• -OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique avec déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR) ou haute instabilité microsatellitaire (MSI-H) après traitement préalable à base de fluoropyrimidine en association avec l'irinotécan ou l'oxaliplatine.
• +OPDIVO est indiqué en monothérapie ou en association avec l'ipilimumab dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique avec déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR) ou haute instabilité microsatellitaire (MSI-H) après traitement préalable à base de fluoropyrimidine en association avec l'irinotécan ou l'oxaliplatine (voir les rubriques «Propriétés/Effets» et «Effets indésirables»).
• +Cancer colorectal:
• +La déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR) ou une haute instabilité microsatellitaire (MSI-H) doit être confirmée par une méthode validée.
• -OPDIVO en association avec l'ipilimumab (Mélanome, CCR)
• +OPDIVO en association avec l'ipilimumab (Mélanome, CCR, CRC)
• -CCR
• +CCR, CRC
• -En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que le nivolumab ait un effet sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. En raison d'effets indésirables possibles tels qu'une fatigue (voir la rubrique « Effets indésirables »), il convient de conseiller aux patients d'être prudents lors de la conduite ou lors de l'utilisation de machines jusqu'à ce qu'ils soient certains que le nivolumab n'altère pas leurs capacités.
• +En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que le nivolumab ait un effet sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. En raison d'effets indésirables possibles tels qu'une fatigue (voir la rubrique «Effets indésirables»), il convient de conseiller aux patients d'être prudents lors de la conduite ou lors de l'utilisation de machines jusqu'à ce qu'ils soient certains que le nivolumab n'altère pas leurs capacités.
• -h Des réactions à la perfusion ont été plus souvent observées dans l'étude portant sur le LHc qu'en cas de tumeurs solides. Nous attirons l'attention à ce sujet sur la sousrubrique «Réactions à la perfusion» dans la rubrique «Description des effets indésirables sélectionnés - nivolumab en monothérapie».
• +h Des réactions à la perfusion ont été plus souvent observées dans l'étude portant sur le LHc qu'en cas de tumeurs solides. Nous attirons l'attention à ce sujet sur la sous-rubrique «Réactions à la perfusion» dans la rubrique «Description des effets indésirables sélectionnés - nivolumab en monothérapie».
• -Dans l'ensemble de données regroupées concernant le nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg dans le cas du CCR (n=547), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: fatigue (48%), rash (34%), prurit (28%), diarrhée (27%), nausées (20%), hypothyroïdie (16%), douleurs de l'appareil locomoteur (15%), arthralgie (14%), perte d'appétit (14%), pyrexie (14%), vomissements (11%), hyperthyroïdie (11%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
• -Parmi les patients qui ont été traités avec le nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg dans l'étude CA209214, 169/547 (31%) ont connu la première apparition d'effets indésirables de grade 3-4 pendant la phase initiale de traitement combiné. Parmi les 382 patients de ce groupe qui ont poursuivi le traitement en phase monothérapie, 144 (38%) ont connu au moins un effet indésirable de grade 3-4 pendant la phase monothérapie.
• +Dans l'ensemble de données regroupées concernant le nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg dans le cas du CCR et du CRC (n=666), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: fatigue (43%), rash (31%), prurit (26%), diarrhée (26%), nausées (19%), hypothyroïdie (15%), pyrexie (15%), douleurs de l'appareil locomoteur (14%), perte d'appétit (13%), arthralgie (12%), hyperthyroïdie (11%), vomissements (10%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
• +Parmi les patients qui ont été traités avec le nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg dans l'étude CA209214 et CA209142, 195/666 (29%) ont connu la première apparition d'effets indésirables de grade 3-4 pendant la phase initiale de traitement combiné. Parmi les 474 patients de ce groupe qui ont poursuivi le traitement en phase monothérapie, 167 (35%) ont connu au moins un effet indésirable de grade 3-4 pendant la phase monothérapie.
• -Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg pour le mélanome (n=448), et ceux traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg pour le carcinome à cellules rénales (n=547), sont présentés dans le tableau 3. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
• +Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg pour le mélanome (n=448), et ceux traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg pour le carcinome à cellules rénales et le cancer colorectal (n=666), sont présentés dans le tableau 3. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
• - Nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg* Nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg**
• + Nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg pour le mélanome* Nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg pour le CCR et le CRC*
• -Occasionnels Bronchite Bronchite, méningite aseptique
• +Occasionnels Bronchite Bronchite, méningite aseptique, infection virale des voies respiratoires supérieures
• -Fréquents Éosinophilie, diminution du nombre de lymphocytesf Diminution du nombre de lymphocytesf diminution de l'hémoglobinef diminution du nombre de neutrophilesf
• -Occasionnels Diminution du nombre de leucocytesf, diminution de l'hémoglobinef, diminution du nombre de thrombocytesf diminution du nombre de neutrophilesf Éosinophilie, diminution du nombre de thrombocytesf, diminution du nombre de leucocytesf
• +Fréquents Éosinophilie, diminution du nombre de lymphocytesf Diminution du nombre de lymphocytesf diminution de l'hémoglobinef, anémie, thrombocytopénie, lymphopénie, neutropénie
• +Occasionnels Diminution du nombre de leucocytesf, diminution de l'hémoglobinef, diminution du nombre de thrombocytesf diminution du nombre de neutrophilesf Éosinophilie, diminution du nombre de thrombocytesf, diminution du nombre de leucocytesf, diminution du nombre de neutrophilesf
• -Occasionnels Sarcoïdose
• +Occasionnels Sarcoïdose Sarcoïdose
• -Très fréquents Hypothyroïdie (16%) Hypothyroïdie (16%), Hyperthyroïdie (11%)
• -Fréquents Insuffisance surrénale, hypopituitarisme, hypophysite, hyperthyroïdie, thyroïdite, hyperglycémief Insuffisance surrénaleb, hypophysiteb, thyroïdite, diabète sucréb, hyperglycémief, hypoglycémief
• -Occasionnels Acidocétose diabétiqueb, diabète sucréb Acidocétose diabétiqueb, hypopituitarisme
• +Très fréquents Hypothyroïdie (16%) Hypothyroïdie (15%), Hyperthyroïdie (11%)
• +Fréquents Insuffisance surrénale, hypopituitarisme, hypophysite, hyperthyroïdie, thyroïdite, hyperglycémief Insuffisance surrénaleb, hypophysiteb, thyroïdite, diabète sucréb, hyperglycémief, i, hypoglycémief, i
• +Occasionnels Acidocétose diabétiqueb, diabète sucréb Acidocétose diabétiqueb, hypopituitarisme, dysfonction thyroïdienne auto-immune, insuffisance surrénale secondaire
• -Très fréquents Diminution de l'appétit (16%) Diminution de l'appétit (14%)
• -Fréquents Déshydratation, hyponatrémief, hypokaliémief, hypocalcémief, perte de poids Déshydratation, hyponatrémief, hyperkaliémief, hypokaliémief, hypercalcémief, hypermagnésémief, perte de poids
• -Occasionnels hyperkaliémief, hypermagnésémief, hypernatrémief, hypercalcémief Acidose métabolique, hypocalcémief, hypomagnésémief
• +Très fréquents Diminution de l'appétit (16%) Diminution de l'appétit (13%)
• +Fréquents Déshydratation, hyponatrémief, hypokaliémief, hypocalcémief, perte de poids Déshydratation, hyponatrémief, hyperkaliémief, hypokaliémief, hypercalcémief, perte de poids
• +Occasionnels hyperkaliémief, hypermagnésémief, hypernatrémief, hypercalcémief Acidose métabolique, hypermagnésémief, hypomagnésémief, hypocalcémief
• -Fréquents Neuropathie périphérique, vertiges Céphalées (11%), neuropathie périphérique, vertiges
• -Occasionnels Syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie, névrite, neuropathie péronière, neuropathie auto-immune (y compris parésie des nerfs faciaux et abducens), encéphaliteb Polyneuropathie, neuropathie auto-immune (y compris parésie des nerfs faciaux et abducens), myasthénie graveb
• +Fréquents Neuropathie périphérique, vertiges Céphalées, neuropathie périphérique, vertiges, paresthésie
• +Occasionnels Syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie, névrite, neuropathie péronière, neuropathie auto-immune (y compris parésie des nerfs faciaux et abducens), encéphaliteb Polyneuropathie, neuropathie auto-immune (y compris parésie des nerfs faciaux et abducens), myasthénie graveb, encéphalite
• -Occasionnels Arythmie (incluant arythmie ventriculaire)a, myocarditea,c, fibrillation auriculaire Arythmie (incluant arythmie ventriculaire)a, fibrillation auriculaire, myocarditeb
• +Occasionnels Arythmie (incluant arythmie ventriculaire)a, myocarditea,c, fibrillation auriculaire Arythmie (incluant arythmie ventriculaire)a, myocarditeb
• -Très fréquents Colite (15%)a, diarrhées (43%), vomissements (14%), nausées (26%), douleurs abdominales (13%), élévation des lipases (41%)f, élévation de l'amylase (26%)f Diarrhées (27%), vomissements (11%), nausées (20%), élévation des lipases (20%)f, élévation de l'amylase (12%)f
• -Fréquents Stomatite, pancréatite, constipation, sécheresse buccale Colite, stomatite, pancréatite, douleurs abdominales, constipation, sécheresse buccale
• +Très fréquents Colite (15%)a, diarrhées (43%), vomissements (14%), nausées (26%), douleurs abdominales (13%), élévation des lipases (41%)f, élévation de l'amylase (26%)f Diarrhées (26%), vomissements (10%), nausées (19%), élévation des lipases (19%)f, élévation de l'amylase (11%)f
• +Fréquents Stomatite, pancréatite, constipation, sécheresse buccale Colite, stomatite, pancréatite, douleurs abdominales, constipation, sécheresse buccale, dyspepsie
• +Occasionnels Lésions hépatocellulaires
• -Très fréquents Rash (52%)d, prurit (36%) Rash (34%)d, prurit (28%)
• +Très fréquents Rash (52%)d, prurit (36%) Rash (31%)d, prurit (26%)
• -Occasionnels Psoriasis Syndrome de Stevens-Johnson, vitiligo, erythème multiforme alopécie, psoriasis
• +Occasionnels Psoriasis Syndrome de Stevens-Johnson, vitiligo, érythème multiforme alopécie, psoriasis
• -Très fréquents Arthralgie (11%) Douleurs de l'appareil locomoteur (15%)e, arthralgie (14%)
• +Très fréquents Arthralgie (11%) Douleurs de l'appareil locomoteur (14%)e, arthralgie (12%)
• -Occasionnels Spondylarthropathie, syndrome de Sjögren, arthrite, myopathie, myosite (incluant polymyosite)a,c, rhabdomyolysea,d Pseudo-polyarthrite rhizomélique, myosite (incluant polymyosite), rhabdomyolyse
• +Occasionnels Spondylarthropathie, syndrome de Sjögren, arthrite, myopathie, myosite (incluant polymyosite)a,c, rhabdomyolysea,d Pseudo-polyarthrite rhizomélique, myosite (incluant polymyosite), rhabdomyolyse, raideur articulaire, myosite nécrosante
• -Très fréquents
• -Très fréquents Fatigue (46%), pyrexie (19%) Fatigue (48%), pyrexie (14%)
• -Fréquents Oedèmes (incluant œdème périphérique), douleurs Oedèmes (incluant œdème périphérique), douleurs, douleurs thoraciques
• -Occasionnels Douleurs thoraciques
• +Très fréquents Fatigue (46%), pyrexie (19%) Fatigue (43%), pyrexie (15%)
• +Fréquents Œdèmes (incluant œdème périphérique), douleurs Œdèmes (incluant œdème périphérique), douleurs, douleurs thoraciques, syndrome grippal, frissons
• +Occasionnels Douleurs thoraciques Œdème facial
• -* Nivolumab en association avec l'ipilimumab pour les 4 premières doses, suivi par une monothérapie au nivolumab pour le mélanome.
• -** Nivolumab en association avec l'ipilimumab pour les 4 premières doses, suivi par une monothérapie au nivolumab pour le CCR.
• +* Nivolumab en association avec l'ipilimumab pour les 4 premières doses, suivi par une monothérapie au nivolumab.
• +i Les fréquences de l'hyperglycémie et de l'hypoglycémie sont fondées sur l'étude CA209-214.
• -Chez les patients atteints du CCR traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence de pneumonies, dont la pneumopathie interstitielle, a été de 6,2% (35/547). Des cas de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 3,1% (17/547) et 1,1% (6/547) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,6 mois (entre 0,25 et 20,6). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 12 patients (2,2%). 20 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,0 mg/kg (entre 0,5 et 23,9) sur une durée totale médiane de 2,4 semaines (entre 0,6 et 14,0). Les symptômes ont complètement disparu chez 31 patients (91,2%) après un délai médian de 6,1 semaines (entre 0,7 et 85,9+).
• +Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence de pneumonies, dont la pneumopathie interstitielle, a été de 6,0% (40/666). Des cas de grade 1, 2 et 3 ont été rapportés chez 2,1% (14/666), 2,9% (19/666) et 1,1% (7/666) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,6 mois (entre 0,25 et 20,6). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 13 patients (2,0%). 23 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,0 mg/kg (entre 0,5 et 23,9) sur une durée totale médiane de 2,4 semaines (entre 0,6 et 14,0). Les symptômes ont complètement disparu chez 36 patients (90,0%) après un délai médian de 6,1 semaines (entre 0,7 et 85,9+).
• -Chez les patients atteints du CCR traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence de diarrhées et de colites a été de 28,2% (154/547). Des cas de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 10,4% (57/547) et 4,9% (27/547) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,2 mois (entre 0,0 et 24,7). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 22 patients (4,0%). 40 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,9 mg/kg (entre 0,3 et 10,1) sur une durée totale médiane de 3,1 semaines (entre 0,1 et 99,6). Les symptômes ont complètement disparu chez 140 patients (91,5%) après un délai médian de 2,4 semaines (entre 0,1 et 103,1+).
• +Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence de diarrhées et de colites a été de 27,2% (181/666). Des cas de grade 1, 2 et 3 ont été rapportés chez 13,2% (88/666), 9,3% (62/666) et 4,7% (31/666) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,3 mois (entre 0,0 et 24,7). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 24 patients (3,6%). 44 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,0 mg/kg (entre 0,3 et 10,1) sur une durée totale médiane de 3,1 semaines (entre 0,1 et 99,6). Les symptômes ont complètement disparu chez 165 patients (92,2%) après un délai médian de 2,3 semaines (entre 0,1 et 103,1+).
• -Chez les patients atteints du CCR traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence de modifications des valeurs hépatiques a été de 18,5% (101/547). Des cas de grade 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 4,8% (26/547), 6,6% (36/547) et 1,6% (9/547) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,0 mois (entre 0,4 et 26,8). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 24 patients (4,4%). 35 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,0 mg/kg (entre 0,4 et 2,5) sur une durée totale médiane de 4,0 semaines (entre 0,1 et 9,7). Les symptômes ont complètement disparu chez 86 patients (85,1%) après un délai médian de 6,1 semaines (entre 0,1+ et 82,9+).
• +Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence de modifications des valeurs hépatiques a été de 18,6% (124/666). Des cas de grade 1, 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 5,4% (36/666), 4,5% (30/666), 7,4% (49/666) et 1,4% (9/666) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,0 mois (entre 0,3 et 26,8). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 29 patients (4,4%). 45 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,2 mg/kg (entre 0,4 et 12,5) sur une durée totale médiane de 4,0 semaines (entre 0,1 et 32,4). Les symptômes ont complètement disparu chez 103 patients (83,1%) après un délai médian de 6,1 semaines (entre 0,1+ et 82,9+).
• -Chez les patients atteints du CCR traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence de néphrite et d'insuffisance rénale a été de 8,8% (48/547). Des cas de grade 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 4,4% (24/547), 0,7% (4/547) et 0,5% (3/547) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,1 mois (entre 0,0 et 16,1). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab dû être arrêté définitivement chez 7 patients (1,3%). 13 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,7 mg/kg (entre 0,3 et 1,9) sur une durée totale médiane de 2,1 semaines (entre 0,6 et 25,7). Les symptômes ont complètement disparu chez 37 patients (77,1%) après un délai médian de 13,2 semaines (entre 0,1+ et 106,0+).
• +Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence de néphrite et d'insuffisance rénale a été de 8,1% (54/666). Des cas de grade 1, 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 3,2% (21/666), 3,6% (24/666) 0,6% (4/666) et 0,8% (5/666) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,1 mois (entre 0,0 et 16,1). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab dû être arrêté définitivement chez 9 patients (1,4%). 15 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,7 mg/kg (entre 0,3 et 1,9) sur une durée totale médiane de 2,1 semaines (entre 0,6 et 25,7). Les symptômes ont complètement disparu chez 42 patients (77,8%) après un délai médian de 11,5 semaines (entre 0,1+ et 106,0+).
• -Chez les patients atteints du CCR traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence de troubles thyroïdiens a été de 27,2% (149/547). Des cas de troubles thyroïdiens de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 15,7% (86/547) et 1,3% (7/547) des patients. Une hypophysite est survenue chez 4,0% des patients. Des cas de grade 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 0,5% (3/547), 2,4% (13/547) et 0,4% (2/547) des patients. Des cas d'hypopituitarisme de grade 2 ont été rapportés chez 0,4% (2/547) des patients. Des cas d'insuffisance surrénale, y compris l'insuffisance corticosurrénale secondaire, de grade 2, 3 et 4 sont survenus chez 2,9% (16/547), 2,2% (12/547) et 0,4% (2/547) des patients, respectivement. Des cas de diabète sucré (3 de grade 2, 2 de grade 3 et 3 de grade 4), y compris le diabète sucré de type 1, et d'acidocétose diabétique (1 de grade 4) ont été rapportés. Aucune endocrinopathie de grade 5 n'a été rapportée. Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces endocrinopathies était de 1,9 mois (entre 0,0 et 22,3). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté chez 16 patients (2,9%). 45 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale de 1,0 mg/kg (entre 0,4 et 4,3) sur une durée totale médiane de 2,1 semaines (entre 0,1 et 24,3). Les symptômes ont complètement disparu chez 76 patients (42,7%) en 0,4-130,3+ semaines.
• +Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence de troubles thyroïdiens a été de 26,0% (173/666). Des cas de troubles thyroïdiens de grade 1, 2 et 3 ont été rapportés chez 9,6% (64/666), 14,9% (99/666) et 1,5% (10/666) des patients. Une hypophysite est survenue chez 3,8% (25/666) des patients. Des cas de grade 1, 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 0,6% (4/666), 0,6% (4/666), 2,3% (15/666) et 0,3% (2/666) des patients. Des cas d'hypopituitarisme de grade 2 ont été rapportés chez 0,5% (3/666) des patients. Des cas d'insuffisance surrénale, y compris l'insuffisance corticosurrénale secondaire, de grade 1, 2, 3 et 4 sont survenus chez 0,2% (1/666), 3,2% (21/666), 1,8% (12/666) et 0,3% (2/666) des patients, respectivement. Des cas de diabète sucré (1 de grade 1, 3 de grade 2, 2 de grade 3 et 3 de grade 4), y compris le diabète sucré de type 1, et d'acidocétose diabétique (1 de grade 4) ont été rapportés. Aucune endocrinopathie de grade 5 n'a été rapportée. Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces endocrinopathies était de 2,0 mois (entre 0,0 et 22,3). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté chez 19 patients (2,9%). 51 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale de 1,0 mg/kg (entre 0,4 et 4,3) sur une durée totale médiane de 2,1 semaines (entre 0,1 et 24,3). Les symptômes ont complètement disparu chez 88 patients (42,3%) en 0,4-130,3+ semaines.
• -Chez les patients atteints du CCR traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence de rash a été de 48,8% (267/547). Des cas de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 13,7% (75/547) et 3,7% (20/547) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 0,9 mois (entre: 0,0 et 17,9). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 8 patients (1,5%). 19 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (plage: 0,3 à 2,0) sur une durée totale médiane de 2,3 semaine (entre: 0,1 et 100,3). Les symptômes ont complètement disparu chez 192 patients (72,2%) après un délai médian de 11,6 semaines (entre: 0,1 et 126,7+).
• +Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence de rash a été de 45,2% (301/666). Des cas de grade 1, 2 et 3 ont été rapportés chez 28,5% (190/666), 12,9% (86/666) et 3,8% (25/666) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,0 mois (entre: 0,0 et 17,9). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 8 patients (1,2%). 23 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (plage: 0,3 à 2,5) sur une durée totale médiane de 2,1 semaine (entre: 0,1 et 100,3). Les symptômes ont complètement disparu chez 216 patients (72,0%) après un délai médian de 11,1 semaines (entre: 0,1 et 126,7+).
• +Encéphalite d'origine immunologique
• +Un cas d'encéphalite (grade 4) est survenu chez un patient atteint de mélanome (0,2%) traité par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg après 51 jours d'exposition. L'événement a été résolu après l'administration de corticostéroïdes à forte dose. Parmi les patients ayant reçu nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, un cas d'encéphalite (grade 3) est survenu chez un patient atteint de CRC (0,2%) après 15 jours d'exposition. L'événement a été résolu après l'administration de corticostéroïdes à forte dose et d'infliximab.
• +
• -Chez les patients atteints du CCR traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence d'hypersensibilité/de réactions à la perfusion a été de 4,0% (22/547); il s'agissait dans tous les cas de grade 1 ou 2. Des cas de grade 2 ont été rapportés chez 2,4% (13/547) des patients. Aucun cas de grade 3-5 n'a été rapporté.
• +Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence d'hypersensibilité/de réactions à la perfusion a été de 3,9% (26/666); il s'agissait dans tous les cas de grade 1 ou 2. Des cas de grade 2 ont été rapportés chez 2,6% (17/666) des patients. Aucun cas de grade 3-5 n'a été rapporté.
• -Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, une réaction immunitaire au nivolumab peut se produire. Parmi les 2232 patients traités par nivolumab à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-médicament, le résultat d'un test d'électrochimioluminescence (ECL) a été positif chez 287 patients (12,9%). 16 patients (0,7%) ont présenté des anticorps neutralisants.
• -Chez les patients traités par nivolumab en association avec ipilimumab et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-nivolumab, l'incidence d'anticorps anti-nivolumab était de 26% lorsque 3 mg/kg de nivolumab et 1 mg/kg ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines et de 37,8% lorsque 1 mg/kg de nivolumab et 3 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines. L'incidence des anticorps neutralisants contre le nivolumab était de 0,5% lorsque 3 mg/kg de nivolumab et 1 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines et de 4,6% lorsque 1 mg/kg de nivolumab et 3 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines. Chez les patients chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-ipilimumab, l'incidence d'anticorps anti-ipilimumab était de 6,3%-8,4% et l'incidence des anticorps neutralisants contre le ipilimumab était de 0-0,3%.
• +Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, une réaction immunitaire au nivolumab peut se produire. Parmi les 2232 patients traités par nivolumab en monothérapie à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-nivolumab, le résultat d'un test d'électrochimioluminescence (ECL) a été positif chez 287 patients (12,9%). 16 patients (0,7%) ont présenté des anticorps neutralisants contre le nivolumab.
• +Chez les patients traités par nivolumab en association avec ipilimumab et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-nivolumab, l'incidence d'anticorps anti-nivolumab était de 23,8-26% lorsque 3 mg/kg de nivolumab suivi par 1 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines et de 37,8% lorsque 1 mg/kg de nivolumab suivi par 3 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines. L'incidence des anticorps neutralisants contre le nivolumab était de 0,5-1,9% lorsque 3 mg/kg de nivolumab suivi par 1 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines et de 4,6% lorsque 1 mg/kg de nivolumab suivi par 3 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines. Chez les patients chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-ipilimumab, l'incidence d'anticorps anti-ipilimumab était de 4,1-8,4% et l'incidence des anticorps neutralisants contre le ipilimumab était de 0-0,3%.
• -La PFS médiane était de 2,33 mois (IC 95%: 2,17; 3,32) pour le nivolumab et de 4,21 mois (IC 95%: 3,45; 4,86) pour le docétaxel. Les taux de PFS après 24 mois était de 11,9% (IC 95%: 8,3; 16,2) pour le nivolumab et de 1,0% (IC 95%: 0,2; 3,3) pour le docétaxel.
• +La PFS médiane était de 2,33 mois (IC 95%: 2,17; 3,32) pour le nivolumab et de 4,21 mois (IC 95%: 3,45; 4,86) pour le docétaxel. Les taux de PFS après 24 mois étaient de 11,9% (IC 95%: 8,3; 16,2) pour le nivolumab et de 1,0% (IC 95%: 0,2; 3,3) pour le docétaxel.
• -La sécurité et l'efficacité du nivolumab, à la dose de 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du cancer colorectal métastatique avec dMMR ou MSI-H, ont été étudiées dans une étude multicentrique de phase 2, en ouvert, à un seul bras (CA209142). Dans l'étude, ont été inclus des patients adultes (18 ans ou plus) avec un statut dMMR ou MSI-H déterminé localement, ayant présenté une progression pendant ou à la suite de ou après une intolérance à un traitement précédant par fluoropyrimidine et oxaliplatine ou irinotécan. Les patients ont été inclus dans l'étude indépendamment de leur statut tumoral PD-L1. Les patients présentant des métastases cérébrales actives, une maladie auto-immune active ou un tableau clinique nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l'étude.
• +La sécurité et l'efficacité du nivolumab, à la dose de 3 mg/kg en monothérapie et à la dose de 3 mg/kg en association avec 1 mg/kg d'ipilimumab dans le traitement du cancer colorectal métastatique avec dMMR ou MSI-H, ont été étudiées dans une étude de phase 2, non comparative, multi cohorte, en ouvert, (CA209142). Dans l'étude, ont été inclus des patients adultes (18 ans ou plus) avec un statut dMMR ou MSI-H déterminé localement, ayant présenté une progression pendant ou à la suite de ou après une intolérance à un traitement précédant par fluoropyrimidine et oxaliplatine ou irinotécan. Les patients ont été inclus dans l'étude indépendamment de leur statut tumoral PD-L1. Les patients présentant des métastases cérébrales actives, une maladie auto-immune active ou un tableau clinique nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l'étude.
• +Nivolumab en monothérapie (cohortes m1 et m2)
• +Nivolumab en association avec ipilimumab (cohortes c1 et c2)
• +Au total, 119 patients ont reçu le traitement combiné (nivolumab 3 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg le même jour toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses suivi de nivolumab 3 mg/kg toutes les deux semaines). Le traitement a été poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré. L'évaluation tumorale a été réalisée toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 24, puis toutes les 12 semaines. L'évaluation de l'efficacité comprenait le taux de réponse objective (ORR) établi par un comité d'évaluation radiologique indépendant (IRRC), la durée de réponse et le délai jusqu'à la réponse, la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS).
• +L'âge médian des 119 patients était de 58 ans (intervalle: 21-88) avec 32% de ≥65 ans et 9% de ≥75 ans, 59% des patients étaient de sexe masculin et 92% étaient d'origine caucasienne. L'indice de performance ECOG à l'inclusion de l'étude était de 0 (45%) ou 1 (55%) et 29% présentaient le syndrome de Lynch. De ces 119 patients, 69% avaient précédemment reçu un traitement par fluoropyrimidine, oxaliplatine et irinotécan; 23%, 36%, 24% et 16% des patients avaient reçu 1, 2, 3 ou 4 (ou plus) lignes de traitement antérieures. 29% des patients avaient déjà reçu un traitement par un inhibiteur de l'EGFR.
• +Dans cette étude incluant un suivi médian de 25,4 mois environ (suivi minimal de 21,4 mois), l'ORR, établi par l'IRRC, a été observé chez 65 (54,6%) patients (IC à 95%: 45,2; 63,8). Une réponse complète (CR) a été observée chez 13 patients (10,9%) et une réponse partielle (PR) chez 52 patients (43,7%). La durée de la réponse n'a pas encore été atteinte (plage: 1,9; 33,4+ mois). Le délai médian jusqu'à la réponse était de 2,9 mois (plage: 1,1; 33,4). La PFS et l'OS médiane n'ont pas été atteints. Les taux de PFS après 12 et 24 mois étaient de 68,4% (IC à 95%: 59,1; 76,0) respectivement 60,0% (IC à 95%: 50,1; 68,6). Les taux de survie après 12 et 24 mois étaient de 84,9% (IC à 95%: 77,1; 90,2) respectivement 74,4% (IC à 95%: 65,4; 81,4). Parmi les 65 patients ayant présenté une réponse confirmée selon l'évaluation IRRC, 53 (81,5%) ont montré une réponse durable au moment de l'analyse. Les réponses confirmées ont été observées indépendamment des statuts de mutation BRAF et KRAS.
• +
• -CA209032 était une étude en cohortes multiples de phase 1/2 en ouvert, comprenant une cohorte de 78 patients avec des critères d'inclusion comparables à ceux de l'étude CA209275 et traités par 3 mg/ml de nivolumab en monothérapie pour un carcinome urothélial. Au cours d'un suivi minimal de 24 mois, l'ORR évalué par l'investigateur a été de 25,6% (IC à 95%: 16,4; 36,8). La durée de réponse médiane n'a pas été atteinte (intervalle: 4,41-30,4+). L'OS médiane a été de 10,04 mois (IC à 95%: 7,26; 18,56) et les taux d'OS de 46,2% (IC à 95%: 34,8; 56,7) à 12 mois et de 37,0% (IC à 95%: 26,4; 47,6) à 24 mois.
• +CA209032 était une étude en cohortes multiples de phase 1/2 en ouvert, comprenant une cohorte de 78 patients avec des critères d'inclusion comparables à ceux de l'étude CA209275 et traités par 3 mg/ml de nivolumab en monothérapie pour un carcinome urothélial. Au cours d'un suivi minimal de 24 mois, l'ORR évalué par l'investigateur a été de 25,6% (IC à 95%: 16,4; 36,8). La durée de réponse médiane n'a pas été atteinte (intervalle: 4,41-30,4+). L'OS médiane a été de 10,04 mois (IC à 95%: 7,26; 18,56) et les taux d'OS de 46,2% (IC à 95%: 34,8; 56,7) à 12 mois et de 37,0% (IC à 95%: 26,4; 47,6) à 24 mois
• -OPDIVO en monothérapie: La pharmacocinétique (PK) du nivolumab en monothérapie a été étudiée chez des patients ayant reçu une ou plusieurs doses d'OPDIVO en perfusion intraveineuse de 60 minutes toutes les 2 ou 3 semaines dans une plage posologique allant de 0,1 à 20 mg/kg. La clairance du nivolumab (CL) diminue avec le temps, avec une réduction maximale moyenne (% coefficient de variation[CV%]) de 26 (32,6%) par rapport aux valeurs initiales, ce qui résulte en une moyenne géométrique de la clairance à l'état d'équilibre (CLss) (CV%) de 7,91 mL/h (46%) chez les patients atteints de tumeurs métastatiques; la diminution du CLss n'est pas considérée comme cliniquement significative. La clairance géométrique moyenne chez les patients atteints de mélanome entièrement réséqué est de 24% inférieure à celle des patients atteints de mélanome métastatique à l'état d'équilibre. Chez les patients atteints d'un mélanome entièrement réséqué, la clairance du nivolumab ne diminue pas avec le temps. La moyenne géométrique du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) (CV%) est de 6,6 L (24,4%) et la moyenne géométrique de la demi-vie d'élimination (t½) est de 25 jours (55,4%). Les concentrations de nivolumab à l'état d'équilibre ont été atteintes après 12 semaines d'administration à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines, et l'accumulation systémique était 3,7 fois plus élevée. L'exposition au nivolumab augmente proportionnellement à la dose de nivolumab dans la plage posologique de 0,1 à 10 mg/kg administrée toutes les deux semaines. L'exposition prévue au nivolumab après une perfusion intraveineuse de 30 minutes est comparable à celle observée après une perfusion intraveineuse de 60 minutes.
• +OPDIVO en monothérapie: La pharmacocinétique (PK) du nivolumab en monothérapie a été étudiée chez des patients ayant reçu une ou plusieurs doses d'OPDIVO en perfusion intraveineuse de 60 minutes toutes les 2 ou 3 semaines dans une plage posologique allant de 0,1 à 20 mg/kg. La clairance du nivolumab (CL) diminue avec le temps, avec une réduction maximale moyenne (% coefficient de variation[CV%]) de 26 (32,6%) par rapport aux valeurs initiales, ce qui résulte en une moyenne géométrique de la clairance à l'état d'équilibre (CLss) (CV%) de 7,91 ml/h (46%) chez les patients atteints de tumeurs métastatiques; la diminution du CLss n'est pas considérée comme cliniquement significative. La clairance géométrique moyenne chez les patients atteints de mélanome entièrement réséqué est de 24% inférieure à celle des patients atteints de mélanome métastatique à l'état d'équilibre. Chez les patients atteints d'un mélanome entièrement réséqué, la clairance du nivolumab ne diminue pas avec le temps. La moyenne géométrique du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) (CV%) est de 6,6 L (24,4%) et la moyenne géométrique de la demi-vie d'élimination (t½) est de 25 jours (55,4%). Les concentrations de nivolumab à l'état d'équilibre ont été atteintes après 12 semaines d'administration à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines, et l'accumulation systémique était 3,7 fois plus élevée. L'exposition au nivolumab augmente proportionnellement à la dose de nivolumab dans la plage posologique de 0,1 à 10 mg/kg administrée toutes les deux semaines. L'exposition prévue au nivolumab après une perfusion intraveineuse de 30 minutes est comparable à celle observée après une perfusion intraveineuse de 60 minutes.
• -·normale: DFG ≥90 mL/min/1,73 m2
• -·légère: DFG <90 et ≥60 mL/min/1,73 m2
• -·modérée: DFG <60 et ≥30 mL/min/1,73 m2
• -·sévère: DFG <30 et ≥15 mL/min/1,73 m2
• +·normale: DFG ≥90 ml/min/1,73 m2
• +·légère: DFG <90 et ≥60 ml/min/1,73 m2
• +·modérée: DFG <60 et ≥30 ml/min/1,73 m2
• +·sévère: DFG <30 et ≥15 ml/min/1,73 m2
• -·légère: bilirubine totale 1,0× à 1,5× LSN ou ASAT > LSN
• +·légère: bilirubine totale 1,0x à 1,5× LSN ou ASAT > LSN
• -Mai 2019.
• +Septembre 2019.