• -Chaque flacon contient 38,5 μg de blinatumomab. Après reconstitution avec 3 ml d'eau stérile sans conservateur pour préparations injectables, le volume total de la solution reconstituée est de 3,1 ml, chaque millilitre contenant 12,5 μg de blinatumomab.
• +Chaque flacon contient 38,5 μg de blinatumomab. Après reconstitution avec 3 ml d'eau stérile sans conservateur pour préparations injectables, le volume total de la solution reconstituée est de 3,08 ml, chaque millilitre contenant 12,5 μg de blinatumomab.
• -L’hospitalisation est recommandée pour l’instauration du traitement au minimum pendant les 9 premiers jours du premier cycle et les 2 premiers jours du deuxième cycle. Pour l’instauration des cycles ultérieurs ainsi que la reprise du traitement (p. ex. si le traitement a été interrompu pendant 4 heures ou plus), la surveillance par un professionnel de santé ou une hospitalisation est recommandée.
• -Les poches à perfusion BLINCYTO doivent être préparées pour une perfusion d’une durée de 24 heures, 48 heures, 72 heures ou 96 heures (voir rubrique «Mode d’administration»).
• +L'hospitalisation est recommandée pour l'instauration du traitement au minimum pendant les 9 premiers jours du premier cycle et les 2 premiers jours du deuxième cycle. Pour l'instauration des cycles ultérieurs ainsi que la reprise du traitement (p.ex. si le traitement a été interrompu pendant 4 heures ou plus), la surveillance par un professionnel de santé ou une hospitalisation est recommandée.
• +Les poches à perfusion BLINCYTO doivent être préparées pour une perfusion d'une durée de 24 heures, 48 heures, 72 heures ou 96 heures (voir rubrique «Mode d'administration»).
• -Un cycle de traitement est constitué de 28 jours (4 semaines) de perfusion continue. BLINCYTO est administré en perfusion intraveineuse continue délivrée à un débit constant à l’aide d’une pompe à perfusion pendant une durée allant jusqu’à 96 heures par poche à perfusion. Les différents cycles de traitement sont séparés par une période sans traitement de 14 jours (2 semaines). Les patients peuvent recevoir 2 cycles en traitement d’induction, puis 3 cycles supplémentaires par BLINCYTO en traitement de consolidation. Le nombre moyen de cycles de traitement était de 1,9 (ET 1,18) (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Un cycle de traitement est constitué de 28 jours (4 semaines) de perfusion continue. BLINCYTO est administré en perfusion intraveineuse continue délivrée à un débit constant à l'aide d'une pompe à perfusion pendant une durée allant jusqu'à 96 heures par poche à perfusion. Les différents cycles de traitement sont séparés par une période sans traitement de 14 jours (2 semaines). Les patients peuvent recevoir 2 cycles en traitement d'induction, puis 3 cycles supplémentaires par BLINCYTO en traitement de consolidation (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• -Si l’interruption du traitement après un événement indésirable n’excède pas 7 jours, le cycle doit être poursuivi jusqu’à un total de 28 jours de perfusion, en incluant les jours avant et après l’interruption de ce cycle. Si le traitement est interrompu pendant plus de 7 jours en raison d’un événement indésirable, démarrer un nouveau cycle.
• +Si l'interruption du traitement après un événement indésirable n'excède pas 7 jours, le cycle doit être poursuivi jusqu'à un total de 28 jours de perfusion, en incluant les jours avant et après l'interruption de ce cycle. Si le traitement est interrompu pendant plus de 7 jours en raison d'un événement indésirable, démarrer un nouveau cycle.
• -Syndrome de relargage de cytokines Grade 3 Interrompre l’administration de BLINCYTO jusqu’à la résolution, puis reprendre le traitement par BLINCYTO à la dose de 9 µg/jour. Augmenter à 28 µg/jour après 7 jours si la toxicité ne réapparaît pas.
• +Syndrome de relargage de cytokines Grade 3 Interrompre l'administration de BLINCYTO jusqu'à la résolution, puis reprendre le traitement par BLINCYTO à la dose de 9 µg/jour. Augmenter à 28 µg/jour après 7 jours si la toxicité ne réapparaît pas.
• -Evénements neurologiques Convulsions Arrêter définitivement le traitement par BLINCYTO en cas de survenue de plus d’une crise convulsive.
• -Grade 3 Interrompre l’administration de BLINCYTO jusqu’à ce que la toxicité soit de grade ≤1 (légère) pendant au moins 3 jours, puis reprendre le traitement par BLINCYTO à la dose de 9 µg/jour. Augmenter à 28 µg/jour après 7 jours si la toxicité ne réapparaît pas. Pour la reprise du traitement, administrer 24 mg de dexaméthasone en prémédication, puis réduire progressivement la dose sur 4 jours. Des médicaments anticonvulsivants adaptés doivent être envisagés en prophylaxie secondaire. Si la toxicité est survenue à la dose de 9 µg/jour ou si elle n’est pas résolue en 7 jours, arrêter définitivement le traitement par BLINCYTO.
• +Evénements neurologiques Convulsions Arrêter définitivement le traitement par BLINCYTO en cas de survenue de plus d'une crise convulsive.
• +Grade 3 Interrompre l'administration de BLINCYTO jusqu'à ce que la toxicité soit de grade ≤1 (légère) pendant au moins 3 jours, puis reprendre le traitement par BLINCYTO à la dose de 9 µg/jour. Augmenter à 28 µg/jour après 7 jours si la toxicité ne réapparaît pas. Pour la reprise du traitement, administrer 24 mg de dexaméthasone en prémédication, puis réduire progressivement la dose sur 4 jours. Des médicaments anticonvulsivants adaptés doivent être envisagés en prophylaxie secondaire. Si la toxicité est survenue à la dose de 9 µg/jour ou si elle n'est pas résolue en 7 jours, arrêter définitivement le traitement par BLINCYTO.
• -Autres effets indésirables cliniquement significatifs Grade 3 Interrompre l’administration de BLINCYTO jusqu’à ce que la toxicité soit de grade ≤1 (légère), puis reprendre le traitement par BLINCYTO à la dose de 9 µg/jour. Augmenter à 28 µg/jour après 7 jours si la toxicité ne réapparaît pas.
• -Grade 4 Envisager l’arrêt définitif du traitement par BLINCYTO.
• +Autres effets indésirables cliniquement significatifs Grade 3 Interrompre l'administration de BLINCYTO jusqu'à ce que la toxicité soit de grade ≤1 (légère), puis reprendre le traitement par BLINCYTO à la dose de 9 µg/jour. Augmenter à 28 µg/jour après 7 jours si la toxicité ne réapparaît pas.
• +Grade 4 Envisager l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO.
• -Remarque importante: Ne pas purger les tubulures une fois posées sur le patient, car cela entrainerait l’administration involontaire d’un bolus. BLINCYTO doit être administré par une voie dédiée.
• +Remarque importante: Ne pas purger les tubulures une fois posées sur le patient, car cela entrainerait l'administration involontaire d'un bolus. BLINCYTO doit être administré par une voie dédiée.
• -Des événements neurologiques ont été observés chez des patients ayant reçu BLINCYTO. Les événements neurologiques de grade 3 (CTCAE version 4.0) ou supérieur (sévères, engageant le pronostic vital ou d’issue fatale) survenus suite au début de l’administration de BLINCYTO incluaient: encéphalopathie, crises convulsives, troubles de l’élocution, troubles de la conscience, confusion et désorientation, et troubles de la coordination et de l’équilibre. Le délai médian de survenue d’un événement neurologique était de 9 jours. La majorité des patients se sont remis et ces événements ont rarement conduit à l’interruption du traitement par BLINCYTO. Une issue fatale a été rapportée pour certains événements.
• -L’expérience acquise avec BLINCYTO chez les patients présentant une LAL active dans le système nerveux central (SNC) ou des antécédents d’événements neurologiques est limitée (les patients présentant ou ayant des antécédents d’affections cliniquement significatives du système nerveux central étaient exclus des études cliniques). Une surveillance clinique des signes et symptômes d’événements neurologiques doit être mise en place chez les patients recevant BLINCYTO. La prise en charge de ces signes et symptômes peut nécessiter une interruption provisoire du traitement ou l’arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Des événements neurologiques ont été observés chez des patients ayant reçu BLINCYTO. Chez les patients ayant présenté un effet indésirable neurologique, le premier événement est apparu dans les deux premières semaines de traitement (délai médian). La majorité des patients se sont remis et ces événements ont rarement conduit à l'interruption du traitement par BLINCYTO. Les événements neurologiques de grade 3 (CTCAE version 4.0) ou supérieur (sévères, engageant le pronostic vital ou d'issue fatale) survenus suite au début de l'administration de BLINCYTO incluaient: encéphalopathie, crises convulsives, troubles de l'élocution, troubles de la conscience, confusion et désorientation, et troubles de la coordination et de l'équilibre. Une issue fatale a été rapportée pour certains événements.
• +L'expérience acquise avec BLINCYTO chez les patients présentant une LAL active dans le système nerveux central (SNC) ou des antécédents d'événements neurologiques est limitée (les patients présentant ou ayant des antécédents d'affections cliniquement significatives du système nerveux central étaient exclus des études cliniques). Une surveillance clinique des signes et symptômes d'événements neurologiques doit être mise en place chez les patients recevant BLINCYTO. La prise en charge de ces signes et symptômes peut nécessiter une interruption provisoire du traitement ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Compte tenu de la possibilité de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), les patients doivent être surveillés pour détecter des signes et symptômes. En cas d’événements suspects, la consultation d’un neurologue, une IRM cérébrale et une analyse du liquide céphalo-rachidien (LCR) doivent être envisagées.
• +Compte tenu de la possibilité de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), les patients doivent être surveillés pour détecter des signes et symptômes. En cas d'événements suspects, la consultation d'un neurologue, une IRM cérébrale et une analyse du liquide céphalo-rachidien (LCR) doivent être envisagées.
• -Les événements indésirables graves pouvant être associés à un SRC comprenaient: pyrexie, asthénie, céphalées, hypotension, augmentation de la bilirubine totale et nausées. Ces événements ont rarement entraîné l'arrêt du traitement par BLINCYTO. Une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), un syndrome de fuite capillaire (SFC) et un syndrome d'activation macrophagique/lymphohistiocytose hémophagocytaire (SAM/LH) ont été rapportés dans certains cas en lien avec un SRC (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter des signes ou symptômes de ces événements.
• -Afin de réduire le risque de SRC, il est important d’instaurer le traitement par BLINCYTO (cycle 1, jours 1 à 7) à la dose initiale recommandée figurant à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi». La prise en charge des événements liés à un SRC peut nécessiter une interruption temporaire ou l’arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Les événements indésirables graves pouvant être associés à un SRC comprenaient: pyrexie, asthénie, céphalées, hypotension, augmentation de la bilirubine totale et nausées. Ces événements ont rarement entraîné l'arrêt du traitement par BLINCYTO. Une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), un syndrome de fuite capillaire (SFC) et un syndrome d'activation macrophagique (SAM)/histiocytose hémophagocytaire ont été rapportés dans certains cas en lien avec un SRC (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter des signes ou symptômes de ces événements.
• +Afin de réduire le risque de SRC, il est important d'instaurer le traitement par BLINCYTO (cycle 1, jours 1 à 7) à la dose initiale recommandée figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». La prise en charge des événements liés à un SRC peut nécessiter une interruption temporaire ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Des cas de pancréatite mettant en jeu le pronostic vital ou ayant une issue fatale ont été rapportés chez des patients qui ont reçu BLINCYTO dans des études cliniques ou après l’autorisation de mise sur le marché. Dans certains cas, un traitement par stéroïdes à haute dose pourrait avoir contribué à la pancréatite.
• -Les patients qui développent des signes et symptômes d’une pancréatite doivent faire l’objet d’un examen. La prise en charge d’une pancréatite peut nécessiter une interruption temporaire ou l’arrêt définitif de BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des cas de pancréatite mettant en jeu le pronostic vital ou ayant une issue fatale ont été rapportés chez des patients qui ont reçu BLINCYTO dans des études cliniques ou après l'autorisation de mise sur le marché. Dans certains cas, un traitement par stéroïdes à haute dose pourrait avoir contribué à la pancréatite.
• +Les patients qui développent des signes et symptômes d'une pancréatite doivent faire l'objet d'un examen. La prise en charge d'une pancréatite peut nécessiter une interruption temporaire ou l'arrêt définitif de BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -La sécurité de vaccinations avec des vaccins à virus vivant pendant ou après le traitement par BLINCYTO n’a pas été étudiée. Les vaccinations avec des vaccins à virus vivant ne sont pas recommandées pendant au moins les 2 semaines précédant le début du traitement par BLINCYTO, pendant le traitement et jusqu’à la récupération d’un taux normal de lymphocytes B après le dernier cycle de traitement.
• +La sécurité de vaccinations avec des vaccins à virus vivant pendant ou après le traitement par BLINCYTO n'a pas été étudiée. Les vaccinations avec des vaccins à virus vivant ne sont pas recommandées pendant au moins les 2 semaines précédant le début du traitement par BLINCYTO, pendant le traitement et jusqu'à la récupération d'un taux normal de lymphocytes B après le dernier cycle de traitement.
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par BLINCYTO et pendant au moins 48 heures après l’arrêt du traitement.
• -Compte tenu de la possibilité de déplétion en lymphocytes B chez les nouveau-nés en cas d’exposition à BLINCYTO pendant la grossesse, le taux de lymphocytes B des nouveau-nés doit être contrôlé avant de leur administrer un vaccin à virus vivant. Les vaccinations avec des vaccins à virus vivant peuvent être réalisées lorsque le taux de lymphocytes B s’est normalisé (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par BLINCYTO et pendant au moins 48 heures après l'arrêt du traitement.
• +Compte tenu de la possibilité de déplétion en lymphocytes B chez les nouveau-nés en cas d'exposition à BLINCYTO pendant la grossesse, le taux de lymphocytes B des nouveau-nés doit être contrôlé avant de leur administrer un vaccin à virus vivant. Les vaccinations avec des vaccins à virus vivant peuvent être réalisées lorsque le taux de lymphocytes B s'est normalisé (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par BLINCYTO et pendant au moins 48 heures après celui-ci.
• +L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par BLINCYTO et pendant au moins 48 heures après celui-ci.
• -Les effets indésirables les plus graves qui peuvent survenir pendant le traitement par le BLINCYTO sont les suivants: événements neurologiques (18,9%), infections (25,3%), syndrome de relargage de cytokines (1,9%), syndrome de lyse tumorale (0,6%) et neutropénie/neutropénie fébrile (4,2%/4,4%).
• -Les effets indésirables les plus fréquents (survenus chez >20% des patients dans une base de données des études cliniques combinées (n = 475)) étaient: pyrexie, céphalées, fatigue, nausées, tremblements, hypokaliémie, diarrhée et frissons.
• +Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été décelés dans l'étude clinique de phase II à un bras (N = 189) et chez les patients traités par BLINCYTO dans l'étude clinique de phase III randomisée (N = 267).
• +Les effets indésirables les plus fréquents (≥20%) étaient: infections, pyrexie, réactions liées à la perfusion, céphalées, neutropénie fébrile, anémie, œdème, neutropénie, hypokaliémie, nausées, thrombocytopénie et diarrhée.
• +Les effets indésirables les plus graves qui peuvent survenir pendant le traitement par le BLINCYTO sont les suivants: infections, neutropénie/neutropénie fébrile, événements neurologiques, syndrome de relargage de cytokines et syndrome de lyse tumorale.
• -Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et catégories de fréquence. Les catégories de fréquence ont été déterminées à partir du taux d'incidence brut rapporté pour chaque effet indésirable dans une base de données des études cliniques combinées (n = 475). Les effets indésirables sont répertoriés dans chaque classe de systèmes d'organes par degré de sévérité décroissant.
• +Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et catégories de fréquence. Les catégories de fréquence ont été déterminées à partir du taux d'incidence brut rapporté pour chaque effet indésirable dans l'étude clinique de phase II à un bras (N = 189) et chez les patients traités par BLINCYTO dans l'étude clinique de phase III randomisée (N = 267). Les effets indésirables sont répertoriés dans chaque classe de systèmes d'organes par degré de sévérité décroissant.
• -Très fréquents: infections fongiques (10,7%), infections bactériennes (13,3%), infections virales (12,2%), infections par d'autres agents pathogènes (43,2%).
• -Fréquents: sepsis, pneumonie.
• -
• +Très fréquents: infections fongiques (13%), infections bactériennes (21%), infections virales (15%), infections sans précision de l'agent pathogène (43%).
• -Très fréquents: neutropénie fébrile (13,5%), neutropénie (15,4%), thrombocytopénie (15,4%), anémie (15,8%), leucopénie (16,8%), lymphopénie (16,0%).
• -Fréquents: leucocytose.
• +Très fréquents: neutropénie fébrile (26%), neutropénie* (22%), thrombocytopénie* (20%), anémie* (25%), leucopénie* (11%).
• +Fréquents: leucocytose*, lymphopénie*, lymphadénopathie.
• -Fréquents: syndrome de relargage de cytokines, hypersensibilité.
• +Très fréquents: syndrome de relargage de cytokines (13%).
• +Fréquents: hypersensibilité.
• -Très fréquents: hypokaliémie (22,3%), hyperglycémie (14,9%).
• -Fréquents: syndrome de lyse tumorale, hypomagnésémie, hypoalbuminémie.
• +Très fréquents: hypokaliémie* (22%), hypomagnésémie* (13%), hyperglycémie* (10%).
• +Fréquents: hypoalbuminémie*, syndrome de lyse tumorale.
• -Très fréquents: insomnie (12,8%).
• -Fréquents: confusion, désorientation.
• +Très fréquents: insomnie (13%).
• +Fréquents: état confusionnel, désorientation.
• -Très fréquents: céphalées (37,3%), tremblements (22,9%), obnubilation (12,8%).
• -Fréquents: encéphalopathie, crises convulsives, aphasie, paresthésie, troubles de l'élocution, troubles de la mémoire, troubles cognitifs.
• -Occasionnels: leucoencéphalopathie, affections des nerfs crâniens.
• +Très fréquents: céphalées (31%), tremblements (13%).
• +Fréquents: encéphalopathie, aphasie, paresthésie, crise d'épilepsie, troubles cognitifs, troubles de la mémoire, somnolence, hypoesthésie, obnubilation.
• +Occasionnels: troubles de l'élocution, affections des nerfs crâniens.
• -Fréquents: tachycardie.
• +Très fréquents: tachycardie* (13%).
• -Très fréquents: hypotension (12,8%).
• -Fréquents: syndrome de fuite capillaire.
• +Très fréquents: hypotension* (12%).
• +Fréquents: hypertension*, bouffées congestives.
• -Très fréquents: toux (17,3%).
• +Très fréquents: toux (16%), dyspnée* (11%).
• +Fréquents: toux productive.
• +
• -Très fréquents: vomissements (16,8%), douleurs abdominales (12,4%), diarrhée (20,6%), constipation (16,0%), nausées (24,2%).
• +Très fréquents: nausées (21%), diarrhée (20%), constipation (16%), vomissements (13%), douleurs abdominales (11%).
• -Très fréquents: élévation des enzymes hépatiques (notamment de l'alanine-aminotransférase, de l'aspartate-aminotransférase et de la gamma-glutamyl transférase) (21,7%).
• -Fréquents: augmentation de la bilirubinémie.
• +Très fréquents: élévation des enzymes hépatiques* (17%).
• +Fréquents: hyperbilirubinémie*.
• -Très fréquents: éruption cutanée (11,6%).
• +Très fréquents: éruption cutanée* (16%).
• -Très fréquents: dorsalgies (15,4%), douleurs dans les extrémités (11,6%).
• -Fréquents: arthralgie, douleurs osseuses.
• +Très fréquents: dorsalgies (13%), douleurs osseuses (11%), douleurs dans les extrémités (10%).
• -Très fréquents: pyrexie (72,0%), œdèmes périphériques (18,7%), fatigue (26,3%), frissons (20,0%).
• -Fréquents: douleurs thoraciques, œdèmes.
• +Très fréquents: pyrexie* (60%), œdème* (24%), fatigue (14%), frissons (11%).
• +Fréquents: douleurs thoraciques*, douleurs.
• -Très fréquents: prise de poids (16,6%).
• -Fréquents: diminution de la concentration d'immunoglobulines.
• +Très fréquents: diminution de la concentration d'immunoglobulines* (10%).
• +Fréquents: augmentation du taux sanguin de phosphatase alcaline, prise de poids.
• -Très fréquents: réactions liées à la perfusion et symptômes associés (44,0%), incluant respiration sifflante, bouffées congestives, œdème du visage, dyspnée, hypotension et hypertension.
• -
• +Très fréquents: réactions liées à la perfusion (32%), incluant atteinte rénale aiguë, syndrome de relargage de cytokines, œdème du visage, hypertension, hypotension, myalgie, pyrexie, éruption cutanée, éruption érythémateuse, tachypnée, dyspnée, bronchospasme et bouffées congestives.
• +Fréquents: surdosage, surdosage involontaire.
• +* Groupe de termes de haut niveau MedDRA
• +
• -Evénements neurologiques
• -Dans les études cliniques réalisées avec BLINCYTO, env. 50% des patients ont présenté un ou plusieurs effets indésirables neurologiques (incluant des affections psychiatriques), impliquant essentiellement le système nerveux central. Des effets indésirables neurologiques sévères ont été observés chez moins de 20% des participants, les plus fréquents étant encéphalopathie, tremblements et confusion. Une encéphalopathie fatale a été rapportée; cependant, la majorité des événements neurologiques (>90%) ont été cliniquement réversibles. Le délai médian de survenue d'un événement neurologique était de 9 jours. Pour la prise en charge clinique des événements neurologiques, voir rubrique «Mises en garde et précautions». Chez les patients âgés (≥65 ans) des effets indésirables du SNC peuvent survenir plus fréquemment.
• +Effets indésirables neurologiques (voir aussi la mise en garde relative à la leucoencéphalopathie)
• +Dans l'étude clinique de phase II à un bras (N = 189) et chez les patients traités par BLINCYTO dans l'étude clinique de phase III randomisée (N = 267), 66% des patients ont présenté un ou plusieurs effets indésirables neurologiques (incluant des affections psychiatriques), impliquant essentiellement le système nerveux central. Des effets indésirables neurologiques graves et de grade ≥3 ont été observés respectivement chez 11,6% et 12,1% des patients, les plus fréquents ayant été encéphalopathie, tremblements, aphasie et état confusionnel. Un cas d'encéphalopathie fatale a été rapporté dans l'étude clinique de phase II à un bras, et 13 autres cas sans issue fatale dans l'étude de phase III randomisée (en tout, 14 cas = 3,1%). Le premier événement neurologique est survenu dans les deux premières semaines de traitement (délai médian). La majorité des effets indésirables neurologiques (80,5%) ont été cliniquement réversibles. Pour la prise en charge clinique des événements neurologiques, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Chez les patients âgés (≥65 ans) des effets indésirables du SNC peuvent survenir plus fréquemment.
• -Des infections fongiques, bactériennes et virales engageant le pronostic vital ou d'issue fatale ont été rapportées chez des patients traités par BLINCYTO. De plus, des réactivations d'infections à virus JC et BK ont été observées. L'incidence des infections sévères était plus élevée chez les participants aux études ayant un indice de performance ECOG ≥2 que chez les patients ayant un indice de performance ECOG <2. Pour la prise en charge clinique des infections, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Des infections fongiques, bactériennes et virales engageant le pronostic vital ou d'issue fatale ont été rapportées dans l'étude clinique de phase II, chez des patients traités par BLINCYTO. De plus, des réactivations d'infections à virus JC et BK ont été observées. L'incidence des infections sévères était plus élevée chez les participants aux études ayant un indice de performance ECOG ≥2 que chez les patients ayant un indice de performance ECOG <2. Pour la prise en charge clinique des infections, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Dans les études cliniques réalisées avec BLINCYTO, des réactions sévères de SRC ont été rapportées chez moins de 2% des patients, le délai médian de survenue étant de 2 jours. Pour la prise en charge clinique d'un SRC, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Elévation des enzymes hépatiques
• -Dans les études cliniques réalisées avec BLINCYTO, des élévations des enzymes hépatiques ont été rapportées chez env. 30% des patients. Des effets indésirables graves, tels qu'une augmentation des taux sanguins d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine, ont été observés chez moins de 2% des patients. Le premier événement est survenu dans un délai médian de 3 jours à compter du début du traitement par BLINCYTO et n'a pas nécessité d'interruption ou d'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO. Les effets indésirables hépatiques ont été généralement de courte durée avec résolution rapide et souvent sans interruption du traitement par BLINCYTO. Pour la prise en charge clinique de l'élévation des enzymes hépatiques, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Dans l'étude clinique de phase II à un bras (N = 189) et chez les patients traités par BLINCYTO dans l'étude clinique de phase III randomisée (N = 267), des réactions sévères de SRC ont été rapportées chez 2,4% des patients, le délai médian de survenue étant de 2 jours. Dans l'étude clinique de phase II, un cas de syndrome de fuite capillaire a été relevé. Pour la prise en charge clinique d'un SRC, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Elévation des enzymes hépatiques et signes/symptômes associés
• +Dans l'étude clinique de phase II à un bras (N = 189) et chez les patients traités par BLINCYTO dans l'étude clinique de phase III randomisée (N = 267), des élévations des enzymes hépatiques et des signes/symptômes associés ont été rapportés chez 22,4% des patients. Des effets indésirables graves et de grade ≥3, tels qu'une augmentation des taux sanguins d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine, ont été observés respectivement chez 1,5% et 13,6% des patients. Le premier événement est survenu dans un délai médian de 4 jours à compter du début du traitement par BLINCYTO et n'a pas nécessité d'interruption ou d'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO. Les effets indésirables hépatiques ont été généralement de courte durée avec résolution rapide et souvent sans interruption du traitement par BLINCYTO. Pour la prise en charge clinique de l'élévation des enzymes hépatiques, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Hypersensibilité
• +Une hypersensibilité peut se manifester sous la forme d'œdèmes du visage, de gonflement du visage, de respiration sifflante, de rougeur cutanée, d'éruption cutanée ou d'éruption cutanée généralisée.
• +Dans l'étude clinique de phase II à un bras (N = 189) et chez les patients traités par BLINCYTO dans l'étude clinique de phase III randomisée (N = 267), une hypersensibilité a été rapportée chez 1,8% des patients. Des effets indésirables graves et de grade ≥3 ont été observés chez 0,4% des patients dans les deux études (voir rubrique «Contre-indications»).
• +
• -Des cas de pancréatite mettant en jeu le pronostic vital ou ayant une issue fatale ont été rapportés chez moins de 1% des patients qui ont reçu BLINCYTO dans des études cliniques ou après l’autorisation de mise sur le marché. Le délai médian jusqu’à l’apparition d’une pancréatite a été de 7,5 jours. Pour la prise en charge clinique d’une pancréatite, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Des cas de pancréatite mettant en jeu le pronostic vital ou ayant une issue fatale ont été rapportés chez moins de 1% des patients qui ont reçu BLINCYTO dans des études cliniques ou après l'autorisation de mise sur le marché. Le délai médian jusqu'à l'apparition d'une pancréatite a été de 7,5 jours. Pour la prise en charge clinique d'une pancréatite, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Dans les études cliniques, 2 des 255 patients (0,9%) atteints de LAL en rechute ou réfractaire et traités par BLINCYTO avaient des anticorps anti-blinatumomab positifs. Dans les deux cas, il s’agissait d’anticorps neutralisants.
• -Le développement d'anticorps anti-blinatumomab pourrait modifier la pharmacocinétique de BLINCYTO.
• +Dans les études cliniques portant sur des patients adultes atteints de LAL et traités par BLINCYTO, 2,3% des participants avaient des anticorps anti-blinatumomab. Dans six cas, les anticorps ont témoigné d'une activité de neutralisation in vitro.
• -La redistribution des lymphocytes T périphériques (c.-à-d. l'adhésion des lymphocytes T à l'endothélium vasculaire et/ou la transmigration dans les tissus) est survenue après le début de la perfusion de BLINCYTO ou après une augmentation de la dose. Les taux de lymphocytes T ont d'abord diminué pendant 1 à 2 jours, puis sont revenus aux valeurs initiales dans les 7 à 14 jours chez la majorité des patients.
• +La redistribution des lymphocytes T périphériques (c.àd. l'adhésion des lymphocytes T à l'endothélium vasculaire et/ou la transmigration dans les tissus) est survenue après le début de la perfusion de BLINCYTO ou après une augmentation de la dose. Les taux de lymphocytes T ont d'abord diminué pendant 1 à 2 jours, puis sont revenus aux valeurs initiales dans les 7 à 14 jours chez la majorité des patients.
• -Au total, 225 patients âgés de 18 ans et plus et présentant une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B en rechute ou réfractaire ont été traités par BLINCYTO lors des études cliniques.
• -BLINCYTO a été évalué dans le cadre d’une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras. Les patients autorisés à participer à cette étude avaient ≥18 ans et présentaient une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif en rechute ou réfractaire (en rechute avec une première rémission d’une durée ≤12 mois lors du premier traitement de rattrapage, ou en rechute ou réfractaire après le premier traitement de rattrapage, ou en rechute dans les 12 mois suivant une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH), et avec un taux de blastes médullaires ≥10%).
• -BLINCYTO a été administré en perfusion intraveineuse continue. Lors du premier cycle, la dose initiale était de 9 μg/jour pendant la semaine 1 et de 28 μg/jour pendant les 3 semaines suivantes. La dose cible de 28 μg/jour était administrée lors du deuxième cycle et des cycles suivants en commençant le jour 1 de chaque cycle. Une adaptation posologique était possible en cas d'effets indésirables. La population traitée incluait 189 patients ayant reçu au moins une perfusion de BLINCYTO. Le nombre moyen de cycles de traitement était de 1,9 (ET 1,18). Les patients qui avaient répondu à BLINCYTO mais avaient rechuté ensuite, avaient la possibilité d'être traités à nouveau par BLINCYTO. Chez les patients traités, l'âge médian était de 39 ans (intervalle: 18 à 79 ans), 64 patients sur 189 (33,9%) avaient reçu une CSH avant le traitement par BLINCYTO et 32 sur 189 (16,9%) avaient reçu antérieurement plus de 2 traitements de rattrapage.
• -Le critère d'évaluation principal était le taux de rémission complète/rémission complète avec récupération hématologique partielle (RC/RCh*) au cours de 2 cycles de traitement par BLINCYTO. 81 patients sur 189 (42,9%) ont obtenu une RC/RCh* au cours des 2 premiers cycles de traitement, parmi lesquels 63 patients (33,3%) une RC, la majorité des réponses (64 sur 81, 79,0%) ayant été observée pendant le premier cycle de traitement. 32 patients sur 189 (17%) ont reçu une allogreffe de CSH pendant la RC/RCh* induite par BLINCYTO. Voir tableau 1.
• +Au total, 456 patients âgés de 18 ans et plus et présentant une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire ont été traités par BLINCYTO lors des études cliniques de phases II et III décrites ci-après.
• +La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO par rapport à un traitement chimiothérapique de référence ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase III randomisée multicentrique, en ouvert. Les patients autorisés à participer à cette étude avaient ≥18 ans et présentaient une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire (taux de blastes médullaires >5% et rechute à un quelconque moment après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH), première rechute non traitée après une première rémission d'une durée ≤12 mois ou maladie réfractaire au dernier traitement).
• +Les patients répartis par randomisation selon un rapport de 2:1 ont reçu soit BLINCYTO, soit un traitement chimiothérapique de fond parmi les quatre protocoles de référence définis au préalable, selon le choix du médecin investigateur. La randomisation a été stratifiée sur l'âge (<35 ans vs ≥35 ans), le traitement de rattrapage antérieur (oui vs non) et l'allogreffe de CSH antérieure (oui vs non) au moment du consentement. Les caractéristiques démographiques et initiales étaient équilibrées entre les deux bras de traitement.
• +BLINCYTO a été administré en perfusion intraveineuse continue. Lors du premier cycle, la dose initiale était de 9 μg/jour pendant la semaine 1 et de 28 μg/jour pendant les 3 semaines suivantes. La dose cible de 28 μg/jour était administrée lors du deuxième cycle et des cycles suivants en commençant le jour 1 de chaque cycle. Une adaptation posologique était possible en cas d'effets indésirables. Le nombre moyen de cycles complets de traitement était de 2,0 chez les 267 patients sous BLINCYTO tandis que chez les 109 patients ayant bénéficié d'une chimiothérapie de référence, le nombre moyen de cycles était de 1,3.
• +Le critère d'évaluation principal était la survie globale (SG). L'étude a révélé une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients traités par BLINCYTO par rapport à ceux traités par une chimiothérapie de référence (voir tableau 1). Des résultats de SG concordants ont été constatés pour tous les facteurs de randomisation.
• +Le bénéfice en termes de SG était similaire dans une analyse comportant une censure des patients allogreffés ultérieurement: des résultats concordants ont été obtenus après censure à la date de l'allogreffe de CSH, sachant que la proportion de participants ayant subi une allogreffe ultérieure était similaire dans les deux groupes thérapeutiques. La SG médiane, censurée à la date de l'allogreffe, s'élevait à 6,9 mois (IC à 95%: 5,3, 8,8) dans le groupe blinatumomab et 3,9 mois (IC à 95%: 2,8, 4,9) dans le groupe chimiothérapie de référence (HR: 0,66; IC à 95%: 0,50, 0,88; p = 0,004). Le tableau 1 répertorie encore les résultats d'efficacité pour d'autres critères d'évaluation importants.
• - n (%) n = 189 IC à 95%
• -Rémission complète (RC)1/Rémission complète avec récupération hématologique partielle (RCh*)2 81 (42,9%) [35,7%; 50,2%]
• -RC 63 (33,3%) [26,7%; 40,5%]
• -RCh* 18 (9,5%) [5,7%; 14,6%]
• -Survie sans récidive3 (SSR) chez les patients présentant une RC/RCh* 5,9 mois [4,8 à 8,3 mois]
• -Survie globale 6,1 mois [4,2 à 7,5 mois]
• + BLINCYTO (N = 271) Chimiothérapie de référence (N = 134)
• +Survie globale (SG)
• +Médiane, mois [IC à 95%] 7,7 [5,6, 9,6] 4,0 [2,9, 5,3]
• +HR [IC à 95%] 0,71 [0,55, 0,93]
• +Valeur p 0,012
• +Rémission complète (RC)
• +RCa/RCh*b/RCic, n (%) [IC à 95%] 119 (43,9) [37,9, 50,0] 33 (24,6) [17,6, 32,8]
• +Différence entre les traitements, % [IC à 95%] 19,3 [9,9, 28,7]
• +Valeur p <0,001
• +RC, n (%) [IC à 95%] 91 (33,6) [28,0, 39,5] 21 (15,7) [10,0, 23,0]
• +Différence entre les traitements, % [IC à 95%] 17,9 [9,6, 26,2]
• +Valeur p <0,001
• +Survie sans événementd
• +Estimation à 6 mois, % [IC à 95%] 30,7 [25,0, 36,5] 12,5 [7,2, 19,2]
• +HR [IC à 95%] 0,55 [0,43, 0,71]
• +Réponse de la MRDe pour RC/RCh*/RCi
• +Patients avec MRD évaluable, n/N (%) [IC à 95%]f 74/97 (76,3) [66,6, 84,3] 16/33 (48,5) [30,8, 66,5]
• +Allogreffe après l'instauration du traitement
• +Allogreffe après RC/RCh*/RCi dans les 12 semaines après l'instauration, sans traitement antitumoral avant l'allogreffe, n (%) [IC à 95%] 38 (14,0) [10,1, 18,7] 12 (9,0) [4,7, 15,1]
• +Différence entre les traitements, % [IC à 95%] 5,1 [-1,3, 11,4]
• +aLa RC était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération complète des valeurs de la numération sanguine (thrombocytes >100'000/µl et nombre absolu de polynucléaires neutrophiles [NAN] >1000/µl). b La RCh* (rémission complète avec récupération hématologique partielle) était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération partielle des valeurs de la numération sanguine (thrombocytes >50'000/µl et NAN >500/µl). c La RCi (rémission complète avec récupération hématologique incomplète) était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération incomplète des valeurs de la numération sanguine (thrombocytes >100'000/µl et NAN >100/µl). d La durée de survie sans événement a été calculée comme le temps entre la randomisation et la constatation d'une rechute après RC/RCh*/RCi à l'examen de contrôle, ou le décès, selon l'ordre de survenue. Les participants qui n'avaient pas connu de RC/RCh*/RCi dans les 12 semaines suivant l'instauration du traitement ont été considérés en échec de traitement et se sont vu affecter une durée de survie sans événement de 1 jour. e La réponse de la MRD (maladie résiduelle minimale) était définie comme une MRD par PCR ou cytométrie en flux <1× 10-4. f N = nombre de patients ayant connu une RC/RCh*/RCi et un contrôle de la MRD évaluable après le début de l'étude. n = nombre de patients ayant obtenu une RC/RCh*/RCi et une réponse de la MRD.
• -1 La RC était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, pas de signes de la maladie et récupération complète des valeurs de la numération sanguine (thrombocytes >100 000/µl et nombre absolu de polynucléaires neutrophiles [NAN] >1000/µl).
• -2 La CRh* était définie comme un taux de blastes médullaires ��5%, pas de signes de la maladie et récupération partielle des valeurs de la numération sanguine (thrombocytes >50 000/µl et NAN >500/µl).
• -3 La rechute était définie comme une rechute hématologique (taux de blastes médullaires >5% après RC) ou comme une rechute extramédullaire.
• -Les patients ayant reçu une allogreffe antérieure de CSH affichaient des taux de réponse comparables à ceux sans allogreffe de CSH, les patients plus âgés affichaient des taux de réponse comparables à ceux des patients plus jeunes. De même, aucune différence significative en termes de taux de rémission n'a été observée sur la base du nombre de traitements antérieurs de rattrapage. Voir Figure 1.
• +BLINCYTO a également été évalué dans le cadre d'une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras. Les patients autorisés à participer à cette étude avaient ≥18 ans et présentaient une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif en rechute ou réfractaire (en rechute avec une première rémission d'une durée ≤12 mois lors du premier traitement de rattrapage, ou en rechute ou réfractaire après le premier traitement de rattrapage, ou en rechute dans les 12 mois suivant une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH), et avec un taux de blastes médullaires ��10%).
• +La prémédication, les doses de BLINCYTO par cycle de traitement et la voie d'administration étaient les mêmes que dans l'étude de phase III. La population traitée incluait 189 patients ayant reçu au moins une perfusion de BLINCYTO. Le nombre moyen de cycles de traitement était de 1,9 (ET 1,18). Les patients qui avaient répondu à BLINCYTO mais avaient rechuté ensuite, avaient la possibilité d'être traités à nouveau par BLINCYTO. Chez les patients traités, l'âge médian était de 39 ans (intervalle: 18 à 79 ans), 64 patients sur 189 (33,9%) avaient reçu une CSH avant le traitement par BLINCYTO et 32 sur 189 (16,9%) avaient reçu antérieurement plus de 2 traitements de rattrapage.
• +Le critère d'évaluation principal était le taux de rémission complète/rémission complète avec récupération hématologique partielle (RC/RCh*) au cours de 2 cycles de traitement par BLINCYTO. 81 patients sur 189 (42,9%) ont obtenu une RC/RCh* au cours des 2 premiers cycles de traitement, parmi lesquels 63 patients (33,3%) une RC, la majorité des réponses (64 sur 81, 79,0%) ayant été observée pendant le premier cycle de traitement. 32 patients sur 189 (17%) ont reçu une allogreffe de CSH pendant la RC/RCh* induite par BLINCYTO.
• +Les patients ayant reçu une allogreffe antérieure de CSH affichaient des taux de réponse comparables à ceux sans allogreffe de CSH, les patients plus âgés affichaient des taux de réponse comparables à ceux des patients plus jeunes. De même, aucune différence significative en termes de taux de rémission n'a été observée sur la base du nombre de traitements antérieurs de rattrapage.
• -Figure 1: Taux de RC/RCh* au cours des deux premiers cycles de traitement par sous-groupes
• -(image)
• -n = nombre de patients ayant obtenu une RC ou une RCh* au cours des deux premiers cycles de traitement dans le sous-groupe respectif
• -N = nombre total de patients dans le sous-groupe respectif
• -Chez les patients adultes, la pharmacocinétique du blinatumomab s'est révélée linéaire sur l'intervalle de doses allant de 5 à 90 μg/m2/jour (soit environ 9 à 162 μg/jour). Après une perfusion intraveineuse continue, la concentration sérique à l'état d'équilibre (Css) était atteinte en un jour et était restée stable au cours du temps. L'augmentation des valeurs moyennes de la Css était à peu près proportionnelle à la dose sur l'intervalle des doses testées. Aux doses cliniques de 9 μg/jour et de 28 μg/jour dans le traitement de la LAL en rechute ou réfractaire, la Css moyenne (ET) était respectivement de 211 (258) pg/ml et 621 (502) pg/ml.
• +Chez les patients adultes, la pharmacocinétique du blinatumomab s'est révélée linéaire sur l'intervalle de doses allant de 5 à 90 μg/m2/jour (soit environ 9 à 162 μg/jour). Après une perfusion intraveineuse continue, la concentration sérique à l'état d'équilibre (Css) était atteinte en un jour et était restée stable au cours du temps. L'augmentation des valeurs moyennes de la Css était à peu près proportionnelle à la dose sur l'intervalle des doses testées. Aux doses cliniques de 9 μg/jour et de 28 μg/jour dans le traitement de la LAL en rechute ou réfractaire, la Css moyenne (ET) était respectivement de 211 (413) pg/ml et 592 (553) pg/ml.
• -Conserver à une température max. de 27 °C** 2 °C-8 °C Conserver à une température max. de 27 °C** 2 °C-8 °C
• +Conserver à une température max. de 27 °C** 2 °C–8 °C Conserver à une température max. de 27 °C** 2 °C–8 °C
• -Les flacons de BLINCYTO et de la solution stabilisatrice de BLINCYTO doivent être conservés au réfrigérateur (2-8 °C) dans leur emballage d'origine pour les protéger de la lumière. Ne pas congeler.
• -Pour l'utilisation à domicile, stocker et transporter le produit dans un emballage à température contrôlée (2-8 °C). Ne pas congeler.
• +Les flacons de BLINCYTO et de la solution stabilisatrice de BLINCYTO doivent être conservés au réfrigérateur (2–8 °C) dans leur emballage d'origine pour les protéger de la lumière. Ne pas congeler.
• +Pour l'utilisation à domicile, stocker et transporter le produit dans un emballage à température contrôlée (2–8 °C). Ne pas congeler.
• -Des instructions spécifiques pour la reconstitution et la dilution sont disponibles pour chaque dose et durée de perfusion. Vérifiez la dose et la durée de perfusion de BLINCYTO prescrites et reportez-vous à la section appropriée ci-dessous pour la préparation de la perfusion. Suivez les étapes pour la reconstitution de BLINCYTO et la préparation d'une perfusion.
• -a) pour 9 µg/jour administrés en perfusion de 24 heures à un débit de 10 ml/h
• -b) pour 9 µg/jour administrés en perfusion de 48 heures �� un débit de 5 ml/h
• -c) pour 9 µg/jour administrés en perfusion de 72 heures à un débit de 3,3 ml/h
• -d) pour 9 µg/jour administrés en perfusion de 96 heures à un débit de 2,5 ml/h
• -e) pour 28 µg/jour administrés en perfusion de 24 heures à un débit de 10 ml/h
• -f) pour 28 µg/jour administrés en perfusion de 48 heures à un débit de 5 ml/h
• -g) pour 28 µg/jour administrés en perfusion de 72 heures à un débit de 3,3 ml/h
• -h) pour 28 µg/jour administrés en perfusion de 96 heures à un débit de 2,5 ml/h
• +Des instructions spécifiques pour la reconstitution et la dilution sont disponibles pour chaque dose et durée de perfusion. Vérifiez la dose et la durée de perfusion de BLINCYTO prescrites et reportez-vous au tableau correspondant ci-dessous pour la préparation adéquate d'une dose – en suivant les ��tapes pour la reconstitution de BLINCYTO et la préparation d'une perfusion.
• -·1 emballage de BLINCYTO pour la préparation d'une dose de
• -·9 µg/jour administrés en perfusion de 24 heures à un débit de 10 ml/h
• -·9 µg/jour administrés en perfusion de 48 heures à un débit de 5 ml/h
• -·9 µg/jour administrés en perfusion de 72 heures à un débit de 3,3 ml/h
• -·28 µg/jour administrés en perfusion de 24 heures à un débit de 10 ml/h
• -·2 emballages de BLINCYTO pour la préparation d'une dose de
• -·9 µg/jour administrés en perfusion de 96 heures à un débit de 2,5 ml/h
• -·28 µg/jour administrés en perfusion de 48 heures à un débit de 5 ml/h
• -·3 emballages de BLINCYTO pour la préparation d'une dose de
• -·28 µg/jour administrés en perfusion de 72 heures à un débit de 3,3 ml/h
• -·4 emballages de BLINCYTO pour la préparation d'une dose de
• -·28 µg/jour administrés en perfusion de 96 heures à un débit de 2,5 ml/h
• +Dose Durée de perfusion (heures) Débit de perfusion (ml/heure) Nombre d'emballages de BLINCYTO
• +9 µg/jour 24 10 1
• +48 5 1
• +72 3,3 1
• +96 2,5 2
• +28 µg/jour 24 10 1
• +48 5 2
• +72 3,3 3
• +96 2,5 4
• +
• -a) Préparation de BLINCYTO pour l'administration de 9 µg/jour en perfusion de 24 heures à un débit de 10 ml/h
• -1.Utilisez une poche à perfusion préremplie de 250 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9%. Les poches à perfusion préremplies de 250 ml contiennent généralement un volume total légèrement plus important compris entre 265 et 275 ml. Si nécessaire, adaptez le volume de la poche à perfusion en ajoutant ou retirant de la solution de chlorure de sodium à 0,9% afin d'obtenir un volume initial compris entre 265 et 275 ml.
• -2.Transférez en conditions aseptiques 5,5 ml de solution stabilisatrice de BLINCYTO dans la poche à perfusion. Utilisez pour ce faire une seringue de 10 ml. Mélangez doucement le contenu de la poche à perfusion pour éviter la formation de mousse. Jetez le flacon avec le reste inutilisé de solution stabilisatrice de BLINCYTO.
• -3.Reconstituez un flacon de BLINCYTO avec 3 ml d'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur. Utilisez pour ce faire une seringue de 5 ml. Ajoutez l'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur en la dirigeant vers le côté du flacon pendant la reconstitution. Faire tourner doucement le contenu pour éviter la formation de mousse excessive. Ne pas agiter le flacon.
• -·Ne reconstituez pas BLINCYTO avec la solution stabilisatrice BLINCYTO.
• -·Après ajout de l’eau stérile pour préparations injectables sans conservateur à la poudre lyophilisée, le volume total obtenu est de 3,1 ml pour une concentration finale de BLINCYTO de 12,5 μg/ml.
• -4.Pendant la reconstitution et avant la perfusion, examinez la solution reconstituée pour vérifier l'absence de particules et de coloration anormale. La solution reconstituée doit être limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune. La solution ne doit pas être utilisée si elle est trouble ou contient un précipité.
• -5.Transférez en conditions aseptiques 0,83 ml de solution reconstituée BLINCYTO dans la poche à perfusion. Utilisez pour ce faire une seringue de 1 ml. Mélangez doucement le contenu de la poche à perfusion pour éviter la formation de mousse.
• -6.En conditions aseptiques, fixez la tubulure de perfusion équipée du filtre en ligne stérile de 0,2 μm à la poche à perfusion.
• -7.Retirez l'air de la poche à perfusion et purgez la tubulure de perfusion uniquement avec la solution pour perfusion préparée. Ne la purgez pas avec la solution de chlorure de sodium à 0,9%.
• -8.Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, conservez-la entre 2 °C et 8 °C.
• -b) Préparation de BLINCYTO pour l'administration de 9 µg/jour en perfusion de 48 heures à un débit de 5 ml/h
• -1.Utilisez une poche à perfusion préremplie de 250 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9%. Les poches à perfusion préremplies de 250 ml contiennent généralement un volume total légèrement plus important compris entre 265 et 275 ml. Si nécessaire, adaptez le volume de la poche à perfusion en ajoutant ou retirant de la solution de chlorure de sodium à 0,9% afin d'obtenir un volume initial compris entre 265 et 275 ml.
• -2.Transférez en conditions aseptiques 5,5 ml de solution stabilisatrice de BLINCYTO dans la poche à perfusion. Utilisez pour ce faire une seringue de 10 ml. Mélangez doucement le contenu de la poche à perfusion pour éviter la formation de mousse. Jetez le flacon avec le reste inutilisé de solution stabilisatrice de BLINCYTO.
• -3.Reconstituez un flacon de BLINCYTO avec 3 ml d'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur. Utilisez pour ce faire une seringue de 5 ml. Ajoutez l'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur en la dirigeant vers le côté du flacon pendant la reconstitution. Faire tourner doucement le contenu pour éviter la formation de mousse excessive. Ne pas agiter le flacon.
• -·Ne reconstituez pas BLINCYTO avec la solution stabilisatrice de BLINCYTO.
• -·Après ajout de l’eau stérile pour préparations injectables sans conservateur à la poudre lyophilisée, le volume total obtenu est de 3,1 ml pour une concentration finale de BLINCYTO de 12,5 μg/ml.
• -4.Pendant la reconstitution et avant la perfusion, examinez la solution reconstituée pour vérifier l'absence de particules et de coloration anormale. La solution reconstituée doit être limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune. La solution ne doit pas être utilisée si elle est trouble ou contient un précipité.
• -5.Transférez en conditions aseptiques 1,7 ml de solution reconstituée BLINCYTO dans la poche à perfusion. Utilisez pour ce faire une seringue de 3 ml. Mélangez doucement le contenu de la poche à perfusion pour éviter la formation de mousse.
• -6.En conditions aseptiques, fixez la tubulure de perfusion équipée du filtre en ligne de 0,2 μm à la poche à perfusion.
• -7.Retirez l'air de la poche à perfusion et purgez la tubulure de perfusion uniquement avec la solution pour perfusion préparée. Ne la purgez pas avec la solution de chlorure de sodium à 0,9%.
• -8.Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, conservez-la entre 2 °C et 8 °C.
• -c) Préparation de BLINCYTO pour l'administration de 9 µg/jour en perfusion de 72 heures à un débit de 3,3 ml/h
• -1.Utilisez une poche à perfusion préremplie de 250 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9%. Les poches à perfusion préremplies de 250 ml contiennent généralement un volume total légèrement plus important compris entre 265 et 275 ml. Si nécessaire, adaptez le volume de la poche à perfusion en ajoutant ou retirant de la solution de chlorure de sodium à 0,9% afin d'obtenir un volume initial compris entre 265 et 275 ml.
• -2.Transférez en conditions aseptiques 5,5 ml de solution stabilisatrice de BLINCYTO dans la poche à perfusion. Utilisez pour ce faire une seringue de 10 ml. Mélangez doucement le contenu de la poche à perfusion pour éviter la formation de mousse. Jetez le flacon avec le reste inutilisé de solution stabilisatrice de BLINCYTO.
• -3.Reconstituez un flacon de BLINCYTO avec 3 ml d'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur. Utilisez pour ce faire une seringue de 5 ml. Ajoutez l'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur en la dirigeant vers le côté du flacon pendant la reconstitution. Faire tourner doucement le contenu pour éviter la formation de mousse excessive. Ne pas agiter le flacon.
• -·Ne reconstituez pas BLINCYTO avec la solution stabilisatrice de BLINCYTO.
• -·Après ajout de l’eau stérile pour préparations injectables sans conservateur à la poudre lyophilisée, le volume total obtenu est de 3,1 ml pour une concentration finale de BLINCYTO de 12,5 μg/ml.
• -4.Pendant la reconstitution et avant la perfusion, examinez la solution reconstituée pour vérifier l'absence de particules et de coloration anormale. La solution reconstituée doit être limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune. La solution ne doit pas être utilisée si elle est trouble ou contient un précipité.
• -5.Transférez en conditions aseptiques 2,5 ml de solution reconstituée BLINCYTO dans la poche à perfusion. Utilisez pour ce faire une seringue de 3 ml. Mélangez doucement le contenu de la poche à perfusion pour éviter la formation de mousse.
• -6.En conditions aseptiques, fixez la tubulure de perfusion équipée du filtre en ligne stérile de 0,2 μm à la poche à perfusion.
• -7.Retirez l'air de la poche à perfusion et purgez la tubulure de perfusion uniquement avec la solution pour perfusion préparée. Ne la purgez pas avec la solution de chlorure de sodium à 0,9%.
• -8.Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, conservez-la entre 2 °C et 8 °C.
• -d) Préparation de BLINCYTO pour l'administration de 9 µg/jour en perfusion de 96 heures à un débit de 2,5 ml/h
• -1.Utilisez une poche à perfusion préremplie de 250 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9%. Les poches à perfusion préremplies de 250 ml contiennent généralement un volume total légèrement plus important compris entre 265 et 275 ml. Si nécessaire, adaptez le volume de la poche à perfusion en ajoutant ou retirant de la solution de chlorure de sodium à 0,9% afin d'obtenir un volume initial compris entre 265 et 275 ml.
• -2.Transférez en conditions aseptiques 5,5 ml de solution stabilisatrice de BLINCYTO dans la poche à perfusion. Utilisez pour ce faire une seringue de 10 ml. Mélangez doucement le contenu de la poche à perfusion pour éviter la formation de mousse. Jetez le flacon avec le reste inutilisé de solution stabilisatrice de BLINCYTO.
• -3.Utilisez deux flacons de BLINCYTO. Reconstituez chacun des flacons de BLINCYTO avec 3 ml d'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur. Utilisez pour ce faire une seringue de 5 ml. Ajoutez l'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur en la dirigeant vers le côté du flacon pendant la reconstitution. Faire tourner doucement le contenu pour éviter la formation de mousse excessive. Ne pas agiter le flacon.
• -·Ne reconstituez pas BLINCYTO avec la solution stabilisatrice de BLINCYTO.
• -·Après ajout de l’eau stérile pour préparations injectables sans conservateur à la poudre lyophilisée, le volume total obtenu est de 3,1 ml pour une concentration finale de BLINCYTO de 12,5 μg/ml.
• +Reconstitution de BLINCYTO et préparation de la solution pour perfusion BLINCYTO avec une poche à perfusion de 250 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9%
• +1.Utilisez une poche à perfusion préremplie de 250 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour préparations injectables, laquelle contient généralement un volume total compris entre 265 et 275 ml.
• +2.Pour tapisser l'intérieur de la poche de perfusion, transférez en conditions aseptiques 5,5 ml de solution stabilisatrice de BLINCYTO dans la poche de perfusion, au moyen d'une seringue. Mélangez doucement le contenu de la poche à perfusion pour éviter la formation de mousse. Jetez le flacon avec le reste de solution stabilisatrice.
• +3.Reconstituez chaque flacon de BLINCYTO avec 3 ml d'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur au moyen d'une seringue. Ajoutez l'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur en la dirigeant vers le côté du flacon pendant la reconstitution. Faire tourner doucement le contenu pour éviter la formation de mousse excessive. Ne pas agiter le flacon.
• +·Ne reconstituez pas la poudre pour solution à diluer BLINCYTO avec la solution stabilisatrice BLINCYTO.
• +·Après ajout de l’eau stérile pour préparations injectables sans conservateur à la poudre lyophilisée, le volume total obtenu est de 3,08 ml pour une concentration finale de BLINCYTO de 12,5 μg/ml.
• -5.Transférez en conditions aseptiques 3,3 ml de solution reconstituée BLINCYTO dans la poche à perfusion. Utilisez pour ce faire une seringue de 3 ml (2,0 ml d'un flacon et 1,3 ml du second flacon.). Mélangez doucement le contenu de la poche à perfusion pour éviter la formation de mousse.
• -6.En conditions aseptiques, fixez la tubulure de perfusion équipée du filtre en ligne stérile de 0,2 μm à la poche à perfusion.
• -7.Retirez l'air de la poche à perfusion et purgez la tubulure de perfusion uniquement avec la solution pour perfusion préparée. Ne la purgez pas avec la solution de chlorure de sodium à 0,9%.
• -8.Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, conservez-la entre 2 °C et 8 °C.
• -e) Préparation de BLINCYTO pour l'administration de 28 µg/jour en perfusion de 24 heures à un débit de 10 ml/h
• -1.Utilisez une poche à perfusion préremplie de 250 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9%. Les poches à perfusion préremplies de 250 ml contiennent généralement un volume total légèrement plus important compris entre 265 et 275 ml. Si nécessaire, adaptez le volume de la poche à perfusion en ajoutant ou retirant de la solution de chlorure de sodium à 0,9% afin d'obtenir un volume initial compris entre 265 et 275 ml.
• -2.Transférez en conditions aseptiques 5,5 ml de solution stabilisatrice de BLINCYTO dans la poche à perfusion. Utilisez pour ce faire une seringue de 10 ml. Mélangez doucement le contenu de la poche à perfusion pour éviter la formation de mousse. Jetez le flacon avec le reste inutilisé de solution stabilisatrice de BLINCYTO.
• -3.Reconstituez un flacon de BLINCYTO avec 3 ml d'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur. Utilisez pour ce faire une seringue de 5 ml. Ajoutez l'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur en la dirigeant vers le côté du flacon pendant la reconstitution. Faire tourner doucement le contenu pour éviter la formation de mousse excessive. Ne pas agiter le flacon.
• -·Ne reconstituez pas BLINCYTO avec la solution stabilisatrice de BLINCYTO.
• -·Après ajout de l’eau stérile pour préparations injectables sans conservateur à la poudre lyophilisée, le volume total obtenu est de 3,1 ml pour une concentration finale de BLINCYTO de 12,5 μg/ml.
• -4.Pendant la reconstitution et avant la perfusion, examinez la solution reconstituée pour vérifier l'absence de particules et de coloration anormale. La solution reconstituée doit être limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune. La solution ne doit pas être utilisée si elle est trouble ou contient un précipité.
• -5.Transférez en conditions aseptiques 2,6 ml de solution reconstituée BLINCYTO dans la poche à perfusion. Utilisez pour ce faire une seringue de 3 ml. Mélangez doucement le contenu de la poche à perfusion pour éviter la formation de mousse.
• -6.En conditions aseptiques, fixez la tubulure de perfusion équipée du filtre en ligne stérile de 0,2 μm à la poche à perfusion.
• -7.Retirez l'air de la poche à perfusion et purgez la tubulure de perfusion uniquement avec la solution pour perfusion préparée. Ne la purgez pas avec la solution de chlorure de sodium à 0,9%.
• -8.Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, conservez-la entre 2 °C et 8 °C.
• -f) Préparation de BLINCYTO pour l'administration de 28 µg/jour en perfusion de 48 heures à un débit de 5 ml/h
• -1.Utilisez une poche à perfusion préremplie de 250 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9%. Les poches à perfusion préremplies de 250 ml contiennent généralement un volume total légèrement plus important compris entre 265 et 275 ml. Si nécessaire, adaptez le volume de la poche à perfusion en ajoutant ou retirant de la solution de chlorure de sodium à 0,9% afin d'obtenir un volume initial compris entre 265 et 275 ml.
• -2.Transférez en conditions aseptiques 5,5 ml de solution stabilisatrice de BLINCYTO dans la poche à perfusion. Utilisez pour ce faire une seringue de 10 ml. Mélangez doucement le contenu de la poche à perfusion pour éviter la formation de mousse. Jetez les flacons avec le reste inutilisé de solution stabilisatrice de BLINCYTO.
• -3.Utilisez deux flacons de BLINCYTO. Reconstituez chacun des flacons de BLINCYTO avec 3 ml d'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur. Utilisez pour ce faire une seringue de 5 ml. Ajoutez l'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur en la dirigeant vers le côté du flacon pendant la reconstitution. Faire tourner doucement le contenu pour éviter la formation de mousse excessive. Ne pas agiter les flacons.
• -·Ne reconstituez pas BLINCYTO avec la solution stabilisatrice de BLINCYTO.
• -·Après ajout de l’eau stérile pour préparations injectables sans conservateur à la poudre lyophilisée, le volume total obtenu est de 3,1 ml pour une concentration finale de BLINCYTO de 12,5 μg/ml.
• -4.Pendant la reconstitution et avant la perfusion, examinez la solution reconstituée pour vérifier l'absence de particules et de coloration anormale. La solution reconstituée doit être limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune. La solution ne doit pas être utilisée si elle est trouble ou contient un précipité.
• -5.Transférez en conditions aseptiques 5,2 ml de solution reconstituée BLINCYTO dans la poche à perfusion. Utilisez pour ce faire une seringue de 3 ml (2,7 ml d'un flacon et 2,5 ml du second flacon.). Mélangez doucement le contenu de la poche à perfusion pour éviter la formation de mousse.
• -6.En conditions aseptiques, fixez la tubulure de perfusion équipée du filtre en ligne stérile de 0,2 μm à la poche à perfusion.
• -7.Retirez l'air de la poche à perfusion et purgez la tubulure de perfusion uniquement avec la solution pour perfusion préparée. Ne la purgez pas avec la solution de chlorure de sodium à 0,9%.
• -8.Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, conservez-la entre 2 °C et 8 °C.
• -g) Préparation de BLINCYTO pour l'administration de 28 µg/jour en perfusion de 72 heures à un débit de 3,3 ml/h
• -1.Utilisez une poche à perfusion préremplie de 250 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9%. Les poches à perfusion préremplies de 250 ml contiennent généralement un volume total légèrement plus important compris entre 265 et 275 ml. Si nécessaire, adaptez le volume de la poche à perfusion en ajoutant ou retirant de la solution de chlorure de sodium à 0,9% afin d'obtenir un volume initial compris entre 265 et 275 ml.
• -2.Transférez en conditions aseptiques 5,5 ml de solution stabilisatrice de BLINCYTO dans la poche à perfusion. Utilisez pour ce faire une seringue de 10 ml. Mélangez doucement le contenu de la poche à perfusion pour éviter la formation de mousse. Jetez les flacons avec le reste inutilisé de solution stabilisatrice de BLINCYTO.
• -3.Utilisez trois flacons de BLINCYTO. Reconstituez chacun des flacons de BLINCYTO avec 3 ml d'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur. Utilisez pour ce faire une seringue de 5 ml. Ajoutez l'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur en la dirigeant vers le côté du flacon pendant la reconstitution. Faire tourner doucement le contenu pour éviter la formation de mousse excessive. Ne pas agiter les flacons.
• -·Ne reconstituez pas BLINCYTO avec la solution stabilisatrice de BLINCYTO.
• -·Après ajout de l’eau stérile pour préparations injectables sans conservateur à la poudre lyophilisée, le volume total obtenu est de 3,1 ml pour une concentration finale de BLINCYTO de 12,5 μg/ml.
• -4.Pendant la reconstitution et avant la perfusion, examinez la solution reconstituée pour vérifier l'absence de particules et de coloration anormale. La solution reconstituée doit être limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune. La solution ne doit pas être utilisée si elle est trouble ou contient un précipité.
• -5.Transférez en conditions aseptiques 8,0 ml de solution reconstituée BLINCYTO dans la poche à perfusion. Utilisez pour ce faire une seringue de 5 ml (2,8 ml des deux premiers flacons et 2,4 ml du troisième flacon). Mélangez doucement le contenu de la poche à perfusion pour éviter la formation de mousse.
• -6.En conditions aseptiques, fixez la tubulure de perfusion équipée du filtre en ligne stérile de 0,2 μm à la poche à perfusion.
• -7.Retirez l'air de la poche à perfusion et purgez la tubulure de perfusion uniquement avec la solution pour perfusion préparée. Ne la purgez pas avec la solution de chlorure de sodium à 0,9%.
• -8.Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, conservez-la entre 2 °C et 8 °C.
• -h) Préparation de BLINCYTO pour l'administration de 28 µg/jour en perfusion de 96 heures à un débit de 2,5 ml/h
• -1.Utilisez une poche à perfusion préremplie de 250 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9%. Les poches à perfusion préremplies de 250 ml contiennent généralement un volume total légèrement plus important compris entre 265 et 275 ml. Si nécessaire, adaptez le volume de la poche à perfusion en ajoutant ou retirant de la solution de chlorure de sodium à 0,9% afin d'obtenir un volume initial compris entre 265 et 275 ml.
• -2.Transférez en conditions aseptiques 5,5 ml de solution stabilisatrice de BLINCYTO dans la poche à perfusion. Utilisez pour ce faire une seringue de 10 ml. Mélangez doucement le contenu de la poche à perfusion pour éviter la formation de mousse. Jetez les flacons avec le reste inutilisé de solution stabilisatrice de BLINCYTO.
• -3.Utilisez quatre flacons de BLINCYTO. Reconstituez chacun des flacons de BLINCYTO avec 3 ml d'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur. Utilisez pour ce faire une seringue de 5 ml. Ajoutez l'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur en la dirigeant vers le côté du flacon pendant la reconstitution. Faire tourner doucement le contenu pour éviter la formation de mousse excessive. Ne pas agiter les flacons.
• -·Ne reconstituez pas BLINCYTO avec la solution stabilisatrice de BLINCYTO.
• -·Après ajout de l’eau stérile pour préparations injectables sans conservateur à la poudre lyophilisée, le volume total obtenu est de 3,1 ml pour une concentration finale de BLINCYTO de 12,5 μg/ml.
• -4.Pendant la reconstitution et avant la perfusion, examinez la solution reconstituée pour vérifier l'absence de particules et de coloration anormale. La solution reconstituée doit être limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune. La solution ne doit pas être utilisée si elle est trouble ou contient un précipité.
• -5.Transférez en conditions aseptiques 10,7 ml de solution reconstituée BLINCYTO dans la poche à perfusion. Utilisez pour ce faire une seringue de 5 ml (2,8 ml des trois premiers flacons et 2,3 ml du quatrième flacon). Mélangez doucement le contenu de la poche à perfusion pour éviter la formation de mousse.
• +5.Transférez en conditions aseptiques la quantité nécessaire de solution reconstituée BLINCYTO dans la poche à perfusion avec une seringue de 1 ml (voir tableau 2). Mélangez doucement le contenu de la poche à perfusion pour éviter la formation de mousse.
• +Tableau 2: Pour les patients d'un poids ≥ 45 kg: volume de solution de chlorure de sodium à 0,9%, de solution stabilisatrice et de solution reconstituée BLINCYTO à ajouter dans la poche à perfusion
• +Poche préremplie de chlorure de sodium à 0,9% 250 ml (contient en général un volume total plus important de 265 à 275 ml)
• +Solution stabilisatrice IV 5,5 ml
• +
• +Dose Durée de perfusion (heures) Débit de perfusion (ml/heure) Solution reconstituée BLINCYTO (nombre d'emballages)
• +9 µg/jour 24 10 0,83 ml (1)
• +48 5 1,7 ml (1)
• +72 3,3 2,5 ml (1)
• +96 2,5 3,3 ml (2)
• +28 µg/jour 24 10 2,6 ml (1)
• +48 5 5,2 ml (2)
• +72 3,3 8 ml (3)
• +96 2,5 10,7 ml (4)
• +
• -Août 2017.
• -Version #060617
• +Décembre 2017.
• +Version #281117