• +OPDIVO est indiqué en association avec l'ipilimumab dans le traitement du carcinome à cellules rénales avancé (non résécable ou métastatique) chez des patients adultes précédemment non traités présentant un profil de risque intermédiaire/défavorable.
• -OPDIVO en association avec l'ipilimumab (mélanome)
• -Phase de traitement combiné: La dose recommandée d'OPDIVO pendant la phase d'association est de 1 mg/kg, administrée par voie intraveineuse durant 60 minutes toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, en association avec l'ipilimumab intraveineux à 3 mg/kg, suivie d'une phase en monothérapie. Ipilimumab doit être administré selon l'information professionnelle de YERVOY.
• +OPDIVO en association avec l'ipilimumab
• +Mélanome
• +Phase de traitement combiné: La dose recommandée d'OPDIVO pendant la phase d'association est de 1 mg/kg, administrée par voie intraveineuse durant 60 minutes toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, en association avec l'ipilimumab intraveineux à 3 mg/kg durant 90 minutes, suivie d'une phase en monothérapie. Ipilimumab doit être administré selon l'information professionnelle de YERVOY.
• +CCR
• +Phase de traitement combiné: La dose recommandée d'OPDIVO pendant la phase d'association est de 3 mg/kg, administrée par voie intraveineuse pendant 60 minutes toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, en association avec l'ipilimumab intraveineux à 1 mg/kg pendant 30 minutes, suivie d'une phase en monothérapie.
• +Phase en monothérapie: La dose recommandée d'OPDIVO pendant la phase en monothérapie est de 3 mg/kg administrée par voie intraveineuse pendant 60 minutes toutes les 2 semaines. La première dose d'OPDIVO en monothérapie doit être administrée 3 semaines après la dernière dose d'OPDIVO en association avec l'ipilimumab.
• +
• -- OPDIVO + ipilimumab Arrêt définitif du traitement
• +- OPDIVO + ipilimumaba Arrêt définitif du traitement
• -Endocrinopathies d'origine immunologique Hypothyroïdie, hyperthyroïdie, hypophysite symptomatiques de grade 2 ou 3 Insuffisance surrénale de grade 2 Diabète sucré de type 1 avec hyperglycémie de grade 3 Suspendre l'administration jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes (s'il s'est avéré nécessaire pour le traitement de symptômes d'une inflammation aiguë). Le traitement doit être poursuivi pendant un traitement hormonal substitutifa, en l'absence de symptômes.
• +Endocrinopathies d'origine immunologique Hypothyroïdie, hyperthyroïdie, hypophysite symptomatiques de grade 2 ou 3 Insuffisance surrénale de grade 2 Diabète sucré de type 1 avec hyperglycémie de grade 3 Suspendre l'administration jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes (s'il s'est avéré nécessaire pour le traitement de symptômes d'une inflammation aiguë). Le traitement doit être poursuivi pendant un traitement hormonal substitutifb, en l'absence de symptômes.
• -a Des recommandations pour l'utilisation d'un traitement hormonal substitutif sont fournies à la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +a L'administration de Nivolumab en monothérapie à la suite d'un traitement d'association doit être définitivement arrêtée en cas de diarrhée ou colite de grade 3.
• +b Des recommandations pour l'utilisation d'un traitement hormonal substitutif sont fournies à la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Des rashs graves ont été observés sous traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab et, moins souvent, sous Nivolumab utilisé en monothérapie (voir la rubrique «Effets indésirables»). En cas de rash de grade 3, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu et, en cas de rash de grade 4, il doit être arrêté. Les rashs graves doivent être traités par corticoïdes à haute dose, de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.
• +Des rashs graves ont été observés sous traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab et, moins souvent, sous Nivolumab utilisé en monothérapie (voir la rubrique»Effets indésirables»). En cas de rash de grade 3, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu et, en cas de rash de grade 4, il doit être arrêté. Les rashs graves doivent être traités par corticoïdes à haute dose, de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.
• -D'autres effets indésirables d'origine immunologique significatifs ont été observés. Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par nivolumab en monothérapie ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab dans les études cliniques à différentes doses et dans différents types de tumeurs: pancréatite, uvéite, démyélinisation, neuropathie auto-immune (incluant parésie des nerfs faciaux et abducens), syndrome de GuillainBarré, syndrome myasthénique, gastrite, sarcoïdose, duodénite, myosite, myocardite, rhabdomyolyse. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada ont été rapportés après autorisation (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +D'autres effets indésirables d'origine immunologique significatifs ont été observés. Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par nivolumab en monothérapie ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab dans les études cliniques à différentes doses et dans différents types de tumeurs: pancréatite, uvéite, démyélinisation, neuropathie auto-immune (incluant parésie des nerfs faciaux et abducens), syndrome de GuillainBarré, myasthénie grave, syndrome myasthénique, méningite aseptique, gastrite, sarcoïdose, duodénite, myosite, myocardite, rhabdomyolyse. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada ont été rapportés après autorisation (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• -Comme il n'existe pas de données correspondantes pour les patients qui ont été exclus des études portant sur le CBNPC, le mélanome, le CCR, le LHc, le CETC, le CRC, le CU et le CG/JOG, le nivolumab devrait être instauré avec prudence chez ces populations de patients, c'est-à-dire après évaluation minutieuse du rapport individuel entre les bénéfices et les risques.
• +Comme il n'existe pas de données correspondantes pour les patients qui ont été exclus des études portant sur le CBNPC, le mélanome, le CCR, le LHc, le CETC, le CRC, le CU et le CG/JOG, le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab devrait être instauré avec prudence chez ces populations de patients, c'est-à-dire après évaluation minutieuse du rapport individuel entre les bénéfices et les risques.
• -Les patients ayant des antécédents ou actuellement des métastases cérébrales ont été exclus de l'étude pivot pour carcinome à cellules rénales (CCR).
• +Les patients ayant des antécédents ou actuellement des métastases cérébrales ont été exclus des études cliniques sur le carcinome à cellules rénales (CCR).
• -Résumé du profil de sécurité
• +Nivolumab en monothérapie
• +Résumé du profil de sécurité
• -Dans l'ensemble de données regroupées concernant le nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg dans le cas du mélanome (n = 448), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: rash (52%), fatigue (46%), diarrhée (43%), prurit (36%), nausées (26%), pyrexie (19%), perte d'appétit (16%), hypothyroïdie (16%), colite (15%), vomissements (14%), douleurs abdominales (13%), arthralgie (13%), céphalées (11%) et dyspnée (10%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
• -Parmi les 313 patients qui ont été traités avec le nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg dans l'étude CA209067, 154 (49%) ont connu la première apparition d'effets indésirables de grade 3-4 pendant la phase initiale de traitement combiné. Parmi les 147 patients de ce groupe qui ont poursuivi le traitement en phase monothérapie, 47 (32%) ont connu au moins un effet indésirable de grade 3-4 pendant la phase monothérapie.
• -Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par nivolumab en monothérapie, et ceux traités par nivolumab en association avec l'ipilimumab, sont présentés dans le tableau 2. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000).
• -Tableau 2: Effets indésirables rapportés dans les études cliniques
• - Nivolumab en monothérapie Nivolumab en association avec l'ipilimumab
• +Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par nivolumab en monothérapie, sont présentés dans le tableau 2. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000).
• +Tableau 2: Effets indésirables avec nivolumab en monothérapie
• + Nivolumab en monothérapie
• -Fréquents Infection des voies respiratoires supérieures, Pneumonie, infection des voies respiratoires supérieures
• -Occasionnels Pneumoniea, bronchite Bronchite
• +Fréquents Infection des voies respiratoires supérieures
• +Occasionnels Pneumoniea, bronchite
• -Rares Lymphadénite histiocytaire nécrosante (lymphadénite de Kikuchi)
• +Rares Lymphadénite histiocytaire nécrosante (lymphadénite de Kikuchi)
• -Très fréquents Neutropénie (12%)a,f, Lymphocytopénie (41%)f, leucopénie (15%)f, thrombopénie (14%)f, anémie (38%)f Lymphocytopénie (41%)f, leucopénie (14%)f, neutropénie (15%)f, thrombopénie (12%)f, anémie (51%)f
• -Fréquents Éosinophilie
• -Occasionnels Éosinophilie
• +Fréquents Diminution de l'hémoglobinef, diminution du nombre de thrombocytesf
• +Occasionnels Éosinophilie, diminution du nombre de lymphocytesf, diminution du nombre de leucocytesf, diminution du nombre de neutrophilesf
• -Fréquents Réaction liée à la perfusionb,h, hypersensibilitéb Réaction anaphylactique, réaction liée à la perfusion, hypersensibilité
• -Occasionnels Sarcoïdose
• -Rares Réaction anaphylactiqueb
• -Inconnus Rejet de greffe d'organe solidei, maladie du greffon contre l'hôte (GVHD)i Rejet de greffe d'organe solidei, maladie du greffon contre l'hôte (GVHD)i
• +Fréquents Réaction liée à la perfusionb,h, hypersensibilitéb
• +Rares Réaction anaphylactiqueb
• +Inconnus Rejet de greffe d'organe solidei, maladie du greffon contre l'hôte (GVHD)i
• -Très fréquents Hyperglycémie (41%)b,f Hypothyroïdie (16%), Hyperglycémie (52%)b,f, hypoglycémie (11%)f
• -Fréquents Hypothyroïdie, hyperthyroïdie, hypoglycémief Insuffisance surrénale, hypopituitarisme, hypophysite, hyperthyroïdie, thyroïdite
• -Occasionnels Insuffisance surrénale, hypopituitarisme, hypophysite, diabète sucré, acidocétose diabétique, thyroïdite Acidocétose diabétiqueb, diabète sucréb
• +Fréquents Hypothyroïdie, hyperthyroïdie, hyperglycémief
• +Occasionnels Insuffisance surrénale, hypopituitarisme, hypophysite, diabète sucré, acidocétose diabétique, thyroïdite, hypoglycémief
• -Très fréquents hypocalcémie (19%)f, hypercalcémie (10%)f, hyperkaliémie (20%)f, hypokaliémie (11%)f, hypomagnésémie (16%)f, hyponatrémie (31%)f Diminution de l'appétit (16%), hypocalcémie (33%)f, hyperkaliémie (17%)f, hypokaliémie (20%)f, hypomagnésémie (16%)f, hyponatrémie (44%)f
• -Fréquents diminution de l'appétit, perte de poids, hypermagnésémief, hypernatrémief Déshydratation, hypercalcémief, hypermagnésémief, hypernatrémief, perte de poids
• -Occasionnels Déshydratation, acidose métabolique
• +Fréquents diminution de l'appétit, hyponatrémief, hyperkaliémief, hypokaliémief, hypercalcémief, perte de poids
• +Occasionnels Déshydratation, acidose métabolique, hypermagnésémief, hypocalcémief, hypomagnésémief, hypernatrémief
• -Très fréquents Céphalées (11%)
• -Fréquents Neuropathie périphérique, céphalées, vertiges Neuropathie périphérique, vertiges
• -Occasionnels Polyneuropathie, neuropathie auto-immune (y compris parésie des nerfs faciaux et abducens) Syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie, névrite, neuropathie péronière, neuropathie auto-immune (y compris parésie des nerfs faciaux et abducens), encéphaliteb
• -Rares Syndrome de Guillain-Barré, démyélinisation, syndrome myasthénique, encéphalitea,b
• +Fréquents Neuropathie périphérique, céphalées, vertiges
• +Occasionnels Polyneuropathie, neuropathie auto-immune (y compris parésie des nerfs faciaux et abducens)
• +Rares Syndrome de Guillain-Barré, démyélinisation, syndrome myasthénique, encéphalitea,b
• -Fréquents Uvéite, vision trouble
• -Occasionnels uvéite, vision trouble, sécheresse des yeux
• -Inconnus Syndrome de Vogt-Koyanagi-Haradai Syndrome de Vogt-Koyanagi-Haradai
• +Occasionnels uvéite, vision trouble, sécheresse des yeux
• +Inconnus Syndrome de Vogt-Koyanagi-Haradai
• -Fréquents Tachycardie
• -Occasionnels Tachycardie Arythmie (incluant arythmie ventriculaire)a, myocarditea,c, fibrillation auriculaire
• -Rares Arythmie (incluant arythmie ventriculaire)g, myocarditea,c, fibrillation auriculaire
• +Occasionnels Tachycardie
• +Rares Arythmie (incluant arythmie ventriculaire)g, myocarditea,c, fibrillation auriculaire
• -Fréquents Hypertension Hypertension
• -Occasionnels Vascularite
• +Fréquents Hypertension
• +Occasionnels Vascularite
• -Très fréquents Dyspnée (10%)
• -Fréquents Pneumoniea,b, dyspnéea, toux Pneumoniea,b, toux
• -Occasionnels Épanchement pleural Épanchement pleural
• -Rares Infiltration pulmonaire
• +Fréquents Pneumoniea,b, dyspnéea, toux
• +Occasionnels Épanchement pleural
• +Rares Infiltration pulmonaire
• -Très fréquents Diarrhées (12%), nausées (11%), élévation des lipases (22%)f, élévation de l'amylase (16%)f Colite (15%)a, diarrhées (43%), vomissements (14%), nausées (26%), douleurs abdominales (13%), élévation des lipases (41%)f, élévation de l'amylase (26%)f
• -Fréquents Colitea, stomatite, vomissements, douleurs abdominales, constipation, sécheresse buccale Stomatite, pancréatite, constipation, sécheresse buccale
• -Occasionnels pancréatite, gastrite, Perforation intestinalea, gastrite, duodénite
• -Rares Ulcère duodénal
• +Très fréquents Diarrhées (12%), nausées (11%)
• +Fréquents Colitea, stomatite, vomissements, douleurs abdominales, constipation, sécheresse buccale, élévation des lipasesf, élévation de l'amylasef
• +Occasionnels pancréatite, gastrite,
• +Rares Ulcère duodénal
• -Très fréquents Élévation des ASAT (30%)f, élévation des ALAT (23%)f, élévation de la phosphatase alcaline (28%)f, Élévation de la bilirubine totale (10%)f Élévation des ASAT (49%)f, élévation des ALAT (53%)f, élévation de la bilirubine totale (13%)f, élévation de la phosphatase alcaline (38%)f
• -Fréquents Hépatiteb
• -Occasionnels Hépatiteb
• -Rares Cholestase
• +Fréquents Élévation des ASATf, élévation de la phosphatase alcalinef, élévation des ALATf, élévation de la bilirubine totalef
• +Occasionnels Hépatiteb
• +Rares Cholestase
• -Très fréquents Rash (16%)d, prurit (13%) Rash (52%)d, prurit (36%)
• -Fréquents Vitiligo, sécheresse cutanée, érythème, alopécie Vitiligo, sécheresse cutanée, érythème, alopécie, urticaire
• -Occasionnels Érythème multiforme, psoriasis, acné rosacée, urticaire Psoriasis
• -Rares Nécrolyse épidermique toxiquea,c, syndrome de Stevens-Johnsona,c Nécrolyse épidermique toxiquea,c, syndrome de Stevens-Johnsona,c
• +Très fréquents Rash (16%)d, prurit (13%)
• +Fréquents Vitiligo, sécheresse cutanée, érythème, alopécie
• +Occasionnels Érythème multiforme, psoriasis, acné rosacée, urticaire
• +Rares Nécrolyse épidermique toxiquea,c, syndrome de Stevens-Johnsona,c
• -Très fréquents Arthralgie (11%)
• -Fréquents Douleurs de l'appareil locomoteure, arthralgie Douleurs de l'appareil locomoteure
• -Occasionnels Pseudopolyarthrite rhizomélique, arthrite Spondylarthropathie, syndrome de Sjögren, arthrite, myopathie, myosite (incluant polymyosite)a,c, rhabdomyolysea,d
• -Rares Myopathie, myosite (incluant polymyosite)a,c, rhabdomyolysea,d, syndrome de Sjögren
• +Fréquents Douleurs de l'appareil locomoteure, arthralgie
• +Occasionnels Pseudopolyarthrite rhizomélique, arthrite
• +Rares Myopathie, myosite (incluant polymyosite)a,c, rhabdomyolysea,d, syndrome de Sjögren
• -Très fréquents élévation de la créatinine (30%)f élévation de la créatinine (25%)f
• -Fréquents Insuffisance rénale (y compris lésion rénale aiguë)a,b
• -Occasionnels Néphrite tubulo-interstitielle, insuffisance rénale (incl. insuffisance rénale aiguë)a,b Néphrite tubulo-interstitielle
• +Fréquents Élévation de la créatininef
• +Occasionnels Néphrite tubulo-interstitielle, insuffisance rénale (incl. insuffisance rénale aiguë)a,b
• -Très fréquents Fatigue (28%) Fatigue (46%), pyrexie (19%),
• -Fréquents Pyrexie, Å“dèmes (incluant Å“dème périphérique) Oedèmes (incluant Å“dème périphérique), douleurs
• -Occasionnels Douleurs, douleurs thoraciques Douleurs thoraciques
• +Très fréquents Fatigue (28%)
• +Fréquents Pyrexie, Å“dèmes (incluant Å“dème périphérique)
• +Occasionnels Douleurs, douleurs thoraciques
• -f Les fréquences des termes de laboratoire représentent la proportion de patients ayant présenté une détérioration des valeurs biologiques par rapport aux valeurs à l'inclusion.
• -
• +f Les fréquences sont basées sur le nombre de patients avec un changement dans les valeurs biologiques de grade 3 à 4 par rapport à la valeur initiale, indépendamment de la causalité et en se basant sur le nombre de patients pour lesquels des changements dans les valeurs biologiques ont été rapportés.
• +Nivolumab en association avec l'ipilimumab
• +Résumé du profil de sécurité
• +Dans l'ensemble de données regroupées concernant le nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg dans le cas du mélanome (n = 448), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: rash (52%), fatigue (46%), diarrhée (43%), prurit (36%), nausées (26%), pyrexie (19%), perte d'appétit (16%), hypothyroïdie (16%), colite (15%), vomissements (14%), douleurs abdominales (13%), arthralgie (13%), céphalées (11%) et dyspnée (10%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
• +Parmi les 313 patients qui ont été traités avec le nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg dans l'étude CA209067, 154 (49%) ont connu la première apparition d'effets indésirables de grade 3-4 pendant la phase initiale de traitement combiné. Parmi les 147 patients de ce groupe qui ont poursuivi le traitement en phase monothérapie, 47 (32%) ont connu au moins un effet indésirable de grade 3-4 pendant la phase monothérapie.
• +Dans l'ensemble de données regroupées concernant le nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg dans le cas du CCR (n = 547), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: fatigue (48%), rash (34%), prurit (28%), diarrhée (27%), nausées (20%), hypothyroïdie (16%), douleurs de l'appareil locomoteur (15%), arthralgie (14%), perte d'appétit (14%), pyrexie (14%), vomissements (11%), hyperthyroïdie (11%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
• +Parmi les patients qui ont été traités avec le nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg dans l'étude CA209214, 169/547 (31%) ont connu la première apparition d'effets indésirables de grade 3-4 pendant la phase initiale de traitement combiné. Parmi les 382 patients de ce groupe qui ont poursuivi le traitement en phase monothérapie, 144 (38%) ont connu au moins un effet indésirable de grade 3-4 pendant la phase monothérapie.
• +Liste tabulée des effets indésirables
• +Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg, et ceux traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, sont présentés dans le tableau 3. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
• +Tableau 3: Effets indésirables avec nivolumab en association avec l'ipilimumab
• + Nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg* Nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg**
• +Infections et infestations
• +Fréquents Pneumonie, infection des voies respiratoires supérieures Pneumonie, infection des voies respiratoires supérieures
• +Occasionnels Bronchite Bronchite, méningite aseptique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents Éosinophilie, diminution du nombre de lymphocytesf Diminution du nombre de lymphocytesf diminution de l'hémoglobinef diminution du nombre de neutrophilesf
• +Occasionnels Diminution du nombre de leucocytesf, diminution de l'hémoglobinef, diminution du nombre de thrombocytesf diminution du nombre de neutrophilesf Éosinophilie, diminution du nombre de thrombocytesf, diminution du nombre de leucocytesf
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents Réaction anaphylactique, réaction liée à la perfusion, hypersensibilité Réaction liée à la perfusion, hypersensibilité
• +Occasionnels Sarcoïdose
• +Inconnus Rejet de greffe d'organe solidei, maladie du greffon contre l'hôte (GVHD)i Rejet de greffe d'organe solide
• +Affections endocriniennes
• +Très fréquents Hypothyroïdie (16%) Hypothyroïdie (16%), Hyperthyroïdie (11%)
• +Fréquents Insuffisance surrénale, hypopituitarisme, hypophysite, hyperthyroïdie, thyroïdite, hyperglycémief Insuffisance surrénaleb, hypophysiteb, thyroïdite, diabète sucréb, hyperglycémief, hypoglycémief
• +Occasionnels Acidocétose diabétiqueb, diabète sucréb Acidocétose diabétiqueb, hypopituitarisme
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents Diminution de l'appétit (16%) Diminution de l'appétit (14%)
• +Fréquents Déshydratation, hyponatrémief, hypokaliémief, hypocalcémief, perte de poids Déshydratation, hyponatrémief, hyperkaliémief, hypokaliémief, hypercalcémief, hypermagnésémief, perte de poids
• +Occasionnels hyperkaliémief, hypermagnésémief, hypernatrémief, hypercalcémief Acidose métabolique, hypocalcémief, hypomagnésémief
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents Céphalées (11%)
• +Fréquents Neuropathie périphérique, vertiges Céphalées (11%), neuropathie périphérique, vertiges
• +Occasionnels Syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie, névrite, neuropathie péronière, neuropathie auto-immune (y compris parésie des nerfs faciaux et abducens), encéphaliteb Polyneuropathie, neuropathie auto-immune (y compris parésie des nerfs faciaux et abducens), myasthénie graveb
• +Affections oculaires
• +Fréquents Uvéite, vision trouble Vision trouble
• +Occasionnels Uvéite
• +Inconnus Syndrome de Vogt-Koyanagi-Haradai
• +Affections cardiaques
• +Fréquents Tachycardie Tachycardie
• +Occasionnels Arythmie (incluant arythmie ventriculaire)a, myocarditea,c, fibrillation auriculaire Arythmie (incluant arythmie ventriculaire)a, fibrillation auriculaire, myocarditeb
• +Affections vasculaires
• +Fréquents Hypertension Hypertension
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents Dyspnée (10%)
• +Fréquents Pneumoniea,b, toux Pneumonie, dyspnée, épanchement pleural, toux
• +Occasionnels Épanchement pleural
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents Colite (15%)a, diarrhées (43%), vomissements (14%), nausées (26%), douleurs abdominales (13%), élévation des lipases (41%)f, élévation de l'amylase (26%)f Diarrhées (27%), vomissements (11%), nausées (20%), élévation des lipases (20%)f, élévation de l'amylase (12%)f
• +Fréquents Stomatite, pancréatite, constipation, sécheresse buccale Colite, stomatite, pancréatite, douleurs abdominales, constipation, sécheresse buccale
• +Occasionnels Perforation intestinalea, gastrite, duodénite Gastrite
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents Élévation des ALAT (15%)f, élévation des ASAT (12%)f
• +Fréquents Hépatiteb, élévation de la phosphatase alcalinef, élévation de la bilirubine totalef Hépatiteb, élévation des ALATf, élévation des ASATf, élévation de la phosphatase alcalinef, élévation de la bilirubine totalef
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents Rash (52%)d, prurit (36%) Rash (34%)d, prurit (28%)
• +Fréquents Vitiligo, sécheresse cutanée, érythème, alopécie, urticaire Sécheresse cutanée, érythème, urticaire
• +Occasionnels Psoriasis Syndrome de Stevens-Johnson, vitiligo, erythème multiforme alopécie, psoriasis
• +Rares Nécrolyse épidermique toxiquea,c, syndrome de Stevens-Johnsona,c
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents Arthralgie (11%) Douleurs de l'appareil locomoteur (15%)e, arthralgie (14%)
• +Fréquents Douleurs de l'appareil locomoteure Arthrite
• +Occasionnels Spondylarthropathie, syndrome de Sjögren, arthrite, myopathie, myosite (incluant polymyosite)a,c, rhabdomyolysea,d Pseudo-polyarthrite rhizomélique, myosite (incluant polymyosite), rhabdomyolyse
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très fréquents
• +Fréquents Insuffisance rénale (y compris lésion rénale aiguë)a,b, élévation de la créatininef Insuffisance rénale (y compris lésion rénale aiguë)b, élévation de la créatininef
• +Occasionnels Néphrite tubulo-interstitielle Néphrite tubulo-interstitielle
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents Fatigue (46%), pyrexie (19%) Fatigue (48%), pyrexie (14%)
• +Fréquents Oedèmes (incluant Å“dème périphérique), douleurs Oedèmes (incluant Å“dème périphérique), douleurs, douleurs thoraciques
• +Occasionnels Douleurs thoraciques
• +
• +* Nivolumab en association avec l'ipilimumab pour les 4 premières doses, suivi par une monothérapie au nivolumab pour le mélanome.
• +** Nivolumab en association avec l'ipilimumab pour les 4 premières doses, suivi par une monothérapie au nivolumab pour le CCR.
• +a Des cas d'issue fatale ont été rapportés dans les essais cliniques achevés ou encore en cours.
• +b Des cas impliquant la mise en danger du pronostic vital ont été rapportés dans les essais cliniques achevés ou encore en cours.
• +c Comprend les cas rapportés dans des études en dehors de l'ensemble des données regroupées. La fréquence est basée sur l'exposition dans l'ensemble du programme.
• +d «Rash» est un terme composite incluant rash macropapulaire, rash érythémateux, rash prurigineux, rash folliculaire, rash maculaire, rash morbiliforme, rash papulaire, rash pustuleux, rash papulosquameux, rash vésiculaire, rash général, rash exfoliatif, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme et exanthème médicamenteux.
• +e Douleurs de l'appareil locomoteur est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur musculo-squelettique à la poitrine, troubles musculo-squelettiques, myalgie, douleur à la nuque, douleur aux extrémités, douleur à la colonne vertébrale.
• +f Les fréquences sont basées sur le nombre de patients avec un changement dans les valeurs biologiques de grade 3 à 4 par rapport à la valeur initiale, indépendamment de la causalité et en se basant sur le nombre de patients pour lesquels des changements dans les valeurs biologiques ont été rapportés.
• +g Dans la population avec un mélanome métastatique prétraitée par CTLA4/BRAF inhibiteur, la fréquence des effets indésirables dans la classe de systèmes d'organes des affections cardiaques, indépendamment de la causalité, était plus élevée dans le groupe sous nivolumab que dans le groupe sous chimiothérapie. Les taux d'incidence pour 100 patients-années d'exposition étaient de 9,3 vs 0; des événements cardiaques graves ont été rapportés chez 4,9% des patients dans le groupe sous nivolumab vs 0 dans le groupe témoin sous chimiothérapie laissée au choix de l'investigateur. Dans la population avec un mélanome métastatique non prétraitée, la fréquence des effets cardiaques indésirables était plus basse dans le groupe sous nivolumab que dans le groupe sous dacarbazine. Tous ces effets indésirables ont été considérés par les investigateurs comme non liés au traitement par nivolumab, à l'exception des arythmies (fibrillation atriale, tachycardie et arythmie ventriculaire).
• +h Cas après la commercialisation (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»)
• +
• -Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de pneumonies, dont la pneumopathie interstitielle et d'infiltration pulmonaire, a été de 3,3% (96/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 0,9% (26/2950) et 1,6% (46/2950) des patients. Des cas de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,7% (21/2950) et <0,1% (1/2950) des patients. Des cas de grade 5 ont été rapportés chez <0,1% (2/2950) des patients.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 3,6 mois (entre 0,2 et 19,6). Le nivolumab a dû être arrêté définitivement chez 35 patients (1,2%), dont 18 avec une sévérité de grade 3, 2 avec une sévérité de grade 4 et 1 avec une sévérité de grade 5. 64 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,0 mg/kg (entre 0,5 et 17,6) pour une durée totale médiane de 3,4 semaines (entre 0,1 et 13,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 67 patients (70%) après un délai médian de 6,1 semaines (entre 0,1+ et 96,7+); + correspond à une observation censurée.
• +Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de pneumonies, dont la pneumopathie interstitielle et d'infiltration pulmonaire, a été de 3,3% (96/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 0,9% (26/2950) et 1,6% (46/2950) des patients. Des cas de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,7% (21/2950) et <0,1% (1/2950) des patients. Des cas de grade 5 ont été rapportés chez <0,1% (2/2950) des patients. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 3,6 mois (entre 0,2 et 19,6). Le nivolumab a dû être arrêté définitivement chez 35 patients (1,2%), dont 18 avec une sévérité de grade 3, 2 avec une sévérité de grade 4 et 1 avec une sévérité de grade 5. 64 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,0 mg/kg (entre 0,5 et 17,6) pour une durée totale médiane de 3,4 semaines (entre 0,1 et 13,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 67 patients (70%) après un délai médian de 6,1 semaines (entre 0,1+ et 96,7+); + correspond à une observation censurée.
• -Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de diarrhées, de colites ou de selles fréquentes a été de 12,5% (369/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 8,0% (236/2950) et 3,0% (88/2950) des patients. Des cas de grade 3 ont été rapportés chez 1,5% (45/2950) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,6 mois (entre 1 jour et 26,6 mois). Le nivolumab a dû être arrêté définitivement chez 21 patients (0,7%). 52 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,0 mg/kg (entre 0,4 et 4,7) pour une durée totale médiane de 2,4 semaines (entre 0,1 et 30,7). Les symptômes ont complètement disparu chez 319 patients (87%) après un délai médian de 2,3 semaines (entre 0,1 et 124,4+).
• +Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de diarrhées, de colites ou de selles fréquentes a été de 12,5% (369/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 8,0% (236/2950) et 3,0% (88/2950) des patients. Des cas de grade 3 ont été rapportés chez 1,5% (45/2950) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,6 mois (entre 1 jour et 26,6 mois). Le nivolumab a dû être arrêté définitivement chez 21 patients (0,7%). 52 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,0 mg/kg (entre 0,4 et 4,7) pour une durée totale médiane de 2,4 semaines (entre 0,1 et 30,7). Les symptômes ont complètement disparu chez 319 patients (87%) après un délai médian de 2,3 semaines (entre 0,1 et 124,4+).
• -Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de modifications des valeurs hépatiques a été de 6,5% (193/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 3,4% (101/2950) et 1,2% (35/2950) des patients. Des cas de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 1,6% (48/2950) et 0,3% (9/2950) des patients. Dans ces études, aucun cas de sévérité de grade 5 n'a été rapporté.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,9 mois (entre 1 jour et 27,6 mois). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez 28 patients (0,9%). 38 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,2 mg/kg (entre 0,4 et 4,7) pour une durée totale médiane de 2,7 semaines (entre 0,1 et 22,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 146 patients (76%) après un délai médian de 16,1 semaines (entre 0,1 et 82,6+).
• +Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de modifications des valeurs hépatiques a été de 6,5% (193/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 3,4% (101/2950) et 1,2% (35/2950) des patients. Des cas de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 1,6% (48/2950) et 0,3% (9/2950) des patients. Dans ces études, aucun cas de sévérité de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,9 mois (entre 1 jour et 27,6 mois). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez 28 patients (0,9%). 38 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,2 mg/kg (entre 0,4 et 4,7) pour une durée totale médiane de 2,7 semaines (entre 0,1 et 22,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 146 patients (76%) après un délai médian de 16,1 semaines (entre 0,1 et 82,6+).
• -Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de néphrite et d'insuffisance rénale a été de 2,4% (72/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 1,4% (41/2950) et 0,6% (19/2950) des patients. Des cas de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,4% (11/2950) et <0,1% (1/2950) des patients. Aucun cas de néphrite ni d'insuffisance rénale de grade 5 n'a été rapporté.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,3 mois (entre 1 jour et 18,2 mois). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez 7 patients (0,2%). 19 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (entre 0,5 et 3,6) pour une durée totale médiane de 2,9 semaines (entre 0,1 et 67,0). Les symptômes ont complètement disparu chez 42 patients (61%) après un délai médian de 12,1 semaines (entre 0,3 et 79,1+).
• +Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de néphrite et d'insuffisance rénale a été de 2,4% (72/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 1,4% (41/2950) et 0,6% (19/2950) des patients. Des cas de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,4% (11/2950) et <0,1% (1/2950) des patients. Aucun cas de néphrite ni d'insuffisance rénale de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,3 mois (entre 1 jour et 18,2 mois). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez 7 patients (0,2%). 19 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (entre 0,5 et 3,6) pour une durée totale médiane de 2,9 semaines (entre 0,1 et 67,0). Les symptômes ont complètement disparu chez 42 patients (61%) après un délai médian de 12,1 semaines (entre 0,3 et 79,1+).
• -Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de dysfonctionnement de la fonction thyroïdienne, incluant l'hyperthyroïdie et l'hypothyroïdie, a été de 9,0% (265/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 4,0% (117/2950) et 4,9% (145/2950) des patients. Des troubles fonctionnels de la thyroïde de grade 3 ont été rapportés chez ≤0,1% (3/2950) des patients. Hypophysite (1 cas de grade 1, 2 cas de grade 2, 5 cas de grade 3 et 1 cas de grade 4), hypopituitarisme (4 de grade 2 et 2 de grade 3), insuffisance surrénale incluant l'insuffisance corticosurrénale secondaire (1 cas de grade 1, 9 cas de grade 2 et 5 cas de grade 3), diabète sucré (6 cas, incluant diabète sucré de type 1) et acidocétose diabétique (3 cas de grade 3 et 1 cas de grade 4) ont également été rapportés. Chez 12 patients, il y a eu une détérioration par rapport aux valeurs initiales jusqu'à une hyperglycémie de grade 3 ou 4. Aucune endocrinopathies de grade 5 n'a été rapporté.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces endocrinopathies était de 2,8 mois (entre 0,3 et 29,1). Chez 3 patients (0,1%) le nivolumab a dû être définitivement arrêté. 19 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (entre 0,4 et 2,2) pendant 2,7 semaines (entre 0,1 et 51,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 123 patients (42%) en 0,4-144,1 semaines+.
• +Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de dysfonctionnement de la fonction thyroïdienne, incluant l'hyperthyroïdie et l'hypothyroïdie, a été de 9,0% (265/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 4,0% (117/2950) et 4,9% (145/2950) des patients. Des troubles fonctionnels de la thyroïde de grade 3 ont été rapportés chez ≤0,1% (3/2950) des patients. Hypophysite (1 cas de grade 1, 2 cas de grade 2, 5 cas de grade 3 et 1 cas de grade 4), hypopituitarisme (4 de grade 2 et 2 de grade 3), insuffisance surrénale incluant l'insuffisance corticosurrénale secondaire (1 cas de grade 1, 9 cas de grade 2 et 5 cas de grade 3), diabète sucré (6 cas, incluant diabète sucré de type 1) et acidocétose diabétique (3 cas de grade 3 et 1 cas de grade 4) ont également été rapportés. Chez 12 patients, il y a eu une détérioration par rapport aux valeurs initiales jusqu'à une hyperglycémie de grade 3 ou 4. Aucune endocrinopathies de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces endocrinopathies était de 2,8 mois (entre 0,3 et 29,1). Chez 3 patients (0,1%) le nivolumab a dû être définitivement arrêté. 19 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (entre 0,4 et 2,2) pendant 2,7 semaines (entre 0,1 et 51,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 123 patients (42%) en 0,4-144,1 semaines+.
• -Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de rash a été de 25,1% (741/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 chez 19,2% (567/2950) des patients. Des cas de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 4,7% (140/2950) et 1,2% (34/2950) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,4 mois (entre 1 jour et 27,9 mois). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez 11 patients (0,4%). 29 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,9 mg/kg (entre 0,4 et 363,6) pour une durée totale médiane de 2,0 semaines (entre 0,1 et 122,6). Les symptômes ont complètement disparu chez 465 patients (64%) après un délai médian de 17,0 semaines (entre 0,1 et 150,0+).
• +Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de rash a été de 25,1% (741/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 chez 19,2% (567/2950) des patients. Des cas de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 4,7% (140/2950) et 1,2% (34/2950) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,4 mois (entre 1 jour et 27,9 mois). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez 11 patients (0,4%). 29 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,9 mg/kg (entre 0,4 et 363,6) pour une durée totale médiane de 2,0 semaines (entre 0,1 et 122,6). Les symptômes ont complètement disparu chez 465 patients (64%) après un délai médian de 17,0 semaines (entre 0,1 et 150,0+).
• -Chez les patients traités par nivolumab en association avec l'ipilimumab, l'incidence de pneumonies, dont la pneumopathie interstitielle, a été de 7,8% (35/448). Des cas de grade 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 4,7% (21/448), 1,1% (5/448) et 0,2% (1/448) des patients. 1 pneumonie de grade 3 s'est aggravée pendant 11 jours et s'est soldée par un décès.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,6 mois (entre 0,7 et 12,6). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 9 patients (2,0%). 22 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,2 mg/kg (entre 0,4 et 5,0) sur une durée totale médiane de 4,2 semaines (entre 0,7 et 106,6). Les symptômes ont complètement disparu chez 33 patients (94%) après un délai médian de 6,1 semaines (entre 0,3 et 35,1).
• +Chez les patients atteints de mélanome traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg, l'incidence de pneumonies, dont la pneumopathie interstitielle, a été de 7,8% (35/448). Des cas de grade 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 4,7% (21/448), 1,1% (5/448) et 0,2% (1/448) des patients. 1 pneumonie de grade 3 s'est aggravée pendant 11 jours et s'est soldée par un décès. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,6 mois (entre 0,7 et 12,6). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 9 patients (2,0%). 22 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,2 mg/kg (entre 0,4 et 5,0) sur une durée totale médiane de 4,2 semaines (entre 0,7 et 106,6). Les symptômes ont complètement disparu chez 33 patients (94%) après un délai médian de 6,1 semaines (entre 0,3 et 35,1).
• +Chez les patients atteints du CCR traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence de pneumonies, dont la pneumopathie interstitielle, a été de 6,2% (35/547). Des cas de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 3,1% (17/547) et 1,1% (6/547) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,6 mois (entre 0,25 et 20,6). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 12 patients (2,2%). 20 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,0 mg/kg (entre 0,5 et 23,9) sur une durée totale médiane de 2,4 semaines (entre 0,6 et 14,0). Les symptômes ont complètement disparu chez 31 patients (91,2%) après un délai médian de 6,1 semaines (entre 0,7 et 85,9+).
• +
• -Chez les patients traités par nivolumab en association avec l'ipilimumab, l'incidence de diarrhées et de colites a été de 46,7% (209/448). Des cas de grade 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 13,6% (61/448), 15,8% (71/448) et 0,4% (2/448) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,2 mois (entre 1 jour et 22,6 mois). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 73 patients (16,3%). 96 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,1 mg/kg (entre 0,3 et 12,5) sur une durée totale médiane de 4,4 semaines (entre 0,1 et 130,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 186 patients (89%) après un délai médian de 3,0 semaines (entre 0,1 et 159,4+).
• +Chez les patients atteints de mélanome traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg, l'incidence de diarrhées et de colites a été de 46,7% (209/448). Des cas de grade 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 13,6% (61/448), 15,8% (71/448) et 0,4% (2/448) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,2 mois (entre 1 jour et 22,6 mois). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 73 patients (16,3%). 96 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,1 mg/kg (entre 0,3 et 12,5) sur une durée totale médiane de 4,4 semaines (entre 0,1 et 130,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 186 patients (89%) après un délai médian de 3,0 semaines (entre 0,1 et 159,4+).
• +Chez les patients atteints du CCR traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence de diarrhées et de colites a été de 28,2% (154/547). Des cas de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 10,4% (57/547) et 4,9% (27/547) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,2 mois (entre 0,0 et 24,7). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 22 patients (4,0%). 40 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,9 mg/kg (entre 0,3 et 10,1) sur une durée totale médiane de 3,1 semaines (entre 0,1 et 99,6). Les symptômes ont complètement disparu chez 140 patients (91,5%) après un délai médian de 2,4 semaines (entre 0,1 et 103,1+).
• +
• -Chez les patients traités par nivolumab en association avec l'ipilimumab, l'incidence de modifications des valeurs hépatiques a été de 29,5% (132/448). Des cas de grade 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 6,7% (30/448), 15,4% (69/448) et 1,8% (8/448) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,5 mois (entre 1 jour et 30,1 mois). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 41 patients (9,2%). 60 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,2 mg/kg (entre 0,4 et 5,2) sur une durée totale médiane de 3,8 semaines (entre 0,1 et 138,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 124 patients (94%) après un délai médian de 5,1 semaines (entre 0,1 et 106,9).
• +Chez les patients atteints de mélanome traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg, l'incidence de modifications des valeurs hépatiques a été de 29,5% (132/448). Des cas de grade 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 6,7% (30/448), 15,4% (69/448) et 1,8% (8/448) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,5 mois (entre 1 jour et 30,1 mois). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 41 patients (9,2%). 60 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,2 mg/kg (entre 0,4 et 5,2) sur une durée totale médiane de 3,8 semaines (entre 0,1 et 138,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 124 patients (94%) après un délai médian de 5,1 semaines (entre 0,1 et 106,9).
• +Chez les patients atteints du CCR traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence de modifications des valeurs hépatiques a été de 18,5% (101/547). Des cas de grade 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 4,8% (26/547), 6,6% (36/547) et 1,6% (9/547) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,0 mois (entre 0,4 et 26,8). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 24 patients (4,4%). 35 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,0 mg/kg (entre 0,4 et 2,5) sur une durée totale médiane de 4,0 semaines (entre 0,1 et 9,7). Les symptômes ont complètement disparu chez 86 patients (85,1%) après un délai médian de 6,1 semaines (entre 0,1+ et 82,9+).
• +
• -Chez les patients traités par nivolumab en association avec l'ipilimumab, l'incidence de néphrite et d'insuffisance rénale a été de 5,1% (23/448). Des cas de grade 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 1,6% (7/448), 0,9% (4/448) et 0,7% (3/448) des patients. Aucun cas de néphrite ni d'insuffisance rénale de grade 5 n'a été rapporté.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,6 mois (entre 0,5 et 21,8). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab dû être arrêté définitivement chez 5 patients (1,1%). 4 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 2,1 mg/kg (entre 1,2 et 6,6) sur une durée totale médiane de 2,5 semaines (entre 0,1 et 6,9). Les symptômes ont complètement disparu chez 21 patients (91%) après un délai médian de 2,1 semaines (entre 0,1 et 125,1+).
• +Chez les patients atteints de mélanome traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg, l'incidence de néphrite et d'insuffisance rénale a été de 5,1% (23/448). Des cas de grade 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 1,6% (7/448), 0,9% (4/448) et 0,7% (3/448) des patients. Aucun cas de néphrite ni d'insuffisance rénale de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,6 mois (entre 0,5 et 21,8). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab dû être arrêté définitivement chez 5 patients (1,1%). 4 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 2,1 mg/kg (entre 1,2 et 6,6) sur une durée totale médiane de 2,5 semaines (entre 0,1 et 6,9). Les symptômes ont complètement disparu chez 21 patients (91%) après un délai médian de 2,1 semaines (entre 0,1 et 125,1+).
• +Chez les patients atteints du CCR traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence de néphrite et d'insuffisance rénale a été de 8,8% (48/547). Des cas de grade 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 4,4% (24/547), 0,7% (4/547) et 0,5% (3/547) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,1 mois (entre 0,0 et 16,1). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab dû être arrêté définitivement chez 7 patients (1,3%). 13 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,7 mg/kg (entre 0,3 et 1,9) sur une durée totale médiane de 2,1 semaines (entre 0,6 et 25,7). Les symptômes ont complètement disparu chez 37 patients (77,1%) après un délai médian de 13,2 semaines (entre 0,1+ et 106,0+).
• +
• -Chez les patients traités par nivolumab en association avec l'ipilimumab, l'incidence de troubles thyroïdiens a été de 25,2% (113/448). Des cas de troubles thyroïdiens de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 14,5% (65/448) et 1,3% (6/448) des patients. Des cas d'hypophysite de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 5,8% (26/448) et 2,0% (9/448) des patients. Des cas d'hypopituitarisme de grade 2 et de grade 3 ont été rapportés chez 0,4% (2/448) et 0,7% (3/448) des patients. Des cas d'insuffisance surrénale de grade 2, de grade 3 et de grade 4 sont survenus chez 1,6% (7/448), 1,3% (6/448) et 0,2% (1/448) des patients, respectivement. Des cas de diabète sucré et d'acidocétose diabétique de grade 4 ont été rapportés chez 0,7% (3/448) et chez 0,2% (1/448) des patients, respectivement. Chez 4 patients, il y a eu une détérioration par rapport aux valeurs initiales jusqu'à une hyperglycémie de grade 3 ou 4. Aucune endocrinopathie de grade 5 n'a été rapportée.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces endocrinopathies était de 1,9 mois (entre 1 jour et 28,1). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté chez 12 patients (2,7%). 38 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale de 1,0 mg/kg (entre 0,4 et 9,3) sur une durée totale médiane de 2,8 semaines (entre 0,1 et 12,7). Les symptômes ont complètement disparu chez 64 patients (45%) en 0,4-155,4+ semaines.
• +Chez les patients atteints de mélanome traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg, l'incidence de troubles thyroïdiens a été de 25,2% (113/448). Des cas de troubles thyroïdiens de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 14,5% (65/448) et 1,3% (6/448) des patients. Des cas d'hypophysite de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 5,8% (26/448) et 2,0% (9/448) des patients. Des cas d'hypopituitarisme de grade 2 et de grade 3 ont été rapportés chez 0,4% (2/448) et 0,7% (3/448) des patients. Des cas d'insuffisance surrénale de grade 2, de grade 3 et de grade 4 sont survenus chez 1,6% (7/448), 1,3% (6/448) et 0,2% (1/448) des patients, respectivement. Des cas de diabète sucré et d'acidocétose diabétique de grade 4 ont été rapportés chez 0,7% (3/448) et chez 0,2% (1/448) des patients, respectivement. Chez 4 patients, il y a eu une détérioration par rapport aux valeurs initiales jusqu'à une hyperglycémie de grade 3 ou 4. Aucune endocrinopathie de grade 5 n'a été rapportée. Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces endocrinopathies était de 1,9 mois (entre 1 jour et 28,1). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté chez 12 patients (2,7%). 38 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale de 1,0 mg/kg (entre 0,4 et 9,3) sur une durée totale médiane de 2,8 semaines (entre 0,1 et 12,7). Les symptômes ont complètement disparu chez 64 patients (45%) en 0,4-155,4+ semaines.
• +Chez les patients atteints du CCR traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence de troubles thyroïdiens a été de 27,2% (149/547). Des cas de troubles thyroïdiens de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 15,7% (86/547) et 1,3% (7/547) des patients. Une hypophysite est survenue chez 4,0% des patients. Des cas de grade 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 0,5% (3/547), 2,4% (13/547) et 0,4% (2/547) des patients. Des cas d'hypopituitarisme de grade 2 ont été rapportés chez 0,4% (2/547) des patients. Des cas d'insuffisance surrénale, y compris l'insuffisance corticosurrénale secondaire, de grade 2, 3 et 4 sont survenus chez 2,9% (16/547), 2,2% (12/547) et 0,4% (2/547) des patients, respectivement. Des cas de diabète sucré (3 de grade 2, 2 de grade 3 et 3 de grade 4), y compris le diabète sucré de type 1, et d'acidocétose diabétique (1 de grade 4) ont été rapportés. Aucune endocrinopathie de grade 5 n'a été rapportée. Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces endocrinopathies était de 1,9 mois (entre 0,0 et 22,3). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté chez 16 patients (2,9%). 45 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale de 1,0 mg/kg (entre 0,4 et 4,3) sur une durée totale médiane de 2,1 semaines (entre 0,1 et 24,3). Les symptômes ont complètement disparu chez 76 patients (42,7%) en 0,4-130,3+ semaines.
• +
• -Chez les patients traités par nivolumab en association avec l'ipilimumab, l'incidence de rash a été de 65% (291/448). Des cas de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 20,3% (91/448) et 7,6% (34/448) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 0,5 mois (entre: 1 jour et 19,4 mois). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 4 patients (0,9%). 21 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,9 mg/kg (plage: 0,3 à 1,8) sur une durée totale médiane de 1,6 semaine (entre: 0,3 et 17,0). Les symptômes ont complètement disparu chez 191 patients (66%) après un délai médian de 11,4 semaines (entre: 0,1 et 150,1+).
• +Chez les patients atteints de mélanome traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg, l'incidence de rash a été de 65% (291/448). Des cas de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 20,3% (91/448) et 7,6% (34/448) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 0,5 mois (entre: 1 jour et 19,4 mois). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 4 patients (0,9%). 21 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,9 mg/kg (plage: 0,3 à 1,8) sur une durée totale médiane de 1,6 semaine (entre: 0,3 et 17,0). Les symptômes ont complètement disparu chez 191 patients (66%) après un délai médian de 11,4 semaines (entre: 0,1 et 150,1+).
• +Chez les patients atteints du CCR traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence de rash a été de 48,8% (267/547). Des cas de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 13,7% (75/547) et 3,7% (20/547) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 0,9 mois (entre: 0,0 et 17,9). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 8 patients (1,5%). 19 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (plage: 0,3 à 2,0) sur une durée totale médiane de 2,3 semaine (entre: 0,1 et 100,3). Les symptômes ont complètement disparu chez 192 patients (72,2%) après un délai médian de 11,6 semaines (entre: 0,1 et 126,7+).
• +
• -Chez les patients traités par nivolumab en association avec l'ipilimumab, l'incidence d'hypersensibilité/de réactions à la perfusion a été de 3,8% (17/448); il s'agissait dans tous les cas de grade 1 ou 2. Des cas de grade 2 ont été rapportés chez 2,2% (10/448) des patients. Aucun cas de grade 3-5 n'a été rapporté.
• +Chez les patients atteints de mélanome traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg, l'incidence d'hypersensibilité/de réactions à la perfusion a été de 3,8% (17/448); il s'agissait dans tous les cas de grade 1 ou 2. Des cas de grade 2 ont été rapportés chez 2,2% (10/448) des patients. Aucun cas de grade 3-5 n'a été rapporté.
• +Chez les patients atteints du CCR traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence d'hypersensibilité/de réactions à la perfusion a été de 4,0% (22/547); il s'agissait dans tous les cas de grade 1 ou 2. Des cas de grade 2 ont été rapportés chez 2,4% (13/547) des patients. Aucun cas de grade 3-5 n'a été rapporté.
• +
• -L'inhibition (de la régulation des cellules T) obtenue par l'association de nivolumab (anti-PD-1) et d'ipilimumab (anti-CTLA-4) renforce la fonction des cellules T qui est plus important que celui de chaque anticorps isolément. Ceci conduit à une réponse antitumorale améliorée en cas de mélanome métastatique. Dans des modèles syngéniques chez la souris, la double inhibition de PD-1 et de CTLA-4 a conduit à une activité antitumorale synergique.
• +L'inhibition (de la régulation des cellules T) obtenue par l'association de nivolumab (anti-PD-1) et d'ipilimumab (anti-CTLA-4) renforce la fonction des cellules T qui est plus important que celui de chaque anticorps isolément. Ceci conduit à une réponse antitumorale améliorée. Dans des modèles syngéniques chez la souris, la double inhibition de PD-1 et de CTLA-4 a conduit à une activité antitumorale synergique.
• -Des réponses atypiques (à savoir une augmentation transitoire initiale de la taille de la tumeur ou de petites nouvelles lésions au cours des premiers mois, suivi d'une réduction de la tumeur) ont été observées chez un petit nombre de patients qui ont reçu le nivolumab en monothérapie dans les études cliniques portant sur le CETC, le CBNPC, le mélanome et le CCR. Il est recommandé de poursuivre le traitement par OPDIVO chez les patients cliniquement stables, qui présentent des signes initiaux de progression de la maladie, et ce jusqu'à confirmation de la progression de la maladie.
• +Des réponses atypiques (à savoir une augmentation transitoire initiale de la taille de la tumeur ou de petites nouvelles lésions au cours des premiers mois, suivi d'une réduction de la tumeur) ont été observées chez un petit nombre de patients qui ont reçu le nivolumab en monothérapie dans les études cliniques portant sur le CETC, le CBNPC, le mélanome et le CCR. Il est recommandé de poursuivre le traitement par OPDIVO ou OPDIVO en association avec l'ipilimumab chez les patients cliniquement stables, qui présentent des signes initiaux de progression de la maladie, et ce jusqu'à confirmation de la progression de la maladie.
• -Parmi les 394 patients qui ont été traités par nivolumab en association avec ipilimumab et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-nivolumab, le résultat d'un test d'électrochimioluminescence (ECL) a été positif chez 149 d'entre eux (37,8%) pour l'anticorps antinivolumab apparu pendant le traitement. Des anticorps neutralisants ont été mis en évidence chez 18 patients (4,6%). Parmi les 391 patients qui ont été traités par nivolumab en association avec ipilimumab et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-ipilimumab, le résultat d'un test d'électrochimioluminescence (ECL) a été positif chez 33 patients (8,4%) pour l'anticorps anti-ipilimumab apparu pendant le traitement. Des anticorps neutralisants ont été mis en évidence chez un patient (0,3%).
• +Chez les patients traités par nivolumab en association avec ipilimumab et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-nivolumab, l'incidence d'anticorps anti-nivolumab était de 26% lorsque 1 mg/kg ipilimumab était administré toutes les 3 semaines. L'incidence des anticorps neutralisants contre le nivolumab était de 0,5% lorsque 1 mg/kg d'ipilimumab était administré toutes les 3 semaines et de 4,6% lorsque 3 mg/kg d'ipilimumab était administré toutes les 3 semaines. Chez les patients chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-ipilimumab, l'incidence d'anticorps anti-ipilimumab 6,3%-8,4% et des anticorps neutralisants contre le ipilimumab était de 0-0,3%.
• -La sécurité et l'efficacité du nivolumab à la dose de 3 mg/kg dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde (CBNPC non épidermoïde) avancé ou métastatique ont été étudiées dans un essai randomisé ouvert de phase 3 (CA209057). L'étude incluait des patients (18 ans ou plus) présentant une progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie antérieure associée à base de platine, y compris en traitement d'entretien. Un traitement supplémentaire par TKI était autorisé chez les patients avec mutation connue de l'EGFR ou translocation ALK. Les patients ont été inclus quel que soit leur statut PD-L1. Les patients présentant une maladie auto-immune active, une hépatite B ou C aiguë ou chronique, une infection connue par le VIH ou le SIDA, une pneumopathie interstitielle symptomatique ou des métastases cérébrales non traitées ont été exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées ont été inclus si leur état neurologique s'était normalisé (retour aux valeurs initiales) au moins 2 semaines avant l'inclusion et si la corticothérapie avait été arrêtée ou s'ils recevaient une dose quotidienne stable ou en cours de diminution <10 mg de prednisone ou équivalent.
• +La sécurité et l'efficacité du nivolumab à la dose de 3 mg/kg dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde (CBNPC non épidermoïde) avancé ou métastatique ont été étudiées dans un essai randomisé ouvert de phase 3 (CA209057). L'étude incluait des patients (18 ans ou plus) présentant une progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie antérieure associée à base de platine, y compris en traitement d'entretien. Un traitement supplémentaire par TKI était autorisé chez les patients avec mutation connue de l'EGFR ou translocation ALK. Les patients ont été inclus quel que soit leur statut PD-L1. Les patients présentant une maladie autoimmune active, une hépatite B ou C aiguë ou chronique, une infection connue par le VIH ou le SIDA, une pneumopathie interstitielle symptomatique ou des métastases cérébrales non traitées ont été exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées ont été inclus si leur état neurologique s'était normalisé (retour aux valeurs initiales) au moins 2 semaines avant l'inclusion et si la corticothérapie avait été arrêtée ou s'ils recevaient une dose quotidienne stable ou en cours de diminution <10 mg de prednisone ou équivalent.
• -Une étude randomisée de phase 3 (CA209067) a été menée en double aveugle pour évaluer la tolérance et l'efficacité du traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) par l'association nivolumab et ipilimumab et par nivolumab en monothérapie. L'étude incluait des patients adultes (âgés de 18 ans ou plus) souffrant d'un mélanome de stade III ou IV avéré, non résécable, indépendamment de l'expression de PD-L1. Les patients devaient présenter un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Des patients qui n'avaient reçu aucun traitement anticancéreux systémique antérieur contre leur mélanome non résécable ou métastatique ont été inclus dans l'étude. Un traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur était permis dans la mesure où il était terminé depuis au moins 6 semaines au moment de la randomisation. Les patients souffrant d'une maladie autoimmune active, d'un mélanome oculaire ou uvéal, de métastases cérébrales actives, de métastases leptoméningées, d'une forme aiguë ou chronique de l'hépatite B ou C ou d'une infection connue au VIH ou du SIDA étaient exclus de l'étude.
• +Une étude randomisée de phase 3 (CA209067) a été menée en double aveugle pour évaluer la tolérance et l'efficacité du traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) par l'association nivolumab 1 mg/kg et ipilimumab 3 mg/kg ou par nivolumab 3 mg/kg en monothérapie vs. ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie. L'étude incluait des patients adultes (âgés de 18 ans ou plus) souffrant d'un mélanome de stade III ou IV avéré, non résécable, indépendamment de l'expression de PD-L1. Les patients devaient présenter un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Des patients qui n'avaient reçu aucun traitement anticancéreux systémique antérieur contre leur mélanome non résécable ou métastatique ont été inclus dans l'étude. Un traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur était permis dans la mesure où il était terminé depuis au moins 6 semaines au moment de la randomisation. Les patients souffrant d'une maladie autoimmune active, d'un mélanome oculaire ou uvéal, de métastases cérébrales actives, de métastases leptoméningées, d'une forme aiguë ou chronique de l'hépatite B ou C ou d'une infection connue au VIH ou du SIDA étaient exclus de l'étude.
• -Au suivi minimal de 9 mois, le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et le traitement par nivolumab en monothérapie ont démontré une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (PFS) par rapport à l'ipilimumab. Le hazard ratio (HR) était de 0,42 (IC à 99,5%: 0,31; 0,57; p <0,0001) et 0,57 (IC à 99,5%: 0,43; 0,76; p <0,0001) respectivement. La PFS médiane était de 11,5 mois (IC à 95%: 8,9; 16,7) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab, 6,9 mois (IC à 95%: 4,3; 9,5) pour le nivolumab en monothérapie et 2,9 mois (IC à 95%: 2,8; 3,4) pour l'ipilimumab. Les taux de PFS à 6 mois étaient respectivement de 62% (IC à 95%: 56; 67), 52% (IC à 95%: 46; 57) et 29% (IC à 95%: 24; 34). Les taux de PFS à 9 mois étaient respectivement de 56% (IC à 95%: 50; 61), 45% (IC à 95%: 40; 51) et 21% (IC à 95%: 17; 26). Au suivi minimal de 28 mois, le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et le traitement par nivolumab en monothérapie ont démontré une amélioration statistiquement significative de la survie globale par rapport à l'ipilimumab. Le HR était 0,55 (IC à 98%: 0,42; 0,72; p<0,0001) et 0,63 (IC à 98%: 0,48; 0,81; p<0,0001), respectivement. La survie globale médiane n'a pas été atteinte pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et pour le nivolumab en monothérapie (IC à 95%: 29,1; NE). La survie globale médiane avec l'ipilimumab était de 20,0 mois (IC à 95%: 17,1; 24,6). Les taux de survie globale à 12 mois étaient respectivement de 73% (IC à 95%: 68; 78), 74% (IC à 95%: 69; 79) et 67% (IC à 95%: 61; 72). Les taux de survie globale à 24 mois étaient respectivement de 64% (IC à 95%: 59; 69), 59% (IC à 95%: 53; 64) et 45% (IC à 95%: 39; 50). Le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et le traitement par nivolumab en monothérapie ont par ailleurs démontré une amélioration de l'ORR évalué par le médecin investigateur par rapport à l'ipilimumab. Le rapport des cotes (odds ratio) était de 6,5 (IC à 95%: 3,8; 11,1) et 3,5 (IC à 95%: 2,1; 6,0). L'ORR était de 59% (185/314; IC à 95%: 53,3; 64,4) pour le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab, 45% (141/316; IC à 95%: 39,1; 50,3) pour le nivolumab en monothérapie et 19% (60/315; IC à 95%: 14,9; 23,8) pour l'ipilimumab. On observait une réponse complète chez 54 patients (17%), 47 patients (15%) et 14 patients (4%) respectivement.
• +Au suivi minimal de 9 mois, le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et le traitement par nivolumab en monothérapie ont démontré une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (PFS) par rapport à l'ipilimumab. Le hazard ratio (HR) était de 0,42 (IC à 99,5%: 0,31; 0,57; p <0,0001) et 0,57 (IC à 99,5%: 0,43; 0,76; p <0,0001) respectivement. La PFS médiane était de 11,5 mois (IC à 95%: 8,9; 16,7) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab, 6,9 mois (IC à 95%: 4,3; 9,5) pour le nivolumab en monothérapie et 2,9 mois (IC à 95%: 2,8; 3,4) pour l'ipilimumab. Les taux de PFS à 6 mois étaient respectivement de 62% (IC à 95%: 56; 67), 52% (IC à 95%: 46; 57) et 29% (IC à 95%: 24; 34). Les taux de PFS à 9 mois étaient respectivement de 56% (IC à 95%: 50; 61), 45% (IC à 95%: 40; 51) et 21% (IC à 95%: 17; 26). Au suivi minimal de 28 mois, le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et le traitement par nivolumab en monothérapie ont démontré une amélioration statistiquement significative de la survie globale par rapport à l'ipilimumab. Le HR était 0,55 (IC à 98%: 0,42; 0,72; p<0,0001) et 0,63 (IC à 98%: 0,48; 0,81; p<0,0001), respectivement. La survie globale médiane n'a pas été atteinte pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et pour le nivolumab en monothérapie (IC à 95%: 29,1; NE). La survie globale médiane avec l'ipilimumab était de 20,0 mois (IC à 95%: 17,1; 24,6). Les taux de survie globale à 12 mois étaient respectivement de 73% (IC à 95%: 68; 78), 74% (IC à 95%: 69; 79) et 67% (IC à 95%: 61; 72). Les taux de survie globale à 24 mois étaient respectivement de 64% (IC à 95%: 59; 69), 59% (IC à 95%: 53; 64) et 45% (IC à 95%: 39; 50). Le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et le traitement par nivolumab en monothérapie ont par ailleurs démontré une amélioration de l'ORR évalué par le médecin investigateur par rapport à l'ipilimumab. Le rapport des cotes (odds ratio) était de 6,5 (IC à 95%: 3,8; 11,1) et 3,5 (IC à 95%: 2,1; 6,0). L'ORR était de 59% (185/314; IC à 95%: 53,3; 64,4) pour le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab, 45% (141/316; IC à 95%: 39,1; 50,3) pour le nivolumab en monothérapie et 19% (60/315; IC à 95%: 14,9; 23,8) pour l'ipilimumab. On observait une réponse complète chez 54patients (17%), 47 patients (15%) et 14 patients (4%) respectivement.
• +Étude randomisée de phase 3 comparant le traitement par nivolumab vs. évérolimus (CA209025)
• +Étude randomisée de phase 3 comparant le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab vs. sunitinib (CA209214)
• +La sécurité et l'efficacité de 3 mg/kg de nivolumab en association avec 1 mg/kg d'ipilimumab pour le traitement du carcinome à cellules rénales avancé ont fait l'objet d'une étude randomisée en ouvert de phase 3 (CA209214). Celle-ci a inclus des patients adultes (18 ans ou plus) atteints d'un carcinome à cellules rénales non traité, avancé ou métastatique, un statut de performance de Karnofsky (KPS) ≥70% et du tissu tumoral à disposition pour le test PD-L1. La population d'efficacité primaire comprend des patients au profil de risque intermédiaire/défavorable, présentant 1 facteur de risque prédictif ou plus sur 6 selon les critères de l'International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (moins d'un an écoulé entre le moment du diagnostic initial du carcinome à cellules rénales et la randomisation; KPS <80%; hémoglobine inférieure au taux normal; calcium sérique corrigé supérieur à 10 mg/dL; thrombocytes supérieurs au taux normal; nombre total de neutrophiles supérieur au taux normal). Les patients étaient inclus dans l'étude indépendamment de leur statut PD-L1. Les patients ayant eu ou présentant actuellement des métastases cérébrales, une pathologie autoimmune active ou un tableau clinique nécessitant une immunosuppression systémique étaient exclus de l'étude. Les patients ont été stratifiés selon le nombre de points prédictifs (risque favorable vs. intermédiaire vs. défavorable selon les critères IMDC) et par région (US vs. Canada/Europe vs. reste du monde).
• +Les patients ont été randomisés pour recevoir soit le nivolumab en association avec l'ipilimumab, suivi de nivolumab en monothérapie, soit le sunitinib. Dans le bras nivolumab/ipilimumab, ils recevaient, pendant la phase en association, 3 mg/kg de nivolumab pendant 60 min et 1 mg/kg d'ipilimumab pendant 30 min toutes les 3 semaines pour 4 doses, par voie intraveineuse; pendant la phase en monothérapie subséquente, ils recevaient 3 mg/kg de nivolumab toutes les 2 semaines par voie intraveineuse. Dans le bras sunitinib, ils recevaient chaque jour 50 mg de sunitinib pendant 4 semaines par voie orale, suivis de 2 semaines de pause par cycle. Le traitement a été poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était présent ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré. Les évaluations tumorales ont été faites pour la première fois 12 semaines après la randomisation et toutes les 6 semaines la première année, toutes les 12 semaines par la suite, jusqu'à ce qu'il y ait une progression ou un arrêt du traitement, en fonction de ce qui se produisait plus tard. La poursuite du traitement après une progression évaluée par l'investigateur selon les critères Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1 était autorisée lorsqu'une utilité clinique était manifeste et lorsque, selon l'avis de l'investigateur, la préparation à l'essai était bien tolérée. Les critères d'évaluation primaires étaient la survie globale (OS), le taux de réponse objective (ORR) et la survie sans progression (PFS), avec un alpha attribué de 0,04, 0,001 et 0,009, respectivement, chez les patients au profil de risque intermédiaire/défavorable. L'ORR et la PFS ont été déterminés par une commission d'examen radiologique indépendante (Independent Radiological Review Committee; IRRC).
• +Au total, 847 patients atteints d'un carcinome à cellules rénales au profil de risque intermédiaire/défavorable ont reçu soit le nivolumab en association avec l'ipilimumab (n = 425), soit le sunitinib (n = 422). Les caractéristiques initiales générales étaient équilibrées dans les deux groupes. L'âge médian était de 61 ans (entre: 21–85), 38% ayant ≥65 ans et 8% ayant ≥75 ans. La majorité était des hommes (73%) et d'origine européenne (87%); 31% et 69% des patients avaient un KPS de 70 à 80% et 90 à 100% respectivement. La période médiane écoulée entre le premier diagnostic et la randomisation, pour le groupe nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg comme pour le groupe sunitinib, était de 0,4 ans. La durée médiane du traitement était de 7,9 mois (entre: 1 jour–21,4+ mois) pour les patients recevant nivolumab + ipilimumab et de 7,8 mois (entre: 1 jour–20,2+ mois) chez ceux recevant le sunitinib. 29% des patients ont pu poursuivre le traitement par nivolumab + ipilimumab après une progression de la maladie.
• +Avec un suivi minimal de 17,5 mois, l'étude a montré chez les patients au profil de risque intermédiaire/défavorable (n = 847) randomisés pour recevoir nivolumab + ipilimumab une OS et un ORR supérieurs et une amélioration du PFS par rapport au sunitinib. Le Hazard Ratio (HR) pour l'OS était de 0,63 (IC à 99,8%: 0,44; 0,89; valeur p stratifiée du test log-rank bilatéral <0,0001) au moment de l'analyse intérimaire planifiée pour l'OS. L'OS médiane n'a pas été atteinte dans le groupe nivolumab + ipilimumab (IC à 95%: 28,2; NA) et était de 25,9 mois (IC à 95%: 22,1; NA) dans le groupe sunitinib. Le taux d'OS (IC à 95%) après 6 et 12 mois était de 89,5% (86,1; 92,1) et 80,1% (75,9; 83,6), respectivement, pour nivolumab + ipilimumab; et de 86,2% (82,4; 89,1) et 72,1% (67,4; 76,2), respectivement, pour sunitinib. Le bénéfice de survie a été observé indépendamment du statut d'expression du PD-L1.
• +L'ORR confirmée, évaluée par l'IRRC au moyen des critères RECIST v1.1, était de 41,6% (IC à 95%: 36,9; 46,5) dans le groupe nivolumab + ipilimumab et de 26,5% (IC à 95%: 22,4; 31,0) pour le groupe sunitinib, avec une différence stratifiée en termes d'ORR de 16,0% (IC à 95%: 9,8; 22,2; Le test DerSimonian-Laird p <0,0001). Une réponse complète (complete response, CR) a été atteinte chez 40 (9,4%) patients dans le groupe nivolumab + ipilimumab et 5 (1,2%) patients dans le groupe sunitinib. Le HR pour la PFS selon l'IRRC était de 0,82 (IC à 99,1%: 0,64; 1,05; valeur p stratifiée du test log-rank bilatéral = 0,0331) et favorisait nivolumab + ipilimumab par rapport au sunitinib. La différence n'a pas atteint la significativité statistique. La PFS médiane était de 11,6 mois (IC à 95%: 8,71; 15,51) dans le groupe nivolumab + ipilimumab et de 8,4 mois (IC à 95%: 7,03; 10,81) pour le groupe sunitinib, ce qui représente une différence de 3,2 mois pour la PFS moyenne.
• -L'ORR a été de 20% (IC à 95%: 15,7; 25,7); 17 (6,3%) patients ont atteint une réponse complète (CR). Une réponse objective a été observée indépendamment du niveau d'expression tumorale de PD-L1 à l'inclusion et mesurée à l'aide du kit de test validé PD-L1 PharmDx IHC de Dako (ORR de 16% pour PD-L1<1%, 26% pour PD-L1 ≥1% et 31% pour PD-L1≥5%). La durée de réponse médiane a été de 17,7 mois (intervalle: 1,8+-26,2+ mois), 17 patients montrant une réponse constante à la date de l'analyse des données. La PFS médiane a été de 1,94 mois (IC à 95%: 1,87; 2,33). Le taux de PFS a été de 17,5% (IC à 95%: 13,2; 22,4) à 12 mois et de 7,9% (IC à 95%: 4,4; 12,8) à 24 mois. L'OS médiane a été de 8,6 mois. Le taux d'OS a été de 40,3% (IC à 95%: 34,4; 46,2) à 12 mois et de 29,4% (IC à 95%: 23,9; 35,1) à 24 mois. Le symbole «+» indique une observation censurée.
• +L'ORR a été de 20% (IC à 95%: 15,7; 25,7); 17 (6,3%) patients ont atteint une réponse complète (CR). Une réponse objective a été observée indépendamment du niveau d'expression tumorale de PD-L1 à l'inclusion et mesurée à l'aide du kit de test validé PD-L1 PharmDx IHC de Dako (ORR de 16% pour PD-L1<1%, 26% pour PD-L1 ≥1% et 31% pour PD-L1 ≥5%). La durée de réponse médiane a été de 17,7 mois (intervalle: 1,8+-26,2+ mois), 17 patients montrant une réponse constante à la date de l'analyse des données. La PFS médiane a été de 1,94 mois (IC à 95%: 1,87; 2,33). Le taux de PFS a été de 17,5% (IC à 95%: 13,2; 22,4) à 12 mois et de 7,9% (IC à 95%: 4,4; 12,8) à 24 mois. L'OS médiane a été de 8,6 mois. Le taux d'OS a été de 40,3% (IC à 95%: 34,4; 46,2) à 12 mois et de 29,4% (IC à 95%: 23,9; 35,1) à 24 mois. Le symbole «+» indique une observation censurée.
• -CA209032 était une étude en cohortes multiples de phase 1/2 en ouvert, comprenant une cohorte de 78 patients avec des critères d'inclusion comparables à ceux de l'étude CA209275 et traités par 3 mg/ml de nivolumab en monothérapie pour un carcinome urothélial. Au cours d'un suivi minimal de 24 mois, l'ORR évalué par l'investigateur a été de 25,6% (IC à 95%: 16,4; 36,8). La durée de réponse médiane n'a pas été atteinte (intervalle: 4,41-30,4+). L'OS médiane a été de 10,04 mois (IC à 95%: 7,26; 18,56) et les taux d'OS de 46,2% (IC à 95%: 34,8; 56,7) à 12 mois et de 37,0% (IC à 95%: 26,4; 47,6) à 24 mois.
• +CA209032 était une étude en cohortes multiples de phase 1/2 en ouvert, comprenant une cohorte de 78 patients avec des critères d'inclusion comparables à ceux de l'étude CA209275 et traités par 3 mg/ml de nivolumab en monothérapie pour un carcinome urothélial. Au cours d'un suivi minimal de 24 mois, l'ORR évalué par l'investigateur a été de 25,6% (IC à 95%: 16,4; 36,8). La durée de réponse médiane n'a pas été atteinte (intervalle: 4,41-30,4+). L'OS médiane a été de 10,04 mois (IC à 95%: 7,26; 18,56) et les taux d'OS de 46,2% (IC à 95%: 34,8; 56,7) à 12 mois et de 37,0% (IC à 95%: 26,4; 47,6) à 24 mois
• -La sécurité d'emploi et l'efficacité de la monothérapie par nivolumab pour le traitement d'un carcinome gastrique avancé ou récidivant (incluant le carcinome de la jonction Å“sogastrique) ont été étudiées dans une étude de phase 3 randomisée, menée en double aveugle (ONO-4538-12/CA209316). L'étude a inclus des patients adultes ayant reçu deux traitements antérieurs ou plus et dont le cancer s'était avéré réfractaire au traitement standard, ou ayant présenté une intolérance au traitement standard. Les patients avaient un indice fonctionnel ECOG de 0 ou 1 et ont été inclus quel que soit leur niveau d'expression de PD-L1. Les patients avec antécédent de maladie auto-immune chronique ou récidivante, pneumopathie interstitielle ou fibrose pulmonaire, métastases cérébrales symptomatiques, diverticulite ou ulcérations gastro-intestinales symptomatiques ont été exclus de l'étude. (Voir la rubrique «Mises en garde et précautions» pour les autres critères d'exclusion).
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de la monothérapie par nivolumab pour le traitement d'un carcinome gastrique avancé ou récidivant (incluant le carcinome de la jonction Å“sogastrique) ont été étudiées dans une étude de phase 3 randomisée, menée en double aveugle (ONO-4538-12/CA209316). L'étude a inclus des patients adultes ayant reçu deux traitements antérieurs ou plus et dont le cancer s'était avéré réfractaire au traitement standard, ou ayant présenté une intolérance au traitement standard. Les patients avaient un indice fonctionnel ECOG de 0 ou 1 et ont été inclus quel que soit leur niveau d'expression de PD-L1. Les patients avec antécédent de maladie auto-immune chronique ou récidivante, pneumopathie interstitielle ou fibrose pulmonaire, métastases cérébrales symptomatiques, diverticulite ou ulcérations gastro-intestinales symptomatiques ont été exclus de l'étude. (Voir la rubrique «Mises en garde et précautions» pour les autres critères d'exclusion)
• -OPDIVO en association avec ipilimumab: les moyennes géométriques de la clairance (CL), du Vss et de la demi-vie d'élimination du nivolumab se situaient respectivement à 9,8 ml/h, 7,6 l et 24,1 jours. Lors de l'administration combinée de 3 mg/kg de nivolumab et de 1 mg/kg d'ipilimumab, la CL augmente de 29%, alors qu'il n'y a aucun effet sur la clairance de l'ipilimumab.
• +OPDIVO en association avec ipilimumab: Lors de l'administration de nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg, la CL augmente de 29%, alors qu'il n'y a aucun effet sur la clairance de l'ipilimumab. Il n'y a pas eu d'effet sur la clairance du nivolumab et de l'ipilimumab lorsque le nivolumab à 3 mg/kg a été administré en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg.
• +Lorsqu'il est administré en association avec l'ipilimumab, la CL du nivolumab a augmenté de 20% en présence d'anticorps anti-nivolumab, alors qu'il n'y avait pas d'effet sur la clairance de l'ipilimumab en présence d'anticorps anti-ipilimumab.
• -·modérée: DFG <60 et ≥ 30 mL/min/1,73 m2
• +·modérée: DFG <60 et ≥30 mL/min/1,73 m2
• -Une fonction centrale de la voie de signalisation PD-1/PD-L1 est de protéger la grossesse par le maintien de la tolérance immunitaire de la mère vis-à-vis du fÅ“tus. L'inhibition de la voie de signalisation de PD-L1 a montré chez des modèles murins de gestation une perturbation de la tolérance au fÅ“tus et une augmentation de la perte fÅ“tale. Les effets du nivolumab sur le développement pré- et post-natal ont été évalués chez des singes recevant le nivolumab deux fois par semaine, du début de l'organogenèse, durant le premier trimestre, jusqu'à la mise à bas, à des niveaux d'exposition de 8 ou 35 fois supérieurs à ceux associés à la dose clinique de nivolumab de 3 mg/kg (basés sur l'ASC). Il y a eu une augmentation dosedépendante du nombre de fausses couches et une hausse de la mortalité néonatale à partir du troisième trimestre.
• +Une fonction centrale de la voie de signalisation PD-1/PD-L1 est de protéger la grossesse par le maintien de la tolérance immunitaire de la mère vis-à-vis du fÅ“tus. L'inhibition de la voie de signalisation de PD-L1 a montré chez des modèles murins de gestation une perturbation de la tolérance au fÅ“tus et une augmentation de la perte fÅ“tale. Les effets du nivolumab sur le développement pré- et post-natal ont été évalués chez des singes recevant le nivolumab deux fois par semaine, du début de l'organogenèse, durant le premier trimestre, jusqu'à la mise à bas, à des niveaux d'exposition de 8 ou 35 fois supérieurs à ceux associés à la dose clinique de nivolumab de 3 mg/kg (basés sur l'ASC). Il y a eu une augmentation dose-dépendante du nombre de fausses couches et une hausse de la mortalité néonatale à partir du troisième trimestre.
• -·soit après dilution. La concentration finale de la perfusion doit être comprise entre 1 et 10 mg/ml.La solution à diluer d'OPDIVO peut être diluée avec:
• +·soit après dilution. La concentration finale de la perfusion doit être comprise entre 1 et 10 mg/ml. La solution à diluer d'OPDIVO peut être diluée avec:
• -Mai 2018.
• +Juillet 2018.