• -OPDIVO est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé après une thérapie antiangiogénique antérieure.
• +OPDIVO est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé après une thérapie anti-angiogénique antérieure.
• +Traitement adjuvant du carcinome urothélial invasif musculaire (CUIM)
• +OPDIVO est indiqué pour le traitement adjuvant des patients adultes atteints de carcinome urothélial invasif musculaire (CUIM) avec une expression de PD-L1 ≥1%, après une résection radicale complète (R0) du CUIM et un risque élevé de récidive basé sur des preuves pathologiques (voir «Propriétés/Effets») et
• +·ayant bénéficié d'une chimiothérapie néoadjuvante au cisplatine ou
• +·n'ayant pas bénéficié d'une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine et non éligibles ou rejetant une chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine.
• +
• -Posologie usuelle - OPDIVO en monothérapie (CBNPC, mélanome, traitement adjuvant du mélanome, CCR, LHc, CETC, CRC, CU, CG/JOG)
• +Posologie usuelle - OPDIVO en monothérapie (CBNPC, mélanome, traitement adjuvant du mélanome, CCR, LHc, CETC, CRC, CU, traitement adjuvant du CUIM, CG/JOG)
• -OPDIVO en association avec l'ipilimumab dans le traitement du mélanome, du CCR, du CRC ou du MPM doit être administré conformément aux informations professionelle de l'ipilimumab. D'autres informations sur le traitement des mélanomes, CCR, CRC ou MPM par OPDIVO en association avec l'ipilimumab sont disponibles dans l'information professionnelle de l'ipilimumab.
• +OPDIVO en association avec l'ipilimumab dans le traitement du mélanome, du CCR, du CRC ou du MPM doit être administré conformément à l'information professionnelle de l'ipilimumab. D'autres informations sur le traitement des mélanomes, CCR, CRC ou MPM par OPDIVO en association avec l'ipilimumab sont disponibles dans l'information professionnelle de l'ipilimumab.
• -Traitement adjuvant du mélanome, CO ou CJOG
• +Traitement adjuvant (mélanome, CO ou CJOG, CUIM)
• -Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• -·Si le taux d'ALAT ou d'ASAT est >3 fois la LSN (limite supérieure de la normale) mais ≤10 fois la LSN, et que la bilirubine totale n'est pas ≥2 fois la LSN, l'administration d'OPDIVO et du cabozantinib doit être reportée jusqu'à une régression de ces effets indésirables à un grade 0-1. On peut envisager un traitement avec des corticoïdes. Le reprise du traitement avec un médicament ou avec les deux médicaments successivement peut être envisagée après le rétablissement. En cas de reprise du cabozantinib, voir l'information professionnelle correspondante.
• +·Si le taux d'ALAT ou d'ASAT est >3 fois la LSN (limite supérieure de la normale) mais ≤10 fois la LSN, et que la bilirubine totale n'est pas ≥2 fois la LSN, l'administration d'OPDIVO et du cabozantinib doit être reportée jusqu'à une régression de ces effets indésirables à un grade 0-1. On peut envisager un traitement avec des corticoïdes. La reprise du traitement avec un médicament ou avec les deux médicaments successivement peut être envisagée après le rétablissement. En cas de reprise du cabozantinib, voir l'information professionnelle correspondante.
• -Chez les patients âgés de 75 ans ou plus atteints du MPM, des taux accrus d'effet indésirables graves et d'arrêts de traitement dus à des effets indésirables (68% et 35%, respectivement ) ont été observés comparé à tous les patients ayant reçu OPDIVO en association avec l'ipilimumab (54% et 28%, respectivement ). 26% des patients avaient 75 ans ou plus.
• +Chez les patients âgés de 75 ans ou plus atteints du MPM, des taux accrus d'effets indésirables graves et d'arrêts de traitement dus à des effets indésirables (68% et 35%, respectivement ) ont été observés comparé à tous les patients ayant reçu OPDIVO en association avec l'ipilimumab (54% et 28%, respectivement ). 26% des patients avaient 75 ans ou plus.
• -D'autres effets indésirables d'origine immunologique significatifs ont été observés. Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par nivolumab en monothérapie ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques dans les études cliniques à différentes doses et dans différents types de tumeurs: pancréatite, uvéite, démyélinisation, neuropathie auto-immune (incluant parésie des nerfs faciaux et abducens), syndrome de GuillainBarré, myasthénie grave, syndrome myasthénique, méningite aseptique, gastrite, sarcoïdose, duodénite, myosite, myocardite, rhabdomyolyse. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada ont été rapportés après autorisation (voir «Effets indésirables»).
• +D'autres effets indésirables d'origine immunologique significatifs ont été observés. Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par nivolumab en monothérapie ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques dans les études cliniques à différentes doses et dans différents types de tumeurs: pancréatite, uvéite, démyélinisation, neuropathie auto-immune (incluant parésie des nerfs faciaux et abducens), syndrome de Guillain-Barré, myasthénie grave, syndrome myasthénique, méningite aseptique, gastrite, sarcoïdose, duodénite, myosite, myocardite, rhabdomyolyse. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada ont été rapportés après autorisation (voir «Effets indésirables»).
• -Lorque le nivolumab était associé au cabozantinib, on a observé très fréquemment (12,5%) des thromboembolies veineuses, y compris des embolies pulmonaires et des thromboses veineuses profondes (par ex. de la veine porte, de la veine cave, des veines du bassin et des veines rénales), et fréquemment (2,2%), des thromboses artérielles, y compris des ischémies du myocarde et des ischémies cérébrales. Le traitement associant le nivolumab et le cabozantinib doit donc être utilisé avec prudence chez les patients à risque de thromboembolie ou ayant des antécédents de tels évenément. Les indications thérapeutiques des deux médicaments doivent être suivies (voir «Posologie/Mode d'emploi» et l'information professionnelle du cabozantinib).
• +Lorsque le nivolumab était associé au cabozantinib, on a observé très fréquemment (12,5%) des thromboembolies veineuses, y compris des embolies pulmonaires et des thromboses veineuses profondes (par ex. de la veine porte, de la veine cave, des veines du bassin et des veines rénales), et fréquemment (2,2%), des thromboses artérielles, y compris des ischémies du myocarde et des ischémies cérébrales. Le traitement associant le nivolumab et le cabozantinib doit donc être utilisé avec prudence chez les patients à risque de thromboembolie ou ayant des antécédents de tels événement. Les indications thérapeutiques des deux médicaments doivent être suivies (voir «Posologie/Mode d'emploi» et l'information professionnelle du cabozantinib).
• +Carcinome urothélial invasif musculaire
• +Les patients présentant des signes de maladie résiduelle après la chirurgie ont été exclus de l'essai clinique pour le traitement adjuvant du CUIM.
• +
• -Dans l'ensemble des données regroupées concernant le nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans différents types de tumeurs (n=2950) les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) ont été: fatigue (28%), rash (16%), prurit (13%), diarrhées (12%) et nausées (11%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2). Les données regroupées concernant le nivolumab 3 mg/kg en monothérapie ne contiennent pas les données sur le traitement adjuvant du mélanome recueillies lors de l'étude CA209238.
• -Dans l'ensemble des données concernant le nivolumab 3 mg/kg en monothérapie pour le traitement adjuvant contre le mélanome après résection complète (n=452), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: fatigue (46%), rash (29%), diarrhée (24%), prurit (23%), nausées (15%), arthralgie (13%), douleurs de l'appareil locomoteur (11%) et hypothyroïdie (11%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
• -Dans l'ensemble des données concernant le nivolumab 240 mg en monothérapie pour le traitement adjuvant du cancer de l'œsophage ou de la jonction œsogastrique (n=532), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: fatigue (22%), diarrhée (17%), rash (16%) et prurit (10%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
• +Dans l'ensemble des données regroupées concernant le nivolumab en monothérapie dans différents types de tumeurs (n=4494) les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) ont été: fatigue (43%), douleurs de l'appareil locomoteur (30%), diarrhées (25%), rash (23%), nausées (23%), toux (22%), prurit (19%), diminution de l'appétit (18%), constipation (17%), dyspnée (17%), douleurs abdominales (17%), infection des voies respiratoires supérieures (15%), pyrexie (14%), vomissements (14%), arthralgie (13%), céphalées (12%) et œdèmes (11%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
• -Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par nivolumab en monothérapie pour les tumeurs métastasées (n=2950), sont présentés dans le tableau 2. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000).
• +Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par nivolumab en monothérapie pour les tumeurs métastasées (n=4494), sont présentés dans le tableau 2. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000).
• -Fréquents Infection des voies respiratoires supérieures
• -Occasionnels Pneumoniea, bronchite
• +Très fréquents Infection des voies respiratoires supérieures (15%)
• +Fréquents Pneumoniea, bronchite
• -Fréquents Diminution de l'hémoglobinef, diminution du nombre de thrombocytesf
• -Occasionnels Éosinophilie, diminution du nombre de lymphocytesf, diminution du nombre de leucocytesf, diminution du nombre de neutrophilesf
• -Inconnus anémie hémolytique auto-immunei
• +Fréquents diminution du nombre de lymphocytesf, Diminution de l'hémoglobinef
• +Occasionnels Éosinophilie, diminution du nombre de leucocytesf, diminution du nombre de neutrophilesf, diminution du nombre de thrombocytesf
• +Inconnus anémie hémolytique auto-immuneh
• -Fréquents Réaction liée à la perfusionb,h, hypersensibilitéb
• -Rares Réaction anaphylactiqueb
• -Inconnus Rejet de greffe d'organe solidei, maladie du greffon contre l'hôte (GVHD)i, lymphohistiocytose hémophagocytaire
• +Fréquents Réaction liée à la perfusionb,g, hypersensibilité (y compris des réactions anaphylactiques)b
• +Occasionnels Sarcoïdose
• +Inconnus Rejet de greffe d'organe solideh, maladie du greffon contre l'hôte (GVHD)h, lymphohistiocytose hémophagocytaireh
• -Fréquents Hypothyroïdie, hyperthyroïdie, hyperglycémief
• -Occasionnels Insuffisance surrénale, hypopituitarisme, hypophysite, diabète sucré, acidocétose diabétique, thyroïdite, hypoglycémief
• +Fréquents Hypothyroïdie, hyperthyroïdie, hyperglycémief, hypoglycémief
• +Occasionnels Insuffisance surrénalek, hypopituitarisme, hypophysite, diabète sucré, acidocétose diabétique, thyroïdite
• -Fréquents diminution de l'appétit, hyponatrémief, hyperkaliémief, hypokaliémief, hypercalcémief, perte de poids
• -Occasionnels Déshydratation, acidose métabolique, hypermagnésémief, hypocalcémief, hypomagnésémief, hypernatrémief
• +Très fréquents Diminution de l'appétit (18%)
• +Fréquents Perte de poids, déshydratation, hyponatrémief, hyperkaliémief, hypokaliémief, hypercalcémief
• +Occasionnels Acidose métabolique, hypermagnésémief, hypocalcémief, hypomagnésémief, diminution de l'albuminef
• +Rares Hypernatrémief
• -Fréquents Neuropathie périphérique, céphalées, vertiges
• +Très fréquents Céphalées (12%)
• +Fréquents Neuropathie périphérique, vertiges
• -Occasionnels uvéite, vision trouble, sécheresse des yeux
• -Inconnus Syndrome de Vogt-Koyanagi-Haradai
• +Fréquents Vision trouble, sécheresse des yeux
• +Occasionnels Uvéite
• +Inconnus Syndrome de Vogt-Koyanagi-Haradah
• -Occasionnels Tachycardie
• -Rares Arythmie (incluant arythmie ventriculaire)g, myocarditea,c, fibrillation auriculaire
• -Inconnus péricarditei
• +Fréquents Tachycardie, fibrillation auriculaire
• +Occasionnels Arythmie (incluant arythmie ventriculaire), myocarditea,c, affections péricardiquesi
• -Fréquents Pneumoniea,b, dyspnéea, toux
• -Occasionnels Épanchement pleural
• -Rares Infiltration pulmonaire
• +Très fréquents Toux (22%), dyspnée (17%)a
• +Fréquents Pneumoniea,b, épanchement pleural
• +Occasionnels Infiltration pulmonaire
• -Très fréquents Diarrhées (12%), nausées (11%)
• -Fréquents Colitea, stomatite, vomissements, douleurs abdominales, constipation, sécheresse buccale, élévation des lipasesf, élévation de l'amylasef
• -Occasionnels pancréatite, gastrite,
• +Très fréquents Diarrhées (25%), nausées (23%), constipation (17%), douleurs abdominales (16,5%), , vomissements (13,7%)
• +Fréquents Colitea, stomatite, sécheresse buccale, gastrite, élévation des lipasesf, élévation de l'amylasef
• +Occasionnels Pancréatite
• -Occasionnels Hépatiteb
• -Rares Cholestase
• +Occasionnels Hépatiteb, cholestase
• -Très fréquents Rash (16%)d, prurit (13%)
• -Fréquents Vitiligo, sécheresse cutanée, érythème, alopécie
• -Occasionnels Érythème multiforme, psoriasis, acné rosacée, urticaire
• -Rares Nécrolyse épidermique toxiquea,c, syndrome de Stevens-Johnsona,c
• +Très fréquents Rash (23%)d, prurit (19%)
• +Fréquents Vitiligo, sécheresse cutanée, érythème, alopécie, urticaire
• +Occasionnels Érythème multiforme, psoriasis, acné rosacée
• +Rares Nécrolyse épidermique toxiquea,c, syndrome de Stevens-Johnsona
• -Fréquents Douleurs de l'appareil locomoteur, arthralgie
• -Occasionnels Pseudopolyarthrite rhizomélique, arthrite
• -Rares Myopathie, myosite (incluant polymyosite)a,c, rhabdomyolysea,d, syndrome de Sjögren
• +Très fréquents Douleurs de l'appareil locomoteur (30%)e, arthralgie (14%)
• +Fréquents Arthrite
• +Occasionnels Pseudopolyarthrite rhizomélique
• +Rares Myopathie, myosite (incluant polymyosite)a, rhabdomyolysea,c, syndrome de Sjögren
• -Fréquents Élévation de la créatininef
• -Occasionnels Néphrite tubulo-interstitielle, insuffisance rénale (incl. insuffisance rénale aiguë)a,b
• +Fréquents Insuffisance rénale (incl. insuffisance rénale aiguë)a,b
• +Occasionnels Élévation de la créatininef
• +Rares Néphrite tubulo-interstitielle
• -Très fréquents Fatigue (28%)
• -Fréquents Pyrexie, œdèmes (incluant œdème périphérique)
• -Occasionnels Douleurs, douleurs thoraciques
• +Très fréquents Fatigue (43%), pyrexie, œdèmesj
• +Fréquents Douleurs, douleurs thoraciques
• +Les fréquences des effets indésirables indiquées dans le tableau 2 peuvent ne pas être entièrement attribuables au nivolumab seul, mais peuvent inclure des contributions de la maladie sous-jacente.
• -g Dans la population avec un mélanome métastatique prétraitée par CTLA4/BRAF inhibiteur, la fréquence des effets indésirables dans la classe de systèmes d'organes des affections cardiaques, indépendamment de la causalité, était plus élevée dans le groupe sous nivolumab que dans le groupe sous chimiothérapie. Les taux d'incidence pour 100 patients-années d'exposition étaient de 9,3 vs 0; des événements cardiaques graves ont été rapportés chez 4,9% des patients dans le groupe sous nivolumab vs 0 dans le groupe témoin sous chimiothérapie laissée au choix de l'investigateur. Dans la population avec un mélanome métastatique non prétraitée, la fréquence des effets cardiaques indésirables était plus basse dans le groupe sous nivolumab que dans le groupe sous dacarbazine. Tous ces effets indésirables ont été considérés par les investigateurs comme non liés au traitement par nivolumab, à l'exception des arythmies (fibrillation atriale, tachycardie et arythmie ventriculaire).
• -h Des réactions à la perfusion ont été plus souvent observées dans l'étude portant sur le LHc qu'en cas de tumeurs solides. Nous attirons l'attention à ce sujet sur la sous-rubrique «Réactions à la perfusion» dans la rubrique «Description des effets indésirables sélectionnés - nivolumab en monothérapie».
• -i Cas après la commercialisation (voir «Mises en garde et précautions»)
• +g Des réactions à la perfusion ont été plus souvent observées dans l'étude portant sur le LHc qu'en cas de tumeurs solides. Nous attirons l'attention à ce sujet sur la sous-rubrique «Réactions à la perfusion» dans la rubrique «Description des effets indésirables sélectionnés - nivolumab en monothérapie».
• +h Cas après la commercialisation (voir «Mises en garde et précautions»)
• +i Affections péricardiques est un terme composite qui inclut péricardite, épanchement péricardique, tamponnade et syndrome de Dressler.
• +j Œdèmes est un terme composite qui inclut œdème généralisé, œdème périphérique, gonflements périphériques et gonflements.
• +k Inclut insuffisance surrénale, insuffisance corticosurrénale secondaire et insuffisance corticosurrénale aiguë
• -e Douleurs de l'appareil locomoteur est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur musculo-squelettique à la poitrine, troubles musculo-squelettiques, myalgie, douleur à la nuque, douleur aux extrémités, douleur à la colonne vertébrale. Pour les effets indésirables regroupés dans le CCR, le CRC et le MPM, les termes additonnels suivants ont été inclus: douleurs au flanc, raideur musculosquelettique, douleurs thoraciques d'origine non cardiaque et pseudopolyarthrite rhizomélique.
• +e Douleurs de l'appareil locomoteur est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur musculo-squelettique à la poitrine, troubles musculo-squelettiques, myalgie, douleur à la nuque, douleur aux extrémités, douleur à la colonne vertébrale. Pour les effets indésirables regroupés dans le CCR, le CRC et le MPM, les termes additionnels suivants ont été inclus: douleurs au flanc, raideur musculosquelettique, douleurs thoraciques d'origine non cardiaque et pseudopolyarthrite rhizomélique.
• -Occasionnels Encéphalite autoimmune, syndrome de Guillain-Barré, syndrome myasthénique
• +Occasionnels Encéphalite auto-immune, syndrome de Guillain-Barré, syndrome myasthénique
• -q L'hépatite inclut l'hépatite autoimmune
• +q L'hépatite inclut l'hépatite auto-immune
• -t L'arthrite inclut l'arthrite autoimmune
• +t L'arthrite inclut l'arthrite auto-immune
• -Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de pneumonies, dont la pneumopathie interstitielle et d'infiltration pulmonaire, a été de 3,3% (96/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 0,9% (26/2950) et 1,6% (46/2950) des patients. Des cas de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,7% (21/2950) et <0,1% (1/2950) des patients. Des cas de grade 5 ont été rapportés chez <0,1% (2/2950) des patients. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 3,6 mois (entre 0,2 et 19,6). Le nivolumab a dû être arrêté définitivement chez 35 patients (1,2%), dont 18 avec une sévérité de grade 3, 2 avec une sévérité de grade 4 et 1 avec une sévérité de grade 5. 64 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,0 mg/kg (entre 0,5 et 17,6) pour une durée totale médiane de 3,4 semaines (entre 0,1 et 13,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 67 patients (70%) après un délai médian de 6,1 semaines (entre 0,1+ et 96,7+); + correspond à une observation censurée.
• +Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de pneumonies, dont la pneumopathie interstitielle et d'infiltration pulmonaire, a été de 3,5% (156/4494). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 1,0% (43/4494) et 1,7% (76/4494) des patients. Des cas de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,8% (34/4494) et <0,1% (1/4494) des patients. Des cas de grade 5 ont été rapportés chez <0,1% (2/4494) des patients. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 14,1 semaines (entre 0,7 et 85,1). Le nivolumab a dû être arrêté définitivement chez 66 patients (1,5%), dont 28 avec une sévérité de grade 3, 2 avec une sévérité de grade 4 et 1 avec une sévérité de grade 5. 100 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,04 mg/kg (entre 0,5 et 25,3) pour une durée totale médiane de 3,14 semaines (entre 0,1 et 13,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 104 patients (66,7%) après un délai médian de 6,7 semaines (entre 0,1+ et 109,1+); + correspond à une observation censurée.
• -Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de diarrhées, de colites ou de selles fréquentes a été de 12,5% (369/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 8,0% (236/2950) et 3,0% (88/2950) des patients. Des cas de grade 3 ont été rapportés chez 1,5% (45/2950) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,6 mois (entre 1 jour et 26,6 mois). Le nivolumab a dû être arrêté définitivement chez 21 patients (0,7%). 52 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,0 mg/kg (entre 0,4 et 4,7) pour une durée totale médiane de 2,4 semaines (entre 0,1 et 30,7). Les symptômes ont complètement disparu chez 319 patients (87%) après un délai médian de 2,3 semaines (entre 0,1 et 124,4+).
• +Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de diarrhées, de colites ou de selles fréquentes a été de 14,7% (661/4494). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 9,5% (425/4494) et 3,8% (170/4494) des patients. Des cas de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 1,4% (65/4494) et <0,1% (1/4494) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 7,3 semaines (entre 0,1 et 115,6 semaines). Le nivolumab a dû être arrêté définitivement chez 44 patients (1,0%). 90 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,0 mg/kg (entre 0,4 et 5,1) pour une durée totale médiane de 2,4 semaines (entre 0,1 et 30,7). Les symptômes ont complètement disparu chez 588 patients (89,9%) après un délai médian de 2,7 semaines (entre 0,1 et 124,4+).
• -Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de modifications des valeurs hépatiques a été de 6,5% (193/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 3,4% (101/2950) et 1,2% (35/2950) des patients. Des cas de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 1,6% (48/2950) et 0,3% (9/2950) des patients. Dans ces études, aucun cas de sévérité de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,9 mois (entre 1 jour et 27,6 mois). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez 28 patients (0,9%). 38 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,2 mg/kg (entre 0,4 et 4,7) pour une durée totale médiane de 2,7 semaines (entre 0,1 et 22,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 146 patients (76%) après un délai médian de 16,1 semaines (entre 0,1 et 82,6+).
• +Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de modifications des valeurs hépatiques a été de 7,3% (326/4494). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 3,9% (175/4494) et 1,6% (73/4494) des patients. Des cas de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 1,5% (66/4494) et 0,3% (12/4494) des patients. Dans ces études, aucun cas de sévérité de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 8,8 semaines (entre 0,11 et 120,0 semaines). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez 39 patients (0,9%). 63 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,2 mg/kg (entre 0,4 et 10,6) pour une durée totale médiane de 2,7 semaines (entre 0,1 et 22,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 254 patients (78,9%) après un délai médian de 16,3 semaines (entre 0,1 et 126,4+).
• -Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de néphrite et d'insuffisance rénale a été de 2,4% (72/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 1,4% (41/2950) et 0,6% (19/2950) des patients. Des cas de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,4% (11/2950) et <0,1% (1/2950) des patients. Aucun cas de néphrite ni d'insuffisance rénale de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,3 mois (entre 1 jour et 18,2 mois). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez 7 patients (0,2%). 19 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (entre 0,5 et 3,6) pour une durée totale médiane de 2,9 semaines (entre 0,1 et 67,0). Les symptômes ont complètement disparu chez 42 patients (61%) après un délai médian de 12,1 semaines (entre 0,3 et 79,1+).
• +Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de néphrite et d'insuffisance rénale a été de 2,5% (113/4494). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 1,5% (66/4494) et 0,6% (29/4494) des patients. Des cas de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,4% (17/4494) et <0,1% (1/4494) des patients. Aucun cas de néphrite ni d'insuffisance rénale de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 11,1 semaines (entre 0,1 et 79,1 semaines). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez 11 patients (0,2%). 25 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,0 mg/kg (entre 0,5 et 3,6) pour une durée totale médiane de 2,9 semaines (entre 0,1 et 67,0). Les symptômes ont complètement disparu chez 74 patients (68,5%) après un délai médian de 8,1 semaines (entre 0,3 et 79,1+).
• -Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de dysfonctionnement de la fonction thyroïdienne, incluant l'hyperthyroïdie et l'hypothyroïdie, a été de 9,0% (265/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 4,0% (117/2950) et 4,9% (145/2950) des patients. Des troubles fonctionnels de la thyroïde de grade 3 ont été rapportés chez ≤0,1% (3/2950) des patients. Hypophysite (1 cas de grade 1, 2 cas de grade 2, 5 cas de grade 3 et 1 cas de grade 4), hypopituitarisme (4 de grade 2 et 2 de grade 3), insuffisance surrénale incluant l'insuffisance corticosurrénale secondaire (1 cas de grade 1, 9 cas de grade 2 et 5 cas de grade 3), diabète sucré (6 cas, incluant diabète sucré de type 1) et acidocétose diabétique (3 cas de grade 3 et 1 cas de grade 4) ont également été rapportés. Chez 12 patients, il y a eu une détérioration par rapport aux valeurs initiales jusqu'à une hyperglycémie de grade 3 ou 4. Aucune endocrinopathie de grade 5 n'a été rapportée. Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces endocrinopathies était de 2,8 mois (entre 0,3 et 29,1). Chez 3 patients (0,1%) le nivolumab a dû être définitivement arrêté. 19 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (entre 0,4 et 2,2) pendant 2,7 semaines (entre 0,1 et 51,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 123 patients (42%) en 0,4-144,1 semaines+.
• +Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de dysfonctionnement de la fonction thyroïdienne, incluant l'hyperthyroïdie et l'hypothyroïdie, a été de 11,9% (533/4494). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 5,9% (263/4494) et 5,8% (262/4494) des patients. Des troubles fonctionnels de la thyroïde de grade 3 ont été rapportés chez 0,2% (8/4494) des patients. Hypophysite (3 cas de grade 1, 5 cas de grade 2, 7 cas de grade 3 et 1 cas de grade 4), hypopituitarisme (5 de grade 2 et 2 de grade 3), insuffisance surrénale incluant l'insuffisance corticosurrénale secondaire et l'insuffisance corticosurrénale aiguë (1 cas de grade 1, 17 cas de grade 2 et 8 cas de grade 3), diabète sucré (15 cas), incluant diabète sucré de type 1 et acidocétose diabétique (1 cas de grade 1, 4 cas de grade 2, 7 cas de grade 3 et 3 cas de grade 4) ont également été rapportés. Chez 13 patients, il y a eu une détérioration par rapport aux valeurs initiales jusqu'à une hyperglycémie de grade 3 ou 4. Aucune endocrinopathie de grade 5 n'a été rapportée. Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces endocrinopathies était de 11,0 semaines (entre 0,1 et 126,7). Chez 14 patients (0,3%) le nivolumab a dû être définitivement arrêté. 34 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (entre 0,4 et 2,2) pendant 2,1 semaines (entre 0,1 et 51,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 284 patients (49,1%) en 0,4-204,4+ semaines.
• -Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de rash a été de 25,1% (741/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 chez 19,2% (567/2950) des patients. Des cas de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 4,7% (140/2950) et 1,2% (34/2950) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,4 mois (entre 1 jour et 27,9 mois). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez 11 patients (0,4%). 29 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,9 mg/kg (entre 0,4 et 363,6) pour une durée totale médiane de 2,0 semaines (entre 0,1 et 122,6). Les symptômes ont complètement disparu chez 465 patients (64%) après un délai médian de 17,0 semaines (entre 0,1 et 150,0+).
• +Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de rash a été de 28,4% (1287/4494). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 chez 21,7% (975/4494) des patients. Des cas de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 5,5% (246/4494) et 1,3% (57/4494) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 6,1 semaines (entre 0,1 et 121,1 semaines). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez 26 patients (0,6%). 43 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,9 mg/kg (entre 0,4 et 363,6) pour une durée totale médiane de 1,9 semaine (entre 0,1 et 53,6). Les symptômes ont complètement disparu chez 817 patients (64,4%) après un délai médian de 18,0 semaines (entre 0,1 et 192,7+).
• -Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des réactions d'hypersensibilité/à la perfusion a été de 4,2% (125/2950) incluant 6 cas de grade 3 (0,2%) et 2 cas de grade 4 (<0,1%). Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté.
• +Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des réactions d'hypersensibilité/à la perfusion a été de 3,6% (163/4494) incluant 9 cas de grade 3 (0,2%) et 3 cas de grade 4 (<0,1%). Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté.
• -Des réponses atypiques (à savoir une augmentation transitoire initiale de la taille de la tumeur ou de petites nouvelles lésions au cours des premiers mois, suivi d'une réduction de la tumeur) ont été observées chez un petit nombre de patients qui ont reçu le nivolumab en monothérapie dans les études cliniques portant sur le CETC, le CBNPC, le mélanome et le CCR. Il est recommandé de poursuivre le traitement par OPDIVO ou OPDIVO en association avec l'ipilimumab chez les patients cliniquement stables, qui présentent des signes initiaux de progression de la maladie, et ce jusqu'à confirmation de la progression de la maladie.
• +Des réponses atypiques (à savoir une augmentation transitoire initiale de la taille de la tumeur ou de petites nouvelles lésions au cours des premiers mois, suivi d'une réduction de la tumeur) ont été observées chez un petit nombre de patients qui ont reçu le nivolumab en monothérapie dans les études cliniques. Il est recommandé de poursuivre le traitement par OPDIVO ou OPDIVO en association avec l'ipilimumab chez les patients cliniquement stables, qui présentent des signes initiaux de progression de la maladie, et ce jusqu'à confirmation de la progression de la maladie.
• -Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, une réaction immunitaire au nivolumab peut se produire. Parmi les 2232 patients traités par nivolumab en monothérapie à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-nivolumab, le résultat d'un test d'électrochimioluminescence (ECL) a été positif chez 287 patients (12,9%). 16 patients (0,7%) ont présenté des anticorps neutralisants contre le nivolumab.
• +Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, une réaction immunitaire au nivolumab peut se produire. Parmi les 3874 patients traités par nivolumab en monothérapie et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-nivolumab, le résultat d'un test d'électrochimioluminescence (ECL) a été positif chez 373 patients (9,6%). 21 patients (0,5%) ont présenté des anticorps neutralisants contre le nivolumab.
• -OS médiane (IC à 95%), mo 17,3 (10,1, 24,6) vs. 18,1 (14,1, 22,0) 18,0 (17,1, 21,9) vs. 15,5 (13,6, 20,5) 15,7 (4,8, 24,8) vs. 11,8 (6,9, 15,6) 16,9 (12,3, 25,2) vs. 7,7 (6,9, 9,8)
• +OS médiane (IC à 95%), mo 17,3 (10,1, 24,6) vs. 18,1 (14,1, 22,0) 18,0 (17,1, 21,9) vs. 15,5 (13,6, 20,5) 15,7 (4,8, 24,8) vs. 11,8 (6,9, 15,6) 16,9 (12,3, 25,2) vs. 7,7 (6,9, 9,8)
• -Le nivolumab a montré une amélioration statistiquement significative de la survie globale (OS) en comparaison à évérolimus au moment de l'analyse intermédiaire prédéfinie avec la présence de 398 événements (70% du nombre prévu d'événements pour l'analyse finale). Le hazard ratio était de 0,73 (IC de 98,52%: 0,57; 0,93; Test log rang stratifé p = 0,0018). La médiane de OS était de 25 mois (95% IC: 21,7; NE) pour le nivolumab et de 19,6 mois (IC de 95%: 17,6; 23,1) pour l'évérolimus. Le taux de OS (IC de 95%) après 6 mois et 12 mois était de 89,2% (85,7; 91,8) respectivement 76,0% (71,5; 79,9) pour le nivolumab; et 81,2% (77,0; 84,7) respectivement 66,7% (61,8; 71,0) pour l'évérolimus. Le bénéfice en OS était indépendant du statut d'expression de la PD-L1.
• +Le nivolumab a montré une amélioration statistiquement significative de la survie globale (OS) en comparaison à évérolimus au moment de l'analyse intermédiaire prédéfinie avec la présence de 398 événements (70% du nombre prévu d'événements pour l'analyse finale). Le hazard ratio était de 0,73 (IC de 98,52%: 0,57; 0,93; Test log rang stratifé p = 0,0018). La médiane de OS était de 25 mois (IC de 95%: 21,7; NE) pour le nivolumab et de 19,6 mois (IC de 95%: 17,6; 23,1) pour l'évérolimus. Le taux de OS (IC de 95%) après 6 mois et 12 mois était de 89,2% (85,7; 91,8) respectivement 76,0% (71,5; 79,9) pour le nivolumab; et 81,2% (77,0; 84,7) respectivement 66,7% (61,8; 71,0) pour l'évérolimus. Le bénéfice en OS était indépendant du statut d'expression de la PD-L1.
• -La sécurité et l'efficacité de 3 mg/kg de nivolumab en association avec 1 mg/kg d'ipilimumab pour le traitement du carcinome à cellules rénales avancé ont fait l'objet d'une étude randomisée en ouvert de phase 3 (CA209214). Celle-ci a inclus des patients adultes (18 ans ou plus) atteints d'un carcinome à cellules rénales non traité, avancé ou métastatique, un statut de performance de Karnofsky (KPS) ≥70% et du tissu tumoral à disposition pour le test PD-L1. La population d'efficacité primaire comprend des patients au profil de risque intermédiaire/défavorable, présentant 1 facteur de risque prédictif ou plus sur 6 selon les critères de l'International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (moins d'un an écoulé entre le moment du diagnostic initial du carcinome à cellules rénales et la randomisation; KPS < 80%; hémoglobine inférieure au taux normal; calcium sérique corrigé supérieur à 10 mg/dL; thrombocytes supérieurs au taux normal; nombre total de neutrophiles supérieur au taux normal). Les patients étaient inclus dans l'étude indépendamment de leur statut PD-L1. Les patients ayant eu ou présentant actuellement des métastases cérébrales, une pathologie autoimmune active ou un tableau clinique nécessitant une immunosuppression systémique étaient exclus de l'étude. Les patients ont été stratifiés selon le nombre de points prédictifs (risque favorable vs. intermédiaire vs. défavorable selon les critères IMDC) et par région (US vs. Canada/Europe vs. reste du monde).
• +La sécurité et l'efficacité de 3 mg/kg de nivolumab en association avec 1 mg/kg d'ipilimumab pour le traitement du carcinome à cellules rénales avancé ont fait l'objet d'une étude randomisée en ouvert de phase 3 (CA209214). Celle-ci a inclus des patients adultes (18 ans ou plus) atteints d'un carcinome à cellules rénales non traité, avancé ou métastatique, un statut de performance de Karnofsky (KPS) ≥70% et du tissu tumoral à disposition pour le test PD-L1. La population d'efficacité primaire comprend des patients au profil de risque intermédiaire/défavorable, présentant 1 facteur de risque prédictif ou plus sur 6 selon les critères de l'International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (moins d'un an écoulé entre le moment du diagnostic initial du carcinome à cellules rénales et la randomisation; KPS < 80%; hémoglobine inférieure au taux normal; calcium sérique corrigé supérieur à 10 mg/dL; thrombocytes supérieurs au taux normal; nombre total de neutrophiles supérieur au taux normal). Les patients étaient inclus dans l'étude indépendamment de leur statut PD-L1. Les patients ayant eu ou présentant actuellement des métastases cérébrales, une pathologie auto-immune active ou un tableau clinique nécessitant une immunosuppression systémique étaient exclus de l'étude. Les patients ont été stratifiés selon le nombre de points prédictifs (risque favorable vs. intermédiaire vs. défavorable selon les critères IMDC) et par région (US vs. Canada/Europe vs. reste du monde).
• +Traitement adjuvant du carcinome urothélial invasif musculaire (CUIM)
• +Étude de phase 3 CA209274
• +La sécurité et l'efficacité du nivolumab en monothérapie pour le traitement adjuvant du carcinome urothélial invasif musculaire ont été étudiées dans une étude multicentrique, randomisée, contrôlée par placebo, de phase 3 en double aveugle (CA209274). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) ayant subi une résection radicale du carcinome urothélial invasif musculaire (CUIM) provenant de la vessie ou du tractus urothélial supérieur (bassinet rénal ou urètre) et présentant un risque élevé de récidive. Les critères CUIM pour le classement pathologique définissant des patients à haut risque étaient ypT2-ypT4a ou ypN+ pour les patients ayant reçu un traitement néo-adjuvant par chimiothérapie au cisplatine et pT3-pT4a ou pN+ pour les patients adultes n'ayant pas reçu de chimiothérapie néo-adjuvante au cisplatine et pour les patients non éligibles à la chimiothérapie au cisplatine ou l'ayant refusée. L'étude a inclus des patients avec indice fonctionnel ECOG de 0 ou 1 (2 pour les patients non éligibles à un traitement néo-adjuvant au cisplatine), indépendamment de leur statut PD-L1. Les patients atteints d'une maladie auto-immune active, confirmée ou suspectée, ainsi que les patients ayant reçu, dans les 28 jours précédant la première administration du traitement expérimental, une chimiothérapie, une radiothérapie, des agents biologiques contre le cancer, une thérapie intravésicale ou un traitement expérimental étaient exclus de l'étude.
• +Au total, 709 patients ont été randomisés pour recevoir soit le nivolumab 240 mg (n=353) administrés toutes les deux semaines, soit un placebo (n=356) administré toutes les deux semaines. Le traitement a été poursuivi pendant un an au maximum jusqu'à l'apparition d'une récidive ou d'une toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée en fonction du statut nodal pathologique (N+ vs N0/x avec < 10 ganglions lymphatiques distants contre N0 avec ≥ 10 ganglions lymphatiques distants), du statut d'expression tumorale de PD-L1 (≥1% vs < 1%/indéterminé) et après chimiothérapie adjuvante au cisplatine. Les évaluations de la tumeur ont été effectuées toutes les 12 semaines jusqu'à la semaine 96, toutes les 16 semaines jusqu'à la semaine 160, puis toutes les 24 semaines pour un maximum de 5 ans. Les critères d'évaluation principaux de l'efficacité étaient la survie sans maladie (disease-free survival, DFS) chez tous les patients randomisés et la DFS chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥1%. Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité incluaient la survie globale (overall survival, OS).
• +L'âge médian était de 67 ans (plage de 30 à 92 ans), 76% des patients étaient des hommes et 76% étaient blancs. 21% des patients avaient un cancer urothélial du tractus supérieur, 43% avaient reçu un traitement néo-adjuvant antérieur au cisplatine, 47% étaient N+ lors de la résection radicale. Les patients avaient un indice fonctionnel ECOG de 0 (63%) ou 1 (35%).
• +Parmi les 709 patients, 40% avaient un niveau d'expression tumorale de PD-L1 ≥1%, 59% un niveau d'expression tumorale de PD-L1<1% et 1% un niveau d'expression tumorale de PD-L1 indéterminé, non évaluable ou non rapporté. L'expression tumorale de PD-L1 a été déterminée par le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
• +Après un suivi minimal (Follow-up, FU) de 6,3 mois (FU médian 22,1 mois), l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la DFS chez les patients randomisés dans le groupe nivolumab avec une expression tumorale de PD-L1 ≥1% comparativement aux patients du groupe placebo. Le HR pour la DFS était de 0,55 (IC 98,72%: 0,35; 0,85, valeur de p pour le log-rank test stratifié = 0,0005). La DFS médiane n'a pas été atteinte pour le nivolumab (IC 95%: 21,19; N.E.) et, pour le placebo, elle était de 8,41 mois (IC 95%: 5,59, 21,19).
• +
• -Août 2021
• +Février 2022