• -Les effets indésirables apparus sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence, selon la classification suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000; <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000) et très rares (<1/10 000).
• +Les effets indésirables apparus sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence, selon la classification suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000; <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000) et très rares (<1/10'000).
• +Données d'innocuité après la mise sur le marché
• +Le profil d'innocuité était cohérent chez les patients présentant un taux de LDL-C <25 mg/dl (0,65 mmol/l) ou <40 mg/dl (1,03 mmol/l) après l'inclusion par rapport aux patients présentant un taux plus élevé de LDL-C (≥40 mg/dl (1,03 mmol/l)) après l'inclusion. La durée médiane (Q1, Q3) d'exposition à Repatha dans le groupe de patients qui continuait à prendre Repatha était de 84,2 (78,1; 89,8) mois, et de 59,8 (52,8; 60,3) mois dans le groupe de patients qui recevait le placebo et était passé à Repatha lors d'une étude d'extension en ouvert (FOURIER-OLE).
• +Dans l'ensemble, les études FOURIER-OLE n'ont pas révélé de nouvelles données relatives à l'innocuité, même chez les patients qui avaient atteint un taux de LDL-C <25 mg/dl (0,65 mmol/l) ou <40 mg/dl (1,03 mmol/l).
• -Dans les études cliniques, 0,3% des patients (48 patients sur 17 992) traités par au moins une dose de Repatha ont développé des anticorps liants. Chez les patients dont le sérum a été testé positif aux anticorps liants, la présence d'anticorps neutralisants a également été évaluée et aucun des patients ne présentait d'anticorps neutralisants. Rien n'indique que la présence d'anticorps liants anti-evolocumab ait eu un impact sur le profil pharmacocinétique et la réponse clinique ou l'innocuité de Repatha. Les conséquences à long terme d'un traitement par Repatha et de la formation concomitante d'anticorps liants sont inconnues. La mise en évidence de la formation d'anticorps dépend de la sensibilité et de la spécificité de l'essai. En outre, l'incidence de la positivité des anticorps observée dans un essai peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment les méthodes d'examen, la manipulation de l'échantillon, le moment du prélèvement de l'échantillon, les médicaments concomitants et la pathologie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre Repatha avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres médicaments peut induire en erreur.
• +Dans les études cliniques, 0,3% des patients (48 patients sur 17 992) traités par au moins une dose de Repatha ont développé des anticorps liants. Chez les patients dont le sérum a été testé positif aux anticorps liants, la présence d'anticorps neutralisants a également été évaluée et aucun des patients ne présentait d'anticorps neutralisants. Rien n'indique que la présence d'anticorps liants anti-evolocumab ait eu un impact sur le profil pharmacocinétique et la réponse clinique ou l'innocuité de Repatha. Les conséquences à long terme d'un traitement par Repatha et de la formation concomitante d'anticorps liants sont inconnues. La mise en évidence de la formation d'anticorps dépend de la sensibilité et de la spécificité de l'essai. En outre, l'incidence de la positivité des anticorps observée dans un essai peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment les méthodes d'examen, la manipulation de l'échantillon, le moment du prélèvement de l'échantillon, les médicaments concomitants et la pathologie sousjacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre Repatha avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres médicaments peut induire en erreur.
• -Etude Schéma posologique LDL-C (%) Non-HDL-C (%) Apo B (%) Cholestérol total (%)
• +Etude Schéma posologique LDL-C (%) Non-HDL-C (%) ApoB (%) Cholestérol total (%)
• -420 mg 1x/mois (N = 562) -69a (-73, -65) -60a (-63, -57) -56a (-58, -53) -40a (-42, -37)
• +420 mg 1×/mois (N = 562) -69a (-73, -65) -60a (-63, -57) -56a (-58, -53) -40a (-42, -37)
• -420 mg 1x/mois (N = 110) -66a (-72, -61) -60a (-65, -55) -55a (-60, -50) -44a (-48, -40)
• +420 mg 1×/mois (N = 110) -66a (-72, -61) -60a (-65, -55) -55a (-60, -50) -44a (-48, -40)
• -Etude Schéma posologique LDL-C (%) Non-HDL-C (%) Apo B (%) Cholestérol total (%)
• +Etude Schéma posologique LDL-C (%) Non-HDL-C (%) ApoB (%) Cholestérol total (%)
• -420 mg 1x/mois (N = 220) -46b (-51, -40) -39b (-43, -34) -40b (-44, -36) -25b (-29, -22)
• +420 mg 1×/mois (N = 220) -46b (-51, -40) -39b (-43, -34) -40b (-44, -36) -25b (-29, -22)
• -420 mg 1x/mois (N = 102) -39a (-44, -35) -35a (-39, -31) -35a (-40, -30) -26a (-30, -23)
• +420 mg 1×/mois (N = 102) -39a (-44, -35) -35a (-39, -31) -35a (-40, -30) -26a (-30, -23)
• -420 mg 1x/mois (N = 153) -41a (-44, -37) -35a (-38, -33) -35a (-38, -31) -25a (-28, -23)
• +420 mg 1×/mois (N = 153) -41a (-44, -37) -35a (-38, -33) -35a (-38, -31) -25a (-28, -23)
• -Etude Schéma posologique LDL-C (%) Non-HDL-C (%) Apo B (%) Cholestérol total (%)
• -DESCARTES 420 mg 1x/mois (N = 599) -59a (-64, -55) -50a (-54, -46) -44a (-48, -41) -33a (-36, -31)
• +Etude Schéma posologique LDL-C (%) Non-HDL-C (%) ApoB (%) Cholestérol total (%)
• +DESCARTES 420 mg 1×/mois (N = 599) -59a (-64, -55) -50a (-54, -46) -44a (-48, -41) -33a (-36, -31)
• -Population de patients (N) Semaine 12 de l'EEO (n=191) Semaine 24 de l'EEO (n=191) Semaine 36 de l'EEO (n=187) Semaine 48 de l'EEO (n=187) Semaine 96 de l'EEO (n=180) Semaine 144 de l'EEO (n=180) Semaine 192 de l'EEO (n=147) Semaine 216 de l'EEO (n=96)
• +Population de patients (N) Semaine 12 de l'EEO (n = 191) Semaine 24 de l'EEO (n = 191) Semaine 36 de l'EEO (n = 187) Semaine 48 de l'EEO (n = 187) Semaine 96 de l'EEO (n = 180) Semaine 144 de l'EEO (n = 180) Semaine 192 de l'EEO (n = 147) Semaine 216 de l'EEO (n = 96)
• -HAUSER-OLE était une étude multicentrique menée en ouvert, à un seul bras, d'une durée de 80 semaines sur Repatha incluant 150 patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans atteints de HFHe provenant de l'étude HAUSER-RCT et 13 nouveaux patients pédiatriques atteints de HFHo. Les patients devaient suivre un régime pauvre en graisses ainsi qu'un traitement de fond hypolipémiant. Tous les patients de l'étude atteints de HFHe ont reçu 420 mg de Repatha une fois par mois par voie sous-cutanée (durée médiane de l'exposition: 18,4 mois). Les variations moyennes en pourcentage (erreur type) de la LDL-C calculée à partir de la valeur initiale étaient les suivantes: -44,1% (1,7%) à la semaine 12, -41,0% (2,1%) à la semaine 48 et -35,2% (2,5%) à la semaine 80. Les variations moyennes en pourcentage (erreur type) entre la valeur initiale et la semaine 80 pour les autres critères d'évaluation prenant en compte les lipides étaient les suivantes: -32,1% (2,3%) Non-HDL-C, -25,1% (2,3%) ApoB, -28,5% (2,0%) rapport TC/HDL-C, -30,3% (2,2%) rapport ApoB/ApoA1 et -24,9% (1,9%) TC. Repatha n'a entraîné aucun effet clinique significatif sur les concentrations de vitamine A, D, E et K ou d'hormones stéroïdes, y compris l'œstradiol, la testostérone, le cortisol, la LH, l'ACTH, la DHEA-S et la FSH.
• +HAUSER-OLE était une étude multicentrique menée en ouvert, à un seul bras, d'une durée de 80 semaines sur Repatha incluant 150 patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans atteints de HFHe provenant de l'étude HAUSER-RCT et 13 nouveaux patients pédiatriques atteints de HFHo. Les patients devaient suivre un régime pauvre en graisses ainsi qu'un traitement de fond hypolipémiant. Tous les patients de l'étude atteints de HFHe ont reçu 420 mg de Repatha une fois par mois par voie sous-cutanée (durée médiane de l'exposition: 18,4 mois). Les variations moyennes en pourcentage (erreur type) de la LDL-C calculée à partir de la valeur initiale étaient les suivantes: -44,1% (1,7%) à la semaine 12, -41,0% (2,1%) à la semaine 48 et -35,2% (2,5%) à la semaine 80. Les variations moyennes en pourcentage (erreur type) entre la valeur initiale et la semaine 80 pour les autres critères d'évaluation prenant en compte les lipides étaient les suivantes: -32,1% (2,3%) Non-HDL-C, -25,1% (2,3%) ApoB, -28,5% (2,0%) rapport CT/HDL-C, -30,3% (2,2%) rapport ApoB/ApoA1 et -24,9% (1,9%) CT. Repatha n'a entraîné aucun effet clinique significatif sur les concentrations de vitamine A, D, E et K ou d'hormones stéroïdes, y compris l'œstradiol, la testostérone, le cortisol, la LH, l'ACTH, la DHEA-S et la FSH.
• -Etude Schéma posologique LDL-C (%) Non-HDL-C (%) Apo B (%) CT (%) Lp(a) (%) VLDL-C (%) HDL-C (%) TG (%) Rapport CT/HDL-C % Rapport ApoB/ApoA1 %
• -TESLA (HFHo) 420 mg 1x/mois (N = 33) -32b (-45,-19) -30a (-42,-18) -23b (-35,-11) -27a (-38,-16) -12 (-25, 2) -44 (-128, 40) -0,1 (-9, 9) 0,3 (-15, 16) -26a (-38,-14) -28a (-39,-17)
• +Etude Schéma posologique LDL-C (%) Non-HDL-C (%) ApoB (%) CT (%) Lp(a) (%) VLDL-C (%) HDL-C (%) TG (%) Rapport CT/HDL-C % Rapport ApoB/ApoA1 %
• +TESLA (HFHo) 420 mg 1×/mois (N = 33) -32b (-45,-19) -30a (-42,-18) -23b (-35,-11) -27a (-38,-16) -12 (-25, 2) -44 (-128, 40) -0,1 (-9, 9) 0,3 (-15, 16) -26a (-38,-14) -28a (-39,-17)
• -HAUSER-OLE était une étude multicentrique menée en ouvert, à un seul bras destinée à évaluer l'innocuité, la tolérance et l'efficacité de Repatha sur 80 semaines en vue de diminuer le taux de LDL-C chez les patients pédiatriques âgés de ≥10 ans et de <18 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote. Les patients devaient suivre un régime pauvre en graisses ainsi qu'un traitement de fond hypolipémiant. Au total, 13 patients atteints de HFHo ont été inclus dans cette étude: 12 patients ont reçu 420 mg de Repatha une fois par mois par voie sous-cutanée; 1 patient n'a pas reçu Repatha. La valeur médiane (Q1, Q3) du taux de LDL-C au début de l'étude était de 398 (343, 475) mg/dl. La variation médiane (Q1, Q3) en pourcentage de la valeur de LDL-C par rapport à la valeur initiale était la suivante: -12% (-32%, 3%) à la semaine 12, -15% (-39%, 4%) à la semaine 48 et -14% (-41%, 4%) à la semaine 80. Des diminutions du taux de LDL-C ont été observées lors de la première évaluation à la semaine 12 et se sont maintenues sur l'ensemble de la durée de l'étude. La variation médiane (Q1, Q3) en pourcentage des autres paramètres lipidiques entre l'inclusion et la semaine 80 était de: -13% (-41%, 3%) Non-HDL-C, -19% (-33%, 12%) ApoB, 4% (-41%, 8%) rapport TC/HDL-C, -3% (-36%, 9%) rapport ApoB/ApoA1 et -14% (-38%, 2%) TC.
• +HAUSER-OLE était une étude multicentrique menée en ouvert, à un seul bras destinée à évaluer l'innocuité, la tolérance et l'efficacité de Repatha sur 80 semaines en vue de diminuer le taux de LDL-C chez les patients pédiatriques âgés de ≥10 ans et de <18 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote. Les patients devaient suivre un régime pauvre en graisses ainsi qu'un traitement de fond hypolipémiant. Au total, 13 patients atteints de HFHo ont été inclus dans cette étude: 12 patients ont reçu 420 mg de Repatha une fois par mois par voie sous-cutanée; 1 patient n'a pas reçu Repatha. La valeur médiane (Q1, Q3) du taux de LDL-C au début de l'étude était de 398 (343, 475) mg/dl. La variation médiane (Q1, Q3) en pourcentage de la valeur de LDL-C par rapport à la valeur initiale était la suivante: -12% (-32%, 3%) à la semaine 12, -15% (-39%, 4%) à la semaine 48 et -14% (-41%, 4%) à la semaine 80. Des diminutions du taux de LDL-C ont été observées lors de la première évaluation à la semaine 12 et se sont maintenues sur l'ensemble de la durée de l'étude. La variation médiane (Q1, Q3) en pourcentage des autres paramètres lipidiques entre l'inclusion et la semaine 80 était de: -13% (-41%, 3%) Non-HDL-C, -19% (-33%, 12%) ApoB, 4% (-41%, 8%) rapport CT/HDL-C, -3% (-36%, 9%) rapport ApoB/ApoA1 et -14% (-38%, 2%) CT.
• -HFHo (N=106) -18,3 (n=104) -21,8 (n=99) -26,8 (n=94) -25,5 (n=93) -22,5 (n=82) -28,3 (n=79) -30,1 (n=74) -32,2 (n=68)
• -Pas d'aphérèse (N=72) -20,7 (n=70) -28,3 (n=69) -31,9 (n=65) -27,7 (n=64) -22,3 (n=62) -26,6 (n=60) -29,9 (n=55) -32,0 (n=50)
• -Aphérèse (N=34) -15,1 (n=34) -16,7 (n=30) -13,1 (n=29) -13,7 (n=29) -22,6 (n=20) -34,1 (n=19) -36,9 (n=19) -33,8 (n=18)
• +HFHo (N = 106) -18,3 (n = 104) -21,8 (n = 99) -26,8 (n = 94) -25,5 (n = 93) -22,5 (n = 82) -28,3 (n = 79) -30,1 (n = 74) -32,2 (n = 68)
• +Pas d'aphérèse (N = 72) -20,7 (n = 70) -28,3 (n = 69) -31,9 (n = 65) -27,7 (n = 64) -22,3 (n = 62) -26,6 (n = 60) -29,9 (n = 55) -32,0 (n = 50)
• +Aphérèse (N = 34) -15,1 (n = 34) -16,7 (n = 30) -13,1 (n = 29) -13,7 (n = 29) -22,6 (n = 20) -34,1 (n = 19) -36,9 (n = 19) -33,8 (n = 18)
• +L'étude FOURIER-OLE (étude 1 et étude 2) se composait de deux études d'extension multicentriques menées en ouvert, à un seul bras, visant à évaluer l'innocuité, la tolérance et l'efficacité à long terme de Repatha chez les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire avérée, qui avaient au préalable terminé l'étude FOURIER. Les patients qui ont été inclus dans l'étude ont reçu 140 mg de Repatha toutes les 2 semaines ou 420 mg de Repatha une fois par mois pendant environ 5 ans, et ont poursuivi un traitement de fond modéré (22,2%) ou intensif (74,8%) à base de statines. Après la fin de l'étude 1 et de l'étude 2, l'exposition totale à Repatha était de 8,4 ans et 8,0 ans maximum, respectivement, chez les patients qui recevaient Repatha dans le cadre de l'étude FOURIER, et de 5,25 ans et 4,9 ans maximum, respectivement, chez les patients qui recevaient le placebo.
• +Le pourcentage moyen de réduction du taux de LDL-C par rapport à l'inclusion était stable pendant toute la durée de l'étude d'extension en ouvert et se situait entre 53,4% et 59,1% dans l'étude 1 et entre 62,5% et 67,2% dans l'étude 2, indépendamment du bras de traitement initial de l'étude FOURIER auquel les patients avaient été affectés. L'incidence des patients qui avaient atteint un taux de LDL-C <40 mg/dl (1,03 mg/dl) après le traitement était cohérente, indépendamment du bras de traitement de l'étude FOURIER auquel ils avaient été affectés. Elle se situait entre 54,6% et 62,3% dans l'étude 1, et entre 66,3% et 76,1% dans l'étude 2. La diminution du taux de LDLcholestérol obtenue avec Repatha a duré jusqu'à 8,4 ans.
• +
• -Les effets de l'administration d'une dose de 420 mg de Repatha une fois par mois sur les plaques athéroscléreuses coronaires, déterminés à l'aide d'une tomographie par cohérence optique (optical coherence tomography, OCT), ont été étudiés dans le cadre d'une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo d'une durée de 52 semaines. Cette étude incluait des patients adultes ayant débuté un traitement à base de statines à la dose maximale tolérée dans les 7 jours suivant un syndrome coronarien aigu sans élévation du segment ST (non-STsegment elevation acute coronary syndrome, NSTEACS). En ce qui concerne le critère d'évaluation principal de la variation absolue de l'épaisseur minimale de la chape fibreuse (fibrous cap thickness, FCT) dans un segment artériel correspondant, la valeur moyenne (IC 95%) calculée par la méthode des moindres carrés a augmenté, par rapport au début de l'étude, de 42,7 μm (32,4; 53,1) dans le groupe Repatha et de 21,5 μm (10,9; 32,1) dans le groupe placebo, soit une augmentation de 21,2 μm (4,7; 37,7) supplémentaires par rapport au placebo (p = 0,015; différence de 38% [p = 0,041]). Les résultats secondaires rapportés montrent des différences entre les traitements, dont une modification de la FCT minimale moyenne (augmentation de 32,5 μm [12,7; 52,4]; p = 0,016) ainsi qu'une modification absolue du point le plus élevé de la courbe lipidique (-26° [-49,6; -2,4]; p = 0,041).
• +Les effets de l'administration d'une dose de 420 mg de Repatha une fois par mois sur les plaques athéroscléreuses coronaires, déterminés à l'aide d'une tomographie par cohérence optique (optical coherence tomography, OCT), ont été étudiés dans le cadre d'une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo d'une durée de 52 semaines. Cette étude incluait des patients adultes ayant débuté un traitement à base de statines à la dose maximale tolérée dans les 7 jours suivant un syndrome coronarien aigu sans élévation du segment ST (non-STsegment elevation acute coronary syndrome, NSTEACS). En ce qui concerne le critère d'évaluation principal de la variation absolue de l'épaisseur minimale de la chape fibreuse (fibrous cap thickness, FCT) dans un segment artériel correspondant, la valeur moyenne (IC 95%) calculée par la méthode des moindres carrés a augmenté, par rapport au début de l'étude, de 42,7 µm (32,4; 53,1) dans le groupe Repatha et de 21,5 µm (10,9; 32,1) dans le groupe placebo, soit une augmentation de 21,2 µm (4,7; 37,7) supplémentaires par rapport au placebo (p = 0,015; différence de 38% [p = 0,041]). Les résultats secondaires rapportés montrent des différences entre les traitements, dont une modification de la FCT minimale moyenne (augmentation de 32,5 µm [12,7; 52,4]; p = 0,016) ainsi qu'une modification absolue du point le plus élevé de la courbe lipidique (-26° [-49,6; -2,4]; p = 0,041).
• -Novembre 2022
• +Mars 2023