• -Chez les patients pédiatriques, il faut administrer 5 mg/m2 (maximum 20 mg) de dexaméthasone avant la première administration de BLINCYTO lors du cycle 1, avant une dose administrée lors d'une étape intermédiaire (cycle 1, jour 8 par exemple) et lors de la reprise de la perfusion après une interruption de 4 heures ou plus lors du cycle 1.
• +Chez les patients pédiatriques, il faut administrer 5 mg/m2 (maximum 20 mg) de dexaméthasone avant la première administration de BLINCYTO lors du cycle 1, avant une dose administrée lors d'une étape intermédiaire (cycle 1, jour 8 p. ex.) et lors de la reprise de la perfusion après une interruption de 4 heures ou plus lors du cycle 1.
• -Les patients ayant un taux de blastes leucémiques dans la moelle osseuse ≥50% ou un taux de blastes leucémiques dans le sang périphérique > 15 000/μl doivent être traités par la dexaméthasone (sans dépasser 24 mg/jour).
• +Les patients ayant un taux de blastes leucémiques dans la moelle osseuse ≥50% ou un taux de blastes leucémiques dans le sang périphérique > 15 000/µl doivent être traités par la dexaméthasone (sans dépasser 24 mg/jour).
• -Toxicité neurologique Convulsions Arrêter définitivement le traitement par BLINCYTO en cas de survenue de plus d'une crise convulsive. Arrêter définitivement le traitement par BLINCYTO en cas de survenue de plus d'une crise convulsive.
• +Toxicité neurologique, y compris syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS) Convulsions Arrêter définitivement le traitement par BLINCYTO en cas de survenue de plus d'une crise convulsive. Arrêter définitivement le traitement par BLINCYTO en cas de survenue de plus d'une crise convulsive.
• -*Selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) du NCI, version 4.0. Un effet de grade 3 est sévère et un effet de grade 4 engage le pronostic vital.
• +* Selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) du NCI, version 4.0. Un effet de grade 3 est sévère et un effet de grade 4 engage le pronostic vital.
• -La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO n'ont pas encore été étudiées chez les patients pédiatriques de moins de 7 mois (voir les rubriques «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
• +La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO n'ont pas encore été étudiées chez les patients pédiatriques de moins de 7 mois (voir rubriques «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
• -BLINCYTO est administré en perfusion intraveineuse continue à un débit constant à l'aide d'une pompe à perfusion pendant une durée allant jusqu'à 24 heures, 48 heures, 72 heures ou 96 heures par poche à perfusion (voir les débits ci-dessous).
• +BLINCYTO est administré en perfusion intraveineuse continue à un débit constant à l'aide d'une pompe à perfusion pendant une durée allant jusqu'à 24 heures, 48 heures, 72 heures ou 96 heures par poche à perfusion (voir débits ci-dessous).
• -La solution pour perfusion de BLINCYTO préparée et prête à l'emploi doit être administrée en utilisant une tubulure de perfusion intraveineuse équipée d'un filtre en ligne, stérile, apyrogène, à faible pouvoir de fixation protéique, de 0,2 μm.
• -Remarque importante: la tubulure de perfusion ou le cathéter utilisé pour la perfusion de BLINCYTO ne doivent pas être rincés, notamment lors du remplacement de la poche à perfusion. Le rinçage lors du remplacement de la poche ou à la fin de la perfusion peut conduire à un surdosage, avec les complications que cela entraîne. En cas d'administration par cathéter veineux multilumière, BLINCYTO doit être administré via une lumière spécialement prévue à cet effet.
• +La solution pour perfusion de BLINCYTO préparée et prête à l'emploi doit être administrée en utilisant une tubulure de perfusion intraveineuse équipée d'un filtre en ligne, stérile, apyrogène, à faible pouvoir de fixation protéique, de 0,2 µm.
• +Remarque importante: la tubulure de perfusion utilisée pour la perfusion de BLINCYTO ne doit pas être rincée, notamment lors du remplacement de la poche à perfusion. Le rinçage lors du remplacement de la poche ou à la fin de la perfusion peut conduire à un surdosage, avec les complications que cela entraîne. En cas d'administration par cathéter veineux multilumière, BLINCYTO doit être administré via une lumière spécialement prévue à cet effet. Avant le rinçage du système de cathéter, les résidus de BLINCYTO doivent être aspirés hors du système de cathéter afin d'éviter l'administration d'un bolus.
• -Evénements neurologiques
• -Des événements neurologiques ont été observés chez des patients ayant reçu BLINCYTO. Une surveillance clinique des signes et symptômes d'événements neurologiques doit être mise en place chez les patients recevant BLINCYTO. La prise en charge de ces signes et symptômes peut nécessiter une interruption provisoire du traitement ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Evénements neurologiques, y compris syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS)
• +Des événements neurologiques, y compris l'ICANS, ont été observés chez des patients ayant reçu BLINCYTO. Une surveillance clinique des signes et symptômes d'événements neurologiques, y compris d'ICANS, doit être mise en place chez les patients recevant BLINCYTO. La prise en charge de ces signes et symptômes peut nécessiter une interruption provisoire du traitement ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'expérience acquise avec BLINCYTO chez les patients présentant une LAL active dans le système nerveux central (SNC) ou des antécédents d'événements neurologiques est limitée (les patients présentant ou ayant des antécédents d'affections cliniquement significatives du système nerveux central étaient exclus des études cliniques).
• +L'expérience acquise avec BLINCYTO chez les patients présentant une LAL active dans le système nerveux central (SNC) ou des antécédents d'événements neurologiques, y compris d'ICANS, est limitée (les patients présentant ou ayant des antécédents d'affections cliniquement significatives du système nerveux central étaient exclus des études cliniques).
• -Compte tenu de la possibilité de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes de celle-ci. En cas d'événements suspects, la consultation d'un neurologue, une IRM cérébrale et une analyse du liquide céphalo-rachidien doivent être envisagées.
• +Compte tenu de la possibilité de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes de celle-ci. En cas d'événements suspects, la consultation d'un neurologue, une IRM cérébrale et une analyse du liquide céphalorachidien doivent être envisagées.
• -Une rechute de la LAL à précurseurs B «CD19-négative» a été observée chez des patients qui ont reçu BLINCYTO lors d'essais cliniques et après l'autorisation de mise sur le marché. BLINCYTO n'est pas recommandé chez les patients atteints d'une maladie CD19-négative, y compris ceux qui ont connu une rechute CD19-négative après un traitement anti-CD19 antérieur. Il convient d'être particulièrement prudent lors de l'évaluation de l'expression des CD19 au moment de l'examen de la moelle osseuse.
• +Une rechute de la LAL à précurseurs B CD19-négative a été observée chez des patients qui ont reçu BLINCYTO lors d'essais cliniques et après l'autorisation de mise sur le marché. BLINCYTO n'est pas recommandé chez les patients atteints d'une maladie CD19-négative, y compris ceux qui ont connu une rechute CD19-négative après un traitement anti-CD19 antérieur. Il convient d'être particulièrement prudent lors de l'évaluation de l'expression des CD19 au moment de l'examen de la moelle osseuse.
• -Les groupes de patients suivants ont été exclus des études cliniques avec BLINCYTO: adultes avec ECOG ≥2 et patients pédiatriques avec un score de Karnofsky < 50% (pour les patients ≥16 ans) et un score de Lansky < 50% (pour les patients < 16 ans). En outre, les conditions et traitements suivants ont servi à l'exclusion de patients: pathologie du SNC cliniquement pertinente dans les antécédents, LAL active du SNC ou des testicules, maladie auto-immune existante ou antérieure avec atteinte du SNC, CSH autologue dans les 6 semaines précédant BLINCYTO, CSH allogénique dans les 3 mois précédant BLINCYTO, maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) (aiguë ou chronique active) et/ou traitement, chimiothérapie antérieure dans les 2 semaines avant BLINCYTO (chimiothérapie intrathécale et dexaméthasone autorisées), radiothérapie dans les 2 semaines avant BLINCYTO, immunothérapie dans les 4 semaines avant BLINCYTO, hypersensibilité aux immunoglobulines ou aux composants de BLINCYTO, valeurs de laboratoire anormales pour la fonction rénale (créatinine ≥1,5 × LSN, clairance de la créatinine < 50 ml/min) et fonction hépatique (AST/ALT et AP ≥5 × LSN), Hb ≤9 g/dL, bilirubine totale ≥1,5 × LSN (sauf pour le syndrome de Gilbert ou de Meulengracht), antécédents d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans précédant le début de BLINCYTO (sauf carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde de la peau et carcinome épidermoïde in situ du col de l'utérus), infection active non contrôlée ou maladie concomitante affectant le déroulement de l'étude, affaiblissement du système immunitaire (par exemple, infection au VIH), infection chronique par le virus de l'hépatite B (HBsAg positif) ou de l'hépatite C (anti-VHC positif), antécédents de traitement par BLINCYTO ou anti-CD19.
• +Les groupes de patients suivants ont été exclus des études cliniques avec BLINCYTO: adultes avec ECOG ≥2 et patients pédiatriques avec un score de Karnofsky < 50% (pour les patients ≥16 ans) et un score de Lansky < 50% (pour les patients < 16 ans). En outre, les conditions et traitements suivants ont servi à l'exclusion de patients: pathologie du SNC cliniquement pertinente dans les antécédents, LAL active du SNC ou des testicules, maladie auto-immune existante ou antérieure avec atteinte du SNC, CSH autologue dans les 6 semaines précédant BLINCYTO, CSH allogénique dans les 3 mois précédant BLINCYTO, maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) (aiguë ou chronique active) et/ou traitement, chimiothérapie antérieure dans les 2 semaines avant BLINCYTO (chimiothérapie intrathécale et dexaméthasone autorisées), radiothérapie dans les 2 semaines avant BLINCYTO, immunothérapie dans les 4 semaines avant BLINCYTO, hypersensibilité aux immunoglobulines ou aux composants de BLINCYTO, valeurs de laboratoire anormales pour la fonction rénale (créatinine ≥1,5 × LSN, clairance de la créatinine < 50 ml/min) et fonction hépatique (ASAT/ALAT et AP ≥5 × LSN), Hb ≤9 g/dL, bilirubine totale ≥1,5 × LSN (sauf pour le syndrome de Gilbert ou de Meulengracht), antécédents d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans précédant le début de BLINCYTO (sauf carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde de la peau et carcinome épidermoïde in situ du col de l'utérus), infection active non contrôlée ou maladie concomitante affectant le déroulement de l'étude, affaiblissement du système immunitaire (p. ex., infection au VIH), infection chronique par le virus de l'hépatite B (HBsAg positif) ou de l'hépatite C (anti-VHC positif), antécédents de traitement par BLINCYTO ou anti-CD19.
• -Très fréquents: syndrome de libération de cytokines (13,8%), immunoglobulines diminuées7 (13,4%).
• +Très fréquents: syndrome de libération de cytokines (23,1%), immunoglobulines diminuées7 (13,4%).
• -Très fréquents: insomnie (10,4%).
• -Fréquents: état confusionnel, désorientation.
• +Très fréquents: insomnie23 (10,4%).
• +Fréquents: état confusionnel23, désorientation23.
• -Très fréquents: céphalées (32,7%), tremblements (14,1%).
• -Fréquents: vertiges, paresthésie, aphasie, somnolence, encéphalopathie, crise d'épilepsie, hypoesthésie, troubles de la mémoire, affections des nerfs crâniensa, troubles cognitifs.
• -Occasionnels: troubles de l'élocution.
• +Très fréquents: céphalées23* (32,7%), tremblements23* (14,1%).
• +Fréquents: vertiges23*, paresthésie23*, aphasie23*, somnolence23*, encéphalopathie23*, crise d'épilepsie23*, hypoesthésie23*, troubles de la mémoire23*, affections des nerfs crâniensa, troubles cognitifs23*.
• +Occasionnels: troubles de l'élocution23*.
• +Fréquence inconnue: syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS)*.
• +* Il peut s'agir de symptômes de troubles neurologiques associés à une maladie appelée syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité.
• -22 Le terme «réactions liées à la perfusion» est un terme générique qui englobe les réactions liées à la perfusion et les événements suivants survenus dans les 48 heures suivant la perfusion et ayant duré ≤2 jours: lésions rénales aiguës, syndrome de libération de cytokines, œdème facial, hypertension, hypotension, myalgie, pyrexie, éruption cutanée, éruption érythémateuse, gonflement facial, tachypnée.
• +22 Le terme réactions liées à la perfusion est un terme générique qui englobe les réactions liées à la perfusion et les événements suivants survenus dans les 48 heures suivant la perfusion et ayant duré ≤2 jours: lésions rénales aiguës, syndrome de libération de cytokines, œdème facial, hypertension, hypotension, myalgie, pyrexie, éruption cutanée, éruption érythémateuse, gonflement facial, tachypnée.
• +23 Les événements peuvent être révélateurs d'un ICANS.
• +
• -Effets indésirables neurologiques (voir aussi la mise en garde relative à la leucoencéphalopathie)
• +Effets indésirables neurologiques, y compris ICANS (voir aussi la mise en garde relative à la leucoencéphalopathie)
• +Le terme «ICANS» n'était pas largement reconnu au cours des premières études sur le blinatumomab; cependant, sur la base d'un examen des données cliniques, certains des événements rapportés peuvent être révélateurs d'un ICANS.
• +
• -Dans le cadre d'études cliniques portant sur la LAL à précurseurs B (n = 843), une hypersensibilité a été rapportée chez 1,3% des patients traités par BLINCYTO. Des effets indésirables graves et de grade ≥3 ont été observés chez 0,5% des patients dans les deux études (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Dans le cadre d'études cliniques portant sur la LAL à précurseurs B (n = 843), une hypersensibilité a été rapportée chez 1,3% des patients traités par BLINCYTO. Des effets indésirables graves et de grade ≥3 ont été observés chez 0,5% des patients dans les deux études (voir rubrique «Contreindications»).
• -Dans les études cliniques portant sur des patients adultes atteints de LAL et traités par BLINCYTO, 2,3% des participants avaient des anticorps anti-blinatumomab. Six de ces patients avaient des anticorps anti-blinatumomab présentant une activité neutralisante in vitro. Chez les 75 patients pédiatriques de l'étude MT103-205, dont les échantillons ont été testés, aucun anticorps anti-blinatumomab n'a pu être détecté.
• -Si un développement d'anticorps anti-blinatumomab ayant un effet cliniquement significatif est suspecté, contacter Amgen afin de se renseigner sur la méthode de détection d'anticorps (les coordonnées sont disponibles auprès d'Amgen Switzerland AG).
• +Dans les études cliniques portant sur des patients adultes atteints de LAL et traités par BLINCYTO, moins de 1% des participants avaient des anticorps anti-blinatumomab. Six de ces patients avaient des anticorps anti-blinatumomab présentant une activité neutralisante in vitro. Chez les 75 patients pédiatriques de l'étude MT103-205, dont les échantillons ont été testés, aucun anticorps antiblinatumomab n'a pu être détecté.
• +Globalement, l'ensemble des données cliniques soutiennent la conclusion selon laquelle les anticorps anti blinatumomab ne semblent pas avoir d'effet clinique sur la sécurité ou l'efficacité de Blincyto.
• +BLINCYTO a été en outre examiné dans le cadre d'une étude de phase III randomisée contrôlée, en ouvert (AALL1331) chez des patients pédiatriques présentant une leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B de l'enfant en première rechute. Au total, 215 patients (âgés de ≥1 à < 18 ans) ont reçu BLINCYTO. Les résultats de sécurité étaient cohérents avec le profil de sécurité connu de BLINCYTO et aucun nouveau problème de sécurité n'a été identifié.
• -L01XC19
• +L01FX07
• -Chez la majorité des patients, le taux de cellules B périphériques a diminué rapidement à une valeur indétectable pendant le traitement aux doses ≥5 μg/m2/jour ou ≥9 μg/jour. Aucune récupération des taux de cellules B périphériques n'a été observée pendant la période de repos de 2 semaines entre les cycles de traitement par BLINCYTO.
• +Chez la majorité des patients, le taux de cellules B périphériques a diminué rapidement à une valeur indétectable pendant le traitement aux doses ≥5 µg/m2/jour ou ≥9 µg/jour. Aucune récupération des taux de cellules B périphériques n'a été observée pendant la période de repos de 2 semaines entre les cycles de traitement par BLINCYTO.
• -BLINCYTO a été administré en perfusion intraveineuse continue. Lors du premier cycle, la dose initiale était de 9 μg/jour pendant la semaine 1 et de 28 μg/jour pendant les 3 semaines suivantes. La dose cible de 28 μg/jour était administrée lors du deuxième cycle et des cycles suivants en commençant le jour 1 de chaque cycle. Une adaptation posologique était possible en cas d'effets indésirables. Le nombre moyen de cycles complets de traitement était de 2,0 chez les 267 patients sous BLINCYTO tandis que chez les 109 patients ayant bénéficié d'une chimiothérapie de référence, le nombre moyen de cycles était de 1,3.
• +BLINCYTO a été administré en perfusion intraveineuse continue. Lors du premier cycle, la dose initiale était de 9 µg/jour pendant la semaine 1 et de 28 µg/jour pendant les 3 semaines suivantes. La dose cible de 28 µg/jour était administrée lors du deuxième cycle et des cycles suivants en commençant le jour 1 de chaque cycle. Une adaptation posologique était possible en cas d'effets indésirables. Le nombre moyen de cycles complets de traitement était de 2,0 chez les 267 patients sous BLINCYTO tandis que chez les 109 patients ayant bénéficié d'une chimiothérapie de référence, le nombre moyen de cycles était de 1,3.
• -Le bénéfice en termes de SG était similaire dans une analyse comportant une censure des patients allogreffés ultérieurement: des résultats concordants ont été obtenus après censure à la date de l'allogreffe de CSH, sachant que la proportion de participants ayant subi une allogreffe ultérieure était similaire dans les deux groupes thérapeutiques. La SG médiane, censurée à la date de l'allogreffe de CSH, s'élevait à 6,9 mois (IC 95%: 5,3, 8,8) dans le groupe blinatumomab et 3,9 mois (IC 95%: 2,8, 4,9) dans le groupe chimiothérapie de référence (HR: 0,66; IC 95%: 0,50, 0,88; p = 0,004). Le tableau 1 répertorie encore les résultats d'efficacité pour d'autres critères d'évaluation importants.
• -Tableau 1:Résultats d'efficacité chez des patients ≥18 ans présentant une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire (TOWER)
• +Le bénéfice en termes de SG était similaire dans une analyse comportant une censure des patients allogreffés ultérieurement: des résultats concordants ont été obtenus après censure à la date de l'allogreffe de CSH, sachant que la proportion de participants ayant subi une allogreffe ultérieure était similaire dans les deux groupes thérapeutiques; La SG médiane, censurée à la date de l'allogreffe de CSH, s'élevait à 6,9 mois (IC 95%: 5,3, 8,8) dans le groupe blinatumomab et 3,9 mois (IC 95%: 2,8, 4,9) dans le groupe chimiothérapie de référence (HR: 0,66; IC 95%: 0,50 jusqu'à 0,88; p = 0,004). Le tableau 1 répertorie encore les résultats d'efficacité pour d'autres critères d'évaluation importants.
• +Tableau 1: Résultats d'efficacité chez des patients ≥18 ans présentant une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire (TOWER)
• +aLa RC était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération complète des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes > 100 000/µl et nombre absolu de polynucléaires neutrophiles [NAN] > 1 000/µl). b La RCh* (rémission complète avec récupération hématologique partielle) était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération partielle des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes > 50 000/µl et NAN > 500/µl). c La RCi (rémission complète avec récupération hématologique incomplète) était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération incomplète des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes > 100 000/µl ou NAN > 1 000/µl). d La durée de survie sans événement a été calculée comme le temps entre la randomisation et la constatation d'une rechute après RC/RCh*/RCi à l'examen de contrôle, ou le décès, selon l'événement survenant en premier. Les participants qui n'avaient pas connu de RC/RCh*/RCi dans les 12 semaines suivant l'instauration du traitement ont été considérés en échec de traitement et se sont vu affecter une durée de survie sans événement de 1 jour. e La réponse MRD (maladie résiduelle minimale) était définie comme une MRD par PCR ou cytométrie en flux < 1 × 10-4. f N = nombre de patients ayant connu une RC/RCh*/RCi et un contrôle de la MRD évaluable après le début de l'étude. n = nombre de patients ayant obtenu une RC/RCh*/RCi et une réponse MRD.
• +
• -a La RC était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération complète des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes > 100 000/µl et nombre absolu de polynucléaires neutrophiles [NAN] > 1 000/µl).
• -b La RCh* (rémission complète avec récupération hématologique partielle) était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération partielle des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes > 50 000/µl et NAN > 500/µl).
• -c La RCi (rémission complète avec récupération hématologique incomplète) était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération incomplète des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes > 100 000/µl ou NAN > 1 000/µl).
• -d La durée de survie sans événement a été calculée comme le temps entre la randomisation et la constatation d'une rechute après RC/RCh*/RCi à l'examen de contrôle, ou le décès, selon l'événement survenant en premier. Les participants qui n'avaient pas connu de RC/RCh*/RCi dans les 12 semaines suivant l'instauration du traitement ont été considérés en échec de traitement et se sont vu affecter une durée de survie sans événement de 1 jour.
• -e La réponse MRD (maladie résiduelle minimale) était définie comme une MRD par PCR ou cytométrie en flux < 1 × 10-4.
• -f N = nombre de patients ayant connu une RC/RCh*/RCi et un contrôle de la MRD évaluable après le début de l'étude. n = nombre de patients ayant obtenu une RC/RCh*/RCi et une réponse MRD.
• -Deux patients ont présenté une RC au cours des cycles suivants, ce qui a donné un taux de RC cumulé de 35,6% (16 sur 45; IC 95%: 21,9, 51,2). Chez 5 des 16 patients (31,3%), une TCSH allogénique a été réalisée pendant la RC/RCh* induite par BLINCYTO.
• +Deux patients ont présenté une RC au cours des cycles suivants, ce qui a donné un taux de RC cumulé de 35,6% (16 sur 45; IC 95%: 21,9, 51,2). Chez 5 des 16 patients (31,3%), une CSH allogénique a été réalisée pendant la RC/RCh* induite par BLINCYTO.
• -Survie médiane sans rechutee (survie sans rechute, SSR) pour RC/RCh* [IC 95%]. 6,7 mois [4,4, NEf]
• +Survie médiane sans rechutee (survie sans rechute, SSR) pour RC/RCh* [IC 95%] 6,7 mois [4,4, NEf]
• -a. La RC a été définie comme suit: ≤5% de blastes dans la moelle osseuse, aucun signe de maladie et récupération complète de la numération sanguine périphérique (plaquettes > 100 000/µl et numération absolue des neutrophiles [ANC] > 1 000/µl).
• -b. La RCh* a été définie comme suit: ≤5% de blastes dans la moelle osseuse, aucun signe de maladie et récupération partielle de la numération sanguine périphérique (plaquettes > 50 000/µl et ANC > 500/µl).
• +a. La RC a été définie comme suit: ≤5% de blastes dans la moelle osseuse, aucun signe de maladie et récupération complète de la numération sanguine périphérique (plaquettes > 100 000/µl et numération absolue des neutrophiles [NAN] > 1 000/µl).
• +b. La RCh* a été définie comme suit: ≤5% de blastes dans la moelle osseuse, aucun signe de maladie et récupération partielle de la numération sanguine périphérique (plaquettes > 50 000/µl et NAN > 500/µl).
• -f. NE = non estimable.
• +f. NE = non estimable (not estimable).
• -Les patients ont été répartis par randomisation selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit BLINCYTO, soit un troisième bloc de chimiothérapie de consolidation de référence. Les patients dans le bras BLINCYTO ont reçu un cycle de BLINCYTO administré en perfusion intraveineuse continue à la dose de 15 μg/m2/jour sur 4 semaines (la dose journalière maximale ne devait pas dépasser 28 μg/jour). En cas d'effets indésirables, un ajustement posologique était possible. La randomisation a été stratifiée sur l'âge, l'état de la moelle osseuse à la fin du deuxième bloc de chimiothérapie de consolidation et l'état de la MRD à la fin de l'induction. Les caractéristiques démographiques et initiales étaient équilibrées entre les deux bras. Les patients randomisés étaient âgés de 1 à 17 ans et la majorité des patients étaient âgés de 1 à 9 ans (71,3%).
• +Les patients ont été répartis par randomisation selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit BLINCYTO, soit un troisième bloc de chimiothérapie de consolidation de référence. Les patients dans le bras BLINCYTO ont reçu un cycle de BLINCYTO administré en perfusion intraveineuse continue à la dose de 15 µg/m2/jour sur 4 semaines (la dose journalière maximale ne devait pas dépasser 28 µg/jour). En cas d'effets indésirables, un ajustement posologique était possible. La randomisation a été stratifiée sur l'âge, l'état de la moelle osseuse à la fin du deuxième bloc de chimiothérapie de consolidation et l'état de la MRD à la fin de l'induction. Les caractéristiques démographiques et initiales étaient équilibrées entre les deux bras. Les patients randomisés étaient âgés de 1 à 17 ans et la majorité des patients étaient âgés de 1 à 9 ans (71,3%).
• -f n = nombre de patients ayant obtenu une réponse MRD avec une MRD initiale ≥10-4 ou < 10-4; N = nombre de patients étudiés.
• +f n:nombre de patients ayant obtenu une réponse MRD avec une MRD initiale ≥10-4 ou < 10-4; N nombre de patients étudiés.
• +La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont été en outre examinées dans une étude de phase III randomisée, en ouvert (AALL1331 [20139021]) chez des patients pédiatriques et jeunes adultes (âgés de ≥1 à < 31 ans) présentant une leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B (LAL à précurseurs B) avec chromosome Philadelphie négatif en première rechute. Les patients inclus ont reçu une chimiothérapie de réinduction et ont été classés comme présentant un risque élevé, un risque intermédiaire ou un risque faible de rechute ou d'échec du traitement à la fin de l'étude. La stratification du risque était basée sur le site de récidive, le délai avant récidive, la morphologie de la moelle osseuse à la fin de la réinduction et les niveaux de MRD. Le critère d'évaluation principal était la survie sans maladie (SSM) et les critères d'évaluation secondaires incluaient entre autres la survie globale et la tolérance. BLINCYTO a été administré par perfusion intraveineuse continue à une dose de 15 µg/m²/jour. Chaque cycle de BLINCYTO a duré 5 semaines (perfusion intraveineuse continue de 28 jours, suivie d'un intervalle sans traitement de 7 jours).
• +Dans le groupe à risque élevé/risque intermédiaire, 103 patients éligibles à l'étude ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie et 105 patients éligibles à l'étude ont été randomisés pour recevoir 2 cycles de BLINCYTO. La durée médiane de suivi de la SSM dans le groupe à risque élevé/risque intermédiaire était de 3,4 ans pour le bras BLINCYTO. Le taux de SSM à 2 ans était de 53,1% (IC 95%: 43,1, 62,1%) dans le bras BLINCYTO et de 37,4% (IC 95%: 27,7%, 47,0%) dans le bras chimiothérapie (valeur p unilatérale = 0,027). Le Hazard Ratio de la SSM selon le modèle des risques proportionnels de Cox stratifié était de 0,69 (IC 95%: 0,47, 1,01).
• +Dans le groupe à risque faible, 128 patients éligibles à l'étude ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie et 127 patients éligibles à l'étude ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie plus BLINCYTO. La durée médiane de suivi de la SSM dans le groupe à risque faible était de 2,9 ans pour le bras BLINCYTO. Le taux de SSM à 3 ans était de 66,6% (IC 95%: 56,2%, 75,1%) dans le bras BLINCYTO et de 56,9% (IC 95%: 46,4%, 66,1%) dans le bras chimiothérapie (valeur p unilatérale = 0,10). Le Hazard Ratio de la SSM selon le modèle des risques proportionnels de Cox stratifié était de 0,76 (IC 95%: 0,50, 1,16).
• -Chez les patients adultes, la pharmacocinétique du blinatumomab semblait linéaire sur l'intervalle de doses allant de 5 à 90 μg/m2/jour (soit environ 9 - 162 μg/jour). Après une perfusion intraveineuse continue, la concentration sérique à l'état d'équilibre (Css) était atteinte en un jour et était restée stable au cours du temps. L'augmentation des valeurs moyennes de la Css était à peu près proportionnelle à la dose sur l'intervalle des doses testées. Aux doses cliniques de 9 μg/jour et de 28 μg/jour dans le traitement de la LAL en rechute ou réfractaire, la Css moyenne (ET) était respectivement de 228 (356) pg/ml et 616 (537) pg/ml. La pharmacocinétique du blinatumomab chez les patients atteints d'une LAL à précurseurs B avec MRD positive était comparable à la pharmacocinétique chez les patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire.
• +Chez les patients adultes, la pharmacocinétique du blinatumomab semblait linéaire sur l'intervalle de doses allant de 5 à 90 µg/m2/jour (soit environ 9 - 162 µg/jour). Après une perfusion intraveineuse continue, la concentration sérique à l'état d'équilibre (Css) était atteinte en un jour et était restée stable au cours du temps. L'augmentation des valeurs moyennes de la Css était à peu près proportionnelle à la dose sur l'intervalle des doses testées. Aux doses cliniques de 9 µg/jour et de 28 µg/jour dans le traitement de la LAL en rechute ou réfractaire, la Css moyenne (ET) était respectivement de 228 (356) pg/ml et 616 (537) pg/ml. La pharmacocinétique du blinatumomab chez les patients atteints d'une LAL à précurseurs B avec MRD positive était comparable à la pharmacocinétique chez les patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire.
• -La voie métabolique du blinatumomab n'a pas été caractérisée. Comme d'autres protéines thérapeutiques, il est vraisemblable que BLINCYTO soit catabolisé en petits peptides et acides aminés.
• +La voie métabolique du blinatumomab n'a pas été caractérisée. Comme d'autres protéines thérapeutiques, il est vraisemblable que le BLINCYTO soit catabolisé en petits peptides et acides aminés.
• -·Tubulure pour perfusion en polyoléfine, en PVC sans phtalate de diéthylhexyle (DEHP) ou en EVA équipée d'un filtre en ligne, stérile, apyrogène, à faible pouvoir de fixation protéique, de 0,2 μm.
• +·Tubulure pour perfusion en polyoléfine, en PVC sans phtalate de diéthylhexyle (DEHP) ou en EVA équipée d'un filtre en ligne, stérile, apyrogène, à faible pouvoir de fixation protéique, de 0,2 µm.
• -·Tableau 4 pour les patients présentant un poids corporel ≥45 kg
• -·Tableau 5 pour les patients présentant un poids corporel < 45 kg
• -1.Utilisez une poche à perfusion préremplie avec 250 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour préparations injectables, qui contient habituellement un volume total compris entre 265 et 275 ml.
• +1.Tableau 4 pour les patients présentant un poids corporel ≥45 kg
• +2.Tableau 5 pour les patients présentant un poids corporel < 45 kg
• +3.Utilisez une poche à perfusion préremplie avec 250 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour préparations injectables, qui contient habituellement un volume total compris entre 265 et 275 ml.
• -4.En conditions aseptiques, fixez la tubulure de perfusion équipée du filtre en ligne stérile de 0,2 μm à la poche à perfusion. Assurez-vous que la tubulure est compatible avec la pompe à perfusion.
• +4.En conditions aseptiques, fixez la tubulure de perfusion équipée du filtre en ligne stérile de 0,2 µm à la poche à perfusion. Assurez-vous que la tubulure est compatible avec la pompe à perfusion.
• -7.Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, conservez-la entre 2 °C et 8 °C au réfrigérateur.
• +7.Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, conservez-la entre « 2 °C - 8 °C » au réfrigérateur.
• - Volumes Flacons
• +Volumes Flacons
• -* L'administration de Blincyto pour une SC inférieure à 0,4 m² n'a pas été établie.
• +* La sécurité et l'efficacité de l'administration de BLINCYTO pour une SC inférieure à 0,4 m2 n'ont pas été établies.
• -1 emballage contient 1 flacon de BLINCYTO (38,5 μg/flacon) et 1 flacon de solution stabilisatrice de BLINCYTO (10 ml). [A]
• +1 emballage contient 1 flacon de BLINCYTO (38,5 µg/flacon) et 1 flacon de solution stabilisatrice de BLINCYTO (10 ml). [A]
• -Juillet 2023
• -Version #250423
• +Mars 2024
• +Version #060324