• +L’hospitalisation est recommandée pour l’instauration du traitement au minimum pendant les 9 premiers jours du premier cycle et les 2 premiers jours du deuxième cycle. Pour l’instauration des cycles ultérieurs ainsi que la reprise du traitement (p. ex. si le traitement a été interrompu pendant 4 heures ou plus), la surveillance par un professionnel de santé ou une hospitalisation est recommandée.
• +Les poches à perfusion BLINCYTO doivent être préparées pour une perfusion d’une durée de 24 heures, 48 heures, 72 heures ou 96 heures (voir rubrique «Mode d’administration»).
• -Un cycle de traitement est constitué de 4 semaines de perfusion continue. BLINCYTO est administré en perfusion intraveineuse continue délivrée à un débit constant à l'aide d'une pompe à perfusion pendant une durée allant jusqu'à 96 heures par poche à perfusion. Les différents cycles de traitement sont séparés par une période sans traitement de 2 semaines. Les patients peuvent recevoir 2 cycles en traitement d'induction, puis 3 cycles supplémentaires par BLINCYTO en traitement de consolidation. Le nombre moyen de cycles de traitement était de 1,9 (ET 1,18) (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• -Dose initiale
• -La dose initiale recommandée de BLINCYTO est de 9 µg/jour pour la semaine 1 du cycle 1 (7 premiers jours) du traitement.
• -Dose ultérieure
• -La dose est ensuite augmentée à 28 μg/jour de la semaine 2 à la semaine 4 du premier cycle. Dans tous les cycles suivants, des doses de respectivement 28 μg/jour sont administrées durant les 4 semaines de traitement.
• -L'hospitalisation est recommandée pour l'instauration du traitement au minimum pendant les 9 premiers jours du premier cycle et les 2 premiers jours du deuxième cycle. Pour l'instauration des cycles ultérieurs ainsi que la reprise du traitement (p.ex. si le traitement a été interrompu pendant 4 heures ou plus), la surveillance par un professionnel de santé ou une hospitalisation est recommandée.
• +Un cycle de traitement est constitué de 28 jours (4 semaines) de perfusion continue. BLINCYTO est administré en perfusion intraveineuse continue délivrée à un débit constant à l’aide d’une pompe à perfusion pendant une durée allant jusqu’à 96 heures par poche à perfusion. Les différents cycles de traitement sont séparés par une période sans traitement de 14 jours (2 semaines). Les patients peuvent recevoir 2 cycles en traitement d’induction, puis 3 cycles supplémentaires par BLINCYTO en traitement de consolidation. Le nombre moyen de cycles de traitement était de 1,9 (ET 1,18) (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Dose recommandée (pour les patients pesant au moins 45 kg):
• +Cycle 1 Période sans traitement de 2 semaines (Jours 29 à 42) Cycle 2 et cycles ultérieurs (Jours 1 à 28)
• +Dose initiale Jours 1 à 7 Dose ultérieure Jours 8 à 28
• +9 µg/jour en perfusion continue 28 µg/jour en perfusion continue 28 µg/jour en perfusion continue
• +
• -Une chimioprophylaxie intrathécale est recommandée avant et pendant le traitement par BLINCYTO pour prévenir une rechute de la LAL dans le système nerveux central.
• +Une chimioprophylaxie intrathécale est recommandée à titre prophylactique avant et pendant le traitement par BLINCYTO pour prévenir une rechute de la LAL dans le système nerveux central.
• -Les patients ayant un taux de blastes leucémiques médullaires ≥50% ou un taux de blastes leucémiques dans le sang périphérique >15 000/μl doivent recevoir un traitement préalable par la dexaméthasone (sans dépasser 24 mg/jour).
• +Les patients ayant un taux de blastes leucémiques dans la moelle osseuse ≥50% ou un taux de blastes leucémiques dans le sang périphérique >15 000/μl doivent être traités par la dexaméthasone (sans dépasser 24 mg/jour).
• -Le traitement doit être suspendu dans les cas suivants:
• -·événements neurologiques de grade 3* (sévères) à une dose de 28 μg/jour
• -·événements non neurologiques de grade 4* (engageant le pronostic vital)
• -Evénements neurologiques de grade 3* (sévères): En cas d'amélioration au grade 1* (léger) ou de retour à l'état initial, le traitement peut être repris sous surveillance médicale à la dose de 9 μg/jour. Au bout de 7 jours au plus tôt, la dose peut être augmentée à 28 μg/jour. Lors de la reprise du traitement, une dose de 24 mg de dexaméthasone doit être administrée en prémédication, avec une phase de réduction progressive de la dose sur 4 jours. Des médicaments anticonvulsivants adaptés doivent être envisagés en prophylaxie secondaire.
• -Evénements non neurologiques de grade 4* (engageant le pronostic vital): En cas d'amélioration au grade 1* (léger) ou de retour à l'état initial, le traitement peut être repris sous surveillance médicale à la dose de 9 μg/jour ou de 28 μg/jour. En cas de reprise du traitement à 9 μg/jour, la dose peut ensuite être augmentée à 28 μg/jour. Si l'interruption de traitement a duré moins d'une semaine, le cycle est poursuivi pour terminer le traitement de 4 semaines par BLINCYTO. Si le traitement a été interrompu durant plus d'une semaine, recommencer un nouveau cycle.
• -En cas d'événements non neurologiques de grade 4* (engageant le pronostic vital), une évaluation du rapport bénéfice/risque est recommandée pour décider de la reprise ou de l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO.
• -Un arrêt définitif doit être envisagé dans les cas suivants:
• -·événements neurologiques de grade 4* (engageant le pronostic vital)
• -·plus d'une crise convulsive
• -·un événement neurologique entraînant une interruption du traitement et dont la disparition ou l'amélioration au grade 1 (léger) prend plus d'une semaine
• -·un événement neurologique de grade 3* (sévère) survenant à la dose de 9 μg/jour et entraînant une interruption du traitement
• -* Classification selon les «Critères communs de terminologie pour les événements indésirables» (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) version 4.0 du National Cancer Institute (NCI) américain.
• +Si l’interruption du traitement après un événement indésirable n’excède pas 7 jours, le cycle doit être poursuivi jusqu’à un total de 28 jours de perfusion, en incluant les jours avant et après l’interruption de ce cycle. Si le traitement est interrompu pendant plus de 7 jours en raison d’un événement indésirable, démarrer un nouveau cycle.
• +Toxicité Grade* Conduite à tenir
• +Syndrome de relargage de cytokines Grade 3 Interrompre l’administration de BLINCYTO jusqu’à la résolution, puis reprendre le traitement par BLINCYTO à la dose de 9 µg/jour. Augmenter à 28 µg/jour après 7 jours si la toxicité ne réapparaît pas.
• +Grade 4 Arrêter définitivement le traitement par BLINCYTO.
• +Evénements neurologiques Convulsions Arrêter définitivement le traitement par BLINCYTO en cas de survenue de plus d’une crise convulsive.
• +Grade 3 Interrompre l’administration de BLINCYTO jusqu’à ce que la toxicité soit de grade ≤1 (légère) pendant au moins 3 jours, puis reprendre le traitement par BLINCYTO à la dose de 9 µg/jour. Augmenter à 28 µg/jour après 7 jours si la toxicité ne réapparaît pas. Pour la reprise du traitement, administrer 24 mg de dexaméthasone en prémédication, puis réduire progressivement la dose sur 4 jours. Des médicaments anticonvulsivants adaptés doivent être envisagés en prophylaxie secondaire. Si la toxicité est survenue à la dose de 9 µg/jour ou si elle n’est pas résolue en 7 jours, arrêter définitivement le traitement par BLINCYTO.
• +Grade 4 Arrêter définitivement le traitement par BLINCYTO.
• +Autres effets indésirables cliniquement significatifs Grade 3 Interrompre l’administration de BLINCYTO jusqu’à ce que la toxicité soit de grade ≤1 (légère), puis reprendre le traitement par BLINCYTO à la dose de 9 µg/jour. Augmenter à 28 µg/jour après 7 jours si la toxicité ne réapparaît pas.
• +Grade 4 Envisager l’arrêt définitif du traitement par BLINCYTO.
• +
• +* Selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) du NCI. Version 4.0. Un effet de grade 3 est sévère et un effet de grade 4 engage le pronostic vital.
• -Remarque importante: la perfusion doit être lente pour éviter l'administration involontaire d'un bolus. BLINCYTO doit être administré par une voie dédiée.
• -La solution pour perfusion de BLINCYTO doit être administrée en utilisant une tubulure de perfusion équipée d'un filtre en ligne, stérile, apyrogène, à faible pouvoir de fixation protéique de 0,2 μm.
• +Remarque importante: Ne pas purger les tubulures une fois posées sur le patient, car cela entrainerait l’administration involontaire d’un bolus. BLINCYTO doit être administré par une voie dédiée.
• +La solution pour perfusion de BLINCYTO doit être administrée en utilisant une tubulure de perfusion intraveineuse équipée d'un filtre en ligne, stérile, apyrogène, à faible pouvoir de fixation protéique de 0,2 μm.
• -Des événements neurologiques ont été observés chez des patients ayant reçu BLINCYTO. Les événements neurologiques de grade 3 (CTCAE version 4.0) ou supérieur (sévères, engageant le pronostic vital ou d'issue fatale) survenus suite au lancement de l'administration de BLINCYTO incluaient: encéphalopathie, crises convulsives, troubles de l'élocution, troubles de la conscience, confusion et désorientation, et troubles de la coordination et de l'équilibre. Le délai médian de survenue d'un événement neurologique était de 9 jours. La majorité des patients se sont remis et ces événements ont rarement conduit à l'interruption du traitement par BLINCYTO. Une issue fatale a été rapportée pour certains événements.
• -L'expérience acquise avec BLINCYTO chez les patients présentant des antécédents d'événements neurologiques est limitée (les patients présentant ou ayant des antécédents d'affections cliniquement significatives du système nerveux central étaient exclus des études cliniques). Une surveillance clinique des signes et symptômes d'événements neurologiques doit être mise en place chez les patients recevant BLINCYTO. La prise en charge de ces signes et symptômes peut nécessiter une interruption provisoire du traitement ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des événements neurologiques ont été observés chez des patients ayant reçu BLINCYTO. Les événements neurologiques de grade 3 (CTCAE version 4.0) ou supérieur (sévères, engageant le pronostic vital ou d’issue fatale) survenus suite au début de l’administration de BLINCYTO incluaient: encéphalopathie, crises convulsives, troubles de l’élocution, troubles de la conscience, confusion et désorientation, et troubles de la coordination et de l’équilibre. Le délai médian de survenue d’un événement neurologique était de 9 jours. La majorité des patients se sont remis et ces événements ont rarement conduit à l’interruption du traitement par BLINCYTO. Une issue fatale a été rapportée pour certains événements.
• +L’expérience acquise avec BLINCYTO chez les patients présentant une LAL active dans le système nerveux central (SNC) ou des antécédents d’événements neurologiques est limitée (les patients présentant ou ayant des antécédents d’affections cliniquement significatives du système nerveux central étaient exclus des études cliniques). Une surveillance clinique des signes et symptômes d’événements neurologiques doit être mise en place chez les patients recevant BLINCYTO. La prise en charge de ces signes et symptômes peut nécessiter une interruption provisoire du traitement ou l’arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Des anomalies à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) montrant une leucoencéphalopathie ont été observées chez des patients traités par BLINCYTO, en particulier chez des patients ayant reçu antérieurement une irradiation crânienne et une chimiothérapie antileucémique (incluant le méthotrexate à dose élevée par voie systémique ou la cytarabine par voie intrathécale). La signification clinique de ces anomalies observées n'est pas connue.
• +Des anomalies à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale montrant une leucoencéphalopathie ont été observées chez des patients traités par BLINCYTO, en particulier chez des patients ayant reçu antérieurement une irradiation crânienne et une chimiothérapie antileucémique (incluant le méthotrexate à dose élevée par voie systémique ou la cytarabine par voie intrathécale). La signification clinique de ces anomalies observées n'est pas connue.
• -La prise en charge de ces événements peut nécessiter une interruption provisoire du traitement ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Afin de réduire le risque de SRC, il est important d’instaurer le traitement par BLINCYTO (cycle 1, jours 1 à 7) à la dose initiale recommandée figurant à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi». La prise en charge des événements liés à un SRC peut nécessiter une interruption temporaire ou l’arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Des mesures prophylactiques appropriées incluant une hydratation doivent être prises pour prévenir un SLT pendant le traitement par BLINCYTO. Les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter des signes ou symptômes d'un SLT. La prise en charge de ces événements peut nécessiter une interruption provisoire du traitement ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des mesures prophylactiques appropriées incluant une hydratation doivent être prises pour prévenir un SLT pendant le traitement par BLINCYTO. Les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter des signes ou symptômes d'un SLT. La prise en charge de ces événements peut nécessiter une interruption temporaire ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les patients qui développent des signes et symptômes d’une pancréatite doivent faire l’objet d’un examen. La prise en charge d’une pancréatite peut nécessiter l’interruption temporaire ou définitive de BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les patients qui développent des signes et symptômes d’une pancréatite doivent faire l’objet d’un examen. La prise en charge d’une pancréatite peut nécessiter une interruption temporaire ou l’arrêt définitif de BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Vaccinations
• +La sécurité de vaccinations avec des vaccins à virus vivant pendant ou après le traitement par BLINCYTO n’a pas été étudiée. Les vaccinations avec des vaccins à virus vivant ne sont pas recommandées pendant au moins les 2 semaines précédant le début du traitement par BLINCYTO, pendant le traitement et jusqu’à la récupération d’un taux normal de lymphocytes B après le dernier cycle de traitement.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par BLINCYTO et pendant au moins 48 heures après l’arrêt du traitement.
• +Compte tenu de la possibilité de déplétion en lymphocytes B chez les nouveau-nés en cas d’exposition à BLINCYTO pendant la grossesse, le taux de lymphocytes B des nouveau-nés doit être contrôlé avant de leur administrer un vaccin à virus vivant. Les vaccinations avec des vaccins à virus vivant peuvent être réalisées lorsque le taux de lymphocytes B s’est normalisé (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +
• -Pendant l'allaitement, il convient de décider soit d'arrêter l'allaitement, soit d'interrompre ou de ne pas instaurer le traitement par BLINCYTO.
• +L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par BLINCYTO et pendant au moins 48 heures après celui-ci.
• -Aucune étude n'a été réalisée sur les effets de BLINCYTO sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Compte tenu de la possibilité d'événements neurologiques, les patients doivent s'abstenir de conduire ou d'exercer des professions ou activités à risque telles que la conduite ou l'utilisation de machines lourdes ou potentiellement dangereuses, pendant le traitement par BLINCYTO. Les patients doivent être avertis qu'ils peuvent développer des événements neurologiques.
• +Aucune étude n'a été réalisée sur les effets de BLINCYTO sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Compte tenu de la possibilité d'événements neurologiques, les patients doivent cependant s'abstenir de conduire ou d'exercer des professions ou activités à risque telles que la conduite ou l'utilisation de machines lourdes ou potentiellement dangereuses, pendant le traitement par BLINCYTO. Les patients doivent être avertis qu'ils peuvent développer des événements neurologiques.
• -Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et catégories de fréquence. Les catégories de fréquence ont été déterminées à partir du taux d'incidence brut rapporté pour chaque effet indésirable dans une base de données des études cliniques combinées (n = 475). Les effets indésirables sont répertoriés dans chaque classe d'organe par degré de sévérité décroissant.
• +Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et catégories de fréquence. Les catégories de fréquence ont été déterminées à partir du taux d'incidence brut rapporté pour chaque effet indésirable dans une base de données des études cliniques combinées (n = 475). Les effets indésirables sont répertoriés dans chaque classe de systèmes d'organes par degré de sévérité décroissant.
• -Très fréquents: infections fongiques (10,7%), infections bactériennes (13,3%), infections virales (12,2%), infections par d'autres pathogènes (43,2%).
• +Très fréquents: infections fongiques (10,7%), infections bactériennes (13,3%), infections virales (12,2%), infections par d'autres agents pathogènes (43,2%).
• -Dans les études cliniques réalisées avec BLINCYTO, env. 50% des patients ont présenté un ou plusieurs effets indésirables neurologiques (incluant des affections psychiatriques), impliquant essentiellement le système nerveux central. Des effets indésirables neurologiques sévères ont été observés chez moins de 20% des participants, les plus fréquents étant encéphalopathie, tremblements et confusion. Une encéphalopathie fatale a été rapportée; cependant, la majorité des événements neurologiques (>90%) ont été cliniquement réversibles. Le délai médian de survenue d'un événement neurologique était de 9 jours. Pour la prise en charge clinique des événements neurologiques, voir rubrique «Mises en garde et précautions». Chez les patients âgés (≥65 ans) des effets indésirables du système nerveux central peuvent survenir plus fréquemment.
• +Dans les études cliniques réalisées avec BLINCYTO, env. 50% des patients ont présenté un ou plusieurs effets indésirables neurologiques (incluant des affections psychiatriques), impliquant essentiellement le système nerveux central. Des effets indésirables neurologiques sévères ont été observés chez moins de 20% des participants, les plus fréquents étant encéphalopathie, tremblements et confusion. Une encéphalopathie fatale a été rapportée; cependant, la majorité des événements neurologiques (>90%) ont été cliniquement réversibles. Le délai médian de survenue d'un événement neurologique était de 9 jours. Pour la prise en charge clinique des événements neurologiques, voir rubrique «Mises en garde et précautions». Chez les patients âgés (≥65 ans) des effets indésirables du SNC peuvent survenir plus fréquemment.
• -Des infections fongiques, bactériennes et virales engageant le pronostic vital ou d'issue fatale ont été rapportées chez des patients traités par BLINCYTO. De plus, des réactivations d'infections à virus JC et BK ont été observées. L'incidence des infections sévères était plus élevée chez les participants aux études ayant un score de performance ECOG ≥2 que chez les patients ayant un score de performance ECOG <2. Pour la prise en charge clinique des infections, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Des infections fongiques, bactériennes et virales engageant le pronostic vital ou d'issue fatale ont été rapportées chez des patients traités par BLINCYTO. De plus, des réactivations d'infections à virus JC et BK ont été observées. L'incidence des infections sévères était plus élevée chez les participants aux études ayant un indice de performance ECOG ≥2 que chez les patients ayant un indice de performance ECOG <2. Pour la prise en charge clinique des infections, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Dans les études cliniques, 0,9% des patients (2 sur 225) atteints de LAL en rechute ou réfractaire et traités par BLINCYTO avaient des anticorps anti-blinatumomab positifs. Dans les deux cas, il s'agissait d'anticorps neutralisants.
• -Le développement d'anticorps anti-blinatumomab pourrait modifier la pharmacocinétique de BLINCYTO. Aucun lien entre le développement d'anticorps et la survenue d'effets indésirables n'a été constaté.
• -Si un développement d'anticorps anti-blinatumomab ayant un effet cliniquement significatif est suspecté, contacter Amgen afin de se renseigner sur les tests de détection d'anticorps (les coordonnées sont disponibles auprès d'Amgen Switzerland SA).
• +Dans les études cliniques, 2 des 255 patients (0,9%) atteints de LAL en rechute ou réfractaire et traités par BLINCYTO avaient des anticorps anti-blinatumomab positifs. Dans les deux cas, il s’agissait d’anticorps neutralisants.
• +Le développement d'anticorps anti-blinatumomab pourrait modifier la pharmacocinétique de BLINCYTO.
• +Si un développement d'anticorps anti-blinatumomab ayant un effet cliniquement significatif est suspecté, contacter Amgen afin de se renseigner sur la méthode de détection d'anticorps (les coordonnées sont disponibles auprès d'Amgen Switzerland SA).
• -Pour la majorité des patients, le taux de cellules B périphériques a diminué rapidement à une valeur indétectable pendant le traitement aux doses ≥5 μg/m2/jour ou ≥9 μg/jour. Aucune récupération des taux de cellules B périphériques n'a été observée pendant la période de repos de 2 semaines entre les cycles de traitement par BLINCYTO.
• +Chez la majorité des patients, le taux de cellules B périphériques a diminué rapidement à une valeur indétectable pendant le traitement aux doses ≥5 μg/m2/jour ou ≥9 μg/jour. Aucune récupération des taux de cellules B périphériques n'a été observée pendant la période de repos de 2 semaines entre les cycles de traitement par BLINCYTO.
• -Au total, 225 patients âgés de 18 ans et plus et présentant une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif en rechute ou réfractaire ont été traités par BLINCYTO lors des études cliniques.
• -BLINCYTO a été évalué dans le cadre d'une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras. Les patients autorisés à participer à cette étude avaient ≥18 ans et présentaient une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif en rechute ou réfractaire (en rechute avec une première rémission d'une durée ≤12 mois lors du premier traitement de rattrapage, ou en rechute ou réfractaire après le premier traitement de rattrapage, ou en rechute dans les 12 mois suivant une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH), et avec un taux de blastes médullaires ≥10%).
• -BLINCYTO a été administré en perfusion intraveineuse continue. Lors du premier cycle, la dose initiale était de 9 μg/jour pendant la semaine 1 et de 28 μg/jour pendant les 3 semaines suivantes. La dose cible de 28 μg/jour était administrée lors du deuxième cycle et des cycles suivants en commençant le jour 1 de chaque cycle. Une adaptation posologique était possible en cas d'effets indésirables. La population traitée incluait 189 patients ayant reçu au moins une perfusion de BLINCYTO. Le nombre moyen de cycles de traitement était de 1,9 (ET 1,18). Les patients qui avaient répondu à BLINCYTO mais avaient rechuté ensuite, avaient la possibilité d'être traités à nouveau par BLINCYTO. Chez les patients traités, l'âge médian était de 39 ans (intervalle: 18 à 79 ans), 64 patients sur 189 (33,9%) avaient reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) avant le traitement par BLINCYTO et 32 sur 189 (16,9%) avaient reçu antérieurement plus de 2 traitements de rattrapage.
• +Au total, 225 patients âgés de 18 ans et plus et présentant une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B en rechute ou réfractaire ont été traités par BLINCYTO lors des études cliniques.
• +BLINCYTO a été évalué dans le cadre d’une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras. Les patients autorisés à participer à cette étude avaient ≥18 ans et présentaient une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif en rechute ou réfractaire (en rechute avec une première rémission d’une durée ≤12 mois lors du premier traitement de rattrapage, ou en rechute ou réfractaire après le premier traitement de rattrapage, ou en rechute dans les 12 mois suivant une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH), et avec un taux de blastes médullaires ≥10%).
• +BLINCYTO a été administré en perfusion intraveineuse continue. Lors du premier cycle, la dose initiale était de 9 μg/jour pendant la semaine 1 et de 28 μg/jour pendant les 3 semaines suivantes. La dose cible de 28 μg/jour était administrée lors du deuxième cycle et des cycles suivants en commençant le jour 1 de chaque cycle. Une adaptation posologique était possible en cas d'effets indésirables. La population traitée incluait 189 patients ayant reçu au moins une perfusion de BLINCYTO. Le nombre moyen de cycles de traitement était de 1,9 (ET 1,18). Les patients qui avaient répondu à BLINCYTO mais avaient rechuté ensuite, avaient la possibilité d'être traités à nouveau par BLINCYTO. Chez les patients traités, l'âge médian était de 39 ans (intervalle: 18 à 79 ans), 64 patients sur 189 (33,9%) avaient reçu une CSH avant le traitement par BLINCYTO et 32 sur 189 (16,9%) avaient reçu antérieurement plus de 2 traitements de rattrapage.
• -Survie sans récidive (SSR) chez les patients présentant une RC/RCh* 5,9 mois [4,8 à 8,3 mois]
• +Survie sans récidive3 (SSR) chez les patients présentant une RC/RCh* 5,9 mois [4,8 à 8,3 mois]
• -1 La RC était définie comme un taux de blastes médullaires ≤ 5%, pas de signes de la maladie et récupération complète des valeurs de la numération sanguine (thrombocytes >100 000/µl et nombre absolu de polynucléaires neutrophiles [PNN] >1000/µl).
• -2 La CRh* était définie comme un taux de blastes médullaires ≤ 5%, pas de signes de la maladie et récupération partielle des valeurs de la numération sanguine (thrombocytes >50 000/µl et PNN >500/µl).
• +1 La RC était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, pas de signes de la maladie et récupération complète des valeurs de la numération sanguine (thrombocytes >100 000/µl et nombre absolu de polynucléaires neutrophiles [NAN] >1000/µl).
• +2 La CRh* était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, pas de signes de la maladie et récupération partielle des valeurs de la numération sanguine (thrombocytes >50 000/µl et NAN >500/µl).
• +3 La rechute était définie comme une rechute hématologique (taux de blastes médullaires >5% après RC) ou comme une rechute extramédullaire.
• +
• -Dans une analyse exploratoire prédéfinie, 61 des 73 patients présentant une RC/RCh* (82%), chez lesquels la maladie résiduelle minimale (MRD) était évaluable, ont également obtenu une réponse de la MRD (définie comme une MRD par PCR <1× 10-4).
• +Dans une analyse exploratoire prédéfinie, 60 des 73 patients présentant une RC/RCh* (82%), chez lesquels la maladie résiduelle minimale (MRD) était évaluable, ont également obtenu une réponse de la MRD (définie comme une MRD par PCR <1× 10-4).
• +n = nombre de patients ayant obtenu une RC ou une RCh* au cours des deux premiers cycles de traitement dans le sous-groupe respectif
• +N = nombre total de patients dans le sous-groupe respectif
• +
• -Une analyse de pharmacocinétique de population a été réalisée afin d'évaluer les effets des caractéristiques démographiques sur la pharmacocinétique du blinatumomab. Les résultats indiquent que l'âge (de 18 à 80 ans), le sexe, le poids corporel (de 44 à 134 kg) et la surface corporelle (de 1,39 à 2,57 m2) n'ont pas d'effet sur la pharmacocinétique du blinatumomab.
• +Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée afin d'évaluer les effets des caractéristiques démographiques sur la pharmacocinétique du blinatumomab. Les résultats indiquent que l'âge (de 18 à 80 ans), le sexe, le poids corporel (de 44 à 134 kg) et la surface corporelle (de 1,39 à 2,57 m2) n'ont pas d'effet sur la pharmacocinétique du blinatumomab.
• -Les résultats d'un test in vitro sur des hépatocytes humains indiquent que le blinatumomab n'a pas d'effet sur l'activité des enzymes du CYP450. L'augmentation transitoire des taux de cytokines peut cependant influencer l'activité des enzymes du CYP450. Selon la mod��lisation pharmacocinétique physiologique (PBPK), l'effet de l'augmentation transitoire des taux de cytokines sur l'activité des enzymes du CYP450 est inférieur à 30% et dure moins d'une semaine. L'exposition à des substrats sensibles du CYP450 est par ailleurs modifiée d'un facteur inférieur à 2. Par conséquent, l'augmentation des taux de cytokines induite par le blinatumomab ne présente apparemment qu'un faible potentiel d'interactions cliniquement significatives avec d'autres médicaments.
• +Les résultats d'un test in vitro sur des hépatocytes humains indiquent que le blinatumomab n'a pas d'effet sur l'activité des enzymes du CYP450. L'augmentation transitoire des taux de cytokines peut cependant influencer l'activité des enzymes du CYP450. Selon des mod��les pharmacocinétiques physiologiques (PBPK), l'effet de l'augmentation transitoire des taux de cytokines sur l'activité des enzymes du CYP450 est inférieur à 30% et dure moins d'une semaine. L'exposition à des substrats sensibles du CYP450 est par ailleurs modifiée d'un facteur inférieur à 2. Par conséquent, l'augmentation des taux de cytokines induite par le blinatumomab semble présenter un faible potentiel d'interactions cliniquement significatives avec d'autres médicaments.
• -Les études de toxicité par administration répétée menées avec le blinatumomab et avec l'anticorps murin de substitution ont confirmé les effets pharmacologiques attendus, y compris une libération de cytokines, une diminution des taux de leucocytes, une déplétion en cellules B, une diminution des lymphocytes T et une diminution de la cellularité dans les tissus lymphoïdes. Ces modifications ont été réversibles à l'arrêt du traitement.
• +Les études de toxicité par administration répétée menées avec le blinatumomab et avec l'anticorps murin de substitution ont confirmé les effets pharmacologiques attendus (y compris une libération de cytokines, une diminution des taux de leucocytes, une déplétion en cellules B, une diminution des lymphocytes T et une diminution de la cellularité dans les tissus lymphoïdes). Ces modifications ont été réversibles à l'arrêt du traitement.
• -Une étude de toxicité sur le développement réalisée chez la souris à l'aide de la molécule murine de substitution n'a montré aucun signe de toxicité maternelle, d'embryotoxicité ou de tératogénicité. La molécule murine de substitution a traversé la barrière placentaire et les fœtus ont été exposés à des concentrations trop faibles mais encore potentiellement actives sur le plan pharmacologique. Les déplétions attendues en cellules B et T ont été observées chez les souris gestantes. Les effets hématologiques n'ont cependant pas été évalués chez les fœtus. Aucune étude évaluant les effets du traitement sur la fertilité n'a été réalisée chez l'animal. Les études de toxicité de 13 semaines menées avec la molécule murine de substitution n'ont pas mis en évidence d'effets sur les organes reproducteurs des souris mâles ou femelles.
• +Une étude de toxicité sur le développement réalisée chez la souris à l'aide de la molécule murine de substitution n'a montré aucun signe de toxicité maternelle, d'embryotoxicité ou de tératogénicité. La molécule murine de substitution a traversé la barrière placentaire et les fœtus ont été exposés à des concentrations faibles mais encore potentiellement actives sur le plan pharmacologique. Les déplétions attendues en cellules B et T ont été observées chez les souris gestantes. Les effets hématologiques n'ont cependant pas été évalués chez les fœtus. Aucune étude évaluant les effets du blinatumomab sur la fertilité n'a été réalisée chez l'animal. Les études de toxicité de 13 semaines menées avec la molécule murine de substitution n'ont pas mis en évidence d'effets sur les organes reproducteurs des souris mâles ou femelles.
• -Durée maximale de conservation de BLINCYTO après reconstitution* Durée maximale de conservation (comprenant le temps de perfusion) de la poche à perfusion préparée avec une solution pour perfusion BLINCYTO
• +Durée maximale de conservation de BLINCYTO après reconstitution* Durée maximale de conservation de la poche à perfusion préparée avec une solution pour perfusion BLINCYTO
• -Des instructions spécifiques pour la reconstitution et la dilution sont disponibles pour chaque dose et durée de perfusion. Vérifiez la dose et la durée de perfusion de BLINCYTO prescrites et reportez-vous à la section appropriée ci-dessous pour la préparation de la perfusion. Suivez les étapes pour la reconstitution de BLINCYTO et la préparation de la poche à perfusion.
• +Des instructions spécifiques pour la reconstitution et la dilution sont disponibles pour chaque dose et durée de perfusion. Vérifiez la dose et la durée de perfusion de BLINCYTO prescrites et reportez-vous à la section appropriée ci-dessous pour la préparation de la perfusion. Suivez les étapes pour la reconstitution de BLINCYTO et la préparation d'une perfusion.
• -3.Reconstituez un flacon de BLINCYTO avec 3 ml d'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur. Utilisez pour ce faire une seringue de 5 ml. Ajoutez l'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur en la dirigeant vers le côté du flacon pendant la reconstitution. Faire tourner doucement le contenu de la poche à perfusion pour éviter la formation de mousse excessive. Ne pas agiter le flacon.
• +3.Reconstituez un flacon de BLINCYTO avec 3 ml d'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur. Utilisez pour ce faire une seringue de 5 ml. Ajoutez l'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur en la dirigeant vers le côté du flacon pendant la reconstitution. Faire tourner doucement le contenu pour éviter la formation de mousse excessive. Ne pas agiter le flacon.
• -3.Reconstituez un flacon de BLINCYTO avec 3 ml d'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur. Utilisez pour ce faire une seringue de 5 ml. Ajoutez l'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur en la dirigeant vers le côté du flacon pendant la reconstitution. Faire tourner doucement le contenu de la poche à perfusion pour éviter la formation de mousse excessive. Ne pas agiter le flacon.
• +3.Reconstituez un flacon de BLINCYTO avec 3 ml d'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur. Utilisez pour ce faire une seringue de 5 ml. Ajoutez l'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur en la dirigeant vers le côté du flacon pendant la reconstitution. Faire tourner doucement le contenu pour éviter la formation de mousse excessive. Ne pas agiter le flacon.
• -3.Reconstituez un flacon de BLINCYTO avec 3 ml d'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur. Utilisez pour ce faire une seringue de 5 ml. Ajoutez l'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur en la dirigeant vers le côté du flacon pendant la reconstitution. Faire tourner doucement le contenu de la poche à perfusion pour éviter la formation de mousse excessive. Ne pas agiter le flacon.
• +3.Reconstituez un flacon de BLINCYTO avec 3 ml d'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur. Utilisez pour ce faire une seringue de 5 ml. Ajoutez l'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur en la dirigeant vers le côté du flacon pendant la reconstitution. Faire tourner doucement le contenu pour éviter la formation de mousse excessive. Ne pas agiter le flacon.
• -3.Utilisez deux flacons de BLINCYTO. Reconstituez chacun des flacons de BLINCYTO avec 3 ml d'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur. Utilisez pour ce faire une seringue de 5 ml. Ajoutez l'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur en la dirigeant vers le côté du flacon pendant la reconstitution. Faire tourner doucement le contenu de la poche à perfusion pour éviter la formation de mousse excessive. Ne pas agiter le flacon.
• +3.Utilisez deux flacons de BLINCYTO. Reconstituez chacun des flacons de BLINCYTO avec 3 ml d'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur. Utilisez pour ce faire une seringue de 5 ml. Ajoutez l'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur en la dirigeant vers le côté du flacon pendant la reconstitution. Faire tourner doucement le contenu pour éviter la formation de mousse excessive. Ne pas agiter le flacon.
• -3.Reconstituez un flacon de BLINCYTO avec 3 ml d'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur. Utilisez pour ce faire une seringue de 5 ml. Ajoutez l'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur en la dirigeant vers le côté du flacon pendant la reconstitution. Faire tourner doucement le contenu de la poche à perfusion pour éviter la formation de mousse excessive. Ne pas agiter le flacon.
• +3.Reconstituez un flacon de BLINCYTO avec 3 ml d'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur. Utilisez pour ce faire une seringue de 5 ml. Ajoutez l'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur en la dirigeant vers le côté du flacon pendant la reconstitution. Faire tourner doucement le contenu pour éviter la formation de mousse excessive. Ne pas agiter le flacon.
• -3.Utilisez deux flacons de BLINCYTO. Reconstituez chacun des flacons de BLINCYTO avec 3 ml d'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur. Utilisez pour ce faire une seringue de 5 ml. Ajoutez l'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur en la dirigeant vers le côté du flacon pendant la reconstitution. Faire tourner doucement le contenu de la poche à perfusion pour éviter la formation de mousse excessive. Ne pas agiter les flacons.
• +3.Utilisez deux flacons de BLINCYTO. Reconstituez chacun des flacons de BLINCYTO avec 3 ml d'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur. Utilisez pour ce faire une seringue de 5 ml. Ajoutez l'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur en la dirigeant vers le côté du flacon pendant la reconstitution. Faire tourner doucement le contenu pour éviter la formation de mousse excessive. Ne pas agiter les flacons.
• -3.Utilisez trois flacons de BLINCYTO. Reconstituez chacun des flacons de BLINCYTO avec 3 ml d'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur. Utilisez pour ce faire une seringue de 5 ml. Ajoutez l'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur en la dirigeant vers le côté du flacon pendant la reconstitution. Faire tourner doucement le contenu de la poche à perfusion pour éviter la formation de mousse excessive. Ne pas agiter les flacons.
• +3.Utilisez trois flacons de BLINCYTO. Reconstituez chacun des flacons de BLINCYTO avec 3 ml d'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur. Utilisez pour ce faire une seringue de 5 ml. Ajoutez l'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur en la dirigeant vers le côté du flacon pendant la reconstitution. Faire tourner doucement le contenu pour éviter la formation de mousse excessive. Ne pas agiter les flacons.
• -5.Transférez en conditions aseptiques 8 ml de solution reconstituée BLINCYTO dans la poche à perfusion. Utilisez pour ce faire une seringue de 5 ml (3,0 ml des deux premiers flacons et 2,0 ml du troisième flacon). Mélangez doucement le contenu de la poche à perfusion pour éviter la formation de mousse.
• +5.Transférez en conditions aseptiques 8,0 ml de solution reconstituée BLINCYTO dans la poche à perfusion. Utilisez pour ce faire une seringue de 5 ml (2,8 ml des deux premiers flacons et 2,4 ml du troisième flacon). Mélangez doucement le contenu de la poche à perfusion pour éviter la formation de mousse.
• -3.Utilisez quatre flacons de BLINCYTO. Reconstituez chacun des flacons de BLINCYTO avec 3 ml d'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur. Utilisez pour ce faire une seringue de 5 ml. Ajoutez l'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur en la dirigeant vers le côté du flacon pendant la reconstitution. Faire tourner doucement le contenu de la poche à perfusion pour éviter la formation de mousse excessive. Ne pas agiter les flacons.
• +3.Utilisez quatre flacons de BLINCYTO. Reconstituez chacun des flacons de BLINCYTO avec 3 ml d'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur. Utilisez pour ce faire une seringue de 5 ml. Ajoutez l'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur en la dirigeant vers le côté du flacon pendant la reconstitution. Faire tourner doucement le contenu pour éviter la formation de mousse excessive. Ne pas agiter les flacons.
• -5.Transférez en conditions aseptiques 10,7 ml de solution reconstituée BLINCYTO dans la poche à perfusion. Utilisez pour ce faire une seringue de 5 ml (3,0 ml des trois premiers flacons et 1,7 ml du quatrième flacon). Mélangez doucement le contenu de la poche à perfusion pour éviter la formation de mousse.
• +5.Transférez en conditions aseptiques 10,7 ml de solution reconstituée BLINCYTO dans la poche à perfusion. Utilisez pour ce faire une seringue de 5 ml (2,8 ml des trois premiers flacons et 2,3 ml du quatrième flacon). Mélangez doucement le contenu de la poche à perfusion pour éviter la formation de mousse.
• -Juin 2016.
• -Version #070416
• +Décembre 2016.
• +Version #051216