• -Solution à diluer pour perfusion: 20 mg/ml.
• +Solution concentrée pour perfusion: 20 mg/ml.
• -Irinotécan Sandoz eco, en association avec le 5-fluorouracile (FU)/acide folinique (AF) ou en association avec le bévacizumab et le 5-FU/AF, est indiqué pour le traitement de première intention de patients présentant un carcinome colique ou rectal métastatique.
• -Irinotécan Sandoz eco en monothérapie est indiqué pour le traitement du cancer colorectal avancé après échec d'un traitement antérieur par 5-FU (traitement de 2e ligne).
• -En association avec le cétuximab, Irinotécan Sandoz eco est indiqué pour le traitement des patients atteints de cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR (epidermal growth factor receptor) après échec d'un traitement cytotoxique incluant irinotécan.
• +Irinotecan Sandoz eco, en association avec le 5-fluorouracile (FU)/acide folinique (AF) ou en association avec le bévacizumab et le 5-FU/AF, est indiqué pour le traitement de première intention de patients présentant un carcinome colique ou rectal métastatique.
• +Irinotecan Sandoz eco en monothérapie est indiqué pour le traitement du cancer colorectal avancé après échec d'un traitement antérieur par 5-FU (traitement de 2e ligne).
• +En association avec le cétuximab, Irinotecan Sandoz eco est indiqué pour le traitement des patients atteints de cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR (epidermal growth factor receptor) après échec d'un traitement cytotoxique incluant l'irinotécan.
• -Après dilution, Irinotécan Sandoz eco est administré en perfusion intraveineuse. Pour la préparation correcte et le mode d'emploi de la solution injectable, voir «Remarques particulières/Préparation et utilisation de la solution à perfuser».
• +Après dilution, Irinotecan Sandoz eco est administré en perfusion intraveineuse. Pour la préparation correcte et le mode d'emploi de la solution injectable, voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».
• -La posologie recommandée est de 125 mg/m² d'Irinotécan Sandoz eco administrés en perfusion intraveineuse de 90 minutes une fois par semaine pendant 4 semaines consécutives, suivies de 2 semaines sans traitement. D'une manière générale, lorsque Irinotécan Sandoz eco est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit toutes les «3 semaines». Cependant, l'administration «hebdomadaire» peut être considérée comme une alternative chez les patients pouvant nécessiter un suivi plus strict.
• +La posologie recommandée est de 125 mg/m² d'Irinotecan Sandoz eco administrés en perfusion intraveineuse de 90 minutes une fois par semaine pendant 4 semaines consécutives, suivies de 2 semaines sans traitement. D'une manière générale, lorsque Irinotecan Sandoz eco est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit toutes les «3 semaines». Cependant, l'administration «hebdomadaire» peut être considérée comme une alternative chez les patients pouvant nécessiter un suivi plus strict.
• -Perfusion intraveineuse d'Irinotécan Sandoz eco 80 mg/m² en 30–90 min, suivi de AF (500 mg/m², en perfusion de 2 heures), puis de 5-FU (2,3 g/m² pendant 24 h), administré une fois par semaine pendant 6 semaines, suivi d'une semaine sans traitement.
• -Administration «toutes les 2 semaines» (DeGramont/dGM)
• -Au jour 1, perfusion intraveineuse d'Irinotécan 180 mg/m² en 30–90 min, une fois toutes les 2 semaines, suivie d'une perfusion AF (200 mg/m² en perfusion de 2 heures) et de 5-FU (400 mg/m² en bolus suivi par 600 mg/m² en perfusion de 22 heures). Au jour 2, AF et 5-FU sont administrés aux mêmes doses et selon le même schéma.
• +Perfusion intraveineuse d'Irinotecan Sandoz eco 80 mg/m² en 30–90 min, suivi de AF (500 mg/m², en perfusion de 2 heures), puis de 5-FU (2,3 g/m² pendant 24 h), administré une fois par semaine pendant 6 semaines, suivi d'une semaine sans traitement.
• +Administration «toutes les 2 semaines» (De Gramont/dGM)
• +Au jour 1, perfusion intraveineuse d'Irinotecan Sandoz eco 180 mg/m² en 30–90 min, une fois toutes les 2 semaines, suivie d'une perfusion AF (200 mg/m² en perfusion de 2 heures) et de 5-FU (400 mg/m² en bolus suivi par 600 mg/m² en perfusion de 22 heures). Au jour 2, AF et 5-FU sont administrés aux mêmes doses et selon le même schéma.
• -La posologie d'Irinotécan Sandoz eco correspond à celle utilisée en monothérapie (pour les deux schémas thérapeutiques). Le cétuximab est administré une fois par semaine en perfusion intraveineuse; la dose initiale est de 400 mg/m² pendant 2 h, les doses suivantes sont de 250 mg/m² pendant 1 h. Irinotécan Sandoz eco doit être administré au plus tôt 1 h après la fin de la perfusion de cétuximab.
• +La posologie d'Irinotecan Sandoz eco correspond à celle utilisée en monothérapie (pour les deux schémas thérapeutiques). Le cétuximab est administré une fois par semaine en perfusion intraveineuse; la dose initiale est de 400 mg/m² pendant 2 h, les doses suivantes sont de 250 mg/m² pendant 1 h. Irinotecan Sandoz eco doit être administré au plus tôt 1 h après la fin de la perfusion de cétuximab.
• -Le traitement avec Irinotécan Sandoz eco doit être poursuivi tant que l'on ne peut objectiver une progression de la maladie ou jusqu'à ce que les effets indésirables qui se manifestent ne soient plus tolérables.
• +Le traitement avec Irinotecan Sandoz eco doit être poursuivi tant que l'on ne peut objectiver une progression de la maladie ou jusqu'à ce que les effets indésirables qui se manifestent ne soient plus tolérables.
• -Avant chaque administration du traitement, les doses de d'irinotécan et de 5-FU si nécessaire, devront être réduites, en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés et liés à l'administration précédente. Le traitement doit être retardé d'une ou deux semaines afin de permettre une récupération de tous les effets indésirables liés au traitement.
• +Avant chaque administration du traitement, les doses d'irinotécan et de 5-FU si nécessaire, devront être réduites, en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés et liés à l'administration précédente. Le traitement doit être retardé d'une ou deux semaines afin de permettre une récupération de tous les effets indésirables liés au traitement.
• -·toxicité hématologique: neutropénie grade 4, fièvre ou infection liée à une neutropénie (neutropénie grade 3–4 et fièvre grade 2–4), thrombocytopénie et leucopénie grade 4;
• +·toxicité hématologique: neutropénie grade 4, fièvre ou infections liées à une neutropénie (neutropénie grade 3–4 et fièvre grade 2–4), thrombocytopénie et leucopénie grade 4;
• -Chez les patients présentant une augmentation des transaminases de grade 2 et une hyperbilirubinémie de grade 3: dose initiale de 60 mg/m².
• -Chez les patients présentant une augmentation des transaminases de grade 3 et une hyperbilirubinémie de grade 2: dose initiale de 60 mg/m².
• -Chez les patients présentant une augmentation des transaminases de grade 3 et une hyperbilirubinémie de grade 3: dose initiale de 40 mg/m².
• +·Chez les patients présentant une bilirubine ≤1,5 fois la limite supérieure de la normale «ULN» (grade 1) et des transaminases >5,0−20,0 fois l'ULN (grade 3): dose initiale 60 mg/m2.
• +·Chez les patients présentant une bilirubine >1,5 −3,0 fois l'ULN (grade 2) et des transaminases ≤5,0 fois l'ULN (grade 2): dose initiale 60 mg/m2.
• +·Chez les patients présentant une bilirubine >1,5−3,0 fois l'ULN (grade 2) et des transaminases >5,0−20,0 fois l'ULN (grade 3): dose initiale 40 mg/m2.
• -Chez les patients ayant un taux de bilirubine allant jusqu'à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (grade 2), la dose recommandée d'irinotécan est de 350 mg/m² toutes les 3 semaines.
• -Chez les patients ayant un taux de bilirubine >1,5 fois et ≤3 fois la limite supérieure de la normale (grade 3), la dose recommandée d'irinotécan est de 200 mg/m² toutes les 3 semaines.
• -Les patients ayant un taux de bilirubine supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale (grade 4) ne doivent pas être traités avec Irinotécan Sandoz eco (voir «Contre-indications»).
• +·Chez les patients ayant une bilirubine ≤1,5 fois l'ULN (grade 1), la dose recommandée d'Irinotecan Sandoz eco est de 350 mg/m² toutes les 3 semaines.
• +·Chez les patients ayant une bilirubine >1,5−3,0 fois l'ULN (grade 2), la dose recommandée d'Irinotecan Sandoz eco est de 200 mg/m² toutes les 3 semaines.
• +·Les patients ayant une bilirubine >3,0 fois l'ULN (grade 3 ou 4) ne doivent pas être traités avec Irinotecan Sandoz eco (voir «Contre-indications»).
• -Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique. De ce fait, un traitement par irinotécan en association n'est pas recommandé.
• +Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique. De ce fait, un traitement par Irinotecan Sandoz eco en association n'est pas recommandé.
• -Il n'a pas été effectué d'études spécifiques chez des patients en insuffisance rénale. De ce fait, l'utilisation d'Irinotécan Sandoz eco chez de tels patients doit se faire avec prudence. L'irinotécan Sandoz eco ne doit pas être utilisé chez les patients dialysés.
• +Il n'a pas été effectué d'études spécifiques chez des patients en insuffisance rénale. De ce fait, l'utilisation d'Irinotecan Sandoz eco chez de tels patients doit se faire avec prudence. Irinotecan Sandoz eco ne doit pas être utilisé chez les patients dialysés.
• -L'efficacité et la tolérance d'irinotécan n'ont pas été établies chez l'enfant et l'adolescent. L'utilisation n'est donc pas recommandée.
• +L'efficacité et la tolérance de l'irinotécan n'ont pas été établies chez l'enfant et l'adolescent. L'utilisation n'est donc pas recommandée.
• -Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou avec une occlusion intestinale (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Antécédents d'hypersensibilité à l'irinotécan ou à l'un des excipients du Irinotécan Sandoz eco.
• -Grossesse et allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -Bilirubinémie supérieure à 3 fois la limite supérieure normale (grade 4) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Insuffisance médullaire sévère.
• -Indice de performance de grade OMS >2.
• -Dialyse.
• +·Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou avec une occlusion intestinale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Antécédents d'hypersensibilité à l'irinotécan ou à l'un des excipients d'Irinotecan Sandoz eco.
• +·Grossesse et allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +·Bilirubinémie supérieure à 3 fois la limite supérieure normale (grade 4) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Insuffisance médullaire sévère.
• +·Indice de performance de grade OMS >2.
• +·Dialyse.
• -Irinotécan Sandoz eco ne peut être utilisé que sous la direction de médecins possédant suffisamment d'expérience en chimiothérapie.
• -Etant donné la nature et la fréquence des effets indésirables, Irinotécan Sandoz eco ne doit être prescrit dans les cas suivants qu'après que l'on aura évalué le bénéfice escompté et les éventuels risques thérapeutiques:
• -·chez les patients présentant un facteur de risque, notamment ceux dont le «Performance Status» selon les critères de l'OMS = 2;
• -·chez les patients qui peut-être ne suivent pas les recommandations pour le traitement des effets indésirables (nécessité d'un traitement antidiarrhéique immédiat et durable, combiné avec une abondante prise de liquides, en cas d'apparition de diarrhée tardive). Ces patients doivent être traités seulement en milieu hospitalier sous contrôle strict.
• +Irinotecan Sandoz eco ne peut être utilisé que sous la direction de médecins possédant suffisamment d'expérience en chimiothérapie.
• +Etant donné la nature et la fréquence des effets indésirables, Irinotecan Sandoz eco ne doit être prescrit dans les cas suivants qu'après que l'on aura évalué le bénéfice escompté et les éventuels risques thérapeutiques:
• +·Chez les patients présentant un facteur de risque, notamment ceux dont le «Performance Status» selon les critères de l'OMS = 2;
• +·Chez les patients qui peut-être ne suivent pas les recommandations pour le traitement des effets indésirables (nécessité d'un traitement antidiarrhéique immédiat et durable, combiné avec une abondante prise de liquides, en cas d'apparition de diarrhée tardive). Ces patients doivent être traités seulement en milieu hospitalier sous contrôle strict.
• -Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée dite «tardive», qui peut survenir plus de 24 heures après l'administration d'Irinotécan Sandoz eco et à tout moment jusqu'à la prochaine cure. En outre, le patient doit être informé avant sa sortie qu'en cas d'apparition de la diarrhée, il doit immédiatement commencer le traitement approprié et avertir le médecin.
• -En moyenne, la première selle liquide apparaît le 5e jour lors de l'administration «toutes les 3 semaines» et le 11e jour lors de l'administration «hebdomadaire» après la perfusion d'Irinotécan Sandoz eco.
• +Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée dite «tardive», qui peut survenir plus de 24 heures après l'administration d'Irinotecan Sandoz eco et à tout moment jusqu'à la prochaine cure. En outre, le patient doit être informé avant sa sortie qu'en cas d'apparition de la diarrhée, il doit immédiatement commencer le traitement approprié et avertir le médecin.
• +En moyenne, la première selle liquide apparaît le 5e jour lors de l'administration «toutes les 3 semaines» et le 11e jour lors de l'administration «hebdomadaire» après la perfusion d'irinotécan.
• -Le traitement de la diarrhée doit être prescrit par le service hospitalier dans lequel Irinotécan Sandoz eco a été administré. Lors de la sortie du patient, il conviendra de s'assurer que celui-ci a chez lui en réserve la médication appropriée, de manière à pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue.
• +Le traitement de la diarrhée doit être prescrit par le service hospitalier dans lequel Irinotecan Sandoz eco a été administré. Lors de la sortie du patient, il conviendra de s'assurer que celui-ci a chez lui en réserve la médication appropriée, de manière à pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue.
• -Un contrôle hebdomadaire de l'hémogramme est recommandé lors du traitement avec Irinotécan Sandoz eco. Les patients doivent être rendus attentifs au risque de neutropénies/infections et à la signification de l'apparition d'une fièvre.
• +Un contrôle hebdomadaire de l'hémogramme est recommandé lors du traitement avec Irinotecan Sandoz eco. Les patients doivent être rendus attentifs au risque de neutropénies/infections et à la signification de l'apparition d'une fièvre.
• -En cas de symptômes aigus de type cholinergique (par exemple diarrhée précoce et un ensemble de symptômes tels qu'hypersudation, crampes abdominales, myosis, larmoiements et/ou hypersalivation), il convient – en l'absence de contre-indications – d'administrer du sulfate d'atropine (0,25 mg par voie sous-cutanée) (voir «Effets indésirables»). La prudence est de rigueur chez les patients asthmatiques. Lorsque des réactions de type cholinergique se sont déjà manifestées lors d'une cure précédente, l'administration prophylactique de sulfate d'atropine est recommandée lors des cures ultérieures avec Irinotécan.
• +En cas de symptômes aigus de type cholinergique (par exemple diarrhée précoce et un ensemble de symptômes tels qu'hypersudation, crampes abdominales, myosis, larmoiements et/ou hypersalivation), il convient – en l'absence de contre-indications – d'administrer du sulfate d'atropine (0,25 mg par voie sous-cutanée) (voir «Effets indésirables»). La prudence est de rigueur chez les patients asthmatiques. Lorsque des réactions de type cholinergique se sont déjà manifestées lors d'une cure précédente, l'administration prophylactique de sulfate d'atropine est recommandée lors des cures ultérieures avec l'irinotécan.
• -Ces patients ne doivent pas être traités avec Irinotécan tant que l'obstruction intestinale n'a pas été levée (voir «Contre-indications»).
• +Ces patients ne doivent pas être traités avec l'irinotécan tant que l'obstruction intestinale n'a pas été levée (voir «Contre-indications»).
• -Comme Irinotécan Sandoz eco contient du sorbitol (voir «Composition»), il ne doit pas être utilisé en cas d'intolérance congénitale au fructose.
• +Comme Irinotecan Sandoz eco contient du sorbitol (voir «Composition»), il ne doit pas être utilisé en cas d'intolérance congénitale au fructose.
• -Inhibiteurs du CYP3A4
• -L'administration simultanée d'irinotécan et de kétoconazole entraîne une diminution significative de l'AUC du métabolite glutaminique et une augmentation marquée de l'AUC du métabolite actif de l'irinotécan (SN-38), en comparaison à une dose unique d'irinotécan. L'exposition systémique au SN-38 peut également être augmentée en cas d'administration simultanée d'irinotécan et d'autres inhibiteurs du CYP3A4 tels que les antiprotéases.
• -Inducteurs du CYP3A4
• -L'administration simultanée de carbamazépine, de phénobarbital ou de phénytoïne provoque une baisse des concentrations plasmatiques d'irinotécan et de ses métabolites, le SN-38 et le SN-38 glucuronidé.
• -Lors d'une étude pharmacocinétique (n= 5), l'administration concomitante d'irinotécan dosé à 350 mg/m² et de 900 mg de millepertuis (Hypericum perforatum) a induit une baisse de la concentration plasmatique du métabolite actif de l'irinotécan (SN-38) de 42%.
• -Inhibiteurs de la glucuronidation
• -L'utilisation simultanée d'irinotécan et d'inhibiteurs de l'UGT1A1 tels que l'atazanavir ou l'erlotinib (l'atazanavir inhibe en outre le CYP3A4) entraîne un risque d'exposition accrue au métabolite actif de l'irinotécan (SN-38). Ce fait doit être pris en considération lorsque ces médicaments sont utilisés simultanément.
• -
• +Inhibiteurs du CYP3A4 et/ou inhibiteurs de l'UGT1A1
• +L'irinotécan et son métabolite actif SN-38 sont métabolisés par l'isoenzyme du cytochrome P4503A4 humain (CYP3A4) et par l'uridine-diphosphate-glucuronyl-transférase 1A1 (UGT1A1) (voir aussi «Pharmacocinétique»). L'administration simultanée d'irinotécan et d'inhibiteurs de CYP3A4 et/ou de l'UGT1A1 peut augmenter l'exposition systémique à l'irinotécan ou au SN-38. Ceci doit être pris en considération lors de l'administration simultanée d'irinotécan.
• +Kétoconazole: L'administration simultanée d'irinotécan et de kétoconazole entraîne une diminution significative de l'AUC du métabolite glutaminique et une augmentation marquée de l'AUC du métabolite actif de l'irinotécan (SN-38), en comparaison à une dose unique d'irinotécan.
• +Inhibiteurs de la glucuronidation: En cas d'administration simultanée d'irinotécan et d'inhibiteurs de l'UGT1A1 tels que l'atazanavir ou l'erlotinib (l'atazanavir inhibe en outre le CYP3A4), l'exposition systémique au SN-38 peut être augmentée. Ceci doit être pris en considération lors de l'administration concomitante de ce médicament.
• +Inducteurs du CYP 3A4
• +Anticonvulsivants: L'administration simultanée de carbamazépine, de phénobarbital ou de phénytoïne provoque une baisse des concentrations plasmatiques d'irinotécan et de ses métabolites, le SN-38 et le SN-38 glucuronidé.
• +Millepertuis (Hypericum perforatum): Lors d'une étude pharmacocinétique (n=5), l'administration concomitante d'irinotécan dosé à 350 mg/m2 et de 900 mg de millepertuis a induit une baisse de la concentration plasmatique du métabolite actif de l'irinotécan (SN-38) de 42%.
• -Aucune donnée sur l'emploi d'irinotécan chez la femme enceinte n'est disponible. En expérimentation animale, l'irinotécan s'est avéré embryotoxique et tératogène. Irinotécan ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte.
• -Les femmes en âge de procréer qui sont traitées avec Irinotécan Sandoz eco seront informées qu'elles ne doivent pas être enceintes; en cas de grossesse, le médecin traitant devra être informé sans délai. Des mesures de contraception doivent être prises pendant le traitement et au minimum pendant 3 mois après la fin du traitement.
• +Grossesse
• +Aucune donnée sur l'emploi d'irinotécan chez la femme enceinte n'est disponible. En expérimentation animale, l'irinotécan s'est avéré embryotoxique et tératogène. L'irinotécan ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte.
• +Les femmes en âge de procréer qui sont traitées avec Irinotecan Sandoz eco seront informées qu'elles ne doivent pas être enceintes; en cas de grossesse, le médecin traitant devra être informé sans délai. Des mesures de contraception doivent être prises pendant le traitement et au minimum pendant 3 mois après la fin du traitement.
• -On ignore si irinotécan passe dans le lait maternel. Chez l'animal, l'irinotécan est excrété dans le lait maternel. L'allaitement doit être absolument interrompu pendant la durée du traitement par Irinotécan Sandoz eco.
• +On ignore si l'irinotécan passe dans le lait maternel. Chez l'animal, l'irinotécan est excrété dans le lait maternel. L'allaitement doit être absolument interrompu pendant la durée du traitement par Irinotecan Sandoz eco.
• -Les effets indésirables suivants liés de manière possible ou probable à l'administration d'irinotécan ont été analysés sur une population de 765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m² toutes les 3 semaines en monothérapie. Un même profil de tolérance a été observé chez 193 patients traités en monothérapie, suivant le schéma hebdomadaire, à la posologie de 125 mg/m² et en association avec 5-FU/AF (199 patients: 180 mg/m² toutes les 2 semaines ou 80 mg/m² toutes les semaines).
• -Les effets secondaires principaux de irinotécan sont la diarrhée et l'hématotoxicité.
• -La diarrhée tardive, qui survient plus de 24 heures après l'administration de irinotécan constitue la toxicité dose-limitante d'irinotécan. En moyenne, dans les études cliniques, la première selle liquide est apparue le 5e jour lors de l'administration «toutes les 3 semaines» et le 11e jour lors de l'administration «hebdomadaire» après la perfusion de irinotécan.
• +Les effets indésirables principaux d'irinotécan sont la diarrhée et l'hématotoxicité.
• +La diarrhée tardive, qui survient plus de 24 heures après l'administration d'irinotécan, constitue un effet toxique dose-limitant d'irinotécan. En moyenne, dans les études cliniques, la première selle liquide est apparue le 5e jour lors de l'administration «toutes les 3 semaines» et le 11e jour lors de l'administration «hebdomadaire» après la perfusion d'irinotécan.
• -Néoplasies bénignes et malignes
• +Les effets indésirables suivants liés de manière possible ou probable à l'administration d'irinotécan ont été analysés sur une population de 765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m² toutes les 3 semaines en monothérapie. Un même profil de tolérance a été observé chez 193 patients traités en monothérapie, suivant le schéma hebdomadaire, à la posologie de 125 mg/m² et en association avec 5-FU/AF (199 patients: 180 mg/m² toutes les 2 semaines ou 80 mg/m² toutes les semaines).
• +Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (<1/10, ≥1/100), occasionnel (<1/100, ≥1/1000), rare (<1/1000, ≥1/10'000), très rare (<1/10'000).
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Un cas de thrombocytopénie périphérique avec anticorps anti-thrombocytes a été rapporté après la mise sur le marché du irinotécan.
• -Troubles du système immunitaire
• +Un cas de thrombocytopénie périphérique avec anticorps anti-thrombocytes a été rapporté après la mise sur le marché de l'irinotécan.
• +Affections du système immunitaire
• -Troubles du système nerveux
• -Après la mise sur le marché de irinotécan, il y a eu de très rares cas de troubles du langage transitoires associés à la perfusion de irinotécan.
• -Troubles cardiovasculaires
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très rare: hypokaliémies, principalement en relation avec des diarrhées et des vomissements.
• +Affections du système nerveux
• +Après la mise sur le marché d'irinotécan, il y a eu de très rares cas de troubles du langage transitoires associés à la perfusion d'irinotécan.
• +Affections cardiovasculaires
• -Troubles respiratoires
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Altérations cutanées et sous-cutanées
• +Dans de très rares cas, une élévation passagère des amylases avec, en partie, une élévation passagère des lipases ont été rapportées.
• +Affections hépatobiliaires
• +En monothérapie, une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques soit des transaminases, soit de la phosphatase alcaline, soit de la bilirubine est observée respectivement chez 9,2%, 8,1% et 1,8% des patients, en l'absence de progression des métastases hépatiques. Une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques de créatinine est observée chez 7,3% des patients.
• +En association, une élévation sérique transitoire (grade de toxicité 1 et 2) des SGPT, SGOT, phosphatase alcaline ou bilirubine a été observée chez respectivement 18,9%, 12%, 10,7% et 11,5% des patients (en l'absence de progression des métastases hépatiques). Une élévation sérique transitoire de grade 3 a été observée chez respectivement 0,5%, 1%, 0% et 0,5% des patients. Aucune élévation de grade 4 n'a été observée.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles de l'appareil locomoteur
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• -Un syndrome aigu de type cholinergique transitoire s'est très fréquemment (42,5%) manifesté et s'est avéré sévère chez 9% des patients traités par monothérapie et chez 1,5% des patients traités par association. Les symptômes principaux ont été une diarrhée précoce et divers autres symptômes tels que douleurs abdominales, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, hypersudation, frissons, malaises, vertiges, troubles de la vision, myosis, larmoiements et hypersalivation pendant la perfusion de irinotécan ou dans les 24 heures suivantes (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Un syndrome aigu de type cholinergique transitoire s'est très fréquemment (42,5%) manifesté et s'est avéré sévère chez 9% des patients traités par monothérapie et chez 1,5% des patients traités par association. Les symptômes principaux ont été une diarrhée précoce et divers autres symptômes tels que douleurs abdominales, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, hypersudation, frissons, malaises, vertiges, troubles de la vision, myosis, larmoiements et hypersalivation pendant la perfusion d'irinotécan ou dans les 24 heures suivantes (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Investigations
• -En monothérapie, une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques soit des transaminases, soit des phosphatases alcalines, soit de la bilirubine est observée respectivement chez 9,2%, 8,1% et 1,8% des patients, en l'absence de progression des métastases hépatiques. Une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques de créatinine est observée chez 7,3% des patients.
• -En association, une élévation sérique transitoire de grade 1 et 2 des SGPT, SGOT, phosphatases alcalines ou bilirubine à été observée chez respectivement 18,9%, 12%, 10,7% et 11,5% des patients, en l'absence de progression des métastases hépatiques. Une élévation sérique transitoire de grade 3 a été observée chez respectivement 0,5%, 1%, 0% et 0,5% des patients. Aucune élévation de grade 4 n'a été observée.
• -Dans de très rares cas, une élévation passagère de l'amylase avec, en partie, une élévation passagère de la lipase ont été rapportées.
• -De rares cas d'hypokaliémie, principalement en relation avec des diarrhées et vomissements, ont été rapportés.
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
• -L'irinotécan, dérivé hémi-synthétique de la camptothécine, est un cytostatique. L'irinotécan est un inhibiteur spécifique de l'ADN topoisomérase I. Cette inhibition entraîne des lésions simple-brin de l'ADN, qui bloquent la fourche de réplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. Celle-ci est fonction du temps de contact avec les cellules et spécifique de la phase S.
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +L'irinotécan, dérivé hémi-synthétique de la camtohécine, est un cytostatique. L'irinotécan est un inhibiteur spécifique de l'ADN topoisomérase I. Cette inhibition entraîne des lésions simple-brin de l'ADN, qui bloquent la fourche de réplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. Celle-ci est fonction du temps de contact avec les cellules et spécifique de la phase S.
• -Irinotécan possède un large spectre d'activité antitumorale in vivo sur des modèles murins de tumeurs (adénocarcinome P03 du canal pancréatique, adénocarcinome mammaire MA16/C, adénocarcinomes coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome colique Co-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 et SC-16). L'irinotécan est également actif sur des tumeurs qui expriment la P-glycoprotéine (MDR) (leucémies P388 réfractaires à la vincristine et à la doxorubicine).
• +L'irinotécan possède un large spectre d'activité antitumorale in vivo sur des modèles murins de tumeurs (adénocarcinome P03 du canal pancréatique, adénocarcinome mammaire MA16/C, adénocarcinomes coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome colique Co-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 et SC-16). L'irinotécan est également actif sur des tumeurs qui expriment la P-glycoprotéine (MDR) (leucémies P388 réfractaires à la vincristine et à la doxorubicine).
• -Dans un essai de phase III, un collectif de 385 patients souffrant d'un cancer colorectal avancé a été traité en première ligne avec irinotécan + 5-FU/AF selon un schéma d'administration toutes les 2 semaines (DeGramont/dGM) ou un schéma d'administration hebdomadaire (AIO) (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Le taux de réponse (ITT-population) sous irinotécan + 5-FU/AF a été significativement supérieur à celui de l'association 5-FU/AF seule (34,8% versus 21,9%). Selon le schéma de traitement, les résultats sont de 39,6% versus 25,0% (n= 97 patients) pour le schéma hebdomadaire (AIO) et 33,1% versus 21,0% (n= 288 patients) pour le schéma toutes les 2 semaines (dGM). La survie globale médiane de tous les patients randomisés était significativement plus longue dans le groupe traité par l'association avec irinotécan comparée à celle du groupe traité par 5-FU/AF: 16,8 versus 14,0 mois (p= 0,028). Selon le schéma de traitement, les résultats sont de 19,2 mois versus 14,1 mois pour le schéma hebdomadaire (AIO) et de 15,6 mois versus 13,0 mois pour le schéma toutes les 2 semaines (dGM).
• +Dans un essai de phase III, un collectif de 385 patients souffrant d'un cancer colorectal avancé a été traité en première ligne avec irinotécan + 5-FU/AF selon un schéma d'administration toutes les 2 semaines (De Gramont/dGM) ou un schéma d'administration hebdomadaire (AIO) (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Le taux de réponse (ITT-population) sous irinotécan + 5-FU/AF a été significativement supérieur à celui de l'association 5-FU/AF seule (34,8% versus 21,9%). Selon le schéma de traitement, les résultats sont de 39,6% versus 25,0% (n= 97 patients) pour le schéma hebdomadaire (AIO) et 33,1% versus 21,0% (n= 288 patients) pour le schéma toutes les 2 semaines (dGM). La survie globale médiane de tous les patients randomisés était significativement plus longue dans le groupe traité par l'association avec irinotécan comparée à celle du groupe traité par 5-FU/AF: 16,8 versus 14,0 mois (p= 0,028). Selon le schéma de traitement, les résultats sont de 19,2 mois versus 14,1 mois pour le schéma hebdomadaire (AIO) et de 15,6 mois versus 13,0 mois pour le schéma toutes les 2 semaines (dGM).
• -Deux voies métaboliques, chacune représentant au moins 12% de la dose, ont été identifiées: l'oxydation du cycle pipéridine terminal par l'enzyme cytochrome CYP3A4 résultant en un dérivé d'acide aminopentanoïque (APC) et un dérivé primaire d'amine; l'hydrolyse par des carboxylestérases en métabolite actif SN-38. Le SN-38 est principalement glucuronidé.
• +L'irinotécan (CPT-11) subit une métabolisation extensive par divers systèmes enzymatiques: une hydrolyse par des carboxylestérases transforme l'irinotécan en un métabolite actif, le SN-38; une oxydation par le CYP3A4 du cycle pipéridine terminal résulte en divers produits d'oxydation pharmacologiquement inactifs, dont l'un peut être hydrolysé en SN-38 par les carboxylestérases; et une glucuronidation par l'UGT1A1 du SN-38 produit un métabolite inactif SN-38 glucuronidé (SN-38G).
• -Irinotécan Sandoz eco ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «Exp.».
• +Irinotecan Sandoz eco ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».
• -Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15–25 °C), à l'abri de
• -la lumière et hors de la portée des enfants.Ne pas surgeler.
• -Irinotécan Sandoz eco ne contenant pas d'agent conservateur, la solution doit être administrée immédiatement après la reconstitution du mélange. Toutefois, si la reconstitution et la dilution ont été faites dans des conditions strictes d'asepsie, la solution de perfusion d'Irinotécan Sandoz eco pourra être conservée et utilisée selon les règles suivantes: conservation à température ambiante (15–25 °C), la solution doit alors être utilisée dans les 12 h après reconstitution du mélange; conservation au réfrigérateur (2–8 °C), la solution doit alors être utilisée dans les 24 h après reconstitution du mélange.
• +Conserver à température ambiante (15 à 25 °C), dans l'emballage original, à l'abri de la lumière et hors de portée des enfants. Ne pas congeler.
• +Irinotecan Sandoz eco ne contenant pas d'agent conservateur, la solution doit être administrée immédiatement après la reconstitution du mélange. Toutefois, si la reconstitution et la dilution ont été faites dans des conditions strictes d'asepsie, la solution pour perfusion d'Irinotecan Sandoz eco pourra être conservée et utilisée selon les règles suivantes: conservation à température ambiante (15–25 °C), la solution doit alors être utilisée dans les 12 h après reconstitution du mélange; conservation au réfrigérateur (2–8 °C), la solution doit alors être utilisée dans les 24 h après reconstitution du mélange.
• -Respecter les instructions habituelles sur les cytostatiques lors de la manipulation d'Irinotécan Sandoz eco, de la préparation de la solution à perfuser et de l'élimination du produit.
• -Préparation et utilisation de la solution à perfuser
• -A l'aide d'une seringue graduée, prélever dans le flacon perforable la quantité voulue d'Irinotécan Sandoz eco, immédiatement avant l'administration, en veillant à respecter les conditions d'asepsie, et l'injecter dans un flacon ou une poche de perfusion de 250 ml contenant soit une solution de chlorure de sodium à 0,9% soit une solution glucosée à 5%. Mélanger soigneusement Irinotécan Sandoz eco dans la solution à perfuser par rotation manuelle.
• -Irinotécan Sandoz eco ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou d'autres solutions de perfusion!
• -Irinotécan Sandoz eco est perfusé pendant 30 à 90 minutes dans une veine périphérique ou centrale. La préparation ne doit pas être administrée en bolus intraveineux ou en perfusion intraveineuse d'une durée inférieure à 30 minutes ou supérieure à 90 minutes.
• +Respecter les instructions habituelles sur les cytostatiques lors de la manipulation d'Irinotecan Sandoz eco, de la préparation de la solution pour perfusion et de l'élimination du produit.
• +Préparation et utilisation de la solution pour perfusion
• +A l'aide d'une seringue graduée, prélever dans le flacon perforable la quantité voulue d'Irinotecan Sandoz eco, immédiatement avant l'administration, en veillant à respecter les conditions d'asepsie, et l'injecter dans un flacon ou une poche de perfusion de 250 ml contenant soit une solution de chlorure de sodium à 0,9% soit une solution glucosée à 5%. Mélanger soigneusement Irinotecan Sandoz eco dans la solution à perfuser par rotation manuelle.
• +Irinotecan Sandoz eco ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou d'autres solutions de perfusion!
• +Irinotecan Sandoz eco est perfusé pendant 30 à 90 minutes dans une veine périphérique ou centrale. La préparation ne doit pas être administrée en bolus intraveineux ou en perfusion intraveineuse d'une durée inférieure à 30 minutes ou supérieure à 90 minutes.
• -Irinotécan Sandoz eco conc perf 40 mg flac 2 ml. (A)
• -Irinotécan Sandoz eco conc perf 100 mg flac 5 ml. (A)
• -Irinotécan Sandoz eco conc perf 300 mg flac 15 ml. (A)
• -Irinotécan Sandoz eco conc perf 500 mg flac 25 ml. (A)
• +Irinotecan Sandoz eco flacon perforable de 40 mg/2 ml: 1. [A]
• +Irinotecan Sandoz eco flacon perforable de 100 mg/5 ml: 1. [A]
• +Irinotecan Sandoz eco flacon perforable de 300 mg/15 ml: 1. [A]
• +Irinotecan Sandoz eco flacon perforable de 500 mg/25 ml: 1. [A]
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; domicile: Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.
• -Décembre 2007.
• +Octobre 2014.