• -Principe actif: Selexipagum.
• -Excipients: Excipiens pro compresso obducto.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés à 200, 400, 600, 800, 1000, 1200, 1400 et 1600 µg.
• +Principes actifs
• +Selexipagum.
• +Excipients
• +Excipiens pro compresso obducto.
• -Les comprimés pelliculés se prennent par voie orale, matin et soir.
• -Il est recommandé de prendre Uptravi pendant le repas.
• -Les comprimés ne doivent pas être fractionnés, écrasés, ni croqués et se prennent avec un peu d'eau.
• -Titration individuelle des doses
• +Ajustement de la posologie/titration
• -Dose individuelle d'entretien
• +Traitement d'entretien
• -Interruption et arrêt du traitement
• -Si une prise est oubliée, elle doit être administrée dès que possible. La prise oubliée ne doit pas être administrée si la prise suivante est prévue approximativement dans les 6 prochaines heures.
• -Si le traitement n'a pas été administré pendant 3 jours ou plus, Uptravi sera réintroduit à une dose inférieure, puis la dose sera augmentée progressivement selon une nouvelle phase de titration.
• -Insuffisance hépatique
• +Instructions posologiques particulières
• +Administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP2C8
• +En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP2C8 (p.ex. clopidogrel, déférasirox, tériflunomide), Uptravi ne doit être administré qu'une fois par jour. À l'arrêt de l'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP2C8, Uptravi doit à nouveau être administré deux fois par jour (voir rubrique «Interactions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Insuffisance rénale
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP2C8
• -En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP2C8 (p.ex. clopidogrel, déférasirox, tériflunomide), Uptravi ne doit être administré qu'une fois par jour. À l'arrêt de l'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP2C8, Uptravi doit à nouveau être administré deux fois par jour (voir rubrique «Interactions»).
• +Prise retardée
• +Si une prise est oubliée, elle doit être administrée dès que possible. La prise oubliée ne doit pas être administrée si la prise suivante est prévue approximativement dans les 6 prochaines heures.
• +Interruption du traitement
• +Si le traitement n'a pas été administré pendant 3 jours ou plus, Uptravi sera réintroduit à une dose inférieure, puis la dose sera augmentée progressivement selon une nouvelle phase de titration.
• +Mode d'administration
• +Les comprimés pelliculés se prennent par voie orale, matin et soir.
• +Il est recommandé de prendre Uptravi pendant le repas.
• +Les comprimés ne doivent pas être fractionnés, écrasés, ni croqués et se prennent avec un peu d'eau.
• -Les études d'interactions spécifiques avec d'autres médicaments ont donné les résultats suivants:
• -Traitements de l'HTAP: Dans l'étude de phase 3, contrôlée contre placebo, conduite chez des patients atteints d'HTAP, l'utilisation concomitante du sélexipag en association avec un ARE et d'un inhibiteur de la PDE-5 a entrainé une diminution de 30% de l'exposition au métabolite actif.
• -Anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires: Le sélexipag inhibe l'agrégation plaquettaire in vitro. Dans l'étude de phase 3, contrôlée contre placebo, conduite chez des patients atteints d'HTAP, un risque accru de saignements n'a pas été observé avec le sélexipag par rapport au placebo, y compris lorsque le sélexipag était administré avec des anticoagulants (tels que l'héparine ou les anticoagulants de type coumarine) ou avec des antiagrégants plaquettaires. Dans une étude chez des volontaires sains, le sélexipag (400 µg deux fois par jour) n'a pas modifié l'exposition à la warfarine-S (substrat du CYP2C9) ou à la warfarine-R (substrat du CYP3A4) après une dose unique de 20 mg de warfarine. Le sélexipag n'a pas modifié l'effet pharmacodynamique de la warfarine sur l'INR (International Normalized Ratio). La pharmacocinétique du sélexipag et de son métabolite actif n'a pas été influencée par la warfarine.
• -Inhibiteurs des transporteurs (lopinavir/ritonavir): En présence de lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour, un inhibiteur puissant de l'OATP (OATP1B1 et OATP1B3) et de la P-gp, l'exposition au sélexipag a approximativement doublé, tandis que l'exposition au métabolite actif du sélexipag n'a pas varié. Le métabolite actif étant en grande partie responsable de l'effet pharmacologique, cet effet n'est pas cliniquement pertinent.
• -Inhibiteurs puissants du CYP2C8: L'administration concomitante de sélexipag et de gemfibrozil, un inhibiteur puissant du CYP2C8, a provoqué une augmentation marquée (d'un facteur 11) de l'exposition au métabolite actif du sélexipag.
• -L'administration concomitante d'Uptravi et d'inhibiteurs puissants du CYP2C8 (p.ex. gemfibrozil) est donc contre-indiquée.
• -Clopidogrel: L'administration concomitante d'Uptravi et de clopidogrel (dose initiale de 300 mg ou dose d'entretien de 75 mg une fois par jour), un inhibiteur modéré du CYP2C8, n'a eu aucun effet pertinent sur l'exposition au sélexipag (augmentation de <1,5 fois et ~1,1 fois après la dose initiale ou la dose d'entretien de clopidogrel) et a augmenté l'exposition au métabolite actif d'Uptravi d'environ 2,2 à 2,7 fois après la dose initiale ou la dose d'entretien.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Une chute de la tension artérielle peut survenir lorsque Uptravi est administré avec des diurétiques, des antihypertenseurs ou d'autres vasodilatateurs.
• +Effet d'Uptravi sur d'autres médicaments
• +Anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires: le sélexipag inhibe l'agrégation plaquettaire in vitro. Dans l'étude de phase 3, contrôlée contre placebo, conduite chez des patients atteints d'HTAP, un risque accru de saignements n'a pas été observé avec le sélexipag par rapport au placebo, y compris lorsque le sélexipag était administré avec des anticoagulants (tels que l'héparine ou les anticoagulants de type coumarine) ou avec des antiagrégants plaquettaires. Dans une étude avec des volontaires sains, le sélexipag (400 µg deux fois par jour) n'a pas modifié l'exposition à la warfarine-S (substrat du CYP2C9) ou à la warfarine-R (substrat du CYP3A4) après une dose unique de 20 mg de warfarine. Le sélexipag n'a pas modifié l'effet pharmacodynamique de la warfarine sur l'INR (International Normalized Ratio). La pharmacocinétique du sélexipag et de son métabolite actif n'a pas été influencée par la warfarine.
• +Midazolam: à l'état d'équilibre après adaptation de la posologie jusqu'à 1600 μg de sélexipag deux fois par jour, aucun changement cliniquement significatif de l'exposition au midazolam, un substrat sensible du CYP3A4 au niveau intestinal et hépatique, ou à son métabolite, le 1-hydroxymidazolam, n'a été observé. L'administration concomitante de sélexipag avec des substrats du CYP3A4 ne nécessite pas d'ajustement de dose.
• +Contraceptifs hormonaux: aucune étude spécifique d'interaction médicamenteuse n'a été conduite avec des contraceptifs hormonaux. Le sélexipag n'ayant pas d'effet sur l'exposition au midazolam ou à la warfarine-R, des substrats du CYP3A4, ni sur l'exposition à la warfarine-S, un substrat du CYP2C9, aucune diminution de l'efficacité des contraceptifs hormonaux n'est attendue.
• +Effet d'autres médicaments sur Uptravi
• +Traitements de l'HTAP: dans l'étude de phase 3, contrôlée contre placebo, conduite chez des patients atteints d'HTAP, l'utilisation concomitante du sélexipag en association avec un ARE et d'un inhibiteur de la PDE-5 a entraîné une diminution de 30% de l'exposition au métabolite actif.
• +Inhibiteurs des transporteurs (lopinavir/ritonavir): en présence de lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour, un inhibiteur puissant de l'OATP (OATP1B1 et OATP1B3) et de la P-gp, l'exposition au sélexipag a approximativement doublé, tandis que l'exposition au métabolite actif du sélexipag n'a pas varié. Le métabolite actif étant en grande partie responsable de l'effet pharmacologique, cet effet n'est pas cliniquement pertinent.
• +Inhibiteurs puissants du CYP2C8: l'administration concomitante de sélexipag et de gemfibrozil, un inhibiteur puissant du CYP2C8, a provoqué une augmentation marquée (d'un facteur 11) de l'exposition au métabolite actif du sélexipag. L'administration concomitante d'Uptravi et d'inhibiteurs puissants du CYP2C8 (p.ex. gemfibrozil) est donc contre-indiquée.
• +Clopidogrel: l'administration concomitante d'Uptravi et de clopidogrel (dose initiale de 300 mg ou dose d'entretien de 75 mg une fois par jour), un inhibiteur modéré du CYP2C8, n'a eu aucun effet pertinent sur l'exposition au sélexipag (augmentation de < 1,5 fois et ~1,1 fois après la dose initiale ou la dose d'entretien de clopidogrel) et a augmenté l'exposition au métabolite actif d'Uptravi d'environ 2,2 à 2,7 fois après la dose initiale ou la dose d'entretien.
• -Rifampicine: L'administration une fois par jour de 600 mg de rifampicine, un inducteur du CYP2C8 et des enzymes UGT, n'a pas modifié l'exposition au sélexipag, mais a diminué de moitié l'exposition au métabolite actif. Un ajustement de la dose d'Uptravi peut s'avérer nécessaire.
• -Midazolam: A l'état d'équilibre après adaptation de la posologie jusqu'à 1600 μg de sélexipag deux fois par jour, aucun changement cliniquement significatif de l'exposition au midazolam, un substrat du CYP3A4 au niveau intestinal et hépatique, ou à son métabolite, le 1 hydroxymidazolam, n'a été observé. L'administration concomitante de sélexipag avec des substrats du CYP3A4 ne nécessite pas d'ajustement de dose.
• -Inhibiteurs ou inducteurs de l'UGT1A3 et de l'UGT2B7: L'influence d'inhibiteurs (p.ex. acide valproïque, probénécide et fluconazole) sur l'exposition au sélexipag et à son métabolite actif n'a pas fait l'objet d'études cliniques. La prudence est recommandée lors de leur utilisation concomitante avec le sélexipag, car une interaction pharmacocinétique ne peut pas être exclue.
• -Inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4: En présence de lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour, un inhibiteur puissant du CYP3A4, l'exposition au sélexipag a approximativement doublé, tandis que l'exposition au métabolite actif du sélexipag n'a pas varié. Le métabolite actif étant 37 fois plus puissant, cet effet n'est pas cliniquement pertinent. Le fait qu'un inhibiteur puissant du CYP3A4 n'ait pas affecté la pharmacocinétique du métabolite actif indique que la voie d'élimination par le CYP3A4 n'est pas importante dans l'élimination du métabolite actif. Aucun effet des inducteurs du CYP3A4 sur la pharmacocinétique du métabolite actif n'est attendu.
• -Contraceptifs hormonaux: Aucune étude spécifique d'interaction médicamenteuse n'a été conduite avec des contraceptifs hormonaux. Le sélexipag n'ayant pas d'effet sur l'exposition au midazolam ou à la warfarine-R, substrat du CYP3A4, ni sur l'exposition à la warfarine-S, substrat du CYP2C9, aucune diminution de l'efficacité des contraceptifs hormonaux n'est attendue.
• -Interactions pharmacodynamiques: Une chute de la tension artérielle peut survenir lorsque Uptravi est administré avec des diurétiques, des antihypertenseurs ou d'autres vasodilatateurs.
• -Grossesse/Allaitement
• +Rifampicine: l'administration une fois par jour de 600 mg de rifampicine, un inducteur du CYP2C8 et des enzymes UGT, n'a pas modifié l'exposition au sélexipag, mais a diminué de moitié l'exposition au métabolite actif. Un ajustement de la dose d'Uptravi peut s'avérer nécessaire.
• +Inhibiteurs de l'UGT1A3 et de l'UGT2B7: l'influence d'inhibiteurs (p.ex. acide valproïque, probénécide et fluconazole) sur l'exposition au sélexipag et à son métabolite actif n'a pas fait l'objet d'études cliniques. La prudence est recommandée lors de leur utilisation concomitante avec le sélexipag, car une interaction pharmacocinétique ne peut pas être exclue.
• +Inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4: en présence de lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour, un inhibiteur puissant du CYP3A4, l'exposition au sélexipag a approximativement doublé, tandis que l'exposition au métabolite actif du sélexipag n'a pas varié. Le métabolite actif étant 37 fois plus puissant, cet effet n'est pas cliniquement pertinent. Le fait qu'un inhibiteur puissant du CYP3A4 n'ait pas affecté la pharmacocinétique du métabolite actif indique que la voie d'élimination par le CYP3A4 n'est pas importante dans l'élimination du métabolite actif. Aucun effet des inducteurs du CYP3A4 sur la pharmacocinétique du métabolite actif n'est attendu.
• +Grossesse, allaitement
• -Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée à ce jour. L'aptitude à la conduite de véhicules et à l'utilisation de machines peut être compromise à la suite d'effets indésirables tels que céphalées ou baisse de la tension artérielle.
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +L'aptitude à la conduite de véhicules et à l'utilisation de machines peut être compromise à la suite d'effets indésirables tels que céphalées ou baisse de la tension artérielle.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés en relation avec les effets pharmacologiques de Uptravi sont des céphalées, des diarrhées, des nausées et des vomissements, des douleurs de la mâchoire, des myalgies, des douleurs au niveau des extrémités, des flushs et des arthralgies. Ces effets sont plus fréquentes pendant la phase de titration. La plupart de ces effets sont d'intensité légère à modérée.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés en relation avec les effets pharmacologiques de Uptravi sont des céphalées, des diarrhées, des nausées et des vomissements, des douleurs de la mâchoire, des myalgies, des douleurs au niveau des extrémités, des flushs et des arthralgies. Ces effets sont plus fréquents pendant la phase de titration. La plupart de ces effets sont d'intensité légère à modérée.
• -très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000) et très rares (<1/10'000).
• +très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000) et très rares (<1/10'000).
• - Double aveugle HTAP GRIPHON
• + Étude GRIPHON en double aveugle sur l'HTAP
• -** % (n) des patients dont les taux d'hémoglobine annoncés sous traitement étaient inférieurs à 100 g/l
• -Description d'effets indésirables sélectionnés
• +** % (n) des patients dont les taux d'hémoglobine annoncés sous traitement étaient inférieurs à 100 g/l.
• +Description d'effets indésirables spécifiques
• -Dans une étude de phase 3 contrôlée contre placebo chez des patients atteints d'HTAP, une diminution moyenne du taux d'hémoglobine a été observée lors des visites de suivi, allant de -0,34 à -0,02 g/dL par rapport à la valeur initiale dans le groupe traité par le sélexipag alors que la variation dans le groupe placebo allait de -0,05 à 0,25 g/dL. Une diminution du taux d'hémoglobine par rapport à la valeur initiale entrainant un taux d'hémoglobine inférieur à 10 g/dL a été rapportée chez 8,6% des patients recevant le sélexipag et chez 5,0% des patients recevant le placebo.
• +Dans une étude de phase 3 contrôlée contre placebo chez des patients atteints d'HTAP, une diminution moyenne du taux d'hémoglobine a été observée lors des visites de suivi, allant de -0,34 à -0,02 g/dl par rapport à la valeur initiale dans le groupe traité par le sélexipag alors que la variation dans le groupe placebo allait de -0,05 à 0,25 g/dl. Une diminution du taux d'hémoglobine par rapport à la valeur initiale entrainant un taux d'hémoglobine inférieur à 10 g/dl a été rapportée chez 8,6% des patients recevant le sélexipag et chez 5,0% des patients recevant le placebo.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de signaler toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Des cas isolés de surdosage jusqu'à 3200 µg ont été rapportés. Les seuls conséquences rapportées ont été des nausées peu intenses et transitoires. En cas de surdosage, une prise en charge adaptée doit être mise en Å“uvre selon les besoins.
• +Signes et symptômes
• +Des cas isolés de surdosage jusqu'à 3200 µg ont été rapportés. Les seules conséquences rapportées ont été des nausées peu intenses et transitoires.
• +Traitement
• +En cas de surdosage, une prise en charge adaptée doit être mise en Å“uvre selon les besoins.
• -Code ATC: B01AC27
• +Code ATC
• +B01AC27
• -L'âge moyen des patients était de 48,1 ans (intervalle 18–80 ans), avec une majorité de patients caucasiens (65,0%) et de sexe féminin (79,8%). 17,9% des patients avaient ≥65 ans et 1,1% ≥75 ans. A l'inclusion, environ 1%, 46%, 53% et 1% des patients appartenaient respectivement aux CF OMS I, II, III et IV.
• +L'âge moyen des patients était de 48,1 ans (intervalle 18–80 ans), avec une majorité de patients caucasiens (65,0%) et de sexe féminin (79,8%). 17,9% des patients avaient ≥65 ans et 1,1% ≥75 ans. À l'inclusion, environ 1%, 46%, 53% et 1% des patients appartenaient respectivement aux CF OMS I, II, III et IV.
• -A l'inclusion, la majorité des patients (80%) était traitée par des doses stables de traitements spécifiques de l'HTAP: soit un ARE (15%) ou un inhibiteur de la PDE-5 (32%), soit l'association d'un ARE et d'un inhibiteur de la PDE-5 (33%). La durée médiane du traitement en double aveugle était de 63,7 semaines dans le groupe placebo et de 70,7 semaines dans le groupe traité par le sélexipag.
• +À l'inclusion, la majorité des patients (80%) était traitée par des doses stables de traitements spécifiques de l'HTAP: soit un ARE (15%) ou un inhibiteur de la PDE-5 (32%), soit l'association d'un ARE et d'un inhibiteur de la PDE-5 (33%). La durée médiane du traitement en double aveugle était de 63,7 semaines dans le groupe placebo et de 70,7 semaines dans le groupe traité par le sélexipag.
• -Tous les événements contribuant au critère principal 155 27,0 242 41,6 0,60 [0,46,0,78] <0,0001
• +Tous les événements contribuant au critère principal 155 27,0 242 41,6 0,60 [0,46;0,78] <0,0001
• -·Prostanoïdes parentéraux ou oxygénothérapie au long cours 10 1,7 13 2.2
• +·Prostanoïdes parentéraux ou oxygénothérapie au long cours 10 1,7 13 2,2
• -La capacité à l'effort a été évaluée en tant que critère secondaire. A 26 semaines, le sélexipag a entraîné un effet médian, corrigé pour le placebo, de 12 mètres sur la distance parcourue au test de marche de 6 minutes (mesurée au taux sanguin minimal, soit environ 12 heures après la prise) (IC 99% 1–24, valeur de p unilatéral = 0,0027). Pour les patients sans autre traitement spécifique de l'HTAP, l'effet traitement mesuré au taux sanguin minimal était de 34 mètres (IC 99% 10–63).
• +La capacité à l'effort a été évaluée en tant que critère secondaire. À 26 semaines, le sélexipag a entraîné un effet médian, corrigé pour le placebo, de 12 mètres sur la distance parcourue au test de marche de 6 minutes (mesurée au taux sanguin minimal, soit environ 12 heures après la prise) (IC 99% 1–24, valeur de p unilatéral = 0,0027). Pour les patients sans autre traitement spécifique de l'HTAP, l'effet traitement mesuré au taux sanguin minimal était de 34 mètres (IC 99% 10–63).
• +Traitement à long terme de l'HTAP
• +Dans le bras Uptravi de l'étude réalisée en vue de l'autorisation (GRIPHON), 330 patients ont poursuivi ce traitement dans une phase d'extension ouverte. Sur la base de l'étude GRIPHON et du suivi ultérieur à long terme (durée médiane du traitement et de l'exposition à Uptravi: 4,5 et 3 ans), les estimations Kaplan-Meier de la survie après 1, 2, 5 et 7 ans de traitement par Uptravi étaient de 92%, 85%, 71% et 63%.
• +
• -Le sélexipag et son métabolite actif sont fortement liés aux protéines plasmatiques (environ 99% au total et dans les mêmes proportions à l'albumine et à l' alpha-1 glycoprotéine acide).
• +Le sélexipag et son métabolite actif sont fortement liés aux protéines plasmatiques (environ 99% au total et dans les mêmes proportions à l'albumine et à l'alpha-1 glycoprotéine acide).
• -Insuffisance rénale
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimée <30 ml/min/1,73 m2), on a observé une augmentation d'un facteur de 1,4 à 1,7 de l'exposition (concentration plasmatique maximale et aire sous la courbe concentration-temps) au sélexipag et à son métabolite actif.
• -Insuffisance hépatique
• +Troubles de la fonction hépatique
• -A partir de données de modélisation et de simulation issues d'une étude chez des sujets présentant une insuffisance hépatique, il est attendu que l'exposition au sélexipag à l'état d'équilibre chez des sujets atteints d'une insuffisance hépatique modérée (classe B Child-Pugh) à une prise par jour soit approximativement 2 fois plus élevée que celle chez des sujets sains à deux prises par jour. Il est attendu que l'exposition au métabolite actif à l'état d'équilibre chez ces patients à une prise par jour soit similaire à l'exposition au métabolite actif du sujet sain à deux prises par jour. Les sujets ayant une insuffisance hépatique sévère (classe C Child-Pugh) ont montré une exposition prédite à l'état d'équilibre similaire à celle des sujets ayant une insuffisance hépatique modérée.
• +À partir de données de modélisation et de simulation issues d'une étude chez des sujets présentant une insuffisance hépatique, il est attendu que l'exposition au sélexipag à l'état d'équilibre chez des sujets atteints d'une insuffisance hépatique modérée (classe B Child-Pugh) à une prise par jour soit approximativement 2 fois plus élevée que celle chez des sujets sains à deux prises par jour. Il est attendu que l'exposition au métabolite actif à l'état d'équilibre chez ces patients à une prise par jour soit similaire à l'exposition au métabolite actif du sujet sain à deux prises par jour. Les sujets ayant une insuffisance hépatique sévère (classe C Child-Pugh) ont montré une exposition prédite à l'état d'équilibre similaire à celle des sujets ayant une insuffisance hépatique modérée.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimée < 30 ml/min/1,73 m2), on a observé une augmentation d'un facteur de 1,4 à 1,7 de l'exposition (concentration plasmatique maximale et aire sous la courbe concentration-temps) au sélexipag et à son métabolite actif.
• +
• -Au cours des études de toxicité après administration à doses répétées chez des rongeurs, une diminution importante de la tension artérielle à la suite d'effets pharmacologiques excessifs a entrainé des signes cliniques transitoires, une consommation alimentaire réduite et une prise de poids réduite. Chez les chiens adultes et juvéniles, les intestins et les os/moelle osseuse ont été identifiés comme les principaux organes cibles après traitement par le sélexipag. Chez des chiens de moins d'un an d'âge, on a observé de façon sporadique des invaginations intestinales par suite des effets de la prostacycline sur la motilité intestinale. Cet effet est survenu après une exposition correspondant à cinq fois l'exposition chez l'homme (autrement dit corrigée pour la puissance; 415 fois sur la base de l'exposition totale) (métabolite actif). Le facteur de sécurité sur la base du No-observed-adverse-Effect-Levels (NOAEL) du métabolite actif, corrigé pour la différence de puissance au niveau du récepteur entre l'homme et le chien, correspondait au double (autrement dit corrigé pour la puissance; 180 fois sur la base de l'exposition totale) de l'exposition chez l'homme sous une dose de 1600 µg de sélexipag deux fois par jour. Ceci n'a pas été observé dans les études de toxicité chez des souris et des rats. Compte tenu de la sensibilité spécifique à l'espèce des chiens pour le développement d'invaginations intestinales et de la distance de sécurité, ces résultats ont été considérés comme non pertinents pour l'homme adulte.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Au cours des études de toxicité après administration à doses répétées chez des rongeurs, une diminution importante de la tension artérielle à la suite d'effets pharmacologiques excessifs a entraîné des signes cliniques transitoires, une consommation alimentaire réduite et une prise de poids réduite. Chez les chiens adultes et juvéniles, les intestins et les os/moelle osseuse ont été identifiés comme les principaux organes cibles après traitement par le sélexipag. Chez des chiens de moins d'un an d'âge, on a observé de façon sporadique des invaginations intestinales par suite des effets de la prostacycline sur la motilité intestinale. Cet effet est survenu après une exposition correspondant à cinq fois l'exposition chez l'homme (autrement dit corrigée pour la puissance; 415 fois sur la base de l'exposition totale) (métabolite actif). Le facteur de sécurité sur la base du No-Observed-Adverse-Effect-Levels (NOAEL) du métabolite actif, corrigé pour la différence de puissance au niveau du récepteur entre l'homme et le chien, correspondait au double (autrement dit corrigé pour la puissance; 180 fois sur la base de l'exposition totale) de l'exposition chez l'homme sous une dose de 1600 µg de sélexipag deux fois par jour. Ceci n'a pas été observé dans les études de toxicité chez des souris et des rats. Compte tenu de la sensibilité spécifique à l'espèce des chiens pour le développement d'invaginations intestinales et de la distance de sécurité, ces résultats ont été considérés comme non pertinents pour l'homme adulte.
• +Génotoxicité
• +Carcinogénicité
• +Toxicité sur la reproduction
• +Autres données
• +
• -Remarques concernant le stockage
• -Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver le médicament hors de la portée des enfants.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -Emballages de 60 ou 140 (emballage de titration) comprimés pelliculés à 200 µg [B]
• -Emballages de 60 comprimés pelliculés à 400, 600, 800, 1000, 1200, 1400 ou 1600 µg [B]
• +Emballages de 60 ou 140 (emballage de titration) comprimés pelliculés à 200 µg [B].
• +Emballages de 60 comprimés pelliculés à 400, 600, 800, 1000, 1200, 1400 ou 1600 µg [B].
• -Avril 2019.
• +Avril 2021.