• -La dose initiale recommandée pour Uptravi est de 200 µg deux fois par jour à intervalles d'environ 12 heures. La dose est normalement augmentée chaque semaine par paliers de 200 µg deux fois par jour jusqu'à l'apparition d'effets pharmacologiques indésirables, qui ne peuvent être tolérés ou traités médicalement, ou jusqu'à l'obtention de la dose maximale de 1600 µg deux fois par jour. Il est recommandé de ne pas interrompre le traitement en raison d'effets pharmacologiques indésirables attendus au cours de la phase de titration, car ces effets pharmacologiques sont habituellement transitoires ou traitables de manière symptomatique. Cependant, si le patient atteint une dose qu'il ne peut pas tolérer, la dose devra être réduit au palier posologique précédent.
• +La dose initiale recommandée pour Uptravi est de 200 µg deux fois par jour à intervalles d'environ 12 heures. La dose est normalement augmentée chaque semaine par paliers de 200 µg deux fois par jour jusqu'à l'apparition d'effets pharmacologiques indésirables, qui ne peuvent être tolérés ou traités médicalement, ou jusqu'à l'obtention de la dose maximale de 1600 µg deux fois par jour. Il est recommandé de ne pas interrompre le traitement en raison d'effets pharmacologiques indésirables attendus au cours de la phase de titration, car ces effets pharmacologiques sont habituellement transitoires ou traitables de manière symptomatique. Cependant, si le patient atteint une dose qu'il ne peut pas tolérer, la dose devra être réduite au palier posologique précédent.
• -Uptravi est contre-indiqué chez les patients avec une hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients.
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients
• +·Administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP2C8 (p.ex. gemfibrozil) (voir rubrique «Interactions»)
• -Le sélexipag est hydrolysé en son métabolite actif par la carboxylestérase 1 (CES1) hépatique. Le sélexipag et son métabolite actif subissent un métabolisme oxydatif au niveau des cytochromes CYP2C8 et CYP3A4. La glucuronidation du métabolite actif est catalysée par l'UGT1A3 et l'UGT2B7. Le sélexipag est son métabolite actif sont des substrats de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3. Le sélexipag est un substrat faible de la pompe d'efflux P-gp. Le métabolite actif est un substrat faible d'un transporteur, la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP).
• +Le sélexipag est hydrolysé en son métabolite actif par des carboxylestérases. Le sélexipag et son métabolite actif subissent un métabolisme oxydatif lequel est catalysé principalement par le CYP2C8 et dans une moindre mesure par le CYP3A4. La glucuronidation du métabolite actif est catalysée par l'UGT1A3 et l'UGT2B7. Le sélexipag est son métabolite actif sont des substrats de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3. Le sélexipag est un substrat faible de la pompe d'efflux P-gp. Le métabolite actif est un substrat faible d'un transporteur, la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP).
• -Inhibiteurs des transporteurs (lopinavir/ritonavir): En présence de lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour, un inhibiteur puissant de l'OATP (OATP1B1 et OATP1B3) et de la P-gp, l'exposition au sélexipag a approximativement doublé, tandis que l'exposition au métabolite actif du sélexipag n'a pas varié. Le métabolite actif étant responsable pour la majorité de l'effet pharmacologique, cet effet n'est pas cliniquement pertinent.
• -Inhibiteurs ou inducteurs du CYP2C8, UGT1A3 et UGT2B7: L'effet des inhibiteurs du CYP2C8 (gemfibrozil), des inhibiteurs de l'UGT1A3 et de l'UGT2B7 (acide valproïque, probénécide et fluconazole), des inducteurs du CYP2C8 (rifampicine, rifapentine) ou des inducteurs de l'UGT1A3 et de l'UGT2B7 (rifampicine) sur l'exposition au sélexipag et à son métabolite actif n'a pas été étudié. Des précautions sont recommandées lorsque ces médicaments sont administrés de façon concomitante au sélexipag. Une interaction pharmacocinétique potentielle avec des inhibiteurs ou des inducteurs puissants de ces enzymes ne peut pas être exclue.
• +Inhibiteurs des transporteurs (lopinavir/ritonavir): En présence de lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour, un inhibiteur puissant de l'OATP (OATP1B1 et OATP1B3) et de la P-gp, l'exposition au sélexipag a approximativement doublé, tandis que l'exposition au métabolite actif du sélexipag n'a pas varié. Le métabolite actif étant en grande partie responsable de l'effet pharmacologique, cet effet n'est pas cliniquement pertinent.
• +Inhibiteurs puissants du CYP2C8: L'administration concomitante de sélexipag et de gemfibrozil, un inhibiteur puissant du CYP2C8, a provoqué une augmentation marquée (d'un facteur 11) de l'exposition au métabolite actif du sélexipag.
• +L'administration concomitante d'Uptravi et d'inhibiteurs puissants du CYP2C8 (p.ex. gemfibrozil) est donc contre-indiquée.
• +Un ajustement de la dose de sélexipag doit être envisagé lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP2C8 (p.ex. clopidogrel, déférasirox, tériflunomide).
• +Rifampicine: L'administration une fois par jour de 600 mg de rifampicine, un inducteur du CYP2C8 et des enzymes UGT, n'a pas modifié l'exposition au sélexipag, mais a diminué de moitié l'exposition au métabolite actif. Un ajustement de la dose d'Uptravi peut s'avérer nécessaire.
• +Inhibiteurs ou inducteurs de l'UGT1A3 et de l'UGT2B7: L'influence d'inhibiteurs (p.ex. acide valproïque, probénécide et fluconazole) sur l'exposition au sélexipag et à son métabolite actif n'a pas fait l'objet d'études cliniques. La prudence est recommandée lors de leur utilisation concomitante avec le sélexipag, car une interaction pharmacocinétique ne peut pas être exclue.
• -Contraceptifs hormonaux: Aucune étude spécifique d'interaction médicamenteuse n'a été conduite avec des contraceptifs hormonaux. Le sélexipag n'ayant pas d'effet sur l'exposition à la warfarine-R, substrat du CYP3A4, aucune diminution de l'efficacité des contraceptifs hormonaux n'est attendu.
• +Contraceptifs hormonaux: Aucune étude spécifique d'interaction médicamenteuse n'a été conduite avec des contraceptifs hormonaux. Le sélexipag n'ayant pas d'effet sur l'exposition à la warfarine-R, substrat du CYP3A4, ni sur l'exposition à la warfarine-S, substrat du CYP2C9, aucune diminution de l'efficacité des contraceptifs hormonaux n'est attendue.
• -Le sélexipag est un agoniste sélectif du récepteur IP par voie orale, qui se distingue sur le plan structurel et pharmacologique de la prostacycline et de ses analogues. Le sélexipag est hydrolysé par le CES1 en son métabolite actif, qui est environ 37 fois plus puissant que le sélexipag. Le sélexipag et son métabolite actif sont des agonistes de haute affinité du récepteur IP, et sont hautement sélectifs pour le récepteur IP comparativement aux autres récepteurs prostanoïdes (EP1-EP4, DP, FP et TP). La sélectivité envers EP1, EP3, FP et TP est importante, car il est bien décrit que ces récepteurs sont impliqués dans l'activité contractile au niveau du tractus gastro-intestinal et des vaisseaux sanguins. La sélectivité envers EP2, EP4 et DP1 est importante, car ces récepteurs transmettent des effets immunosuppresseurs.
• +Le sélexipag est un agoniste sélectif du récepteur IP par voie orale, qui se distingue sur le plan structurel et pharmacologique de la prostacycline et de ses analogues. Le sélexipag est hydrolysé par des carboxylestérases en son métabolite actif, qui est environ 37 fois plus puissant que le sélexipag. Le sélexipag et son métabolite actif sont des agonistes de haute affinité du récepteur IP, et sont hautement sélectifs pour le récepteur IP comparativement aux autres récepteurs prostanoïdes (EP1-EP4, DP, FP et TP). La sélectivité envers EP1, EP3, FP et TP est importante, car il est bien décrit que ces récepteurs sont impliqués dans l'activité contractile au niveau du tractus gastro-intestinal et des vaisseaux sanguins. La sélectivité envers EP2, EP4 et DP1 est importante, car ces récepteurs transmettent des effets immunosuppresseurs.
• -Le sélexipag est rapidement absorbé et hydrolysé par la CES1 pour former son métabolite actif.
• +Le sélexipag est rapidement absorbé et hydrolysé en son métabolite actif par des carboxylestérases.
• -En présence de nourriture, l'exposition au sélexipag après une dose unique de 400 µg a été augmenté de 10% chez des sujets caucasiens, mais a été diminué de 15% chez des sujets japonais, tandis que l'exposition au métabolite actif a été diminuée de 27% (sujets caucasiens) et de 12% (sujets japonais). Un plus grand nombre de sujets a présenté des évènements indésirables lors d'une administration à jeun comparativement à une administration après un repas.
• +La biodisponibilité absolue du sélexipag est d'environ 49%. Lors de la prise concomitante de nourriture, l'exposition au sélexipag après une dose unique de 400 µg a été augmenté de 10% chez des sujets caucasiens, mais a été diminué de 15% chez des sujets japonais, tandis que l'exposition au métabolite actif a été diminuée de 27% (sujets caucasiens) et de 12% (sujets japonais). Un plus grand nombre de sujets a présenté des évènements indésirables lors d'une administration à jeun comparativement à une administration après un repas.
• +Le volume de distribution du sélexipag à l'état d'équilibre est de 11,7 l.
• +
• -Le sélexipag subit une hydrolyse enzymatique de l'acyl sulfonamide par la carboxylestérase 1 hépatique (CES1) pour former son métabolite actif. Le métabolisme oxydatif catalysé par le CYP3A4 et CYP2C8 entraîne la formation du produit hydroxylé et déalkylé. L'UGT1A3 et l'UGT2B7 sont impliqués dans la glucuronidation du métabolite actif. À l'exception du métabolite actif, aucun autre métabolite circulant dans le plasma sanguin n'atteint plus de 3% des substances totales issues du médicament.
• -A l'état d'équilibre, l'exposition au métabolite actif chez le volontaire sain et chez les patients atteints d'HTAP est environ de 3- à 4- fois plus élevée que l'exposition à la molécule mère.
• +Le sélexipag est hydrolysé en son métabolite actif par des carboxylestérases dans le foie et l'intestin. Le métabolisme oxydatif catalysé principalement par le CYP2C8 et dans une moindre mesure par le CYP3A4 entraîne la formation du produit hydroxylé et déalkylé. L'UGT1A3 et l'UGT2B7 sont impliqués dans la glucuronidation du métabolite actif. À l'exception du métabolite actif, aucun autre métabolite circulant dans le plasma sanguin n'atteint plus de 3% des substances totales issues du médicament.
• +Après administration orale, l'exposition au métabolite actif à l'état d'équilibre chez le volontaire sain et chez les patients atteints d'HTAP est environ de 3 à 4 fois plus élevée que l'exposition à la molécule mère.
• -L'élimination du sélexipag se fait de manière prédominante par métabolisation avec une demi-vie terminale moyenne de 0,8–2,5 h. Le métabolite actif a une demi-vie de 6,2–13,5 h. La clairance orale apparente du sélexipag est de 35 l/h en moyenne. L'excrétion était complète après 5 jours chez les sujets sains. Elle se produit principalement dans les fèces (pour environ 93% de la dose administrée) contre 12% par la voie urinaire.
• +L'élimination du sélexipag se fait de manière prédominante par métabolisation avec une demi-vie terminale moyenne de 0,8–2,5 h. Le métabolite actif a une demi-vie de 6,2–13,5 h. La clairance corporelle totale du sélexipag est de 17,9 l/h. L'excrétion était complète après 5 jours chez les sujets sains. Elle se produit principalement dans les fèces (pour environ 93% de la dose administrée) contre 12% par la voie urinaire.
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B), l'exposition au sélexipag était deux et quatre fois plus élevée respectivement que chez les sujets sains. L'exposition au métabolite actif est restée pratiquement inchangée chez les patients avec une insuffisance hépatique légère et elle était deux fois plus élevée chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée. Le sélexipag n'a été administré qu'à deux sujets avec une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). L'exposition au sélexipag et à son métabolite actif était similaire pour ces deux patients à celle des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B).
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B), l'exposition au sélexipag après administration d'une dose unique de 400 µg de sélexipag était deux et quatre fois plus élevée respectivement que chez les sujets sains. L'exposition au métabolite actif est restée pratiquement inchangée chez les patients avec une insuffisance hépatique légère et elle était deux fois plus élevée chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée. Le sélexipag n'a été administré qu'à deux sujets avec une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). L'exposition au sélexipag et à son métabolite actif était similaire pour ces deux patients à celle des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B).
• -Juin 2016.
• +Août 2017.