cobimétinib est la fraction prédominante dans le plasma. De plus, aucun métabolite oxydatif représentant plus de 10% de radioactivité́ circulante totale ou métabolite spécifiquement humain n'a été́ décelé dans le plasma. La substance active inchangée présente dans les fèces et l'urine représentait respectivement 6,6% et 1,6% de la dose administrée, ce qui indique que le cobimétinib est principalement métabolisé́ et que son élimination rénale est minime.
• -La demi-vie d'élimination moyenne du cobimetinib à la suite d'une administration orale était de 43,6 heures (intervalle: 23,1 à 69,6 heures). Après administration du cobimetinib radiomarqué chez des sujets sains, la récupération moyenne de la radioactivité était de 94,3%, 76,5% et 17,8% de la dose administrée étant respectivement excrétés dans les fèces et les urines. Le pourcentage du cobimetinib inchangé éliminé dans les fèces et les urines était respectivement de 6,6% et de 1,6%.
• +La demi-vie d'élimination moyenne du cobimétinib à la suite d'une administration orale était de 43,6 heures (intervalle: 23,1 à 69,6 heures). Après administration du cobimétinib radiomarqué chez des sujets sains, la récupération moyenne de la radioactivité était de 94,3%, 76,5% et 17,8% de la dose administrée étant respectivement excrétés dans les fèces et les urines. Le pourcentage du cobimétinib inchangé éliminé dans les fèces et les urines était respectivement de 6,6% et de 1,6%.
• -Sur la base d'une analyse de pharmacocinétique de population, le sexe, l'ethnicité, le score ECOG initial, une insuffisance rénale légère et modérée n'ont pas affecté les propriétés pharmacocinétiques du cobimetinib. L'âge et le poids corporel initiaux ont été identifiés comme des covariables statistiquement significatives respectivement sur la clairance du cobimetinib et le volume de distribution. Cependant, une analyse de sensibilité suggère qu'aucune de ces covariables n'a eu d'impact cliniquement significatif sur l'exposition à l'état d'équilibre.
• +Sur la base d'une analyse de pharmacocinétique de population, le sexe, l'ethnicité, le score ECOG initial, une insuffisance rénale légère et modérée n'ont pas affecté les propriétés pharmacocinétiques du cobimétinib. L'âge et le poids corporel initiaux ont été identifiés comme des covariables statistiquement significatives respectivement sur la clairance du cobimétinib et le volume de distribution. Cependant, une analyse de sensibilité suggère qu'aucune de ces covariables n'a eu d'impact cliniquement significatif sur l'exposition à l'état d'équilibre.
• -L'exposition au cobimetinib n'a pas varié en fonction du sexe, selon une analyse de pharmacocinétique de population ayant inclus 210 femmes et 277 hommes.
• +L'exposition au cobimétinib n'a pas varié en fonction du sexe, selon une analyse de pharmacocinétique de population ayant inclus 210 femmes et 277 hommes.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +La pharmacocinétique du cobimétinib a été évaluée chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A), chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) et chez 10 sujets sains. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, l'exposition systémique après une dose unique de cobimétinib était comparable à celle observée chez les sujets sains. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, l'exposition était par contre diminuée (proportion des moyennes géométriques de l'AUC0-∞ de 0,69 par rapport aux sujets sains). Ce fait n'est cependant pas considéré comme cliniquement significatif. C'est la raison pour laquelle aucun ajustement posologique n'est recommandé lorsque Cotellic est administré à des patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques «Instructions spéciales pour la posologie» et «Mises en garde et précautions, Modifications des valeurs hépatiques»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Sur la base des données précliniques et de l'étude d'équilibre de masse chez l'homme, le cobimétinib est principalement métabolisé et son élimination rénale est minime. Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été menée chez des patients insuffisants rénaux.
• +Une analyse de pharmacocinétique de population utilisant des données provenant de 151 patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [CLCR] de 60 à moins de 90 ml/min), 48 patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLCR de 30 à moins de 60 ml/min) et 286 patients dont la fonction rénale était normale (CLCR supérieure ou égale à 90 ml/min) a montré que la CLCR n'avait pas d'influence significative sur l'exposition au cobimétinib.
• +Une insuffisance rénale légère à modérée n'influence pas l'exposition au cobimétinib, sur la base de l'analyse de pharmacocinétique de population. La nécessité éventuelle des ajustements posologiques chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ne peut être déterminée en raison de données limitées.
• +
• -L'exposition au cobimetinib n'a pas varié en fonction de l'âge, selon une analyse de pharmacocinétique de population ayant inclus 133 patients âgés de ≥65 ans.
• -Insuffisance rénale
• -Sur la base des données précliniques et de l'étude d'équilibre de masse chez l'homme, le cobimetinib est principalement métabolisé et son élimination rénale est minime. Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été menée chez des patients insuffisants rénaux.
• -Une analyse de pharmacocinétique de population utilisant des données provenant de 151 patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [CLCR] de 60 à moins de 90 ml/min), 48 patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLCR de 30 à moins de 60 ml/min) et 286 patients dont la fonction rénale était normale (CLCR supérieure ou égale à 90 ml/min) a montré que la CLCR n'avait pas d'influence significative sur l'exposition au cobimetinib.
• -Une insuffisance rénale légère à modérée n'influence pas l'exposition au cobimetinib, sur la base de l'analyse de pharmacocinétique de population. La nécessité éventuelle des ajustements posologiques chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ne peut être déterminée en raison de données limitées.
• -Insuffisance hépatique
• -La pharmacocinétique du cobimétinib a été évaluée chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A), chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) et chez 10 sujets sains. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, l'exposition systémique après une dose unique de cobimétinib était comparable à celle observée chez les sujets sains. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, l'exposition était par contre diminuée (proportion des moyennes géométriques del'AUC0-∞ de 0,69 par rapport aux sujets sains). Ce fait n'est cependant pas considéré comme cliniquement significatif. C'est la raison pour laquelle aucun ajustement posologique n'est recommandé lorsque Cotellic est administré à des patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques «Instructions spéciales pour la posologie» et «Mises en garde et précautions, Modifications des valeurs hépatiques»).
• -
• +L'exposition au cobimétinib n'a pas varié en fonction de l'âge, selon une analyse de pharmacocinétique de population ayant inclus 133 patients âgés de ≥65 ans.
• -In vitro, le cobimetinib a induit une inhibition modérée du canal ionique hERG, (CI50 = 0,5 μM [266 ng/ml]), qui a été environ 18 fois plus élevée qu'aux concentrations plasmatiques maximales [Cmax] avec la dose de 60 mg (Cmax non liée = 14 ng/ml [0,03 μM]).
• -De plus, l'étude pharmacologique préclinique relative à la sécurité cardiovasculaire chez le chien n'a pas mis en évidence d'allongement de l'intervalle QT, à une exposition toutefois infrathérapeutique. Dans l'expérimentation in vitro, l'association de vémurafénib plus 0,3 μM de cobimétinib a réduit le hERG-IC50 du vémurafénib de moitié, ce qui suggère un effet additif.
• -Toxicité après administrations répétées
• -Dans des études relatives à la toxicité après administrations répétées chez le chien et le rat, des modifications dégénératives, généralement réversibles, ont été observées dans différents organes-cibles à des concentrations plasmatiques inférieures aux concentrations cliniquement efficaces. Il s'agit du foie (nécrose hépatocellulaire centrolobulaire et hypertrophie hépatocellulaire périportale), des reins (dilatation tubulaire corticale et nécrose papillaire), du système hématopoïétique (apoptose dans la moelle osseuse), du tractus gastro-intestinal (dégénérescence de l'épithélium/nécrose), de la peau (nécrose, acanthose), des tissus lymphatiques (thymus, rate, ganglions lymphatiques),de la glande surrénale (dégénérescence corticale), du cœur (cardiomyopathie), des ovaires et du vagin. Le foie et la moelle osseuse ont également été identifiés comme organes-cibles pour le vérumafenib, c'est pourquoi une toxicité accrue peut apparaître en cas d'administration concomitante du cobimetinib et du vérumafénib. Il est probable que cela soit important pour l'homme et a en partie aussi été confirmée par des résultats cliniques.
• -Carcinogénicité
• -Aucune étude du potentiel cancérogène du cobimetinib n'a été menée.
• -
• +In vitro, le cobimétinib a induit une inhibition modérée du canal ionique hERG, (CI50 = 0,5 μM [266 ng/ml]), qui a été environ 18 fois plus élevée qu'aux concentrations plasmatiques maximales [Cmax] avec la dose de 60 mg (Cmax non liée = 14 ng/ml [0,03 μM]). De plus, l'étude pharmacologique préclinique relative à la sécurité cardiovasculaire chez le chien n'a pas mis en évidence d'allongement de l'intervalle QT, à une exposition toutefois infrathérapeutique. Dans l'expérimentation in vitro, l'association de vémurafénib plus 0,3 μM de cobimétinib a réduit le hERG-IC50 du vémurafénib de moitié, ce qui suggère un effet additif.
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• +Dans des études relatives à la toxicité après administrations répétées chez le chien et le rat, des modifications dégénératives, généralement réversibles, ont été observées dans différents organes-cibles à des concentrations plasmatiques inférieures aux concentrations cliniquement efficaces. Il s'agit du foie (nécrose hépatocellulaire centrolobulaire et hypertrophie hépatocellulaire périportale), des reins (dilatation tubulaire corticale et nécrose papillaire), du système hématopoïétique (apoptose dans la moelle osseuse), du tractus gastro-intestinal (dégénérescence de l'épithélium/nécrose), de la peau (nécrose, acanthose), des tissus lymphatiques (thymus, rate, ganglions lymphatiques), de la glande surrénale (dégénérescence corticale), du cœur (cardiomyopathie), des ovaires et du vagin. Le foie et la moelle osseuse ont également été identifiés comme organes-cibles pour le vérumafenib, c'est pourquoi une toxicité accrue peut apparaître en cas d'administration concomitante du cobimétinib et du vérumafénib. Il est probable que cela soit important pour l'homme et a en partie aussi été confirmé par des résultats cliniques.
• -Les études standard de la génotoxicité du cobimetinib ont toutes été négatives.
• +Les études standard de la génotoxicité du cobimétinib ont toutes été négatives.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude du potentiel cancérogène du cobimétinib n'a été menée.
• +
• -Aucune étude spécifique n'a été menée chez l'animal afin d'évaluer l'effet du cobimetinib sur la fertilité.
• -Lors des études toxicologiques après administrations répétées, des modifications dégénératives ont été observées dans les tissus des organes reproducteurs, dont un accroissement de l'apoptose et de la nécrose dans les corps jaunes et les vésicules séminales, les cellules épithéliales de l'épididyme et du vagin chez le rat et les cellules épithéliales de l'épididyme chez le chien. L'effet du cobimetinib sur la fertilité humaine n'est pas connu.
• +Aucune étude spécifique n'a été menée chez l'animal afin d'évaluer l'effet du cobimétinib sur la fertilité.
• +Lors des études toxicologiques après administrations répétées, des modifications dégénératives ont été observées dans les tissus des organes reproducteurs, dont un accroissement de l'apoptose et de la nécrose dans les corps jaunes et les vésicules séminales, les cellules épithéliales de l'épididyme et du vagin chez le rat et les cellules épithéliales de l'épididyme chez le chien. L'effet du cobimétinib sur la fertilité humaine n'est pas connu.
• -Administré à des rates gestantes, le cobimetinib a induit une mortalité embryonnaire et des malformations fœtales des gros vaisseaux et du crâne à des expositions systémiques d'environ 0,9 à 1,4 fois l'exposition clinique plasmatique humaine selon l'AUC.
• -Autres
• -Le cobimetinib a présenté une phototoxicité in vitro, sans toutefois provoquer in vivo de modifications cutanées ou oculaires comme signe de phototoxicité chez le rat pigmenté.
• +Administré à des rates gestantes, le cobimétinib a induit une mortalité embryonnaire et des malformations fœtales des gros vaisseaux et du crâne à des expositions systémiques d'environ 0,9 à 1,4 fois l'exposition clinique plasmatique humaine selon l'AUC.
• +Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
• +Le cobimétinib a présenté une phototoxicité in vitro, sans toutefois provoquer in vivo de modifications cutanées ou oculaires comme signe de phototoxicité chez le rat pigmenté.
• -Élimination
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• -Remarques concernant le stockage
• -Ne pas conserver à une température supérieure à 30 °C. Tenir hors de portée des enfants.
• -Décembre 2016.
• +Mai 2020.