• +BLINCYTO peut être utilisé chez les patients adultes et pédiatriques présentant une LAL (leucémie aiguë lymphoblastique) à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif et CD19 positifs en phase de consolidation (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Efficacité clinique»).
• -Posologie recommandée (pour les patients pesant au moins 45 kg):
• -Cycle(s) de traitement
• +Posologie recommandée pour la LAL à précurseurs B avec MRD positive:
• +Poids corporel du patient Cycle(s) de traitement
• -28 µg/jour Période sans traitement de 14 jours
• +Au moins 45 kg 28 µg/jour Période sans traitement de 14 jours
• +Moins de 45 kg (dosage en fonction de la SC) 15 µg/m2/jour (28 µg/jour maximum) Période sans traitement de 14 jours
• +Traitement de la LAL à précurseurs B en phase de consolidation
• +L'hospitalisation est recommandée pendant les 3 premiers jours du premier cycle et les 2 premiers jours du deuxième cycle. Pour l'instauration de tous les cycles ultérieurs ainsi que la reprise du traitement (p.ex. si le traitement a été interrompu pendant 4 heures ou plus), la surveillance par un professionnel de santé ou une hospitalisation est recommandée.
• +Posologie
• +BLINCYTO est administré en perfusion intraveineuse continue à un débit constant à l'aide d'une pompe à perfusion. Un cycle de traitement est constitué de 28 jours (4 semaines) de perfusion continue, suivis d'une période sans traitement de 14 jours (2 semaines). Les patients peuvent recevoir jusqu'à 4 cycles de BLINCYTO dans le cadre d'un traitement de consolidation.
• +La dose quotidienne recommandée selon le poids du patient est indiquée dans le tableau ci-dessous. Les patients pesant au moins 45 kg reçoivent une dose fixe tandis que les patients de moins de 45 kg reçoivent une dose calculée en fonction de leur surface corporelle (SC).
• +Posologie recommandée pour la LAL à précurseurs B en phase de consolidation
• +Poids corporel du patient Cycle(s) de traitement 1-4
• +Jours 1-28 Jours 29-42
• +Au moins 45 kg (dose fixe) 28 µg/jour Période sans traitement de 14 jours
• +Moins de 45 kg (dosage en fonction de la SC) 15 µg/m2/jour (28 µg/jour maximum) Période sans traitement de 14 jours
• +
• +Prémédication et traitements additionnels recommandés
• +Une chimiothérapie intrathécale est recommandée à titre prophylactique avant et pendant le traitement par BLINCYTO afin de prévenir une rechute de la LAL dans le système nerveux centra.
• +Autres recommandations de prémédication:
• +Groupe de patients Prémédication
• +Adultes Traitement par 20 mg de dexaméthasone par voie intraveineuse dans l'heure qui précède l'administration de la première dose de chaque cycle de BLINCYTO.
• +Patients pédiatriques Traitement par 5 mg/m2 de dexaméthasone en prémédication jusqu'à une dose maximale de 20 mg avant la première dose du premier cycle de BLINCYTO et en cas de reprise d'une perfusion après une interruption de 4 heures ou plus dans le premier cycle.
• +
• -Les données disponibles de 124 patients de moins de 18 ans, qui ont été traités par BLINCYTO, proviennent du plan d'investigation pédiatrique (PIP) en cours. Jusqu'à la conclusion du PIP, les patients pédiatriques ne doivent être traités que dans le cadre d'une ligne directrice nationale reconnue.
• +Les données disponibles de 124 patients de moins de 18 ans, qui ont été traités par BLINCYTO, proviennent du plan d'investigation pédiatrique (PIP) en cours.
• -Les groupes de patients suivants ont été exclus des études cliniques avec BLINCYTO: adultes avec ECOG ≥2 et patients pédiatriques avec un score de Karnofsky < 50% (pour les patients ≥16 ans) et un score de Lansky < 50% (pour les patients < 16 ans). En outre, les conditions et traitements suivants ont servi à l'exclusion de patients: pathologie du SNC cliniquement pertinente dans les antécédents, LAL active du SNC ou des testicules, maladie auto-immune existante ou antérieure avec atteinte du SNC, CSH autologue dans les 6 semaines précédant BLINCYTO, CSH allogénique dans les 3 mois précédant BLINCYTO, maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) (aiguë ou chronique active) et/ou traitement, chimiothérapie antérieure dans les 2 semaines avant BLINCYTO (chimiothérapie intrathécale et dexaméthasone autorisées), radiothérapie dans les 2 semaines avant BLINCYTO, immunothérapie dans les 4 semaines avant BLINCYTO, hypersensibilité aux immunoglobulines ou aux composants de BLINCYTO, valeurs de laboratoire anormales pour la fonction rénale (créatinine ≥1,5 × LSN, clairance de la créatinine < 50 ml/min) et fonction hépatique (ASAT/ALAT et AP ≥5 × LSN), Hb ≤9 g/dL, bilirubine totale ≥1,5 × LSN (sauf pour le syndrome de Gilbert ou de Meulengracht), antécédents d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans précédant le début de BLINCYTO (sauf carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde de la peau et carcinome épidermoïde in situ du col de l'utérus), infection active non contrôlée ou maladie concomitante affectant le déroulement de l'étude, affaiblissement du système immunitaire (p. ex., infection au VIH), infection chronique par le virus de l'hépatite B (HBsAg positif) ou de l'hépatite C (anti-VHC positif), antécédents de traitement par BLINCYTO ou anti-CD19.
• +Les groupes de patients suivants ont été exclus des études cliniques avec BLINCYTO: adultes avec ECOG ≥2 et patients pédiatriques avec un score de Karnofsky < 50% (pour les patients ≥16 ans) et un score de Lansky < 50% (pour les patients < 16 ans). En outre, les conditions et traitements suivants ont servi à l'exclusion de patients: pathologie du SNC cliniquement pertinente dans les antécédents, LAL active du SNC ou des testicules, maladie auto-immune existante ou antérieure avec atteinte du SNC, CSH autologue dans les 6 semaines précédant BLINCYTO, CSH allogénique dans les 3 mois précédant BLINCYTO, maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) (aiguë ou chronique active) et/ou traitement, chimiothérapie antérieure dans les 2 semaines avant BLINCYTO (chimiothérapie intrathécale et dexaméthasone autorisées), radiothérapie dans les 2 semaines avant BLINCYTO, immunothérapie dans les 4 semaines avant BLINCYTO, hypersensibilité aux immunoglobulines ou aux composants de BLINCYTO, valeurs de laboratoire anormales pour la fonction rénale (créatinine ≥1,5 × LSN, clairance de la créatinine < 50 ml/min) et fonction hépatique (ASAT/ALAT et AP ≥5 × LSN), Hb ≤9 g/dl, bilirubine totale ≥1,5 × LSN (sauf pour le syndrome de Gilbert ou de Meulengracht), antécédents d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans précédant le début de BLINCYTO (sauf carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde de la peau et carcinome épidermoïde in situ du col de l'utérus), infection active non contrôlée ou maladie concomitante affectant le déroulement de l'étude, affaiblissement du système immunitaire (p.ex. infection au VIH), infection chronique par le virus de l'hépatite B (HBsAg positif) ou de l'hépatite C (anti-VHC positif), antécédents de traitement par BLINCYTO ou anti-CD19.
• -Aucune étude formelle d'interactions médicamenteuses n'a été réalisée. BLINCYTO ne devrait pas influencer l'activité des enzymes du CYP450 (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Aucune étude formelle d'interactions médicamenteuses n'a été réalisée.
• +Les résultats d'un test in vitro sur des hépatocytes humains indiquent que le blinatumomab n'a pas d'effet direct sur l'activité des enzymes du CYP450.
• +L'instauration du traitement par BLINCYTO entraîne toutefois la libération transitoire de cytokines pouvant inhiber les enzymes du CYP450. Le risque d'interaction médicamenteuse est le plus élevé pendant les 9 premiers jours du premier cycle et pendant les 2 premiers jours du deuxième cycle chez les patients simultanément exposés à des substrats de CYP450, en particulier ceux ayant une marge thérapeutique étroite. La toxicité (p.ex. warfarine) ou les concentrations de principe actif (p.ex. cyclosporine) de ces médicaments doivent être surveillées chez ces patients. La dose du médicament concomitant doit être adaptée si besoin.
• -Cette rubrique décrit les effets indésirables identifiés, toutes sources confondues: des patients traités par BLINCYTO au cours d'études cliniques sur la LAL à précurseurs B (n = 1 045) et/ou dans le cadre de l'expérience post-commercialisation ou dans la littérature.
• +Cette rubrique décrit les effets indésirables identifiés, toutes sources confondues: des patients traités par BLINCYTO au cours d'études cliniques sur la LAL à précurseurs B (n = 1 192) et/ou dans le cadre de l'expérience post-commercialisation ou dans la littérature.
• -Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et catégories de fréquence. Les catégories de fréquence ont été déterminées à partir du taux d'incidence brut rapporté pour chaque effet indésirable chez les patients traités par BLINCYTO dans le cadre d'études cliniques sur la LAL à précurseurs B (n = 1 045) ou de l'expérience post-commercialisation. Les effets indésirables sont répertoriés dans chaque classe de systèmes d'organes par degré de sévérité décroissant.
• +Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et catégories de fréquence. Les catégories de fréquence ont été déterminées à partir du taux d'incidence brut rapporté pour chaque effet indésirable chez les patients traités par BLINCYTO dans le cadre d'études cliniques sur la LAL à précurseurs B et en phase de consolidation (n = 1192) ou de l'expérience post-commercialisation. Les effets indésirables sont répertoriés dans chaque classe de systèmes d'organes par degré de sévérité décroissant.
• -Très fréquents: syndrome de libération de cytokines (23,1%), immunoglobulines diminuées7 (13,4%).
• +Très fréquents : syndrome de libération de cytokines (23,1%), immunoglobulines diminuées7 (13,4%).
• -Très fréquents: céphalées23* (32,7%), tremblements23* (14,1%).
• +Très fréquents: céphalées23* (32,7%), tremblements23* (20,4%), encéphalopathie (15,6%).
• -Très fréquents: hypotension13 (13,0%), hypertension14 (10,4%).
• +Très fréquents: hypotension13 (13,0%), hypertension14 (10,9%).
• -Très fréquents: réactions liées à la perfusion22 (33,4%).
• +Très fréquents: réactions liées à la perfusion22 (40,8%).
• -21 Les douleurs thoraciques comprennent les douleurs au niveau du thorax, les douleurs thoraciques musculo-squelettiques et les douleurs thoraciques non cardiaques.
• +21 Les douleurs thoraciques comprennent les douleurs au niveau du thorax, les douleurs thoraciques musculosquelettiques et les douleurs thoraciques non cardiaques.
• -Globalement, l'ensemble des données cliniques soutiennent la conclusion selon laquelle les anticorps anti blinatumomab ne semblent pas avoir d'effet clinique sur la sécurité ou l'efficacité de Blincyto.
• +Globalement, l'ensemble des données cliniques soutiennent la conclusion selon laquelle les anticorps anti-blinatumomab ne semblent pas avoir d'effet clinique sur la sécurité ou l'efficacité de BLINCYTO.
• -Les patients répartis par randomisation selon un rapport de 2:1 ont reçu soit BLINCYTO, soit un des quatre protocoles chimiothérapeutiques de référence définis au préalable, selon le choix du médecin investigateur. La randomisation a été stratifiée sur l'âge (< 35 ans versus ≥35 ans), le traitement de rattrapage antérieur (oui vs non) et l'allogreffe de CSH antérieure (oui vs non) au moment du consentement. Les caractéristiques démographiques et initiales étaient équilibrées entre les deux bras de traitement.
• +Les patients répartis par randomisation selon un rapport de 2:1 ont reçu soit BLINCYTO, soit un des quatre protocoles chimiothérapeutiques de référence définis au préalable, selon le choix du médecin investigateur. La randomisation a été stratifiée sur l'âge (< 35 ans vs ≥35 ans), le traitement de rattrapage antérieur (oui vs non) et l'allogreffe de CSH antérieure (oui vs non) au moment du consentement. Les caractéristiques démographiques et initiales étaient équilibrées entre les deux bras de traitement.
• -Le bénéfice en termes de SG était similaire dans une analyse comportant une censure des patients allogreffés ultérieurement: des résultats concordants ont été obtenus après censure à la date de l'allogreffe de CSH, sachant que la proportion de participants ayant subi une allogreffe ultérieure était similaire dans les deux groupes thérapeutiques; La SG médiane, censurée à la date de l'allogreffe de CSH, s'élevait à 6,9 mois (IC 95%: 5,3, 8,8) dans le groupe blinatumomab et 3,9 mois (IC 95%: 2,8, 4,9) dans le groupe chimiothérapie de référence (HR: 0,66; IC 95%: 0,50 jusqu'à 0,88; p = 0,004). Le tableau 1 répertorie encore les résultats d'efficacité pour d'autres critères d'évaluation importants.
• +Le bénéfice en termes de SG était similaire dans une analyse comportant une censure des patients allogreffés ultérieurement: des résultats concordants ont été obtenus après censure à la date de l'allogreffe de CSH, sachant que la proportion de participants ayant subi une allogreffe ultérieure était similaire dans les deux groupes thérapeutiques; La SG médiane, censurée à la date de l'allogreffe de CSH, s'élevait à 6,9 mois (IC 95%: 5,3; 8,8) dans le groupe blinatumomab et 3,9 mois (IC 95%: 2,8; 4,9) dans le groupe chimiothérapie de référence (HR: 0,66; IC 95%: 0,50 jusqu'à 0,88; p = 0,004). Le tableau 1 répertorie encore les résultats d'efficacité pour d'autres critères d'évaluation importants.
• -Le critère d'évaluation principal était le taux de RC/RCh* au cours de 2 cycles de traitement par BLINCYTO. 81 des 189 (42,9%) patients ont obtenu une RC/RCh* au cours des 2 premiers cycles de traitement, parmi lesquels 63 patients (33,3%) une RC, la majorité des réponses (64 sur 81, 79,0%) ayant été observée pendant le premier cycle de traitement. 32 des 189 (17%) patients ont reçu une allogreffe de CSH pendant la RC/RCh* induite par BLINCYTO.
• +Le critère d'évaluation principal était le taux de RC/RCh* au cours de 2 cycles de traitement par BLINCYTO. 81 des 189 (42,9%) patients ont obtenu une RC/RCh* au cours des 2 premiers cycles de traitement, parmi lesquels 63 patients (33,3%) une RC, la majorité des réponses (64 sur 81; 79,0%) ayant été observée pendant le premier cycle de traitement. 32 des 189 (17%) patients ont reçu une allogreffe de CSH pendant la RC/RCh* induite par BLINCYTO.
• -a. La RC a été définie comme suit: ≤5% de blastes dans la moelle osseuse, aucun signe de maladie et récupération complète de la numération sanguine périphérique (plaquettes > 100 000/µl et numération absolue des neutrophiles [NAN] > 1 000/µl).
• -b. La RCh* a été définie comme suit: ≤5% de blastes dans la moelle osseuse, aucun signe de maladie et récupération partielle de la numération sanguine périphérique (plaquettes > 50 000/µl et NAN > 500/µl).
• -c. La réponse MRD complète a été définie comme l'absence de MRD détectable confirmée par un test ayant une sensibilité d'au moins 10-4.
• -d. La réponse MRD comprend les patients présentant une RCi (n = 1) et une hypoplasie ou aplasie sans blastes de la moelle osseuse (n = 3).
• -e. La rechute a été définie comme une rechute hématologique (> 5% de blastes dans la moelle osseuse après une RC) ou rechute extramédullaire.
• -f. NE = non estimable (not estimable).
• +a La RC a été définie comme suit: ≤5% de blastes dans la moelle osseuse, aucun signe de maladie et récupération complète de la numération sanguine périphérique (plaquettes > 100 000/µl et numération absolue des neutrophiles [NAN] > 1 000/µl).
• +b La RCh* a été définie comme suit: ≤5% de blastes dans la moelle osseuse, aucun signe de maladie et récupération partielle de la numération sanguine périphérique (plaquettes > 50 000/µl et NAN > 500/µl).
• +c La réponse MRD complète a été définie comme l'absence de MRD détectable confirmée par un test ayant une sensibilité d'au moins 10-4.
• +d La réponse MRD comprend les patients présentant une RCi (n = 1) et une hypoplasie ou aplasie sans blastes de la moelle osseuse (n = 3).
• +e La rechute a été définie comme une rechute hématologique (> 5% de blastes dans la moelle osseuse après une RC) ou rechute extramédullaire.
• +f NE = non estimable (not estimable).
• -La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont été évaluées par rapport à une chimiothérapie de consolidation de référence dans le cadre d'une étude randomisée multicentrique, contrôlée et en ouvert (20120215). Les patients éligibles pour cette étude étaient âgés de 28 jours à 18 ans et présentaient une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif en première rechute à haut risque et avec un taux de blastes médullaires < 25%. Les patients ont été inclus dans l'étude après une induction et 2 blocs d'une chimiothérapie de consolidation.
• -Les patients ont été répartis par randomisation selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit BLINCYTO, soit un troisième bloc de chimiothérapie de consolidation de référence. Les patients dans le bras BLINCYTO ont reçu un cycle de BLINCYTO administré en perfusion intraveineuse continue à la dose de 15 µg/m2/jour sur 4 semaines (la dose journalière maximale ne devait pas dépasser 28 µg/jour). En cas d'effets indésirables, un ajustement posologique était possible. La randomisation a été stratifiée sur l'âge, l'état de la moelle osseuse à la fin du deuxième bloc de chimiothérapie de consolidation et l'état de la MRD à la fin de l'induction. Les caractéristiques démographiques et initiales étaient équilibrées entre les deux bras. Les patients randomisés étaient âgés de 1 à 17 ans et la majorité des patients étaient âgés de 1 à 9 ans (71,3%).
• -Le critère d'évaluation principal était la survie sans événement (SSE). L'étude a révélé une amélioration statistiquement significative de la SSE chez les patients qui ont été traités par BLINCYTO, par rapport à la chimiothérapie de consolidation de référence. Les effets du traitement dans le sous-groupe (p.ex. l'âge, la charge tumorale/l'état de la MRD, la durée entre le diagnostic initial et la rechute) s'accordent dans l'ensemble avec les résultats dans la population globale. Les résultats d'efficacité de l'étude 20120215 sont répertoriés dans le tableau 3.
• -Au moment de l'analyse des données (17 juillet 2019), 29,6% des patients dans le bras de chimiothérapie de référence et 14,8% des patients dans le bras BLINCYTO étaient décédés.
• -
• +La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont été évaluées par rapport à une chimiothérapie de référence dans le cadre d'une étude randomisée multicentrique, contrôlée et en ouvert (20120215). Les patients éligibles pour cette étude étaient âgés de 28 jours à 18 ans et présentaient une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif en première rechute à haut risque et avec un taux de blastes médullaires < 25%. Les patients ont été inclus dans l'étude après une induction et 2 blocs d'une chimiothérapie de consolidation.
• +Les patients ont été répartis par randomisation selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit BLINCYTO, soit un troisième bloc de chimiothérapie de référence. Les patients dans le bras BLINCYTO ont reçu un cycle de BLINCYTO administré en perfusion intraveineuse continue à la dose de 15 µg/m2/jour sur 4 semaines (la dose journalière maximale ne devait pas dépasser 28 µg/jour). En cas d'effets indésirables, un ajustement posologique était possible. La randomisation a été stratifiée sur l'âge (1 à 9 ans, < 1 an et > 9 ans), l'état de la moelle osseuse à la fin du deuxième bloc de chimiothérapie et l'état de la MRD à la fin de l'induction. Les caractéristiques démographiques et initiales étaient équilibrées entre les deux bras.
• +Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie initiales étaient comparables dans les deux bras de traitement.
• +Environ la moitié des patients étaient des femmes (52,3%) et la majeure partie des patients étaient blancs (86,5%). L'âge médian (plage) était de 5,0 ans (1; 17) et la majorité des patients se trouvaient dans la tranche d'âge de 1 à 9 ans (72,1%). Les caractéristiques initiales importantes de la maladie, y compris la cytogénétique favorable et défavorable, la durée entre le diagnostic et la rechute, la charge tumorale de la moelle osseuse, l'évaluation de la MRD par PCR et cytométrie en flux, et le nombre de globules blancs, étaient comparables dans les deux bras de traitement.
• +Le critère d'évaluation principal était la survie sans événement (SSE). L'étude a révélé une amélioration statistiquement significative de la SSE chez les patients qui ont été traités par BLINCYTO, par rapport à la chimiothérapie de référence. La durée médiane de suivi global de la SSE était de 51,9 mois (IC 95%: 47,2, 62,1 mois). Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie de référence, la SSE estimée à 5 ans selon Kaplan-Meier était de 27,6% (IC 95%: 16,2%, 40,3%), comparée à 57,8% (IC 95%: 42,5%, 70,4%) chez les patients ayant reçu BLINCYTO. Le Hazard Ratio de la SSE selon le modèle des risques proportionnels de Cox stratifié était de 0,35 (IC 95%: 0,20, 0,61). Les effets du traitement dans les sous-groupes (p.ex. l'âge, la charge tumorale/l'état de la MRD, la durée entre le diagnostic initial et la rechute) s'accordaient dans l'ensemble avec les résultats dans la population globale. Les résultats d'efficacité de l'étude 6 sont répertoriés dans le tableau 3.
• - BLINCYTO (N = 54) Chimiothérapie de référence (N = 54)
• + BLINCYTO (N = 54) Chimiothérapie de référence (N = 57)
• -Événements (%) 18 (33,3) 31 (57,4)
• -Médiane, mois [IC 95%] NEb [12,0; NEb] 7,4 [4,5; 12,7]
• -Hazard Ratio [IC 95%]c 0,36 [0,19; 0,66]
• +Événements, n (%) 21 (38,9) 37 (64,9)
• +Médiane, mois [IC 95%]a NEb [24,8; NEb] 7,8 [5,8; 13,4]
• +Estimation KM à 5 ans (%) [IC 95%]a 57,8 [42,5; 70,4] 27,6 [16,2; 40,3]
• +Hazard Ratio [IC 95%]b,c 0,35 [0,20; 0,61]
• -Réponse MRDe
• -Nombre de patients avec une réponse MRD, n/Nf (%) 44/49 (89,8) 26/48 (54,2)
• -[IC 95%] [77,8; 96,6] [39,2; 68,6]
• -
• -Remarque: Résultats d'efficacité de l'analyse initiale (date de référence: 17 juillet 2019).
• -a La durée de survie sans événement a été calculée comme le temps entre la randomisation et la survenue d'une rechute ou d'une charge tumorale de ≥ 5% et < 25% de blastes après une rémission complète (RC) atteinte, une RC non atteinte à la fin du traitement, une tumeur maligne secondaire ou un décès quelle qu'en soit l'origine, selon l'événement survenant en premier.
• -b NE = non estimable (not estimable).
• -c À l'aide du modèle de Cox stratifié.
• +
• +Remarque: Résultats d'efficacité de l'analyse finale (21 novembre 2022).
• +NE = non estimable [not estimable]. PCR = réaction en chaîne par polymérase. IC = intervalle de confiance.
• +a Les mois ont été calculés en jours à partir de la date de randomisation jusqu'à la date de l'événement/de la censure, divisés par 30,5.
• +b Les facteurs de stratification étaient: l'âge (1 à 9 ans vs autres [< 1 an et > 9 ans]) et l'état de la moelle osseuse/MRD (M1 avec taux de MRD < 10-3 vs M1 avec taux de MRD ≥10-3 vs M2).
• +c Les estimations du Hazard Ratio ont été obtenues avec le modèle des risques proportionnels de Cox. Un Hazard Ratio < 1,0 indiquait un taux d'événement moyen plus bas et une SSE plus longue avec BLINCYTO par rapport à la chimiothérapie de référence.
• -e La réponse MRD (maladie résiduelle maximale) était définie comme une MRD par PCR < 1 × 10-4.
• -f n:nombre de patients ayant obtenu une réponse MRD avec une MRD initiale ≥10-4 ou < 10-4; N nombre de patients étudiés.
• +La durée médiane de suivi du critère d'évaluation secondaire SG dans la population globale était de 55,2 mois. Le Hazard Ratio de SG d'après un modèle des risques proportionnels de Cox stratifié était de 0,33 (IC 95%: 0,16 à 0,66). La SG médiane était de 25,6 mois (IC 95%: 17,5 mois jusqu'à NE) dans le bras chimiothérapie de référence et n'a pas été atteinte dans le bras BLINCYTO. L'estimation de la survie à 5 ans d'après Kaplan-Meier était de 41,4% (IC 95%: 26,3% à 55,9%) dans le bras chimiothérapie de référence et 78,4% (IC 95%: 64,2% à 87,4%) dans le bras de consolidation BLINCYTO.
• -Chez 23 des 70 (32,9%) patients, une RC/RCh*1 a été obtenue au cours des 2 premiers cycles de traitement; chez 17 des 23 (73,9%) patients, ce phénomène a été observé dès le premier cycle de traitement. Chez 4 patients, une moelle osseuse M1 a pu être obtenue, mais ces patients ne remplissaient pas les critères de récupération de la formule sanguine périphérique pour une RC ou une RCh*; une moelle osseuse hypoplasique ou aplasique sans blastes a été obtenue chez 2 patients (2,9%) et une rémission partielle chez 4 patients (5,7%). Onze des 23 (47,8%) patients ayant présenté une RC/RCh* ont reçu une allogreffe de CSH. La fréquence d'une RC/RCh* était de 50% (5/10) chez les patients de moins de 2 ans, de 35,0% (7/20) chez les patients âgés de 2 à 6 ans et de 27,5% (11/40) chez les patients âgés de 7 à 17 ans. La survie sans rechute (SSR) médiane était de 6,0 mois (IC 95%: 1,4, 12,0 mois) et 12 des 23 patients présentant une RC/RCh* (52,2%), chez lesquels la MRD était évaluable, ont également obtenu une réponse MRD (définie comme une MRD par PCR < 1 × 10-4).
• +Chez 23 des 70 (32,9%) patients, une RC/RCh*1 a été obtenue au cours des 2 premiers cycles de traitement; chez 17 des 23 (73,9%) patients, ce phénomène a été observé dès le premier cycle de traitement. Chez 4 patients, une moelle osseuse M1 a pu être obtenue, mais ces patients ne remplissaient pas les critères de récupération de la formule sanguine périphérique pour une RC ou une RCh*; une moelle osseuse hypoplasique ou aplasique sans blastes a été obtenue chez 2 patients (2,9%) et une rémission partielle chez 4 patients (5,7%). Onze des 23 (47,8%) patients ayant présenté une RC/RCh* ont reçu une allogreffe de CSH. La fréquence d'une RC/RCh* était de 50% (5/10) chez les patients de moins de 2 ans, de 35,0% (7/20) chez les patients âgés de 2 à 6 ans et de 27,5% (11/40) chez les patients âgés de 7 à 17 ans. La survie sans rechute (SSR) médiane était de 6,0 mois (IC 95%: 1,4,;12,0 mois) et 12 des 23 patients présentant une RC/RCh* (52,2%), chez lesquels la MRD était évaluable, ont également obtenu une réponse MRD (définie comme une MRD par PCR < 1 × 10-4).
• -Dans le groupe à risque élevé/risque intermédiaire, 103 patients éligibles à l'étude ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie et 105 patients éligibles à l'étude ont été randomisés pour recevoir 2 cycles de BLINCYTO. La durée médiane de suivi de la SSM dans le groupe à risque élevé/risque intermédiaire était de 3,4 ans pour le bras BLINCYTO. Le taux de SSM à 2 ans était de 53,1% (IC 95%: 43,1, 62,1%) dans le bras BLINCYTO et de 37,4% (IC 95%: 27,7%, 47,0%) dans le bras chimiothérapie (valeur p unilatérale = 0,027). Le Hazard Ratio de la SSM selon le modèle des risques proportionnels de Cox stratifié était de 0,69 (IC 95%: 0,47, 1,01).
• -Dans le groupe à risque faible, 128 patients éligibles à l'étude ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie et 127 patients éligibles à l'étude ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie plus BLINCYTO. La durée médiane de suivi de la SSM dans le groupe à risque faible était de 2,9 ans pour le bras BLINCYTO. Le taux de SSM à 3 ans était de 66,6% (IC 95%: 56,2%, 75,1%) dans le bras BLINCYTO et de 56,9% (IC 95%: 46,4%, 66,1%) dans le bras chimiothérapie (valeur p unilatérale = 0,10). Le Hazard Ratio de la SSM selon le modèle des risques proportionnels de Cox stratifié était de 0,76 (IC 95%: 0,50, 1,16).
• +Dans le groupeà risque élevé/risque intermédiaire, 103 patients éligibles à l'étude ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie et 105 patients éligibles à l'étude ont été randomisés pour recevoir 2 cycles de BLINCYTO. La durée médiane de suivi de la SSM dans le groupe à risque élevé/risque intermédiaire était de 5,2 ans pour le bras BLINCYTO. Le taux de SSM à 5 ans était de 49,4% (IC 95%: 39,5%, 58,5%) dans le bras BLINCYTO et de 38,5% (IC 95%: 29,0%, 48,0%) dans le bras chimiothérapie (valeur p unilatérale = 0,064). Le Hazard Ratio de la SSM selon le modèle des risques proportionnels de Cox stratifié était de 0,75 (IC 95%: 0,52, 1,09).
• +Dans le groupe à risque faible, 128 patients éligibles à l'étude ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie et 127 patients éligibles à l'étude ont été randomisés pour recevoir 3 cycles de BLINCYTO en alternance avec la chimiothérapie. La durée médiane de suivi de la SSM dans le groupe à risque faible était de 4,6 ans pour le bras BLINCYTO. Le taux de SSM à 5 ans était de 59,7% (IC 95%: 49,6%, 68,4%) dans le bras BLINCYTO et de 43,2% (IC 95%: 33,7%, 52,2%) dans le bras chimiothérapie (valeur p unilatérale = 0,020). Le Hazard Ratio de la SSM selon le modèle des risques proportionnels de Cox stratifié était de 0,68 (IC 95%: 0,47, 0,99).
• +Efficacité dans la LAL à précurseurs B en phase de consolidation
• +La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont été évaluées dans le cadre d'une étude (E1910 [20129152]) randomisée, contrôlée, de phase III chez des patients adultes ayant reçu un nouveau diagnostic de LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif. Les patients éligibles pour cette étude ont reçu une chimiothérapie d'induction. Après l'induction, les patients présentant une rémission hématologique complète (RC) ou une RC avec récupération hématologique incomplète (RCi) dans le sang périphérique ont été inclus dans l'étude et ont reçu une chimiothérapie d'intensification. Après la chimiothérapie d'intensification, 286 patients ont reçu, après randomisation ou attribution, BLINCYTO en alternance avec la chimiothérapie (n = 152) ou uniquement la chimiothérapie de consolidation de référence (n = 134). Dans chaque bras, les patients ont reçu la même chimiothérapie d'entretien. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'état de la MRD (négativité de la MRD définie comme < 1 × 10-4), l'âge (< 55 ans vs ≥55 ans), l'état des CD20, l'emploi de rituximab et l'intention d'administration d'une allogreffe de cellules souches.
• +Le bras BLINCYTO de l'étude a consisté en 2 cycles de BLINCYTO (chaque cycle était constitué de 28 µg de BLINCYTO par jour, administré en perfusion intraveineuse continue pendant 28 jours, avec une période sans traitement de 14 jours entre les cycles), suivis de 3 cycles de chimiothérapie de consolidation, d'un autre cycle de BLINCYTO (troisième cycle de BLINCYTO), suivis d'un autre cycle de chimiothérapie de consolidation et enfin d'un quatrième cycle de BLINCYTO. Le bras chimiothérapie de référence de l'étude a consisté en 4 cycles de chimiothérapie de consolidation. Dans chaque bras, les patients ont reçu le même nombre de cycles et de doses de chimiothérapie de consolidation. Les patients affectés dans le bras chimiothérapie de référence après randomisation pouvaient passer directement à l'allogreffe de cellules souches ou à la chimiothérapie de consolidation. Les patients affectés dans le bras BLINCYTO après randomisation ou affectation ont reçu 2 cycles de BLINCYTO et ont pu ensuite passer à l'allogreffe de cellules souches ou poursuivre l'étude en recevant 2 autres cycles de BLINCYTO.
• +Les caractéristiques et données démographiques initiales étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. Le bras de traitement chimiothérapie de référence plus blinatumomab et le bras de traitement chimiothérapie de référence comptaient respectivement 45,4% et 52,2% d'hommes et 54,6% et 47,8% de femmes. Les âges médians à l'inclusion étaient respectivement de 51 ans et 50,5 ans. En tout, 58,7% des patients avaient moins de 55 ans et 41,3% des patients avaient plus de 55 ans. Dans le bras de traitement chimiothérapie de référence plus blinatumomab et dans le bras de traitement chimiothérapie de référence, les patients pour lesquels les appartenances ethniques étaient indiquées comptaient respectivement 77,0% et 82,15% de personnes blanches, 7,9% et 3,7% de personnes noires ou afro-américaines, 2,6% et 1,5% de personnes asiatiques, 1,3% et 0,7% de personnes autochtones d'Amérique ou d'Alaska et 0,7% et 0,0% de personnes autochtones d'Hawaï et d'autres états insulaires du Pacifique. Parmi les patients ayant indiqué leur origine ethnique, 82,2% et 82,8% étaient respectivement non hispano-américains ou latinos et 13,8% et 11,2% étaient respectivement hispano-américains ou latinos. En tout, le pourcentage médian de blastes dans la moelle osseuse était de 1,0%. Pour la plupart des patients, l'indice de performance ECOG était de 0 (37,1%) ou 1 (58,7%).
• +Le critère d'évaluation principal était la survie globale (SG) chez les patients négatifs pour la MRD. Les critères d'évaluation secondaires étaient notamment la survie sans rechute (SSR) chez les patients négatifs pour la MRD, et la SG et la SSR chez les patients positifs pour la MRD.
• +L'étude a montré une amélioration de la SG et de la SSR. Les Hazard Ratios stratifiés et les estimations de Kaplan-Meier pour la SG et la SSR chez les patients négatifs ou positifs pour la MRD et chez tous les patients indépendamment de leur état de la MDR sont indiqués dans le tableau 4.
• +Tableau 4: Survie globale chez les patients MRD négatifs
• + Bras BLINCYTO Bras chimiothérapie de référence
• +MRD- négatifs
• +Nombre de patients 112 112
• +Durée médiane de suivi (années)a,b 4,5 4,5
• +Survie globale
• +Estimation à 5 ans de Kaplan-Meier (%) [IC 95%] 82,4 [73; 88,4] 62,5 [52,0; 71,3]
• +Hazard Ratio [IC 95%]c 0,44 [0,25; 0,76]
• +Valeur p 0,003
• +
• +L'ensemble complet de données d'analyse comprend tous les patients randomisés ou affectés classés MRD positifs ou MRD négatifs par évaluation centralisée après la chimiothérapie d'induction et d'intensification.
• +IC = intervalle de confiance. La survie sans rechute (SSR) est calculée depuis la randomisation ou l'inclusion jusqu'à la rechute ou au décès toutes causes confondues. La survie globale (SG) est calculée depuis la randomisation ou l'inclusion jusqu'au décès toutes causes confondues.
• +La positivité de la MRD est définie comme une valeur de MRD ≥1 × 10-4, et la négativité de la MRD est définie comme une valeur de MRD < 1 × 10-4.
• +a Les années sont calculées en jours depuis la date de randomisation jusqu'à la date de l'événement/la censure, divisés par 365,25.
• +b La durée jusqu'à la censure mesure la durée de suivi, calculée par l'inverse de l'indicateur d'état de la censure et des événements.
• +c Les estimations du Hazard Ratio ont été obtenues au moyen d'un modèle de régression de Cox stratifié. Un Hazard Ratio < 1,0 indique un taux de mortalité moyen plus bas et une survie plus longue chez les patients du bras BLINCYTO par rapport à ceux du bras chimiothérapie de référence.
• +La pharmacocinétique du blinatumomab en phase de consolidation chez l'adulte avec LAL à précurseurs B, y compris chez les patients avec un nouveau diagnostic de LAL et les patients avec une première rechute d'une LAL, était similaire à celle des patients adultes avec une LAL en rechute ou réfractaire.
• -Le volume de distribution moyen (ET) estimé sur la base de la phase terminale (Vz) était de 4,35 (2,45) l lors de la perfusion intraveineuse continue de blinatumomab.
• +Le volume de distribution moyen (ET) estimé sur la base de la phase terminale (Vz) était de 5,27 (4,37) l lors de la perfusion intraveineuse continue de blinatumomab.
• -La voie métabolique du blinatumomab n'a pas été caractérisée. Comme d'autres protéines thérapeutiques, il est vraisemblable que le BLINCYTO soit catabolisé en petits peptides et acides aminés.
• +La voie métabolique du blinatumomab n'a pas été caractérisée. Comme d'autres protéines thérapeutiques, il est vraisemblable que le blinatumomab soit catabolisé en petits peptides et acides aminés.
• -La clairance systémique moyenne (ET) estimée chez les patients ayant reçu le blinatumomab en perfusion intraveineuse continue dans les études cliniques était de 3,11 (2,98) l/heure. La demi-vie moyenne (ET) était de 2,10 (1,41) heures. Des quantités négligeables de blinatumomab ont été excrétées dans les urines aux doses cliniques testées.
• -Cinétique pour certains groupes de patients
• -Surface corporelle, sexe et âge
• -Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée afin d'évaluer les effets des caractéristiques démographiques sur la pharmacocinétique du blinatumomab. Les résultats indiquent que l'âge (de 7 mois à 80 ans) et le sexe n'ont pas d'effet sur la pharmacocinétique du blinatumomab. La surface corporelle (de 0,37 à 2,70 m2) a un effet sur la pharmacocinétique du blinatumomab. Chez l'adulte, l'influence est toutefois négligeable et chez la population pédiatrique, il est recommandé de déterminer la posologie en fonction de la surface corporelle.
• -Troubles de la fonction hépatique
• -Aucune étude pharmacocinétique formelle du blinatumomab n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les taux initiaux d'ALAT et d'ASAT ont été utilisés pour évaluer l'effet de l'insuffisance hépatique sur la clairance du blinatumomab. L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué qu'il n'y avait pas de lien entre les taux d'ALAT ou d'ASAT et la clairance du blinatumomab.
• -Troubles de la fonction rénale
• -Aucune étude pharmacocinétique formelle du blinatumomab n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance rénale.
• -Les analyses pharmacocinétiques ont montré une différence dans les valeurs moyennes de la clairance du blinatumomab d'un facteur 2 environ entre les patients atteints d'insuffisance rénale légère et ceux ayant une fonction rénale normale. Cependant, une variabilité interindividuelle élevée a été mise en évidence (CV% allant jusqu'à 96,8%). Chez les patients présentant une insuffisance rénale, les valeurs de la clairance étaient pour l'essentiel dans l'intervalle observé chez les patients ayant une fonction rénale normale. La fonction rénale ne devrait pas avoir d'effet cliniquement significatif sur les résultats cliniques.
• -Enfants et adolescents
• -Chez les patients pédiatriques, la pharmacocinétique du blinatumomab semble linéaire sur l'intervalle de doses allant de 5 à 30 µg/m2/jour. Aux doses recommandées de 5 et 15 µg/m2/jour, la concentration moyenne (ET) à l'état d'équilibre (Css) était respectivement de 162 (179) et 533 (392) pg/ml. Le volume de distribution moyen (ET) estimé (Vz), la clairance (CL) et la demi-vie terminale (t1/2,z) étaient respectivement de 3,91 (3,36) l/m2, 1,88 (1,90) l/h/m2 et de 2,19 (1,53) heures.
• -Interactions médicamenteuses
• -Les résultats d'un test in vitro sur des hépatocytes humains indiquent que le blinatumomab n'a pas d'effet sur l'activité des enzymes du CYP450. L'augmentation transitoire des taux de cytokines peut cependant influencer l'activité des enzymes du CYP450. Selon des modèles pharmacocinétiques physiologiques (PBPK), l'effet de l'augmentation transitoire des taux de cytokines sur l'activité des enzymes du CYP450 est inférieur à 30% et dure moins d'une semaine. L'exposition à des substrats sensibles du CYP450 est par ailleurs modifiée d'un facteur inférieur à 2. Par conséquent, l'augmentation des taux de cytokines induite par le blinatumomab semble présenter un faible potentiel d'interactions cliniquement significatives avec d'autres médicaments.
• +La clairance systémique moyenne (ET) estimée chez les patients ayant reçu le blinatumomab en perfusion intraveineuse continue dans les études cliniques était de 3,10 (2,94) l/heure. La demi-vie moyenne (ET) était de 2,10 (1,41) heures. Des quantités négligeables de blinatumomab ont été excrétées dans les urines aux doses cliniques testées.
• +Groupes de patients particuliers
• +Aucune différence cliniquement significative n'a été constatée à propos de la pharmacocinétique du blinatumomab en raison de l'âge (0,6 à 80 ans), du sexe, de l'appartenance ethnique (72% de personnes blanches, 17% de personnes asiatiques, 3% de personnes noires ou d'origine africaine) ou du statut du chromosome Philadelphie. L'effet d'autres appartenances ethniques sur la pharmacocinétique du blinatumomab n'est pas connu.
• +La surface corporelle (de 0,4 à 2,9 m2) a un effet sur la pharmacocinétique du blinatumomab, ce qui justifie l'adaptation de la posologie en fonction de la SC chez les patients de moins de 45 kg.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +L'effet d'un trouble de la fonction hépatique sur la clairance du blinatumomab a été étudié par une analyse pharmacocinétique de population chez des patients présentant un trouble léger (bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale [Upper Limit of Normal, ULN] et AST > ULN ou bilirubine totale > 1 à 1,5 × ULN et toute valeur d'AST, n = 275) et modéré (bilirubine totale > 1,5 à 3 × ULN et toute valeur d'AST, n = 11) de la fonction hépatique par rapport à la fonction hépatique normale. Aucune différence cliniquement significative de la clairance du blinatumomab n'a été constatée entre les patients présentant un trouble léger à modéré de la fonction hépatique et les patients ayant une fonction hépatique normale. L'effet d'un trouble sévère de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du blinatumomab n'a pas été étudié.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Les analyses pharmacocinétiques ont montré une différence dans les valeurs moyennes de la clairance du blinatumomab d'un facteur 2 environ entre les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (ClCr de 30 à 59 ml/min, n = 49) et ceux ayant une fonction rénale normale (ClCr > 90 ml/min, n = 674). Cependant, une variabilité interindividuelle élevée a été mise en évidence (CV% allant jusqu'à 98,4%) et chez les patients présentant une insuffisance rénale, les valeurs de la clairance étaient pour l'essentiel dans l'intervalle observé chez les patients ayant une fonction rénale normale. La fonction rénale ne devrait pas avoir d'effet cliniquement significatif sur les résultats cliniques.
• +L'effet d'un trouble sévère de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du blinatumomab n'a pas été étudié.
• +Patients pédiatriques
• +Chez les patients pédiatriques, la pharmacocinétique du blinatumomab semble linéaire sur l'intervalle de doses allant de 5 à 30 µg/m2/jour. Aux doses recommandées de 5 et 15 µg/m2/jour, la concentration moyenne (ET) à l'état d'équilibre (Css) était respectivement de 162 (179) et 533 (392) pg/ml. Le volume de distribution moyen (ET) estimé (Vz), la clairance (CL) et la demi-vie terminale (t1/2,z) étaient respectivement de 4,14 (3,32) l/m2, 1,65 (1,62) l/h/m2 et de 2,14 (1,44) heures. La pharmacocinétique du blinatumomab en phase de consolidation chez les patients pédiatriques avec LAL à précurseurs B, y compris chez les patients avec une première rechute de LAL, était similaire à celle des patients avec une LAL en rechute ou réfractaire.
• -Vérifiez la dose et la durée de perfusion prescrites pour chaque poche à perfusion BLINCYTO. Afin de minimiser les erreurs, utilisez les volumes respectifs pour la préparation des poches à perfusion BLINCYTO indiqués dans les tableaux 4 et 5.
• -1.Tableau 4 pour les patients présentant un poids corporel ≥45 kg
• -2.Tableau 5 pour les patients présentant un poids corporel < 45 kg
• +Vérifiez la dose et la durée de perfusion prescrites pour chaque poche à perfusion BLINCYTO. Afin de minimiser les erreurs, utilisez les volumes respectifs pour la préparation des poches à perfusion BLINCYTO indiqués dans les tableaux 5 et 6.
• +1.Tableau 5 pour les patients présentant un poids corporel ≥45 kg
• +2.Tableau 6 pour les patients présentant un poids corporel < 45 kg
• -·Le volume spécifique de solution reconstituée de BLINCYTO pour les patients présentant un poids corporel ≥45 kg se trouve dans le tableau 4.
• -·Le volume spécifique de solution reconstituée de BLINCYTO pour les patients présentant un poids corporel < 45 kg (dosage en fonction de la SC) est indiqué dans le tableau 5.
• +·Le volume spécifique de solution reconstituée de BLINCYTO pour les patients présentant un poids corporel ≥45 kg se trouve dans le tableau 5.
• +·Le volume spécifique de solution reconstituée de BLINCYTO pour les patients présentant un poids corporel < 45 kg (dosage en fonction de la SC) est indiqué dans le tableau 6.
• -7.Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, conservez-la entre « 2 °C - 8 °C » au réfrigérateur.
• -Tableau 4: Pour les patients pesant au moins 45 kg: volumes pour la solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), la solution stabilisatrice et la solution de BLINCYTO reconstituée à ajouter à la poche à perfusion
• +7.Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, conservez-la entre 2 °C - 8 °C au réfrigérateur.
• +Tableau 5: Pour les patients pesant au moins 45 kg: volumes pour la solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), la solution stabilisatrice et la solution de BLINCYTO reconstituée à ajouter à la poche à perfusion
• -Volumes Flacons
• + Volumes Flacons
• -Tableau 5: Pour les patients pesant moins de 45 kg: volumes de la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), de la solution stabilisatrice et de la solution de BLINCYTO reconstituée à ajouter à la poche à perfusion
• +Tableau 6: Pour les patients pesant moins de 45 kg: volumes de la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), de la solution stabilisatrice et de la solution de BLINCYTO reconstituée à ajouter à la poche à perfusion
• -Mars 2024
• -Version #060324
• +Mai 2024
• +Version #070324