• -Mannitol, Aqua ad iniectabilia.
• +Mannitol, Aqua ad iniectabile.
• -Glatiramyl 20 mg/ml est indiqué pour le traitement des formes récurrentes de la sclérose en plaques (SEP). Glatiramyl 20 mg/ml n'est pas indiqué dans la SEP progressive primaire ou secondaire (avec et sans poussées superposées).
• +Glatiramyl 20 mg/ml est utilisé pour le traitement des formes récurrentes de la sclérose en plaques (SEP). Glatiramyl 20 mg/ml n'est pas indiqué dans la SEP progressive primaire ou secondaire (avec et sans poussées superposées).
• -A l'heure actuelle, on ignore pendant combien de temps le patient doit être traité par Glatiramyl 20 mg/ml. Une décision concernant un traitement de longue durée doit être prise par le médecin traitant.
• +Durée du traitement
• +À l'heure actuelle, on ignore pendant combien de temps le patient doit être traité par Glatiramyl 20 mg/ml. Une décision concernant un traitement de longue durée doit être prise par le médecin traitant.
• -Patients âgés:
• +Patients âgés
• -Enfants et adolescents:
• -Des études cliniques ou pharmacocinétiques prospectives randomisées et contrôlées n'ont pas été effectuées chez des enfants ou adolescents. Des données limitées provenant de publications indiquent un profil de sécurité de Glatiramyl 20 mg/ml chez les adolescents (entre 12 et 18 ans) similaire à celui des adultes, ainsi qu'un effet clinique semblable. Glatiramyl 20 mg/ml ne doit pas être administré aux enfants de moins de 12 ans.
• -Mode d'emploi
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de l'acétate de glatiramère chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies. Des données limitées provenant de publications indiquent un profil de sécurité de Glatiramyl 20 mg/ml chez les adolescents (entre 12 et 18 ans) similaire à celui des adultes, ainsi qu'un effet clinique semblable. Glatiramyl 20 mg/ml ne doit pas être administré aux enfants de moins de 12 ans.
• +Mode d'administration
• +Glatiramyl 20 mg/ml est destiné à une administration par voie sous-cutanée.
• -Les sites d'injection sous-cutanée incluent les bras, l'abdomen, les fesses/hanches et les cuisses. Il est conseillé de changer le site d'injection lors de chaque injection pour éviter l'apparition d'irritations ou de douleurs consécutives à l'injection
• +Les sites d'injection sous-cutanée incluent les bras, l'abdomen, les fesses/hanches et les cuisses. Il est conseillé de changer le site d'injection lors de chaque injection pour éviter l'apparition d'irritations ou de douleurs consécutives à l'injection.
• -Dans les minutes qui suivent une injection de Glatiramyl 20 mg/ml, peuvent survenir des réactions se manifestant par au moins l'un des symptômes suivants: vasodilatation (flush), douleurs thoraciques, dyspnée, palpitations ou tachycardie (voir aussi «Effets indésirables»). Le patient doit être informé par le médecin de la survenue possible de telles réactions, dont la majorité sont de courte durée et disparaissent spontanément sans laisser de séquelles. En cas de réaction indésirable grave, le patient interrompra le traitement de Glatiramyl 20 mg/ml sans délai et avertira son médecin traitant ou le médecin de garde. Le médecin décidera s'il y a lieu d'introduire un traitement symptomatique.
• -On ne dispose d'aucune donnée suggérant l'existence d'un risque accru de telles réactions dans des groupes de patients particuliers. La prudence est malgré tout de mise lorsque Glatiramyl 20 mg/ml est administré à des patients souffrant d'une maladie cardiaque préexistante. Ces patients doivent être régulièrement contrôlés tout au long du traitement.
• +Le médecin traitant doit informer le patient que dans les minutes qui suivent une injection de Glatiramyl 20 mg/ml des réactions se manifestant par au moins l'un des symptômes suivants: vasodilatation (flush), douleurs thoraciques, dyspnée, palpitations ou tachycardie (voir aussi « Effets indésirables ») peuvent survenir. La majorité de ces symptômes sont de courte durée et disparaissent spontanément sans laisser de séquelles. En cas de réaction indésirable grave, le patient interrompra le traitement de Glatiramyl 20 mg/ml sans délai et avertira son médecin traitant ou le médecin de garde. Le médecin décidera s'il y a lieu d'introduire un traitement symptomatique.
• +On ne dispose d'aucune donnée suggérant l'existence d'un risque accru de telles réactions dans des groupes de patients particuliers. La prudence est malgré tout de mise lorsque Glatiramyl 20 mg/ml est utilisé chez des patients souffrant d'une maladie cardiaque préexistante. Ces patients doivent être régulièrement contrôlés tout au long du traitement.
• -L'administration concomitante de corticoïdes jusqu'à 28 jours chez des patients recevant du glatiramère a été bien tolérée.
• -Les données disponibles d'études in vitro suggèrent que l'acétate de glatiramère est fortement lié aux protéines plasmatiques, mais n'est pas déplacé par, et ne déplace pas, la phénytoïne ou la carbamazépine. Néanmoins, dans la mesure où Glatiramyl 20 mg/ml possède, théoriquement, la capacité d'affecter la distribution des molécules se liant fortement aux protéines plasmatiques, l'administration concomitante de telles substances doit se faire sous stricte surveillance.
• +Des observations émanant des études cliniques existantes ainsi que les expériences après commercialisation n'indiquent pas d'interactions significatives de Glatiramyl 20 mg/ml avec d'autres traitements fréquemment utilisés chez les patients atteints de SEP, y compris l'utilisation concomitante de corticostéroïdes sur une période allant jusqu'à 28 jours.
• +Études in vitro
• +In vitro, les données disponibles suggèrent que l'acétate de glatiramère est fortement lié aux protéines plasmatiques, mais n'est pas déplacé par, et ne déplace pas, la phénytoïne ou la carbamazépine. Néanmoins, dans la mesure où Glatiramyl 20 mg/ml possède, théoriquement, la capacité d'affecter la distribution des molécules se liant fortement aux protéines plasmatiques, l'administration concomitante de telles substances doit se faire sous stricte surveillance.
• -Glatiramyl 20 mg/ml ne doit être administré à la femme qui allaite qu'avec précaution, car aucune donnée n'est disponible concernant le passage de l'acétate de glatiramère, de ses métabolites ou de ses anticorps dans le lait maternel. Le risque et le bénéfice relatifs pour la mère et l'enfant doivent être pris en considération.
• +On ne sait pas si l'acétate de glatiramère ou ses métabolites passent dans le lait maternel humain. Chez le rat, aucun effet significatif sur la progéniture n'a été observé, à l'exception d'une légère réduction du gain pondéral chez la progéniture des femelles traitées pendant la gestation et tout au long de l'allaitement (voir «Données précliniques»).
• +Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit de renoncer à/d'interrompre le traitement par Glatiramyl 20 mg/ml, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
• -Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation des machines n'a été effectuée.
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• -Des réactions au site d'injection étaient l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté (70% des patients recevant le médicament actif vs 37% des patients sous placebo). Les réactions locales les plus fréquentes étaient: érythème, douleur, apparition de plaques prurigineuses, prurit, œdème, inflammation et hypersensibilité au site d'injection.
• -Des réactions immédiates en l'espace de quelques minutes (réaction post-injection) ont été décrites en liaison avec les symptômes suivants: vasodilatation, douleur thoracique, dyspnée, palpitations ou tachycardie. (Au moins un symptôme des réactions post-injection immédiates a été rapporté au moins une fois chez 31% des patients traités par l'acétate de glatiramère 20 mg/ml, contre 13% traités recevant un placebo).
• +Glatiramyl 20 mg/ml (utilisé une fois par jour)
• +Des réactions au site d'injection ont été le plus fréquemment rapportées (70% des patients recevant le médicament actif vs 37% des patients sous placebo). Les réactions locales les plus fréquentes étaient: érythème, douleur, apparition de plaques prurigineuses, prurit, œdème, inflammation et hypersensibilité au site d'injection.
• +Des réactions immédiates en l'espace de quelques minutes (réaction post-injection) ont été décrites en liaison avec les symptômes suivants: vasodilatation (rougeur), douleur thoracique, dyspnée, palpitations ou tachycardie (voir «Mises en garde et précautions»). (Au moins un symptôme des réactions post-injection immédiates a été rapporté au moins une fois chez 31% des patients traités par l'acétate de glatiramère 20 mg/ml, contre 13% traités recevant un placebo.)
• -Il doit être indiqué explicitement que les valeurs énumérées dans le tableau ne permettent pas de faire des déductions sur l'incidence des effets secondaires dans la pratique journalière.
• -Occasionnels: leucocytose, leucopénie, splenomégalie, thrombocytopénie, morphologie lymphocytaire anormale.
• +Occasionnels: leucocytose, leucopénie, splénomégalie, thrombocytopénie, morphologie lymphocytaire anormale.
• -Occasionnels: goître, hyperthyroïdie.
• +Occasionnels: goitre, hyperthyroïdie.
• -Occasionnels: hématurie, néphrolithiaise, troubles de l'appareil urinaire, anomalie urinaire.
• +Occasionnels: hématurie, néphrolithiase, troubles de l'appareil urinaire, anomalie urinaire.
• -En cas de surdosage, les patients doivent être suivis et un traitement symptomatique ou complémentaire approprié doit être institué
• +En cas de surdosage, les patients doivent être suivis et un traitement symptomatique ou complémentaire approprié doit être instauré.
• -L'acétate de glatiramère, principe actif de Glatiramyl 20 mg/ml, est le sel d'un polypeptide synthétique composé de 4 acides aminés naturels, acide L-glutamique, L-alanine, L-tyrosine et L-lysine, avec une fraction molaire moyenne de respectivement de 0,141, 0,427, 0,093 et 0,337. Le poids moléculaire moyen de l'acétate de glatiramère est compris entre 5000 et 9000 daltons.
• -Le(s) mécanisme(s) par lequel (lesquels) l'acétate de glatiramère exerce ses effets chez les patients ayant une SEP n'est (ne sont) pas encore complètement élucidé(s). Néanmoins, on suppose que l'acétate de glatiramère agit en modifiant des processus immunologiques actuellement considérés responsables de la pathogenèse de la SEP.
• -Dans les études précliniques, il a été démontré que l'acétate de glatiramère était efficace en cas de formes aiguës et rémittentes de l'encéphalomyélite allergique expérimentale (EAE) chez la souris, le rat, le cobaye (à la fois chez l'animal jeune et adulte), le lapin et les primates (singe Rhésus et babouin).
• -L'acétate de glatiramère induit, par la liaison à la molécule du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II des cellules présentatrices d'antigène, la production de lymphocytes T spécifiques à l'antigène. Ces lymphocytes reconnaissent la protéine basique de la myéline, qui est responsable du déclenchement de l'EAE.
• +L'acétate de glatiramère, principe actif de Glatiramyl 20 mg/ml, est le sel d'un polypeptide synthétique composé de 4 acides aminés naturels, acide L-glutamique, L-alanine, L-tyrosine et L-lysine, avec une fraction molaire relative de, respectivement 0,141, 0,427, 0,093 et 0,337. Le poids moléculaire moyen de l'acétate de glatiramère est compris entre 5000 et 9000 daltons.
• +En raison de la complexité de sa composition, aucun polypeptide spécifié ne peut être totalement caractérisé, y compris en termes de séquence d'acides aminés bien que la composition finale de l'acétate de glatiramère ne soit pas entièrement aléatoire.
• +Le mécanisme par lequel l'acétate de glatiramère exerce ses effets thérapeutiques chez les patients ayant une SEP n'est pas encore complètement élucidé, mais l'on suppose que l'acétate de glatiramère impliquerait une modulation du système immunitaire.
• +Des études menées chez l'animal et chez des patients atteints de SEP suggèrent que l'acétate de glatiramère agit sur les cellules responsables de l'immunité innée, notamment les monocytes, les cellules dendritiques et les lymphocytes B, qui modulent les fonctions adaptatives des lymphocytes B et T induisant une sécrétion anti-inflammatoire et régulatrice des cytokines. On ne sait pas si l'effet thérapeutique est médié par les effets cellulaires décrits ci-dessus car la physiopathologie de la SEP n'est que partiellement comprise.
• +Dans les études précliniques, il a été démontré que l'acétate de glatiramère était efficace en cas de formes aiguës et rémittentes de l'encéphalomyélite allergique expérimentale (EAE) chez la souris, le rat, le cobaye (à la fois chez l'animal jeune et adulte), le lapin et le primate (singe Rhésus et babouin).
• +Pharmacodynamique
• +L'acétate de glatiramère induit, par la liaison à la molécule du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II des cellules présentatrices d'antigène, la production de lymphocytes T spécifiques à l'antigène. Ces lymphocytes reconnaissent la protéine basique de la myéline (PBM), qui est responsable du déclenchement de l'EAE.
• -Des données d'exposition à ce traitement sont disponibles avec un recul d'au moins 6 années.
• -L'acétate de glatiramère n'a cependant pas eu d'influence positive sur la progression des handicaps des patients atteints de SEP récurrente rémittente.
• -Il n'a pas été mis en évidence qu'un traitement par l'acétate de glatiramère influence la durée ou le degré de sévérité d'une poussée.
• +Des données à long terme sont disponibles jusqu'à 12 ans pour 103 patients traités par l'acétate de glatiramère.
• +L'acétate de glatiramère 20 mg/ml: au cours de l'étude contrôlée 9001/9001 E, ayant recruté 251 patients et suivis jusqu'à 35 mois (incluant l'étude 9001 E qui est la phase d'extension en aveugle de l'étude 9001), le pourcentage cumulé de patients ayant une progression confirmée du handicap à 3 mois, était de 29,4% dans le groupe placebo et de 23,2% chez les patients traités par l'acétate de glatiramère (valeur p = 0,199).Il n'a pas été mis en évidence qu'un traitement par l'acétate de glatiramère influence la durée ou le degré de sévérité d'une poussée.
• +Aucune étude portant sur la comparaison directe de l'efficacité et la sécurité entre Glatiramyl 20 mg/ml (utilisé quotidiennement) et 40 mg/ml (utilisé trois fois par semaine) ni aucune étude portant sur le passage d'un dosage à l'autre n'a été effectuée.
• +
• -En comparaison avec le placebo durant la période de traitement allant jusqu'à trois ans, l'acétate de glatiramère a retardé la progression à partir du premier épisode clinique jusqu'à la SEP clinique définitive (SEP CD) (hazard ratio = 0,55; IC à 95% [0,40 à 0,77], valeur p = 0,0005). L'acétate de glatiramère a prolongé le délai jusqu'à l'apparition de la SEP clinique définitive; celui-ci était de 336 jours chez le groupe placebo et de 722 jours chez le groupe sous acétate de glatiramère. Le nombre de nouvelles lésions T2 était plus bas de manière statistiquement significative chez les patients sous acétate de glatiramère (valeur p <0,0001), le volume des lésions T2 a montré une réduction significative de 25% (valeur p = 0,0002). La proportion de patients ayant développé un SEP était de 43% avec le placebo et de 25% avec l'acétate de glatiramère (valeur p <0,0001).
• +En comparaison avec le placebo durant la période de traitement allant jusqu'à trois ans, l'acétate de glatiramère a retardé la progression à partir du premier épisode clinique jusqu'à la SEP clinique définitive (SEP CD) (hazard ratio = 0,55; IC à 95% [0,40 à 0,77], valeur p = 0,0005). L'acétate de glatiramère a prolongé le délai jusqu'à l'apparition de la SEP clinique définitive; celui-ci était de 336 jours chez le groupe placebo et de 722 jours chez le groupe sous acétate de glatiramère. Le nombre de nouvelles lésions T2 était plus bas de manière statistiquement significative chez les patients sous acétate de glatiramère (valeur p < 0,0001), le volume des lésions T2 a montré une réduction significative de 25% (valeur p = 0,0002). La proportion de patients ayant développé un SEP était de 43% avec le placebo et de 25% avec l'acétate de glatiramère (valeur p < 0,0001).
• -L'effet obtenu durant la phase contrôlée versus placebo s'est maintenu pendant la phase d'observation à long terme de 5 ans. Le délai jusqu'à la progression à une SEP clinique a été prolongé par un traitement précoce par l'acétate de glatiramère. En comparaison avec un traitement plus tardif, le traitement précoce a diminué significativement le risque de progression jusqu'à la SEP clinique selon des critères de Poser (p = 0,0005). L'effet bénéfique d'un traitement précoce par l'acétate de glatiramère par rapport à un traitement plus tardif a pu être prouvé aussi sur la base des paramètres d'IRM.
• +L'effet obtenu durant l'étude contrôlée versus placebo s'est maintenu pendant la phase d'observation à long terme de 5 ans. Le délai jusqu'à la progression à une SEP clinique a été prolongé par un traitement précoce par l'acétate de glatiramère. En comparaison avec un traitement plus tardif, le traitement précoce a diminué significativement le risque de progression jusqu'à la SEP clinique selon des critères de Poser (p = 0,0005). L'effet bénéfique d'un traitement précoce par l'acétate de glatiramère par rapport à un traitement plus tardif a pu être prouvé aussi sur la base des paramètres d'IRM.
• -Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée chez l'homme. On estime que l'acétate de glatiramère déclenche une action immunomodulatrice au site de l'injection sous-cutanée. Les effets thérapeutiques sont alors induits par une diffusion systémique des cellules T activées localement. Ainsi, même s'ils étaient détectables, les taux sanguins d'acétate de glatiramère ou de ses métabolites ne seraient d'aucune valeur prédictive de la réponse thérapeutique.
• -Les études réalisées in vivo et in vitro avec utilisation d'acétate de glatiramère marqué à l'iode radioactif chez la souris, le rat et le singe ont montré que la substance était complètement absorbée et rapidement dégradée en fragments de poids moléculaire plus petit permettant ainsi une élimination rapide.
• +Absorption
• +Des études pharmacocinétiques n'ont pas été réalisées chez l'homme. On estime que l'acétate de glatiramère déclenche une action immunomodulatrice au site de l'injection sous-cutanée. Les effets thérapeutiques sont alors induits par une diffusion systémique des cellules T activées localement. Ainsi, et même s'ils étaient détectables, les taux sanguins de l'acétate de glatiramère ou de ses métabolites ne seraient d'aucune valeur prédictive de la réponse thérapeutique.
• +In vivo et in vitro, les études réalisées chez la souris, le rat et le singe, et ayant utilisé l'acétate de glatiramère marqué à l'iode radioactif ont montré que la substance était complètement absorbée et rapidement dégradée en fragments de poids moléculaire plus petit permettant ainsi une élimination rapide.
• +Distribution
• +Voir Absorption.
• +Métabolisme
• +Voir Absorption.
• +Élimination
• +Voir Absorption.
• +Chez le rat, on a observé une réduction légère, mais statistiquement significative, du gain pondéral de la progéniture des femelles traitées pendant la gestation et tout au long de l'allaitement par des doses sous-cutanées ≥6 mg/kg/jour (2,83 fois la dose journalière maximale recommandée chez l'homme pour un adulte de 60 kg sur la base de mg/m²) par rapport au groupe témoin. Aucun autre effet significatif sur la croissance de la progéniture et le développement du comportement n'a été observé.
• +
• -Le contenu des seringues préremplies Glatiramyl 20 mg/ml ne doit être mélangé à aucun autre médicament.
• +Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Au réfrigérateur (2 °C à 8 °C), dans l'emballage original, à l'abri de la lumière.
• -Glatiramyl 20 mg/ml, solution injectable en seringue préremplie, doit être conservée à l'abri de la lumière dans leur emballage original au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C. Exceptionnellement, il est possible de conserver Glatiramyl 20 mg/ml, solution injectable en seringue préremplie, à l'abri de la lumière dans leur emballage original durant une période de 1 mois au maximum à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C). Ne pas congeler Glatiramyl 20 mg/ml.
• +Exceptionnellement, il est possible de conserver Glatiramyl 20 mg/ml à l'abri de la lumière dans leur emballage original durant une période de 1 mois au maximum à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).
• +Ne pas congeler Glatiramyl 20 mg/ml. Les seringues préremplies qui ont été congelées doivent être détruites.
• -Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.
• +Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen
• -Juin 2017.
• -[Version 103 F]
• +Février 2020.
• +[Version 104 F]