• -Cotellic est indiqué en association à vémurafénib dans le traitement de patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600.
• +Cotellic est indiqué en association au vémurafénib dans le traitement de adultes patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600.
• -Le traitement par Cotellic ne doit être initié et supervisé que par un médecin qualifié expérimenté dans le traitement des patients cancéreux.
• -Les patients traités par Cotellic en association à vémurafénib doivent être atteints d'un mélanome avec mutation BRAF V600 et le statut tumoral doit être confirmé par un test validé.
• -De plus, il convient de tenir compte de l'information professionnelle complète de vémurafénib qui est utilisé en association à Cotellic.
• -
• +Le traitement par Cotellic ne doit être initié et supervisé que par un médecin qualifié expérimenté dans le traitement des patients cancéreux. Veuillez tenir compte de l'information professionnelle de la préparation associée.
• +Les patients traités par Cotellic en association au vémurafénib doivent être atteints d'un mélanome avec mutation BRAF V600 et le statut tumoral doit être confirmé par un test validé.
• -Les ajustements posologiques de Cotellic sont indépendants de ceux de vémurafénib. Les recommandations concernant Cotellic figurent dans cette rubrique; concernant les recommandations relatives aux ajustements posologiques de vémurafénib, il convient de tenir compte de l'information professionnelle complète de vémurafénib.
• -La décision de réduire la dose de l'un des médicaments ou des deux doit être basée sur l'évaluation clinique.
• +Les ajustements posologiques de Cotellic sont indépendants de ceux de la préparation associée. Les recommandations concernant Cotellic figurent dans cette rubrique; concernant les recommandations relatives aux ajustements posologiques du vémurafénib, il convient de tenir compte de l'information professionnelle complète du vémurafénib.
• +La décision de réduire la dose de chaque médicament doit être basée sur l'évaluation clinique.
• -Grade 2 (intolérable) ou grade 3/4
• +Grade 2 (intolérable) ou grade 3 et 4
• -Interrompre le traitement par Cotellic. Il n'existe pas de données concernant l'efficacité d'un ajustement posologique de Cotellic lors d'événements hémorragiques. Procéder selon l'appréciation clinique lors de l'évaluation de la poursuite du traitement par Cotellic. Si une indication clinique correspondante est établie, l'administration de vémurafénib peut être poursuivie en cas d'interruption du traitement par Cotellic.
• +Interrompre le traitement par Cotellic. Il n'existe pas de données concernant l'efficacité d'un ajustement posologique de Cotellic lors d'événements hémorragiques. Procéder selon l'appréciation clinique lors de l'évaluation de la poursuite du traitement par Cotellic. Si une indication clinique correspondante est établie, l'administration de la préparation associée peut être poursuivie en cas d'interruption du traitement par Cotellic.
• -En cas de symptômes cardiaques attribués à Cotellic et qui ne s'améliorent pas après une interruption temporaire du traitement par Cotellic, un arrêt définitif du traitement par Cotellic doit être envisagé. En cas d'ajustement posologique de Cotellic, le traitement par vémurafénib peut être poursuivi (si cliniquement indiqué). Il convient dans ce cas de tenir compte de l'information professionnelle complète de vémurafénib.
• +En cas de symptômes cardiaques attribués à Cotellic et qui ne s'améliorent pas après une interruption temporaire du traitement par Cotellic, un arrêt définitif du traitement par Cotellic doit être envisagé. En cas d'ajustement posologique de Cotellic, le traitement par la préparation associée peut être poursuivi (si cliniquement indiqué); il convient dans ce cas de tenir compte de l'information professionnelle complète de la préparation associée.
• -Recommandations d'ajustements posologiques de Cotellic lors d'une utilisation en association à vémurafénib
• +Recommandations d'ajustements posologiques de Cotellic lors d'une utilisation en association au vémurafénib
• -Lors de modifications des valeurs hépatiques d'un grade ≤2, le traitement par Cotellic doit être poursuivi à la posologie prescrite. L'utilisation de vémurafénib peut également être poursuivie, si cliniquement indiqué; l'information professionnelle complète de vémurafénib contient de plus amples informations.
• -Grade 3: poursuite du traitement par Cotellic à la posologie prescrite. La dose de vémurafénib peut être réduite, si cliniquement indiqué. Veuillez tenir compte de l'information professionnelle complète de vémurafénib.
• -Grade 4: interruption du traitement par Cotellic. L'utilisation de vémurafénib doit également être interrompue conformément à l'information professionnelle complète de vémurafénib. Lorsque les modifications des valeurs hépatiques régressent jusqu'au grade ≤1 dans les 4 semaines, le traitement par Cotellic doit être repris à une dose réduite de 20 mg et le traitement par vémurafénib à une posologie cliniquement adaptée. Veuillez tenir compte de l'information professionnelle complète de vémurafénib.
• -Lorsque les modifications des valeurs hépatiques ne régressent pas jusqu'au grade ≤1 en l'espace de 4 semaines ou en cas de réapparitions de nouvelles modifications des valeurs hépatiques de grade 4, le traitement par Cotellic doit être arrêté définitivement. L'utilisation de vémurafénib doit également être arrêtée définitivement conformément à l'information professionnelle complète de vémurafénib.
• +Lors de modifications des valeurs hépatiques d'un grade ≤2, le traitement par Cotellic doit être poursuivi à la posologie prescrite. L'utilisation du vémurafénib peut également être poursuivie, si cliniquement indiqué; l'information professionnelle complète du vémurafénib contient de plus amples informations.
• +Grade 3: poursuite du traitement par Cotellic à la posologie prescrite. La dose de vémurafénib peut être réduite, si cliniquement indiqué. Veuillez tenir compte de l'information professionnelle complète du vémurafénib.
• +Grade 4: interruption du traitement par Cotellic. L'utilisation du vémurafénib doit également être interrompue conformément à l'information professionnelle complète du vémurafénib. Lorsque les modifications des valeurs hépatiques régressent jusqu'au grade ≤1 dans les 4 semaines, le traitement par Cotellic doit être repris à une dose réduite de 20 mg et le traitement par le vémurafénib à une posologie cliniquement adaptée. Veuillez tenir compte de l'information professionnelle complète du vémurafénib.
• +Lorsque les modifications des valeurs hépatiques ne régressent pas jusqu'au grade ≤1 en l'espace de 4 semaines ou en cas de réapparitions de nouvelles modifications des valeurs hépatiques de grade 4, le traitement par Cotellic doit être arrêté définitivement. L'utilisation du vémurafénib doit également être arrêtée définitivement conformément à l'information professionnelle complète du vémurafénib.
• -Interrompre le traitement par Cotellic. Si la gravité du trouble s'est améliorée d'au moins un degré de sévérité en l'espace de 4 semaines et en présence d'une indication clinique correspondante, poursuivre le traitement par Cotellic avec une dose diminuée de 20 mg. Si une indication clinique correspondante est établie, l'administration de vémurafénib peut être poursuivie lors de l'ajustement du traitement par Cotellic. Si les taux élevés de CPK ne régressent pas jusqu'à un grade ≤3 dans les 4 semaines suivant l'arrêt de l'administration, le traitement par Cotellic doit être arrêté définitivement.
• +Interrompre le traitement par Cotellic. Si la gravité du trouble s'est améliorée d'au moins un degré de sévérité en l'espace de 4 semaines et en présence d'une indication clinique correspondante, poursuivre le traitement par Cotellic avec une dose diminuée de 20 mg. Si une indication clinique correspondante est établie, l'administration de la préparation associée peut être poursuivie lors de l'ajustement du traitement par Cotellic. Si les taux élevés de CPK ne régressent pas jusqu'à un grade ≤3 dans les 4 semaines suivant l'arrêt de l'administration, le traitement par Cotellic doit être arrêté définitivement.
• -Grade ≤3: une modification ou une interruption de l'administration de Cotellic n'est pas nécessaire en cas d'élévation asymptomatique de la créatine phosphokinase (CPK) de grade ≤3 (voir rubriques «Effets indésirables et Anomalies biologiques»). Le traitement par vémurafénib peut également être poursuivi si cliniquement indiqué. L'information professionnelle complète de vémurafénib contient de plus amples informations.
• -Grade 4: interrompre le traitement par Cotellic. En cas d'amélioration vers un grade ≤3 en l'espace de 4 semaines et en présence d'une indication clinique correspondante, poursuivre le traitement par Cotellic avec une dose diminuée de 20 mg. Si une indication clinique correspondante est établie, l'administration de vémurafénib peut être poursuivie lors de l'ajustement du traitement par Cotellic. Si les taux élevés de CPK ne régressent pas jusqu'à un grade ≤3 dans les 4 semaines suivant l'arrêt de l'administration, le traitement par Cotellic doit être arrêté définitivement.
• +Grade ≤3: une modification ou une interruption de l'administration de Cotellic n'est pas nécessaire en cas d'élévation asymptomatique de la créatine phosphokinase (CPK) de grade ≤3 (voir rubriques «Effets indésirables et Anomalies biologiques»). Le traitement par le vémurafénib peut également être poursuivi si cliniquement indiqué. L'information professionnelle complète du vémurafénib contient de plus amples informations.
• +Grade 4: interrompre le traitement par Cotellic. En cas d'amélioration vers un grade ≤3 en l'espace de 4 semaines et en présence d'une indication clinique correspondante, poursuivre le traitement par Cotellic avec une dose diminuée de 20 mg. Si une indication clinique correspondante est établie, l'administration de la préparation associée peut être poursuivie lors de l'ajustement du traitement par Cotellic. Si les taux élevés de CPK ne régressent pas jusqu'à un grade ≤3 dans les 4 semaines suivant l'arrêt de l'administration, le traitement par Cotellic doit être arrêté définitivement.
• -En cas de photosensibilité de grade 2 (intolérable) ou de grade ≥3, Cotellic doit être suspendu jusqu'à la résolution à un grade ≤1. Le traitement par vémurafénib doit également être suspendu conformément à l'information professionnelle complète de vémurafénib. Le traitement peut être réinstauré sans modification de la dose de Cotellic. La dose de vémurafénib doit être réduite, si cliniquement indiqué. L'information professionnelle complète de vémurafénib contient de plus amples informations.
• +En cas de photosensibilité de grade 2 (intolérable) ou de grade ≥3, Cotellic doit être suspendu jusqu'à la résolution à un grade ≤1. Le traitement par le vémurafénib doit également être suspendu conformément à l'information professionnelle complète du vémurafénib. Le traitement peut être réinstauré sans modification de la dose de Cotellic. La dose de vémurafénib doit être réduite, si cliniquement indiqué. L'information professionnelle complète du vémurafénib contient de plus amples informations.
• -Des éruptions cutanées peuvent survenir avec Cotellic ou vémurafénib. La dose de Cotellic peut être soit suspendue soit réduite selon la symptomatologie clinique. La dose de vémurafénib peut également être soit suspendue soit réduite selon la symptomatologie clinique. L'information professionnelle complète de vémurafénib contient de plus amples informations.
• +Des éruptions cutanées peuvent survenir avec Cotellic ou le vémurafénib. La dose de Cotellic peut être soit suspendue soit réduite selon la symptomatologie clinique. La dose de vémurafénib peut également être soit suspendue soit réduite selon la symptomatologie clinique. L'information professionnelle complète du vémurafénib contient de plus amples informations.
• -·en cas d'éruption cutanée acnéiforme: suivre les recommandations générales d'ajustements posologiques de Cotellic du Tableau 1. L'administration de vémurafénib peut être poursuivie lorsque le traitement par Cotellic est modifié (si cliniquement indiqué). L'information professionnelle complète de vémurafénib contient de plus amples informations.
• -·en cas d'éruption cutanée non acnéiforme ou maculo-papuleuse: l'administration de Cotellic peut être poursuivie sans ajustement (si cliniquement indiqué). La posologie de vémurafénib peut être soit suspendue soit réduite, si cliniquement indiqué. L'information professionnelle complète de vémurafénib contient de plus amples informations.
• +·en cas d'éruption cutanée acnéiforme: suivre les recommandations générales d'ajustements posologiques de Cotellic du Tableau 1. L'administration du vémurafénib peut être poursuivie lorsque le traitement par Cotellic est modifié (si cliniquement indiqué). L'information professionnelle complète du vémurafénib contient de plus amples informations.
• +·en cas d'éruption cutanée non acnéiforme ou maculo-papuleuse: l'administration de Cotellic peut être poursuivie sans ajustement (si cliniquement indiqué). La posologie du vémurafénib peut être soit suspendue soit réduite, si cliniquement indiqué. L'information professionnelle complète du vémurafénib contient de plus amples informations.
• -Si l'intervalle QTc dépasse 500 ms au cours du traitement, se référer à l'information professionnelle du vémurafénib (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi») pour les mesures d'adaptations posologiques de vémurafénib. Aucune adaptation posologique de Cotellic n'est nécessaire lorsqu'il est pris en association au vémurafénib.
• +Si l'intervalle QTc dépasse 500 ms au cours du traitement, se référer à l'information professionnelle du vémurafénib (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi») pour les mesures d'adaptations posologiques du vémurafénib. Aucune adaptation posologique de Cotellic n'est nécessaire lorsqu'il est pris en association au vémurafénib.
• -Enfants et adolescents
• -La sécurité et l'efficacité de Cotellic n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents (<18 ans).
• +Population pédiatrique
• +L'utilisation de Cotellic n'est pas autorisée dans la population pédiatrique. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques «Efficacité clinique» et «Cinétique pour certains groupes de patients», mais aucune recommandation posologique ne peut être formulée.
• -Prise retardé ou omission d'une dose
• -Si une dose est omise, elle peut être prise jusqu'à 12 heures avant la dose suivante afin de maintenir la fréquence d'administration à une prise par jour.
• +Prise retardée ou omission d'une dose
• +Si une dose prévue de Cotellic a été omise, elle peut être prise jusqu'à 12 heures avant la dose suivante afin de maintenir la fréquence d'administration à une prise par jour.
• -Se référer également à l'information professionnelle complète de vémurafénib utilisé en association à Cotellic.
• +Veuillez consulter l'information professionnelle complète du produit associé.
• -Des modifications des valeurs hépatiques peuvent survenir lors de l'utilisation de Cotellic en association à vémurafénib, ainsi qu'en cas d'utilisation de vémurafénib en tant que monosubstance.
• +Des modifications des valeurs hépatiques peuvent survenir lors de l'utilisation de Cotellic en association au vémurafénib, ainsi qu'en cas d'utilisation du vémurafénib en tant que monosubstance.
• -Les modifications des valeurs hépatiques de grade 3 sous traitement par vémurafénib devraient être traitées par l'interruption du traitement ou par la réduction de la dose. Des modifications des valeurs hépatiques de grade 4 devraient être traitées par l'interruption du traitement, par la réduction de la dose ou l'arrêt du traitement tant par Cotellic que par vémurafénib (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi, ajustements posologiques»).
• +Les modifications des valeurs hépatiques de grade 3 sous traitement par le vémurafénib devraient être traitées par l'interruption du traitement ou par la réduction de la dose. Des modifications des valeurs hépatiques de grade 4 devraient être traitées par l'interruption du traitement, par la réduction de la dose ou l'arrêt du traitement tant par Cotellic que par le vémurafénib (voir rubriques «Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions, Recommandations d'ajustements posologiques de Cotellic lors d'une utilisation en association au vémurafénib (Modifications des valeurs hépatiques»).
• -Des cas de diarrhée grave et de grade ≥3 et ont été rapportés chez des patients traités avec Cotellic. Les diarrhées doivent être prises en charge par des agents anti-diarrhéiques et des soins de support. Pour les diarrhées de grade ≥3 qui apparaissent en dépit de soins de support, Cotellic et le vémurafénib doivent être interrompus jusqu'à ce que la diarrhée s'améliore à un grade ≤1. Si une diarrhée de grade ≥3 se reproduit, la dose de Cotellic et vémurafénib doit être réduite (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des cas de diarrhée grave et de grade ≥3 et ont été rapportés chez des patients traités avec Cotellic. Les diarrhées doivent être prises en charge par des agents anti-diarrhéiques et des soins de support. Pour les diarrhées de grade ≥3 qui apparaissent en dépit de soins de support, Cotellic et le vémurafénib doivent être interrompus jusqu'à ce que la diarrhée s'améliore à un grade ≤1. Si une diarrhée de grade ≥3 se reproduit, la dose de Cotellic et du vémurafénib doit être réduite (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Des élévations des taux de CPK de grades 3 et 4, y compris des élévations asymptomatiques au-dessus du niveau de base, sont également survenues chez des patients qui ont reçu Cotellic en association avec vémurafénib au cours d'études cliniques (voir rubrique «Effets indésirables, Études cliniques, Modifications des paramètres de laboratoire biologiques»). La durée médiane du délai jusqu'à la première apparition d'une élévation de la CPK de grade 3 ou 4 était de 16 jours (intervalle: de 11 jours à 10 mois); la durée médiane du délai jusqu'à la régression complète était de 16 jours (intervalle: de 2 jours à 15 mois).
• +Des élévations des taux de CPK de grades 3 et 4, y compris des élévations asymptomatiques au-dessus du niveau de base, sont également survenues chez des patients qui ont reçu Cotellic en association avec le vémurafénib au cours d'études cliniques (voir rubrique «Effets indésirables, Études cliniques, Modifications des paramètres de laboratoire biologiques»). La durée médiane du délai jusqu'à la première apparition d'une élévation de la CPK de grade 3 ou 4 était de 16 jours (intervalle: de 11 jours à 10 mois); la durée médiane du délai jusqu'à la régression complète était de 16 jours (intervalle: de 2 jours à 15 mois).
• -Traitement par de puissants inhibiteurs du CYP3A4
• -Il faut s'attendre à une forte augmentation des concentrations du cobimétinib en présence de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (voir rubrique «Interactions»). L'administration concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A n'est par conséquent pas recommandée.
• +Effets d'autres médicaments sur le cobimétinib
• +Le cobimétinib étant un substrat sensible du CYP3A, l'administration concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs du CYP3A peut modifier les concentrations du cobimétinib. L'administration concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A n'est pas recommandée. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs modérés du CYP3A et de cobimétinib (voir rubrique «Effet d'autres médicaments sur le cobimétinib»).
• -Aucun signe d'interaction médicamenteuse cliniquement significative entre Cotellic et vémurafénib n'a été observé chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique.
• +Aucun signe d'interaction médicamenteuse cliniquement significative entre Cotellic et le vémurafénib n'a été observé chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique.
• -Inhibiteurs du CYP3A (paragraphe «Mises en garde et précautions»)
• +Inhibiteurs du CYP3A (rubrique «Mises en garde et précautions»)
• +Contraception
• +Il faut utiliser deux méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement par Cotellic et pendant au moins trois mois après la fin de celui-ci.
• +
• -Il faut utiliser deux méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement par Cotellic et pendant au moins trois mois après l'arrêt du traitement.
• +Fertilité
• +L'effet du cobimétinib sur la fertilité humaine n'est pas connu. Aucune étude spécifique de fertilité n'a été réalisée chez l'animal avec Cotellic (voir rubrique «Données précliniques, Fertilité»).
• -Des troubles visuels ont été rapportés chez certains patients traités par Cotellic lors des essais cliniques (voir rubriques «Mises en garde et précautions, Rétinopathie séreuse» et «Effets indésirables»). En présence d'une altération de la vision, il convient de vérifier avec le patient si la conduite de véhicules et l'utilisation de machines est conseillée.
• +Des troubles visuels (p.ex. vision floue), une choriorétinopathie ou un décollement de la rétine ont été rapportés pendant le traitement par Cotellic (voir rubriques «Mises en garde et précautions, Rétinopathie séreuse» et «Effets indésirables»). En présence d'une altération de la vision, il convient de vérifier avec le patient si la conduite de véhicules et l'utilisation de machines est conseillée.
• -La sécurité de Cotellic en association avec vémurafénib a été évaluée chez 247 patients présentant un mélanome avancé porteurs d'une mutation BRAF V600 dans l'étude de GO28141.
• -Le délai médian de survenue des premiers évènements indésirables de grade ≥3 était de 0,6 mois dans le bras Cotellic plus vémurafénib versus 0,8 mois dans le bras placebo plus vémurafénib.
• -La sécurité de Cotellic en association avec vémurafénib a également été évaluée chez 129 patients présentant un mélanome avancé porteurs d'une mutation BRAF V600 dans l'étude NO25395. Le profil de tolérance observé dans l'étude NO25395 était conforme à celui de l'étude GO28141.
• -La liste ci-dessous récapitule les effets indésirables survenus chez les patients traités par Cotellic en association à vémurafénib au cours de l'étude de phase III. Les catégories suivantes de fréquence ont été utilisées: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1'000 à < 1/100), rares (≥1/10'000 à < 1/1'000), très rares (< 1/10'000).
• +Résumé du profil de sécurité
• +On estime qu'au total 376 patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique et porteurs d'une mutation BRAF-V600 ont reçu Cotellic en association au vémurafénib dans l'ensemble du programme de développement clinique de Cotellic.
• +La sécurité de Cotellic en association avec le vémurafénib a été évaluée chez 247 patients présentant un mélanome avancé porteurs d'une mutation BRAF V600 dans l'étude de GO28141.
• +Le délai médian de survenue des premiers évènements indésirables de grade ≥3 était de 0,6 mois dans le bras sous Cotellic plus vémurafénib versus 0,8 mois dans le bras sous placebo plus vémurafénib.
• +La sécurité de Cotellic en association avec le vémurafénib a également été évaluée chez 129 patients présentant un mélanome avancé porteurs d'une mutation BRAF V600 dans l'étude NO25395. Le profil de tolérance observé dans l'étude NO25395 était conforme à celui de l'étude GO28141.
• +La liste ci-dessous est présentée par classe de système d'organes de la classification MedDRA et récapitule les effets indésirables survenus chez les patients traités par Cotellic en association au vémurafénib au cours de l'étude de phase III. Les catégories suivantes de fréquence ont été utilisées: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10000 à < 1/1000), très rares (< 1/10000).
• -a Fréquence: sur la base des évènements indésirables de tous grades survenus au cours de l'étude de phase III GO28141 dans le bras traité par Cotellic.
• -b nombre combiné, incluant hémorragies cérébrales, hémorragies du tractus gastro-intestinal, hémorragies du système reproducteur et hématurie.
• -c nombre combiné, incluant des cas de réactions de photosensibilité, d'érythème solaire, de dermatite solaire et d'élastose actinique.
• +a Fréquence: sur la base des évènements indésirables de tous grades survenus au cours de l'étude de phase III GO28141 dans le bras traité par Cotellic.
• +b Nombre combiné, incluant hémorragies cérébrales, hémorragies du tractus gastro-intestinal, hémorragies du système reproducteur et hématurie.
• +c Nombre combiné, incluant des cas de réactions de photosensibilité, d'érythème solaire, de dermatite solaire et d'élastose actinique.
• -Des évènements hémorragiques ont été rapportés plus fréquemment dans le bras Cotellic plus vémurafénib que dans le bras placebo plus vémurafénib (tous types et tous grades: 13 % vs 7 %): hémorragies cérébrales (1 % vs 0 %), hémorragies du tractus gastro-intestinal (4 % vs 1 %), hémorragies du système reproducteur (2 % vs 1 %) et hématurie (3 % vs 1 %).
• -La majorité des évènements ont été́ de grade 1 ou 2, non graves (12 % des patients dans le bras Cotellic plus vémurafénib versus 7 % des patients dans le bras placebo plus vémurafénib). La plupart des cas étaient réversibles ou même réversibles sans modification de la posologie de Cotellic. Des évènements de grades 3 à 4 ont été́ observés chez 1 % des patients dans chaque bras (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Des évènements hémorragiques ont été rapportés plus fréquemment dans le bras sous Cotellic plus vémurafénib que dans le bras sous placebo plus vémurafénib (tous types et tous grades: 13 % vs 7 %): hémorragies cérébrales (1 % vs 0 %), hémorragies du tractus gastro-intestinal (4 % vs 1 %), hémorragies du système reproducteur (2 % vs 1 %) et hématurie (3 % vs 1 %).
• +La majorité des évènements ont été́ de grade 1 ou 2, non graves (12 % des patients dans le bras Cotellic plus vémurafénib versus 7 % des patients dans le bras sous placebo plus vémurafénib). La plupart des cas étaient réversibles ou même réversibles sans modification de la posologie de Cotellic. Des évènements de grades 3 à 4 ont été́ observés chez 1 % des patients dans chaque bras (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Une photosensibilité a été observée avec une fréquence supérieure dans le bras Cotellic plus vémurafénib par rapport au bras placebo plus vémurafénib (47 % vs 35 %). La majorité des évènements était de grade 1 ou 2, des évènements de grade ≥3 étant survenus chez 4 % des patients du bras Cotellic plus vémurafénib versus 0 % dans le bras placebo plus vémurafénib.
• -Il n'a été observé aucune tendance en termes de délai de survenue d'évènements de grade ≥3. Les évènements à type de photosensibilité de grade ≥3 dans le bras Cotellic plus vémurafénib ont été traités par des médicaments topiques primaires et une interruption temporaire du traitement par Cotellic et vémurafénib (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi, Recommandations d'ajustements posologiques: tableau 1»).
• +Une photosensibilité a été observée avec une fréquence supérieure dans le bras sous Cotellic plus vémurafénib par rapport au bras sous placebo plus vémurafénib (47 % vs 35 %). La majorité des évènements était de grade 1 ou 2, des évènements de grade ≥3 étant survenus chez 4 % des patients du bras sous Cotellic plus vémurafénib versus 0 % dans le bras sous placebo plus vémurafénib.
• +Il n'a été observé aucune tendance en termes de délai de survenue d'évènements de grade ≥3. Les évènements à type de photosensibilité de grade ≥3 dans le bras sous Cotellic plus vémurafénib ont été traités par des médicaments topiques primaires et une interruption temporaire du traitement par Cotellic et le vémurafénib (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi, Recommandations d'ajustements posologiques: tableau 1»).
• -Des carcinomes épidermoïdes cutanés ont été rapportés avec une fréquence inférieure dans le bras Cotellic plus vémurafénib par rapport au bras placebo plus vémurafénib (tous les grades: 3 % vs 13 %). Des kératoacanthomes ont également été observés avec une fréquence inférieure dans le bras Cotellic plus vémurafénib par rapport au bras placebo plus vémurafénib (tous grades: 2 % vs 9 %). Une hyperkératose a été rapportée avec une fréquence inférieure dans le bras Cotellic plus vémurafénib par rapport au bras placebo plus vémurafénib (tous grades: 11 % vs 30 %).
• +Des carcinomes épidermoïdes cutanés ont été rapportés avec une fréquence inférieure dans le bras sous Cotellic plus vémurafénib par rapport au bras sous placebo plus vémurafénib (tous les grades: 3 % vs 13 %). Des kératoacanthomes ont également été observés avec une fréquence inférieure dans le bras sous Cotellic plus vémurafénib par rapport au bras sous placebo plus vémurafénib (tous grades: 2 % vs 9 %). Une hyperkératose a été rapportée avec une fréquence inférieure dans le bras sous Cotellic plus vémurafénib par rapport au bras sous placebo plus vémurafénib (tous grades: 11 % vs 30 %).
• -Les anomalies biologiques hépatiques de grade >3 étaient comparables dans le bras Cotellic plus vémurafénib et dans le bras vémurafénib plus placebo.
• +Les anomalies biologiques hépatiques de grade >3 étaient comparables dans le bras sous Cotellic plus vémurafénib et dans le bras sous vémurafénib plus placebo.
• -En ciblant simultanément BRAF et MEK, l'association de vémurafénib à Cotellic inhibe la réactivation de la voie MAPK par l'intermédiaire de MEK1/2, ce qui renforce l'inhibition du signal, accroit l'apoptose des cellules tumorales et amplifie les réponses tumorales de façon plus importante que vémurafénib seul, dans des modèles précliniques.
• +En ciblant simultanément BRAF et MEK, l'association du vémurafénib à Cotellic inhibe la réactivation de la voie MAPK par l'intermédiaire de MEK1/2, ce qui renforce l'inhibition du signal, accroit l'apoptose des cellules tumorales et amplifie les réponses tumorales de façon plus importante que le vémurafénib seul, dans des modèles précliniques.
• -L'étude multicentrique GO28141, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, de phase III avait pour objectif d'évaluer la sécurité et l'efficacité de Cotellic en association avec vémurafénib, par rapport à vémurafénib plus placebo chez des patients atteints de mélanome inopérable non résécable (stade IIIc) ou métastatique (stade IV) porteurs d'une mutation BRAF V600.
• -Les caractéristiques initiales principales étaient les suivantes: 58 % des patients étaient des hommes, l'âge médian était de 55 ans (entre 23 et 88 ans), 60 % présentaient un mélanome métastatique de stade M1c et la proportion de patients présentant une élévation de LDH (lactate déhydrogénase) était de 46,3 % dans le bras Cotellic plus vémurafénib et de 43,0 % dans le bras placebo plus vémurafénib.
• +L'étude multicentrique GO28141, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, de phase III avait pour objectif d'évaluer la sécurité et l'efficacité de Cotellic en association avec le vémurafénib, par rapport au vémurafénib plus placebo chez des patients atteints de mélanome inopérable non résécable (stade IIIc) ou métastatique (stade IV) porteurs d'une mutation BRAF V600.
• +Les caractéristiques initiales principales étaient les suivantes: 58 % des patients étaient des hommes, l'âge médian était de 55 ans (entre 23 et 88 ans), 60 % présentaient un mélanome métastatique de stade M1c et la proportion de patients présentant une élévation de LDH (lactate déshydrogénase) était de 46,3 % dans le bras sous Cotellic plus vémurafénib et de 43,0 % dans le bras sous placebo plus vémurafénib.
• -·Le HR stratifié pour la PFS était de 0,58 (IC à 95 %: 0,46, 0,72) en faveur de l'association de Cotellic et vémurafénib. La PFS médiane dans le bras sous Cotellic et vémurafénib était de 12,3 mois (IC à 95 %: 9,5, 13,4) contre 7,2 mois (IC à 95 %: 5,55, 7,49) dans le bras témoin avec vémurafénib et placebo. Le suivi médian des patients a été de 14,2 mois. Les bénéfices concernant la PFS ont été observés dans tous les sous-groupes de patients préspécifiés. Les sous-groupes de patients préspécifiés incluaient le stade de la maladie (M1C vs IIIc/M1a/M1b), la valeur initiale LDH (élevée vs normale) et le statut mutationnel (BRAF V600E vs V600K).
• -·Dans le bras sous Cotellic et vémurafénib, l'ORR confirmé était de 69,6 % (IC à 95 %: 63,5 %, 75,3 %; CR: 15,8 %, PR: 53,8 %, SD: 17,8 %) contre 50,0 % (IC à 95 %: 43,6 %, 56,4 %; CR: 10,5 %, PR: 39,5 %, SD: 37,1 %) dans le bras témoin avec vémurafénib et placebo.
• -·Dans le bras d'étude sous Cotellic et vémurafénib, l'OS médiane était de 22,3 mois (20,3 – a. i.d) contre 17,4 mois (15,0 – 19,8) dans le bras témoin avec vémurafénib et le placebo. Le HR pour l'OS était de 0,70 (IC à 95 %: 0,55 – 0,90; log-rank p = 0,005e) en faveur du bras d'étude sous Cotellic et vémurafénib.
• +·Le HR stratifié pour la PFS était de 0,58 (IC à 95 %: 0,46, 0,72) en faveur de l'association de Cotellic et du vémurafénib. La PFS médiane dans le bras sous Cotellic et vémurafénib était de 12,3 mois (IC à 95 %: 9,5, 13,4) contre 7,2 mois (IC à 95 %: 5,55, 7,49) dans le bras témoin avec le vémurafénib et le placebo. Le suivi médian des patients a été de 14,2 mois. Les bénéfices concernant la PFS ont été observés dans tous les sous-groupes de patients préspécifiés. Les sous-groupes de patients préspécifiés incluaient le stade de la maladie (M1C vs IIIc/M1a/M1b), la valeur initiale LDH (élevée vs normale) et le statut mutationnel (BRAF V600E vs V600K).
• +·Dans le bras sous Cotellic et vémurafénib, l'ORR confirmé était de 69,6 % (IC à 95 %: 63,5 %, 75,3 %; CR: 15,8 %, PR: 53,8 %, SD: 17,8 %) contre 50,0 % (IC à 95 %: 43,6 %, 56,4 %; CR: 10,5 %, PR: 39,5 %, SD: 37,1 %) dans le bras témoin avec le vémurafénib et le placebo.
• +·Dans le bras d'étude sous Cotellic et vémurafénib, l'OS médiane était de 22,3 mois (20,3 – a. i.d) contre 17,4 mois (15,0 – 19,8) dans le bras témoin avec le vémurafénib et le placebo. Le HR pour l'OS était de 0,70 (IC à 95 %: 0,55 – 0,90; log-rank p = 0,005e) en faveur du bras d'étude sous Cotellic et vémurafénib.
• -L'étude de phase Ib, NO25395, a été conduite dans le but d'évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et l'efficacité de Cotellic en association à vémurafénib pour le traitement de patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600 (telle que détectée par le test de mutation Cobas® 4800 BRAF V600).
• -129 patients ont été traités dans cette étude par Cotellic et vémurafénib: 63 patients étaient naïfs de traitement par inhibiteur de BRAF (i-BRAF) et 66 patients avaient progressé sous traitement préalable par vémurafénib. Parmi la population naïve de traitement par i-BRAF de l'étude (n = 63), 20 patients (32 %) avaient reçu précédemment un traitement systémique.
• +L'étude de phase Ib, NO25395, a été conduite dans le but d'évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et l'efficacité de Cotellic en association au vémurafénib pour le traitement de patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600 (telle que détectée par le test de mutation Cobas® 4800 BRAF V600).
• +129 patients ont été traités dans cette étude par Cotellic et le vémurafénib: 63 patients étaient naïfs de traitement par inhibiteur de BRAF (i-BRAF) et 66 patients avaient progressé sous traitement préalable par le vémurafénib. Parmi la population naïve de traitement par i-BRAF de l'étude (n = 63), 20 patients (32 %) avaient reçu précédemment un traitement systémique.
• +Population pédiatrique
• +L'efficacité du cobimétinib a été évaluée dans une étude d'escalade de dose, multicentrique, ouverte, de phase I/II chez des patients pédiatriques (< 18 ans, n = 55) et de jeunes patients adultes (18-30 ans, n = 1) atteints de tumeurs solides. Les patients ont reçu jusqu'à 60 mg de cobimétinib par voie orale une fois par jour aux jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours. Les taux de réponse globale étaient faibles, avec seulement 3 (5,4 %) répondeurs partiels. Tous ces répondeurs étaient des patients atteints d'un gliome de faible grade (3/32; 9,4 %) et un de ces patients était un adulte jeune. Le nombre minimal prédéfini de répondeurs n'ayant pas été atteint, l'extension prévue de l'étude n'a pas eu lieu.
• +
• -La clairance (CL) plasmatique moyenne du cobimetinib était de 10,7 l/h à la suite de l'administration d'une dose intraveineuse de 2 mg. La CL plasmatique apparente moyenne du cobimetinib était de 13,8 l/h à la suite de l'administration d'une dose orale de 60 mg chez des patients cancéreux.
• +La clairance (CL) plasmatique moyenne du cobimétinib était de 10,7 l/h à la suite de l'administration d'une dose intraveineuse de 2 mg. La CL plasmatique apparente moyenne du cobimétinib était de 13,8 l/h à la suite de l'administration d'une dose orale de 60 mg chez des patients cancéreux.
• +Population pédiatrique
• +Une étude d'escalade de dose, multicentrique, ouverte, de phase I/II, réalisée chez des patients pédiatriques (< 18 ans n = 55) et de jeunes patients adultes (18-30 ans, n = 1) a évalué la pharmacocinétique du cobimétinib. Au stade d'escalade de la dose, les patients ont reçu la formulation en comprimés à 20 mg, disponible dans le commerce, ou une formulation en suspension expérimentale. Durant la phase d'expansion, tous les patients ont reçu la formulation en suspension.
• +La dose maximale tolérable (DMT) déterminée chez les patients pédiatriques cancéreux était de 0,8 mg/kg/jour pour le comprimé et de 1,0 mg/kg/jour pour les formulations en suspension. Chez les patients pédiatriques traités par la suspension de cobimétinib à la dose de 1,0 mg/kg, les expositions moyennes à l'état d'équilibre étaient inférieures d'environ 50 % à celles observées chez les patients adultes ayant reçu le cobimétinib en monothérapie à la dose autorisée de 60 mg/jour. Les posologies de la suspension supérieures à 1,0 mg/kg n'ayant pas été tolérées par les patients pédiatriques, des doses plus élevées n'ont pas pu leur être administrées.
• +
• -In vitro, le cobimétinib a induit une inhibition modérée du canal ionique hERG, (CI50 = 0,5 μM [266 ng/ml]), qui a été environ 18 fois plus élevée qu'aux concentrations plasmatiques maximales [Cmax] avec la dose de 60 mg (Cmax non liée = 14 ng/ml [0,03 μM]). De plus, l'étude pharmacologique préclinique relative à la sécurité cardiovasculaire chez le chien n'a pas mis en évidence d'allongement de l'intervalle QT, à une exposition toutefois infrathérapeutique. Dans l'expérimentation in vitro, l'association de vémurafénib plus 0,3 μM de cobimétinib a réduit le hERG-IC50 du vémurafénib de moitié, ce qui suggère un effet additif.
• +In vitro, le cobimétinib a induit une inhibition modérée du canal ionique hERG, (CI50 = 0,5 μM [266 ng/ml]), qui a été environ 18 fois plus élevée qu'aux concentrations plasmatiques maximales [Cmax] avec la dose de 60 mg (Cmax non liée = 14 ng/ml [0,03 μM]). De plus, l'étude pharmacologique préclinique relative à la sécurité cardiovasculaire chez le chien n'a pas mis en évidence d'allongement de l'intervalle QT, à une exposition toutefois infrathérapeutique. Dans l'expérimentation in vitro, l'association du vémurafénib plus 0,3 μM de cobimétinib a réduit le hERG-IC50 du vémurafénib de moitié, ce qui suggère un effet additif.
• -Dans des études relatives à la toxicité après administrations répétées chez le chien et le rat, des modifications dégénératives, généralement réversibles, ont été observées dans différents organes-cibles à des concentrations plasmatiques inférieures aux concentrations cliniquement efficaces. Il s'agit du foie (nécrose hépatocellulaire centrolobulaire et hypertrophie hépatocellulaire périportale), des reins (dilatation tubulaire corticale et nécrose papillaire), du système hématopoïétique (apoptose dans la moelle osseuse), du tractus gastro-intestinal (dégénérescence de l'épithélium/nécrose), de la peau (nécrose, acanthose), des tissus lymphatiques (thymus, rate, ganglions lymphatiques), de la glande surrénale (dégénérescence corticale), du cœur (cardiomyopathie), des ovaires et du vagin. Le foie et la moelle osseuse ont également été identifiés comme organes-cibles pour le vérumafenib, c'est pourquoi une toxicité accrue peut apparaître en cas d'administration concomitante du cobimétinib et du vérumafénib. Il est probable que cela soit important pour l'homme et a en partie aussi été confirmé par des résultats cliniques.
• +Dans des études relatives à la toxicité après administrations répétées chez le chien et le rat, des modifications dégénératives, généralement réversibles, ont été observées dans différents organes-cibles à des concentrations plasmatiques inférieures aux concentrations cliniquement efficaces. Il s'agit du foie (nécrose hépatocellulaire centrolobulaire et hypertrophie hépatocellulaire périportale), des reins (dilatation tubulaire corticale et nécrose papillaire), du système hématopoïétique (apoptose dans la moelle osseuse), du tractus gastro-intestinal (dégénérescence de l'épithélium/nécrose), de la peau (nécrose, acanthose), des tissus lymphatiques (thymus, rate, ganglions lymphatiques), de la glande surrénale (dégénérescence corticale), du cœur (cardiomyopathie), des ovaires et du vagin. Le foie et la moelle osseuse ont également été identifiés comme organes-cibles pour le vémurafénib, c'est pourquoi une toxicité accrue peut apparaître en cas d'administration concomitante du cobimétinib et du vémurafénib. Il est probable que cela soit important pour l'homme et a en partie aussi été confirmé par des résultats cliniques.
• -Aucune étude du potentiel cancérogène du cobimétinib n'a été menée.
• +Aucune étude de carcinogénicité du cobimétinib n'a été menée pour déterminer le potentiel carcinogène de Cotellic.
• -Aucune étude spécifique n'a été menée chez l'animal afin d'évaluer l'effet du cobimétinib sur la fertilité.
• +Aucune étude spécifique n'a été menée chez l'animal afin d'évaluer l'effet de Cotellic sur la fertilité.
• -Avril 2021.
• +Juillet 2022.