• +Indication autorisée pour une durée limitée
• +Traitement adjuvant du mélanome
• +OPDIVO est indiqué en monothérapie pour le traitement adjuvant du mélanome de stade IIB ou IIC après résection complète chez l'adulte (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande, cette/ces indication(s) est/sont autorisée(s) pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
• +Indications bénéficiant d'une autorisation ordinaire
• +Posologie usuelle – OPDIVO en monothérapie pour le traitement adjuvant du mélanome de stade IIB ou IIC
• +La dose recommandée d'OPDIVO est de 240 mg administrés par voie intraveineuse durant 30 minutes toutes les 2 semaines ou de 480 mg par voie intraveineuse durant 30 minutes toutes les 4 semaines (voir «Propriétés/Effets»).
• -Chez les patients âgés de 75 ans ou plus atteints du MPM, des taux accrus d'effets indésirables graves et d'arrêts de traitement dus à des effets indésirables (68% et 35%, respectivement ) ont été observés comparé à tous les patients ayant reçu OPDIVO en association avec l'ipilimumab (54% et 28%, respectivement). 26% des patients avaient 75 ans ou plus.
• +Chez les patients âgés de 75 ans ou plus atteints du MPM, des taux accrus d'effets indésirables graves et d'arrêts de traitement dus à des effets indésirables (68% et 35%, respectivement) ont été observés comparé à tous les patients ayant reçu OPDIVO en association avec l'ipilimumab (54% et 28%, respectivement). 26% des patients avaient 75 ans ou plus.
• +Utilisation du nivolumab en monothérapie dans le traitement adjuvant des patients atteints de mélanome de stade IIB ou IIC
• +L'analyse de la survie globale (OS) n'étant pas encore finalisée, un bénéfice en matière de survie du traitement par le nivolumab par rapport au placebo dans cette situation n'a donc pas encore été prouvé. Dans l'étude pivot CA209-76K, une incidence accrue d'effets indésirables d'origine immunologique a été constatée dans le groupe nivolumab comparé au groupe placebo.
• +Les données ne permettent pas de conclure à l'impact de la thérapie adjuvante anti-PD-(L)1 sur la thérapie systémique à base d'anti-PD-(L)1 réadministrée ultérieurement en cas de récidive avancée/métastatique, y compris la possibilité d'une résistance (acquise) à la thérapie systémique à base d'anti-PD-(L)1.
• +
• -Une encéphalite d'origine immunologique peut survenir sous traitement par le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques . Chez les patients chez qui surviennent pour la première fois des signes ou symptômes neurologiques modérés à sévères, il convient de suspendre le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques. Il convient qu'un bilan soit établi par un spécialiste pour exclure un motif infectieux ou autre de détérioration neurologique modérée à sévère. S'il est possible d'exclure d'autres causes, il convient de traiter les patients atteints d'une encéphalite d'origine immunologique par des corticoïdes à une dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, suivi d'une diminution progressive du corticoïde. En cas d'encéphalite d'origine immunologique, il convient d'arrêter définitivement le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques .
• +Une encéphalite d'origine immunologique peut survenir sous traitement par le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques. Chez les patients chez qui surviennent pour la première fois des signes ou symptômes neurologiques modérés à sévères, il convient de suspendre le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques. Il convient qu'un bilan soit établi par un spécialiste pour exclure un motif infectieux ou autre de détérioration neurologique modérée à sévère. S'il est possible d'exclure d'autres causes, il convient de traiter les patients atteints d'une encéphalite d'origine immunologique par des corticoïdes à une dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, suivi d'une diminution progressive du corticoïde. En cas d'encéphalite d'origine immunologique, il convient d'arrêter définitivement le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques.
• -D'autres effets indésirables d'origine immunologique significatifs ont été observés. Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par nivolumab en monothérapie ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques dans les études cliniques à différentes doses et dans différents types de tumeurs: pancréatite, uvéite, démyélinisation, neuropathie autoimmune (incluant parésie des nerfs faciaux et abducens), syndrome de Guillain-Barré, myasthénie grave, syndrome myasthénique, méningite aseptique, gastrite, sarcoïdose, duodénite, myosite, myocardite, rhabdomyolyse. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada ont été rapportés après autorisation (voir «Effets indésirables»).
• +D'autres effets indésirables d'origine immunologique significatifs ont été observés. Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par nivolumab en monothérapie ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques dans les études cliniques à différentes doses et dans différents types de tumeurs: pancréatite, uvéite, démyélinisation, neuropathie auto-immune (incluant parésie des nerfs faciaux et abducens), syndrome de Guillain-Barré, myasthénie grave, syndrome myasthénique, méningite aseptique, gastrite, sarcoïdose, duodénite, myosite, myocardite, rhabdomyolyse. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada ont été rapportés après autorisation (voir «Effets indésirables»).
• -Des cas de myotoxicité (myosite, myocardite et rhabdomyolyse), y compris d'issue fatale, ont été rapportés avec le nivolumab ou avec le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques. Certains cas de myocardite peuvent être asymptomatiques. Par conséquent, une vigilance accrue est nécessaire pour diagnostiquer une myocardite. Chez les patients présentant des symptômes cardiaques ou cardio-pulmonaires, une myocardite doit être recherchée sans délai et sous étroite surveillance. La troponine est un marqueur sensible, mais non diagnostique, de la myocardite. Si une myocardite est suspectée, un traitement par corticoïdes à haute dose doit être mis en place immédiatement (1 à 2 mg/kg/j de prednisone ou de méthylprednisolone), et une consultation cardiologique avec recherche diagnostique, incluant un électrocardiogramme, le dosage de la troponine et un échocardiogramme, doit être demandée. Des examens supplémentaires peuvent être indiqués sur recommandation du cardiologue, notamment une imagerie par résonance magnétique (IRM) du cœur. Si le diagnostic de myocardite est confirmé, le traitement par nivolumab ou nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendu. En cas de myocardite de grade 3, le traitement par nivolumab ou nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement (voir Tableau 1 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des cas de myotoxicité (myosite, myocardite et rhabdomyolyse), y compris d'issue fatale, ont été rapportés avec le nivolumab ou avec le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques. Certains cas de myocardite peuvent être asymptomatiques. Par conséquent, une vigilance accrue est nécessaire pour diagnostiquer une myocardite. Chez les patients présentant des symptômes cardiaques ou cardio-pulmonaires, une myocardite doit être recherchée sans délai et sous étroite surveillance. La troponine est un marqueur sensible, mais non diagnostique, de la myocardite. Si une myocardite est suspectée, un traitement par corticoïdes à haute dose doit être mis en place immédiatement (1 à 2 mg/kg/j de prednisone ou de méthylprednisolone), et une consultation cardiologique avec recherche diagnostique, incluant un électrocardiogramme, le dosage de la troponine et un échocardiogramme, doit être demandée. Des examens supplémentaires peuvent être indiqués sur recommandation du cardiologue, notamment une imagerie par résonance magnétique (IRM) du cœur. Si le diagnostic de myocardite est confirmé, le traitement par nivolumab ou nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendu. En cas de myocardite de grade 3, le traitement par nivolumab ou nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement (voir Tableau 1 à la rubrique «Posologie /Mode d'emploi»).
• -Dans l'ensemble des données regroupées concernant le nivolumab en monothérapie dans différents types de tumeurs (n=4494) les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) ont été: fatigue (43%), douleurs de l'appareil locomoteur (30%), diarrhées (25%), rash (23%), nausées (23%), toux (22%), prurit (19%), diminution de l'appétit (18%), constipation (17%), dyspnée (17%), douleurs abdominales (17%), infection des voies respiratoires supérieures (15%), pyrexie (14%), vomissements (14%), arthralgie (13%), céphalées (12%) et œdèmes (11%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
• +Dans l'ensemble des données regroupées concernant le nivolumab en monothérapie dans différents types de tumeurs (n=5018) les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) ont été: fatigue (42,8%), douleurs de l'appareil locomoteur (26,7%), diarrhées (25,2%), rash (23,5%), nausées (22,1%), toux (20,6%), prurit (19,3%), diminution de l'appétit (1%), arthralgie (16,3 %), constipation (15,8%), dyspnée (15,4%), douleurs abdominales (15,3%), infection des voies respiratoires supérieures (14,2%), pyrexie (13%), vomissements (12,6%), céphalées (12,1%) et œdèmes (10%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
• -Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par nivolumab en monothérapie pour les tumeurs métastasées (n=4494), sont présentés dans le Tableau 2. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à < 1/1'000); très rares (< 1/10'000).
• +Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par nivolumab en monothérapie pour les tumeurs métastasées (n=5018), sont présentés dans le Tableau 2. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à < 1/1'000); très rares (< 1/10'000).
• -Très fréquents Infection des voies respiratoires supérieures (15%)
• +Très fréquents Infection des voies respiratoires supérieures (14,2%)
• -Très fréquents Diminution du nombre de lymphocytes (39,6%)e, Diminution de l'hémoglobine (34,9%)e, diminution du nombre de leucocytes (15,3%)e, diminution du nombre de neutrophiles (12,8%)e, diminution du nombre de thrombocytes (12,5%)e
• +Très fréquents Diminution du nombre de lymphocytes (37,5%)e, diminution de l'hémoglobine (33,2%)e, diminution du nombre de leucocytes (14,6%)e, diminution du nombre de neutrophiles (12,6%)a,e, diminution du nombre de thrombocytes (11,7%)e
• -Très fréquents Hyperglycémie (40,2%)e, hypoglycémie (10,4%)e
• +Très fréquents Hyperglycémie (28,9%)e, hypoglycémie (10,2%)e
• -Très fréquents Diminution de l'albumine (26,8%)e, hyponatrémie (27,8%)e, hyperkaliémie (19,8%)e, diminution de l'appétit (18%), hypocalcémie (17,0%)e, hypomagnésémie (15,1%)e, hypercalcémie(10,2%)e
• -Fréquents Perte de poids, déshydratation, hypokaliémiee, hypermagnésémiee, hypernatrémiee
• +Très fréquents Diminution de l'albumine (19,9%)e, hyponatrémie (26,3%)e, hyperkaliémie (19,2%)e, diminution de l'appétit (17%), hypocalcémie (16,2%)e, hypomagnésémie (14,0%)e, hypokaliémie (10,6%)e
• +Fréquents Perte de poids, déshydratation, hypermagnésémiee, hypernatrémiee, hypercalcémiee
• -Très fréquents Céphalées (12%)
• +Très fréquents Céphalées (12,1%)
• -Fréquents Tachycardie, fibrillation auriculaire
• -Occasionnels Arythmie (incluant arythmie ventriculaire), myocarditea,b, affections péricardiquesh
• +Fréquents Tachycardie
• +Occasionnels Arythmie (incluant arythmie ventriculaire), myocarditea,b, affections péricardiquesh, fibrillation auriculaire
• -Très fréquents Toux (22%), dyspnée (17%)a
• +Très fréquents Toux (20,6%), dyspnée (15,4%)a
• -Très fréquents Diarrhées (25%), nausées (23%), élévation des lipases (22,2%)e, élévation de l'amylase (19,5)e, constipation (17%), douleurs abdominales (16,5%), vomissements (13,7%)
• -Fréquents Colitea, stomatite, sécheresse buccale, gastrite
• -Occasionnels Pancréatite
• +Très fréquents Diarrhées (25,2%), nausées (22,1%), élévation des lipases (22,1%)e, élévation de l'amylase (19,3%)e, constipation (15,8%), douleurs abdominales (15,3%), vomissements (12,6%)
• +Fréquents Colitea, stomatite, sécheresse buccale
• +Occasionnels Pancréatite, gastrite
• -Très fréquents Élévation des ASAT (28,8%)e, élévation de la phosphatase alcaline (25,7%)e, élévation des ALAT(23,0%)e
• -Fréquents élévation de la bilirubine totalee
• -Occasionnels Hépatite, cholestase
• +Très fréquents Élévation des ASAT (28,4%)e, élévation de la phosphatase alcaline (23,9%)e, élévation des ALAT (22,8%)e
• +Fréquents Élévation de la bilirubine totalee
• +Occasionnels Hépatite
• +Rares Cholestase
• -Très fréquents Rash (23%)c, prurit (19%)
• -Fréquents Vitiligo, sécheresse cutanée, érythème, alopécie, urticaire
• -Occasionnels Érythème multiforme, psoriasis, acné rosacée
• +Très fréquents Rash (23,5%)c, prurit (19,3%)
• +Fréquents Vitiligo, sécheresse cutanée, érythème, alopécie
• +Occasionnels Érythème multiforme, psoriasis, acné rosacée, urticaire
• -Très fréquents Douleurs de l'appareil locomoteur (30%)d, arthralgie (14%)
• +Très fréquents Douleurs de l'appareil locomoteur (26,7%)d, arthralgie (16,3%)
• -Occasionnels Pseudopolyarthrite rhizomélique
• -Rares Myopathie, myosite (incluant polymyosite)a, rhabdomyolysea,b, syndrome de Sjögren
• +Occasionnels Pseudopolyarthrite rhizomélique, myosite (incluant polymyosite)a
• +Rares Myopathie, rhabdomyolysea,b, syndrome de Sjögren
• -Très fréquents Élévation de la créatinine (28,1%)e
• +Très fréquents Élévation de la créatinine (26,8%)e
• -Très fréquents Fatigue (43%), pyrexie, œdèmesi
• -Fréquents Douleurs, douleurs thoraciques
• +Très fréquents Fatigue (42,8%), pyrexie (13%)
• +Fréquents Douleurs, douleurs thoraciques, œdèmesi
• -Très fréquents Nausées (56%), constipation (40%), stomatite (30%), diarrhées (22%), vomissements (19%), dysphagie (15%), douleurs abdominales (11%)
• +Très fréquents Nausées (56%), constipation (40%), stomatite (30%), diarrhées (22%), vomissements (19%), dysphagie (15%), , douleurs abdominales (11%)
• - # 4494 448 1288 320 486
• -Incidence % (#) tous les grades 4,3% (194) 8,0% (36) 8% (103) 5,6% (18) 5,1% (25)
• -1-2 3,3% (148) 6,5% (29) 5,66% (73) 4,1% (13) 4,5% (22)
• -3-4 0,9% (41) 1,5% (7)* 2,2% (28) 1,6% (5) 0,6% (3)
• + # 5018 448 1288 320 486
• +Incidence % (#) tous les grades 4,1% (207) 8,0% (36) 8% (103) 5,6% (18) 5,1% (25)
• +1-2 3,2% (159) 6,5% (29) 5,66% (73) 4,1% (13) 4,5% (22)
• +3-4 0,9% (43) 1,5% (7)* 2,2% (28) 1,6% (5) 0,6% (3)
• -Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) 13,86 0,3-85,1 11,57 2,9-54,9 11,9 1,1 - 90,3 26,86 12,3-67,3 15,9 5,0-85,1
• -Interruption permanente % (#) tous les grades 1,6% (70) 2% (9) 3% (38) 2,5% (8) 2,3% (11)
• -Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) 109 22 49 10 10
• -Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) 1,03 0,4-25,3 1,17 0,4-5,0 1,06 0,5-24,6 1,31 0,7-1,9 1,12 0,9-2,2
• -Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) 3,14 0,1-21,3 4,21 0,7-106,6 2,1 0,1-14,0 2,57 0,4-7,9 2,5 0,4-11,6
• -Régression complète des symptômes % (#) 64,9% (126) 91,7% (33) 75,7% (78) 77,8% (14) 64% (14)
• -Régression des symptômes (semaines) plage (semaines) 7 0,1+-119,1+ 6,14 0,3-35,1 6,1 0,1+-149,3+ 7,5 2,1-60,7+ 12,1 0,4-71,9+
• -* 1 La pneumonie de grade 3 s'est aggravée pendant 11 jours et a été fatale. + représente une observation censurée
• +Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) 15 0,3-85,1 11,57 2,9-54,9 11,9 1,1 - 90,3 26,86 12,3-67,3 15,9 5,0-85,1
• +Interruption permanente % (#) tous les grades 1,5% (76) 2% (9) 3% (38) 2,5% (8) 2,3% (11)
• +Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) 113 22 49 10 10
• +Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) 1,02 0,4-25,3 1,17 0,4-5,0 1,06 0,5-24,6 1,31 0,7-1,9 1,12 0,9-2,2
• +Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) 3,0 0,1-21,3 4,21 0,7-106,6 2,1 0,1-14,0 2,57 0,4-7,9 2,5 0,4-11,6
• +Régression complète des symptômes % (#) 66,7% (138) 91,7% (33) 75,7% (78) 77,8% (14) 64% (14)
• +Régression des symptômes (semaines) plage (semaines) 7,43 0,1-119,1+ 6,14 0,3-35,1 6,1 0,1+-149,3+ 7,5 2,1-60,7+ 12,1 0,4-71,9+
• +* 1 La pneumonie de grade 3 s'est aggravée pendant 11 jours et a été fatale.
• ++ représente une observation censurée
• - # 4494 448 1288 320 486
• -Incidence % (#) tous les grades 26% (1167) 55,4% (248) 34,2% (440) 65,3% (209) 22,8% (111)
• -1-2 23,7% (1064) 37,7% (169) 29,11% (375) 56,56% (181) 20,0% (97)
• -3-4 2,3% (103) 17,6% (79) 5,0% (65) 8,75% (28) 2,9% (14)
• + # 5018 448 1288 320 486
• +Incidence % (#) tous les grades 25,7% (1292) 55,4% (248) 34,2% (440) 65,3% (209) 22,8% (111)
• +1-2 23,5% (1180) 37,7% (169) 29,11% (375) 56,56% (181) 20,0% (97)
• +3-4 2,2% (112) 17,6% (79) 5,0% (65) 8,75% (28) 2,9% (14)
• -Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) 7,71 0,1 - 146,1 4,79 0,1-121,7 8,9 0,1-96,0 13,0 0,3-110,9 4,9 0,1-71,0
• -Interruption permanente % (#) tous les grades 1,0% (45) 16,3% (73) 3,4% (44) 2,5% (8) 1,2% (6)
• -Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) 95 98 75 18 6
• -Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) 1,03 0,4-5,1 1,11 0,3-12,5 0,97 0,3-15,6 0,82 0,4-4,6 0,99 0,8-1,2
• +Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) 8,14 0,1 - 146,1 4,79 0,1-121,7 8,9 0,1-96,0 13,0 0,3-110,9 4,9 0,1-71,0
• +Interruption permanente % (#) tous les grades 1,1% (57) 16,3% (73) 3,4% (44) 2,5% (8) 1,2% (6)
• +Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) 111 98 75 18 6
• +Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) 1,01 0,4-5,1 1,11 0,3-12,5 0,97 0,3-15,6 0,82 0,4-4,6 0,99 0,8-1,2
• -Régression complète des symptômes % (#) 89,8% (1034) 90,3% (223) 92,2% (400) 75,5% (157) 88,2% (97)
• +Régression complète des symptômes % (#) 90,0% (1149) 90,3% (223) 92,2% (400) 75,5% (157) 88,2% (97)
• -+ représente une observation censurée
• ++ représente une observation censurée
• - # 4494 448 1288 320 486
• -Incidence % (#) tous les grades 13,5% (605) 35,5% (159) 21,2% (273) 45,9% (147) 14,6% (71)
• -1-2 9,1% (409) 16,1% (72) 13,04% (168) 33,1% (106) 11,7% (57)
• -3-4 4,34% (195) 19,4% (74) 8,2% (105) 12,5% (40) 2,9% (14)
• + # 5018 448 1288 320 486
• +Incidence % (#) tous les grades 13,8% (693) 35,5% (159) 21,2% (273) 45,9% (147) 14,6% (71)
• +1-2 9,5% (477) 16,1% (72) 13,04% (168) 33,1% (106) 11,7% (57)
• +3-4 4,3% (215) 19,4% (74) 8,2% (105) 12,5% (40) 2,9% (14)
• -Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) 6,14 0,1 - 132,0 6,14 0,1 - 99,7 7,1 0,1 - 116,7 8,14 0,1-107,9 5,7 0,3-84,1
• -Interruption permanente % (#) tous les grades 1,2% (52) 9,2% (41) 4,1% (53) 4,7% (15) 1,0% (5)
• -Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) 76 61 72 31 1
• -Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) 1,17 0,4-10,6 1,21 0,4-5,2 1,19 0,4-24,8 0,93 0,4-2,6 0,91 0,9-0,9
• -Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) 2.57 0,1 - 22,1 4,0 0,1-138,1 4,0 0,1-61,0 2,0 0,1-41,4 1,7 1,7-1,7
• -Régression complète des symptômes % (#) 66,7% (401) 91,2% (145) 79,9% (218) 72,1% (106) 87% (60)
• +Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) 6,29 0,1 - 132,0 6,14 0,1 - 99,7 7,1 0,1 - 116,7 8,14 0,1-107,9 5,7 0,3-84,1
• +Interruption permanente % (#) tous les grades 1,3% (66) 9,2% (41) 4,1% (53) 4,7% (15) 1,0% (5)
• +Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) 94 61 72 31 1
• +Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) 1,15 0,4-14,3 1,21 0,4-5,2 1,19 0,4-24,8 0,93 0,4-2,6 0,91 0,9-0,9
• +Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) 2,43 0,1 - 22,1 4,0 0,1-138,1 4,0 0,1-61,0 2,0 0,1-41,4 1,7 1,7-1,7
• +Régression complète des symptômes % (#) 69,0% (474) 91,2% (145) 79,9% (218) 72,1% (106) 87% (60)
• -+ représente une observation censurée
• ++ représente une observation censurée
• -Élévation des enzymes hépatiques lors de l'association de nivolumab avec le cabozantinib dans le cas du CCR
• +Élévation des enzymes hépatiques lors de l'association de nivolumab avec le cabozantinib dans le cas du CCR.
• - # 4494 448 1288 320 486
• -Incidence % (#) tous les grades 7,2% (352) 10,0% (45) 12,5% (161) 19,4% (62) 20,2% (98)
• -1-2 6,1% (276) 7,14% (32) 10,5% (135) 17,2% (55) 17,1% (83)
• -3-4 1,1% (49) 2,9% (13) 2,0% (26) 2,2% (7) 2,9% (14)
• + # 5018 448 1288 320 486
• +Incidence % (#) tous les grades 7,1% (354) 10,0% (45) 12,5% (161) 19,4% (62) 20,2% (98)
• +1-2 6,0% (303) 7,14% (32) 10,5% (135) 17,2% (55) 17,1% (83)
• +3-4 1,0% (50) 2,9% (13) 2,0% (26) 2,2% (7) 2,9% (14)
• -Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) 8,14 0,1-127,1 9,29 0,9-95,0 11,7 0,1 - 102,9 20,71 0,1-107,0 8,6 0,3-60,7
• -Interruption permanente % (#) tous les grades 0,3% (14) 1,1% (5) 1,2% (16) 0,6% (2) 6,2% (30)
• -Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) 30 5 26 3 6
• -Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) 0,91 0,4-8,3 1,52 0,4-6,6 0,94 0,3-2,5 0,91 0,9-1,0 1,68 1,1-3,2
• -Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) 2,14 0,1-67,0 1,57 0,1-6,9 2,5 0,6-25,7 1,0 1,0-3,1 2,1 0,7-3,2
• -Régression complète des symptômes % (#) 67,6% (215) 84,4% (38) 74,2% (118) 56,5% (35) 61,2% (60)
• -Régression des symptômes (semaines) plage (semaines) 6,0 0,1-197,7+ 2,14 0,1-126,7+ 6,3 0,1-172,1+ 4,14 0,1-121,9+ 11,6 0,1-191,1+
• -+ représente une observation censurée
• +Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) 8,29 0,1-127,1 9,29 0,9-95,0 11,7 0,1 - 102,9 20,71 0,1-107,0 8,6 0,3-60,7
• +Interruption permanente % (#) tous les grades 0,3% (17) 1,1% (5) 1,2% (16) 0,6% (2) 6,2% (30)
• +Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) 33 5 26 3 6
• +Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) 0,96 0,4-8,3 1,52 0,4-6,6 0,94 0,3-2,5 0,91 0,9-1,0 1,68 1,1-3,2
• +Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) 1,86 0,1-67,0 1,57 0,1-6,9 2,5 0,6-25,7 1,0 1,0-3,1 2,1 0,7-3,2
• +Régression complète des symptômes % (#) 68% (236) 84,4% (38) 74,2% (118) 56,5% (35) 61,2% (60)
• +Régression des symptômes (semaines) plage (semaines) 6,14 0,1-197,7+ 2,14 0,1-126,7+ 6,3 0,1-172,1+ 4,14 0,1-121,9+ 11,6 0,1-191,1+
• ++ représente une observation censurée
• - # 4494 448 1288 320 486
• -Troubles de la fonction thyroïdienne Incidence % (#) tous les grades 14% (627) 29,5% (132) 24,4% (314) 44,7% (143) 8,8% (43)
• -1-2 13,8% (619) 27,9% (125) 23,3% (300) 43,75% (140) 8,8% (43)
• -3-4 0,2% (8) 1,6% (7) 1,1% (14) 0,9% (3) 0
• + # 5018 448 1288 320 486
• +Troubles de la fonction thyroïdienne Incidence % (#) tous les grades 14,4% (723) 29,5% (132) 24,4% (314) 44,7% (143) 8,8% (43)
• +1-2 14,2% (714) 27,9% (125) 23,3% (300) 43,75% (140) 8,8% (43)
• +3-4 0,2% (9) 1,6% (7) 1,1% (14) 0,9% (3) 0
• -Hypophysite Incidence % (#) tous les grades 0,4% (17) 8,7% (39) 3,2% (41) 0,6% (2) 0
• -1-2 0,2% (9) 6,7% (30) 1,5% (19) 0,6% (2) 0
• -3-4 0,2% (8) 2,0% (9) 1,7% (22) 0 0
• +Hypophysite Incidence % (#) tous les grades 0,4% (21) 8,7% (39) 3,2% (41) 0,6% (2) 0
• +1-2 0,2% (11) 6,7% (30) 1,5% (19) 0,6% (2) 0
• +3-4 0,2% (10) 2,0% (9) 1,7% (22) 0 0
• -Hypopituitarisme Incidence % (#) tous les grades 0,2% (8) 1,3% (6) 1,7% (22) 0 0,4% (2)
• -1-2 1,3% (6) 0,6% (3) 1,1% (14) 0 0,2% (1)
• +Hypopituitarisme Incidence % (#) tous les grades 0,2% (9) 1,3% (6) 1,7% (22) 0 0,4% (2)
• +1-2 0,1% (7) 0,6% (3) 1,1% (14) 0 0,2% (1)
• -Insuffisance surrénale Incidence % (#) tous les grades 0,7% (30) 4,2% (19) 4,5% (58) 4,4% (14) 1,4% (7)
• -1-2 0,5% (21) 2,7% (12) 2,95% (38) 2,5% (8) 1,0% (5)
• -3-4 0,2% (9) 1,5% (7) 1,6% (20) 1,9% (6) 0,4% (2)
• +Insuffisance surrénale Incidence % (#) tous les grades 0,8% (40) 4,2% (19) 4,5% (58) 4,4% (14) 1,4% (7)
• +1-2 0,6% (29) 2,7% (12) 2,95% (38) 2,5% (8) 1,0% (5)
• +3-4 0,2% (11) 1,5% (7) 1,6% (20) 1,9% (6) 0,4% (2)
• -Diabète sucré Incidence % (#) tous les grades 0,5% (23) 1,3% (6) 1,9% (25) 0 1,2% (6)
• -1-2 0,3% (11) 0,2% (1) 1,16% (15) 0 0,6% (3)
• -3-4 0,3% (12) 1,1% (5) 0,8% (10) 0 0,6% (3)
• +Diabète sucré Incidence % (#) tous les grades 0,5% (26) 1,3% (6) 1,9% (25) 0 1,2% (6)
• +1-2 0,2% (11) 0,2% (1) 1,16% (15) 0 0,6% (3)
• +3-4 0,3% (15) 1,1% (5) 0,8% (10) 0 0,6% (3)
• -Interruption permanente % (#) tous les grades 0,3% (15) 2,9% (13) 2,2% (28) 1,3% (4) 0,6% (3)
• -Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) 37 39 69 6 1
• -Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) 0,78 0,4-2,2 1,0 0,4-9,3 0,99 0,4-12,9 1,22 0,5-2,5 1,24 1,2-1,3
• -Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) 2,14 0,1-51,1 2.86 0,1-14,0 2,1 0,1-24,3 1,0 0,3-10,7 1,2 1,1-1,3
• -Régression complète des symptômes % (#) 47,4% (326) 43,8% (70) 35,9% (137) 35,4% (52) 38,5% (20)
• -Régression des symptômes (semaines) plage (semaines) 48,57 0,4-204,4+ N.A. 0,4-155,4+ N.A. 0,3-185,5+ N.A. 0,9-132,7+ N.A. 0,9-221,6+
• -+ représente une observation censurée
• +Interruption permanente % (#) tous les grades 0,5% (25) 2,9% (13) 2,2% (28) 1,3% (4) 0,6% (3)
• +Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) 40 39 69 6 1
• +Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) 0,87 0,4-2,8 1,0 0,4-9,3 0,99 0,4-12,9 1,22 0,5-2,5 1,24 1,2-1,3
• +Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) 2,07 0,1-51,1 2.86 0,1-14,0 2,1 0,1-24,3 1,0 0,3-10,7 1,2 1,1-1,3
• +Régression complète des symptômes % (#) 46,8% (376) 43,8% (70) 35,9% (137) 35,4% (52) 38,5% (20)
• +Régression des symptômes (semaines) plage (semaines) 56,57 0,14-204,4+ N.A. 0,4-155,4+ N.A. 0,3-185,5+ N.A. 0,9-132,7+ N.A. 0,9-221,6+
• ++ représente une observation censurée
• - # 4494 448 1288 320 486
• -Incidence % (#) tous les grades 37,8% (1697) 70,1% (314) 49,5% (638) 68,1% (218) 25,7% (125)
• -1-2 36,34% (1633) 62,05% (278) 45,42% (582) 57,2% (183) 24,5% (119)
• -3-4 1,42% (64) 8,0% (36) 4,1% (53) 10,9% (35) 1,2% (6)
• + # 5018 448 1288 320 486
• +Incidence % (#) tous les grades 38,2% (1915) 70,1% (314) 49,5% (638) 68,1% (218) 25,7% (125)
• +1-2 36,8% (1845) 62,05% (278) 45,42% (582) 57,2% (183) 24,5% (119)
• +3-4 1,4% (70) 8,0% (36) 4,1% (53) 10,9% (35) 1,2% (6)
• -Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) 6,29 0,1-113,3 2,0 0,1-131,6 4,6 0,1 - 103,7 6,21 0,1-98,9 4,4 0,1-109,0
• -Interruption permanente % (#) tous les grades 0,6% (26) 0,9% (4) 1,0% (13) 2,2% (7) 0,4 (2)
• -Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) 51 23 44 16 5
• -Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) 0,87 0,4-363.6 0,87 0,3-2,6 0,92 0,3-168 0,97 0,4-4717,0 0,86 0,7-320,5
• -Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) 1,71 0,1-53,6 1,57 0,3-17,0 2,1 0,1-100,3 1,14 0,6-23,1 0,1 0,1-2,0
• -Régression complète des symptômes % (#) 63% (1061) 65.9% (207) 69,5% (443) 63,3% (138) 77,6% (97)
• -Régression des symptômes (semaines) plage (semaines) 16,43 0,1-192,7+ 11,4 0,1-150,1+ 12,0 0,1-176,9+ 21,14 0,1-130,6+ 5,0 0,1-188,1+
• -+ représente une observation censurée
• +Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) 6,86 0,1-113,3 2,0 0,1-131,6 4,6 0,1 - 103,7 6,21 0,1-98,9 4,4 0,1-109,0
• +Interruption permanente % (#) tous les grades 0,7% (35) 0,9% (4) 1,0% (13) 2,2% (7) 0,4 (2)
• +Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) 55 23 44 16 5
• +Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) 0,88 0,4-363,6 0,87 0,3-2,6 0,92 0,3-168 0,97 0,4-4717,0 0,86 0,7-320,5
• +Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) 1,93 0,1-53,6 1,57 0,3-17,0 2,1 0,1-100,3 1,14 0,6-23,1 0,1 0,1-2,0
• +Régression complète des symptômes % (#) 63,6% (1208) 65.9% (207) 69,5% (443) 63,3% (138) 77,6% (97)
• +Régression des symptômes (semaines) plage (semaines) 18,14 0,1-192,7+ 11,4 0,1-150,1+ 12,0 0,1-176,9+ 21,14 0,1-130,6+ 5,0 0,1-188,1+
• ++ représente une observation censurée
• - # 4494 448 1288 320 486
• -Incidence % (#) tous les grades 4,4% (199) 4,2% (19) 6,4% (82) 3,4% (11) 4,3% (21)
• -1-2 4,1% (185) 4,24% (19) 6,0% (77) 3,4% (11) 3,3% (16)
• + # 5018 448 1288 320 486
• +Incidence % (#) tous les grades 4,6% (229) 4,2% (19) 6,4% (82) 3,4% (11) 4,3% (21)
• +1-2 4,3% (215) 4,24% (19) 6,0% (77) 3,4% (11) 3,3% (16)
• -Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) 31 1 13 1 3
• -Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) 0,98 0,4-4,8 0,3 0,3-0,3 1,4 0,5-16,5 1,01 1,0-1,0 1,06 0,8-2,1
• +Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) 36 1 13 1 3
• +Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) 1,05 0,4-4,8 0,3 0,3-0,3 1,4 0,5-16,5 1,01 1,0-1,0 1,06 0,8-2,1
• -Régression complète des symptômes % (#) 93,0% (185) 78,9% (15) 92,7% (76) 100% (11) 100% (21)
• +Régression complète des symptômes % (#) 92,1% (211) 78,9% (15) 92,7% (76) 100% (11) 100% (21)
• -+ représente une observation censurée
• ++ représente une observation censurée
• -Classe pharmacothérapeutique: antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, inhibiteurs PD-1/PDL-1 (Programmed cell death protein 1/death ligand 1).
• +Classe pharmacothérapeutique: antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, inhibiteurs PD-1/PDL-1 (Programmed cell death protein 1/ death ligand 1).
• -Aucune information.
• +Aucune information
• -Étude de phase 3 randomisée, en ouvert sur le nivolumab en association avec une chimiothérapie à base de platine vs une chimiothérapie à base de platine (CA209816)
• -La sécurité et l’efficacité du nivolumab en association avec une chimiothérapie à base de platine pendant trois cycles ont été étudiées dans une étude de phase 3 randomisée en ouvert (CA209816). L’étude incluait des patients avec un statut de performance ECOG 0 ou 1 et une maladie mesurable (selon RECIST Version 1.1), dont les tumeurs étaient résécables et qui étaient atteints d’un CBNPC de stade IB (taille de la tumeur ≥ 4 cm), II ou IIIA (selon la 7e édition des critères de stadification de l’AJCC/Union for International Cancer Control [UICC]).
• -Les patients ont été inclus dans l’étude indépendamment du statut de PDL-1 de leur tumeur. Les patients avec un CBNPC inopérable ou métastatique, des mutations de l’EGFR ou des translocations ALK connues, une neuropathie périphérique de grade 2 ou plus, une maladie autoimmune active ou des maladies exigeant une immunosuppression systémique ont été exclus de l’étude.
• -La randomisation était stratifiée en fonction du niveau d’expression de PD-L1 de la tumeur (≥1% vs <1% ou non quantifiable), du stade de la maladie (IB/II vs IIIA) et du sexe (masculin vs féminin).
• -Un total de 358 patients a été randomisés et a reçu soit le nivolumab en association avec une chimiothérapie à base de platine (n = 179) ou une chimiothérapie à base de platine (n = 179). Les patients du groupe nivolumab en association avec une chimiothérapie à base de platine ont reçu 360 mg de nivolumab par voie intraveineuse pendant 30 minutes en association avec une chimiothérapie à base de platine toutes les trois semaines jusqu'à trois cycle. Les patients du bras chimiothérapie ont reçu une chimiothérapie à base de platine administrée toutes les 3 semaines jusqu'à trois cycle. La chimiothérapie à base de platine était constituée de 175 mg/m2 de paclitaxel ou 200 mg/m2 et carboplatine AUC 5 ou AUC 6 (quelle que soit l’histologie); 500 mg/m2 de pemetrexed et cisplatine 75 mg/m2 (histologie non-squameuse); ou 1000 mg/m2 ou 1250 mg/m2 de gemcitabine et cisplatine 75 mg/m2 (histologie squameuse). Le bras chimiothérapie disposait de deux options thérapeutiques supplémentaires: 25 mg/m2 ou 30 mg/m2 de vinorelbine et 75 mg/m2 de cisplatine ou 60 mg/m2 ou 75 mg/m2 de docétaxel et 75 mg/m2 de cisplatine (toute histologie). Après l’opération, les sujets pouvaient recevoir jusqu’à 4 cycles d’une chimiothérapie adjuvante et/ou d’une radiothérapie postopératoire. Une immunothérapie adjuvante n’était pas autorisée.
• -Les tumeurs ont été évaluées au début de l’étude, dans les 14 jours après la résection de la tumeur, toutes les 12 semaines après la résection de la tumeur pendant 2 ans et ensuite tous les 6 mois pendant 3 ans ainsi qu’annuellement pendant 5 ans jusqu’à la réapparition ou la progression de la maladie.
• -Les critères d’efficacité primaires étaient la survie sans évènement (event free survival; EFS) sur la base de l’évaluation du BICR et le taux de réponse pathologique complète (pathological complete response rate; pCR; absence de tumeur résiduelle dans le tissu pulmonaire réséqué et les ganglions lymphatiques après la résection tumorale) évalués par un examen anatomo-pathologique indépendant en aveugle (blinded-independent pathology review; BIPR). La survie totale (OS) était un critère d’efficacité secondaire important et la faisabilité de la résection tumorale faisait partie des critères d’évaluation exploratoires. Les caractéristiques initiales étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement. La moyenne d’âge était de 65 ans (entre 34-84), avec 51% des patient ≥65 ans et 7% des patients ≥75 ans. 50% des patient étaient des asiatiques, 47% étaient blancs et 71% de sexe masculin. Le statut de performance ECOG était de 0 (67%) ou 1 (33%); 50% des patients avaient un taux de PD-L1 ≥1% et 43% un PD-L1 <1%; 5% présentaient un stade IB, 17% un stade IIA, 13% un stade IIB et 64% un stade IIIA; 51% avaient un type histologique squameux et 49% un type non-squameux et 89% étaient d’anciens fumeurs ou fumeurs actuels.
• +Étude de phase 3 randomisée, en ouvert sur le nivolumab en association avec une chimiothérapie à base de platine vs une chimiothérapie à base de platine (CA209816).
• +La sécurité et l'efficacité du nivolumab en association avec une chimiothérapie à base de platine pendant trois cycles ont été étudiées dans une étude de phase 3 randomisée en ouvert (CA209816). L'étude incluait des patients avec un statut de performance ECOG 0 ou 1 et une maladie mesurable (selon RECIST Version 1.1), dont les tumeurs étaient résécables et qui étaient atteints d'un CBNPC de stade IB (taille de la tumeur ≥4 cm), II ou IIIA (selon la 7e édition des critères de stadification de l'AJCC/Union for International Cancer Control [UICC]).
• +Les patients ont été inclus dans l'étude indépendamment du statut de PDL-1 de leur tumeur. Les patients avec un CBNPC inopérable ou métastatique, des mutations de l'EGFR ou des translocations ALK connues, une neuropathie périphérique de grade 2 ou plus, une maladie autoimmune active ou des maladies exigeant une immunosuppression systémique ont été exclus de l'étude.
• +La randomisation était stratifiée en fonction du niveau d'expression de PD-L1 de la tumeur (≥1% vs <1% ou non quantifiable), du stade de la maladie (IB/II vs IIIA) et du sexe (masculin vs féminin).
• +Un total de 358 patients a été randomisés et a reçu soit le nivolumab en association avec une chimiothérapie à base de platine (n = 179) ou une chimiothérapie à base de platine (n = 179). Les patients du groupe nivolumab en association avec une chimiothérapie à base de platine ont reçu 360 mg de nivolumab par voie intraveineuse pendant 30 minutes en association avec une chimiothérapie à base de platine toutes les trois semaines jusqu'à trois cycle. Les patients du bras chimiothérapie ont reçu une chimiothérapie à base de platine administrée toutes les 3 semaines jusqu'à trois cycle. La chimiothérapie à base de platine était constituée de 175 mg/m2 de paclitaxel ou 200 mg/m2 et carboplatine AUC 5 ou AUC 6 (quelle que soit l'histologie); 500 mg/m2 de pemetrexed et cisplatine 75 mg/m2 (histologie non-squameuse); ou 1000 mg/m2 ou 1250 mg/m2 de gemcitabine et cisplatine 75 mg/m2 (histologie squameuse). Le bras chimiothérapie disposait de deux options thérapeutiques supplémentaires: 25 mg/m2 ou 30 mg/m2 de vinorelbine et 75 mg/m2 de cisplatine ou 60 mg/m2 ou 75 mg/m2 de docétaxel et 75 mg/m2 de cisplatine (toute histologie). Après l'opération, les sujets pouvaient recevoir jusqu'à 4 cycles d'une chimiothérapie adjuvante et/ou d'une radiothérapie postopératoire. Une immunothérapie adjuvante n'était pas autorisée.
• +Les tumeurs ont été évaluées au début de l'étude, dans les 14 jours après la résection de la tumeur, toutes les 12 semaines après la résection de la tumeur pendant 2 ans et ensuite tous les 6 mois pendant 3 ans ainsi qu'annuellement pendant 5 ans jusqu'à la réapparition ou la progression de la maladie.
• +Les critères d'efficacité primaires étaient la survie sans évènement (event free survival; EFS) sur la base de l'évaluation du BICR et le taux de réponse pathologique complète (pathological complete response rate; pCR; absence de tumeur résiduelle dans le tissu pulmonaire réséqué et les ganglions lymphatiques après la résection tumorale) évalués par un examen anatomo-pathologique indépendant en aveugle (blinded-independent pathology review; BIPR). La survie totale (OS) était un critère d'efficacité secondaire important et la faisabilité de la résection tumorale faisait partie des critères d'évaluation exploratoires. Les caractéristiques initiales étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement. La moyenne d'âge était de 65 ans (entre 34-84), avec 51% des patient ≥65 ans et 7% des patients ≥75 ans. 50% des patient étaient des asiatiques, 47% étaient blancs et 71% de sexe masculin. Le statut de performance ECOG était de 0 (67%) ou 1 (33%); 50% des patients avaient un taux de PD-L1 ≥1% et 43% un PD-L1<1%; 5% présentaient un stade IB, 17% un stade IIA, 13% un stade IIB et 64% un stade IIIA; 51% avaient un type histologique squameux et 49% un type non-squameux et 89% étaient d'anciens fumeurs ou fumeurs actuels.
• -L’analyse pCR finale et l’analyse EFS intermédiaire préalablement spécifiée (période de suivi minimale de 21 mois) ont montré une amélioration statistiquement significative de la pCR et de l’EFS chez les patients ayant reçu le nivolumab associé à la chimiothérapie, comparé à ceux ayant reçu la chimiothérapie seule.
• +L'analyse pCR finale et l'analyse EFS intermédiaire préalablement spécifiée (période de suivi minimale de 21 mois) ont montré une amélioration statistiquement significative de la pCR et de l'EFS chez les patients ayant reçu le nivolumab associé à la chimiothérapie, comparé à ceux ayant reçu la chimiothérapie seule.
• -Hazard Ratioa (IC à 97,38%) 0,46 (0,28, 0,77)
• +Hazard Ratioa (IC à 95%) 0,46 (0,28, 0,77)
• -a Sur la base d’un modèle de risques proportionnels de Cox stratifié.
• -b Estimation de Kaplan-Meier.
• -c Méthode de Clopper et Pearson.
• -d L’intervalle de confiance à 95% bilatéral pour la différence non pondérée était calculé selon la méthode de Newcombe.
• -e La période minimale de suivi pour l’EFS était de 33 mois, cut-off des données 06 septembre 2022; cut-off des données pour la pCR: 28 juillet 2020.
• -Au moment de la deuxième analyse intermédiaire pour la survie globale (OS) (période minimale de suivi de 33 mois), le HR exploratoire descriptif de l’OS chez les patients avec une expression de PD-L1 ≥1% était de 0,37 (IC à 95%: 0,20, 0,71) pour le nivolumab associé à la chimiothérapie, comparé à la chimiothérapie.
• +a Sur la base d'un modèle de risques proportionnels de Cox stratifié. b Estimation de Kaplan-Meier.c Méthode de Clopper et Pearson.
• +d L'intervalle de confiance à 95% bilatéral pour la différence non pondérée était calculé selon la méthode de Newcombe.
• +e La période minimale de suivi pour l'EFS était de 33 mois, cut-off des données 06 septembre 2022; cut-off des données pour la pCR: 28 juillet 2020.
• +Au moment de la deuxième analyse intermédiaire pour la survie globale (OS) (période minimale de suivi de 33 mois), le HR exploratoire descriptif de l'OS chez les patients avec une expression de PD-L1 ≥1% était de 0,37 (IC à 95%: 0,20, 0,71) pour le nivolumab associé à la chimiothérapie, comparé à la chimiothérapie.
• -La sécurité et l'efficacité du nivolumab 3 mg/kg administré toutes les 2 semaines en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines ont été étudiées dans une étude de phase 3 randomisée en ouvert (CA209743). Cette étude a inclus des patients adultes (18 ans ou plus) présentant un mésothéliome pleural malin histologiquement confirmé et jusqu'à présent non traité et sans radiothérapie palliative dans les 14 jours précédant l'administration du premier traitement à l'étude. Les patients présentant un mésothéliome primitif péritonéal, péricardique, testiculaire ou vaginal, une pneumopathie interstitielle symptomatique, une maladie auto-immune active ou un tableau clinique nécessitant une immunosuppression systémique, ainsi que les patients présentant des métastases cérébrales (à moins d'une résection chirurgicale ou d'une radiothérapie stéréotaxique et sans évolution au cours des 3 mois précédant l'inclusion dans l'étude) ont été exclus de l'étude. La randomisation des patients était stratifiée selon l'histologie (épithélioïde vs. sarcomatoïde ou sous-types d'histologie mixte) et le sexe (masculin vs. féminin).
• +La sécurité et l'efficacité du nivolumab 3 mg/kg administré toutes les 2 semaines en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines ont été étudiées dans une étude de phase 3 randomisée en ouvert (CA209743). Cette étude a inclus des patients adultes (18 ans ou plus) présentant un mésothéliome pleural malin histologiquement confirmé et jusqu'à présent non traité et sans radiothérapie palliative dans les 14 jours précédant l'administration du premier traitement à l'étude. Les patients présentant un mésothéliome primitif péritonéal, péricardique, testiculaire ou vaginal, une pneumopathie interstitielle symptomatique, une maladie auto-immune active ou un tableau clinique nécessitant une immunosuppression systémique, ainsi que les patients présentant des métastases cérébrales (à moins d'une résection chirurgicale ou d'une radiothérapie stéréotaxique et sans évolution au cours des 3 mois précédant l'inclusion dans l'étude) ont été exclus de l'étude. La randomisation des patients était stratifiée selon l'histologie (épithélioïde vs. sarcomatoïde ou soustypes d'histologie mixte) et le sexe (masculin vs. féminin).
• -Le risque relatif (hazard ratio, HR) pour la survie globale (OS) était de 0,74 (IC à 96,6%:0,60, 0,91; valeur de p au test log. par rangs stratifié=0,002). La survie globale (OS) médiane était de 18,1 mois (IC à 95%: 16,8; 21,5) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et de 14,1 mois (IC à 95%: 12,5; 16,2) pour la chimiothérapie.
• +Le risque relatif (hazard ratio, HR) pour la survie globale (OS) était de 0,74 (IC à 96,6%:0,60, 0,91; valeur de p au test log. Par rangs stratifié=0,002). La survie globale (OS) médiane était de 18,1 mois (IC à 95%: 16,8; 21,5) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et de 14,1 mois (IC à 95%: 12,5; 16,2) pour la chimiothérapie.
• +Étude randomisée de phase 3 comparant le nivolumab au placebo (CA20976K)
• +La sécurité et l'efficacité de nivolumab 480 mg en monothérapie pour le traitement de patients avec mélanome entièrement réséqué ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase III, randomisée, en double aveugle (CA20976K). L'étude a inclus des patients adultes avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1 et un mélanome histologiquement confirmé, entièrement réséqué, de stade IIB ou IIC (American Joint Committee on Cancer, 8e édition). Les conditions d'inclusion dans l'étude comprenaient une résection complète du mélanome primitif (R0) et une biopsie négative des ganglions sentinelles dans les 12 semaines avant la randomisation. Les patients ont été inclus indépendamment de leur statut tumoral PD-L1. Les patients atteints de mélanome oculaire/uvéal ou muqueux, souffrant d'une maladie autoimmune antérieure ou présentant une pathologie nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (≥10 mg/j de prednisone ou équivalent) ou tout autre traitement immunosuppresseur, ainsi que les patients ayant subi un traitement du mélanome antérieur (à l'exception de patients ayant subi une intervention chirurgicale), et les patients ayant déjà reçu un traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire ont été exclus de l'étude.
• +Au total 790 patients ont été randomisés (2:1) pour recevoir soit le nivolumab (n = 526), administré toutes les 4 semaines par voie intraveineuse pendant 30 minutes à la dose de 480 mg, ou le placebo (n = 264) pendant 1 an maximum ou jusqu'à récidive de la maladie ou apparition de toxicités inacceptables. La randomisation des patients a été stratifiée selon le stade T de la 8e édition de l'AJCC (T3b vs T4a vs T4b). Les tumeurs ont été évaluées toutes les 26 semaines pendant les années 1 à 3, puis toutes les 52 semaines du mois 36 au mois 60.
• +Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans récidive (recurrence-free survival, RFS). La RFS, évaluée par le médecin de l'étude, était définie comme la période de temps entre la randomisation et la première récurrence de la tumeur (métastases locales, régionales ou distantes), la survenue d'un nouveau mélanome primaire ou le décès de toute cause, selon la première éventualité. Les critères secondaires étaient la survie globale (OS) et la survie sans métastases à distance (DMFS).
• +Les caractéristiques initiales étaient généralement équilibrées entre les deux groupes. L'âge médian était de 62 ans (entre 19 et 92 ans), 61 % étaient des hommes et 98 % de type caucasien. Le statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (94 %) ou 1 (6 %). Soixante pour cent présentaient un mélanome de stade IIB et 40%un stade IIC.
• +Une analyse intermédiaire primaire prédéfinie (durée de suivi minimum de 8 mois) a montré une amélioration statistiquement significative de la RFS pour le nivolumab comparé au placebo, avec un HR de 0,42 (IC à 95%: 0,30, 0,59; p<0,0001).
• +L'OS n'avait pas encore été formellement évaluée au moment de cette analyse. Lors du suivi médian de 24 mois environ, le nombre total de décès était de 21 (4,0 %) dans le groupe nivolumab et de 16 (6,1 %) dans le groupe placebo. Le nombre de décès rapportés dans les 30 et 100 jours après la dernière dose était similaire dans les deux groupes de traitement.
• +
• -Les caractéristiques de référence étaient en général équilibrées entre les deux groupes. L’âge médian était de 61 ans (plage: 28-90) dont 38,4% de plus de 65 ans et 9,5% de plus de 75 ans. La majorité des patients étaient des hommes (73,9%), blancs (81,9%) et 23,2% et 76,5% des patients avaient un KPS de référence entre 70 et 80% et 90% et 100% respectivement. Le score pronostique IMDC (selon IRT) était de 0 (profil de risque favorable) chez 22,4% des patients, compris entre 1 et 2 (profil de risque intermédiaire) chez 57,8% des patients et compris entre 3 et 6 (profil de risque défavorable) chez 19,8% des patients. Alors que 95,4% des patients inscrits présentaient un carcinome à cellules rénales métastatique, l’affection était localement avancée dans 4,5% des cas. La durée de traitement médiane était de 14,3 mois (plage: 0,2-27,3 mois) chez les patients traités au nivolumab et au cabozantinib et de 9,2 mois (plage: 0,8-27,6 mois) chez les patients traités au sunitinib.
• +Les caractéristiques de référence étaient en général équilibrées entre les deux groupes. L'âge médian était de 61 ans (plage: 28-90) dont 38,4% de plus de 65 ans et 9,5% de plus de 75 ans. La majorité des patients étaient des hommes (73,9%), blancs (81,9%) et 23,2% et 76,5% des patients avaient un KPS de référence entre 70 et 80% et 90% et 100% respectivement. Le score pronostique IMDC (selon IRT) était de 0 (profil de risque favorable) chez 22,4% des patients, compris entre 1 et 2 (profil de risque intermédiaire) chez 57,8% des patients et compris entre 3 et 6 (profil de risque défavorable) chez 19,8% des patients. Alors que 95,4% des patients inscrits présentaient un carcinome à cellules rénales métastatique, l'affection était localement avancée dans 4,5% des cas. La durée de traitement médiane était de 14,3 mois (plage: 0,2-27,3 mois) chez les patients traités au nivolumab et au cabozantinib et de 9,2 mois (plage: 0,8-27,6 mois) chez les patients traités au sunitinib.
• -Après un suivi d'au moins 11,4 mois, l'étude montrait une amélioration statistiquement significative de l'OS chez les patients randomisés dans le bras nivolumab par comparaison à l'Investigator's Choice. Le rapport de risque était de 0,71 (IC à 95%: 0,55; 0,90; test de log-rank stratifié valeur p=0,0048). L'OS médiane était de 7,72 mois (IC à 95%: 5,68; 8,77) pour le nivolumab et de 5,06 mois (IC à 95%: 4,04; 6,24) pour l'Investigator's Choice. Le taux d'OS (IC à 95%) après 3 mois, 6 mois, 12 mois et 18 mois était de 71,3% (65.1, 76.6), 56,5% (49,9; 62,5), 34,0% (28,0; 40,1) et 21,5% (16,2; 27,4) pour le nivolumab; et de 74,2% (65,4, 81,1), 43,0% (34,0; 51,7), 19,7% (13,0; 27,3) et 8,3% (3,6; 15,7) pour l'Investigator's Choice. Dans le groupe nivolumab, les patients qui présentaient une expression tumorale de PD-L1 selon tous les niveaux d'expression prédéfinis, bénéficiaient d'une probabilité plus importante de survie plus longue par comparaison avec le groupe du Investigator's Choice. L'amplitude de l'avantage de survie était homogène pour le niveau d'expression PD-L1 ≥1%, ≥5% et ≥10%.
• +Après un suivi d'au moins 11,4 mois, l'étude montrait une amélioration statistiquement significative de l'OS chez les patients randomisés dans le bras nivolumab par comparaison à l'Investigator's Choice. Le rapport de risque était de 0,71 (IC à 95%: 0,55; 0,90; test de log-rank stratifié valeur p=0,0048). L'OS médiane était de 7,72 mois (IC à 95%: 5,68; 8,77) pour le nivolumab et de 5,06 mois (IC à 95%: 4,04; 6,24) pour l'Investigator's Choice. Le taux d'OS (IC à 95%) après 3 mois, 6 mois, 12 mois et 18 mois était de 71,3% (65,1; 76,6), 56,5% (49,9; 62,5), 34,0% (28,0; 40,1) et 21,5% (16,2; 27,4) pour le nivolumab; et de 74,2% (65,4, 81,1), 43,0% (34,0; 51,7), 19,7% (13,0; 27,3) et 8,3% (3,6; 15,7) pour l'Investigator's Choice. Dans le groupe nivolumab, les patients qui présentaient une expression tumorale de PD-L1 selon tous les niveaux d'expression prédéfinis, bénéficiaient d'une probabilité plus importante de survie plus longue par comparaison avec le groupe du Investigator's Choice. L'amplitude de l'avantage de survie était homogène pour le niveau d'expression PD-L1 ≥1%, ≥5% et ≥10%.
• -Après un suivi minimal d'environ 6 mois, le nivolumab avait entraîné une survie globale supérieure dans l'ensemble de la population randomisée, avec une diminution significative du risque de décès (37%) comparativement au placebo (risque relatif RR 0,63 [IC à 95%: 0,51; 0,78], test logrank stratifié, unilatéral, p<0,0001). L'évaluation de Kaplan-Meier de l'OS médiane était de 5,26 mois (IC à 95%: 4,60; 6,37) dans le groupe nivolumab et de 4,14 mois (IC à 95%: 3,42; 4,86) dans le groupe placebo. Le taux d'OS (IC à 95%) après 6 mois était de 46,1% (40,5; 51,4) pour le nivolumab et de 34,7% (27,4; 42,1) pour le placebo. La survie sans progression médiane était de 1,61 mois (IC 95%: 1,54; 2,30) pour le nivolumab et de 1,45 mois (IC 95%: 1,45; 1,54) pour le placebo. Le taux de PFS après 6 mois était de 20,2% (IC à 95%: 15,7; 25,1) pour le nivolumab et de 6,8% (IC 95%: 3,3; 11,8) pour le placebo. Le taux de réponse, évalué par le médecin investigateur selon les critères RECIST v.1.1, dans le groupe nivolumab, était de 11,2%. La durée médiane de réponse a été de 9,53 mois (IC à 95%: 6,14; 9,82).
• +Après un suivi minimal d'environ 6 mois, le nivolumab avait entraîné une survie globale supérieure dans l'ensemble de la population randomisée, avec une diminution significative du risque de décès (37%) comparativement au placebo (risque relatif RR 0,63 [IC à 95%: 0,51; 0,78], test log-rank stratifié, unilatéral, p<0,0001). L'évaluation de Kaplan-Meier de l'OS médiane était de 5,26 mois (IC à 95%: 4,60; 6,37) dans le groupe nivolumab et de 4,14 mois (IC à 95%: 3,42; 4,86) dans le groupe placebo. Le taux d'OS (IC à 95%) après 6 mois était de 46,1% (40,5; 51,4) pour le nivolumab et de 34,7% (27,4; 42,1) pour le placebo. La survie sans progression médiane était de 1,61 mois (IC 95%: 1,54; 2,30) pour le nivolumab et de 1,45 mois (IC 95%: 1,45; 1,54) pour le placebo. Le taux de PFS après 6 mois était de 20,2% (IC à 95%: 15,7; 25,1) pour le nivolumab et de 6,8% (IC 95%: 3,3; 11,8) pour le placebo. Le taux de réponse, évalué par le médecin investigateur selon les critères RECIST v.1.1, dans le groupe nivolumab, était de 11,2%. La durée médiane de réponse a été de 9,53 mois (IC à 95%: 6,14; 9,82).
• -Les caractéristiques au début du traitement étaient généralement équilibrées dans les deux groupes. L'âge médian était de 62 ans (entre 26 et 86 ans) avec 36% de patients âgés de ≥65 ans et 5% âgés de ≥ 75 ans. La majorité des patients étaient blancs (82%) et de sexe masculin (85%). Le statut de performance ECOG au début du traitement était de 0 (58%) ou 1 (42%). Les caractéristiques de la maladie au début du traitement étaient équilibrées dans les deux groupes. Sur tous les patients traités, 70,9% avaient un adénocarcinome histologiquement confirmé et 20% un carcinome épidermoïde. 59,8% des patients étaient atteints d'un CO et 40,2% d'un CJOG.
• +Les caractéristiques au début du traitement étaient généralement équilibrées dans les deux groupes. L'âge médian était de 62 ans (entre 26 et 86 ans) avec 36% de patients âgés de ≥65 ans et 5% âgés de ≥75 ans. La majorité des patients étaient blancs (82%) et de sexe masculin (85%). Le statut de performance ECOG au début du traitement était de 0 (58%) ou 1 (42%). Les caractéristiques de la maladie au début du traitement étaient équilibrées dans les deux groupes. Sur tous les patients traités, 70,9% avaient un adénocarcinome histologiquement confirmé et 20% un carcinome épidermoïde. 59,8% des patients étaient atteints d'un CO et 40,2% d'un CJOG.
• -·Dose de 240 mg ou 360 mg: La solution concentrée peut être diluée mais le volume total de la perfusion ne doit pas dépasser les 160 ml. Pour les patients pesant moins de 40 kg le volume total de la perfusion ne doit pas dépasser les 4 ml par kilogramme de poids du patient.
• +·La solution concentrée peut être diluée mais le volume total de la perfusion ne doit pas dépasser les 160 ml. Pour les patients pesant moins de 40 kg le volume total de la perfusion ne doit pas dépasser les 4 ml par kilogramme de poids du patient.
• -Juillet 2023
• +Octobre 2023