• +Adénocarcinome gastrique ou de la jonction Å“sogastrique (CG/JOG)
• +OPDIVO est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d'un adénocarcinome gastrique ou de la jonction Å“sogastrique avancé ou récidivant après deux traitements systémiques antérieurs ou plus.
• -OPDIVO en monothérapie (CBNPC, mélanome, CCR, LHc, CETC, CRC, CU)
• +OPDIVO en monothérapie (CBNPC, mélanome, CCR, LHc, CETC, CRC, CU, CG/JOG)
• - Pneumonie de grade 3 ou 4 Arrêt définitif du traitement
• +Pneumonie de grade 3 ou 4 Arrêt définitif du traitement
• - Diarrhée ou colite de grade 3 ·OPDIVO en monothérapie Suspendre l'administration jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticostéroïdes.
• - ·OPDIVO + ipilimumab Arrêt définitif du traitement
• - Diarrhée ou colite de grade 4 Arrêt définitif du traitement
• +Diarrhée ou colite de grade 3 - OPDIVO en monothérapie Suspendre l'administration jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticostéroïdes.
• +- OPDIVO + ipilimumab Arrêt définitif du traitement
• +Diarrhée ou colite de grade 4 Arrêt définitif du traitement
• - Élévation au grade 3 ou 4 des ASAT (aspartate aminotransférase), des ALAT (alanine aminotransférase) ou de la bilirubine totale Arrêt définitif du traitement
• +Élévation au grade 3 ou 4 des ASAT (aspartate aminotransférase), des ALAT (alanine aminotransférase) ou de la bilirubine totale Arrêt définitif du traitement
• - Élévation de la créatinine au grade 4 Arrêt définitif du traitement
• -Endocrinopathies d'origine immunologique Hypothyroïdie, hyperthyroïdie, hypophysite symptomatiques de grade 2 ou 3 Insuffisance surrénale de grade 2 Diabète de grade 3 Suspendre l'administration jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes (s'il s'est avéré nécessaire pour le traitement de symptômes d'une inflammation aiguë). Le traitement doit être poursuivi pendant un traitement hormonal substitutifa, en l'absence de symptômes.
• - Hypothyroïdie de grade 4 Hyperthyroïdie de grade 4 Hypophysite de grade 4, insuffisance surrénale de grade 3 ou 4 Diabète de grade 4 Arrêt définitif du traitement
• +Élévation de la créatinine au grade 4 Arrêt définitif du traitement
• +Endocrinopathies d'origine immunologique Hypothyroïdie, hyperthyroïdie, hypophysite symptomatiques de grade 2 ou 3 Insuffisance surrénale de grade 2 Diabète sucré de type 1 avec hyperglycémie de grade 3 Suspendre l'administration jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes (s'il s'est avéré nécessaire pour le traitement de symptômes d'une inflammation aiguë). Le traitement doit être poursuivi pendant un traitement hormonal substitutifa, en l'absence de symptômes.
• +Hypothyroïdie de grade 4 Hyperthyroïdie de grade 4 Hypophysite de grade 4, insuffisance surrénale de grade 3 ou 4 Diabète sucré de type 1 avec hyperglycémie de grade 4 Arrêt définitif du traitement
• - Suspicion de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou de nécrolyse épidermique toxique (NET) Suspendre l'administration
• - Rash de grade 4 SSJ/NET confirmé(e) Arrêt définitif du traitement
• +Suspicion de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou de nécrolyse épidermique toxique (NET) Suspendre l'administration
• +Rash de grade 4 SSJ/NET confirmé(e) Arrêt définitif du traitement
• - Encéphalite d'origine immunologique Arrêt définitif du traitement
• +Encéphalite d'origine immunologique Arrêt définitif du traitement
• - Myocardite de grade 3 Arrêt définitif du traitement
• - Grade 4 ou grade 3 récidivant; grades 2 ou 3 persistants malgré des modifications de traitement; lorsque la dose de corticoïde ne peut pas être réduite à 10 mg de prednisone par jour ou à une dose équivalente d'un autre corticoïde Arrêt définitif du traitement
• +Myocardite de grade 3 Arrêt définitif du traitement
• +Grade 4 ou grade 3 récidivant; grades 2 ou 3 persistants malgré des modifications de traitement; lorsque la dose de corticoïde ne peut pas être réduite à 10 mg de prednisone par jour ou à une dose équivalente d'un autre corticoïde Arrêt définitif du traitement
• -La sécurité et l'efficacité d'OPDIVO n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Sur la base des résultats d'une analyse pharmacocinétique (PK) de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave sont trop limitées pour tirer des conclusions concernant cette population. OPDIVO doit être administré avec précaution aux patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale >1,5× à 3× la limite supérieure de la normale [LSN], quels que soient les taux d'ASAT) ou grave (bilirubine totale >3× LSN, quels que soient les taux d'ASAT).
• +La sécurité et l'efficacité d'OPDIVO n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave. Sur la base des résultats d'une analyse pharmacocinétique (PK) de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave sont trop limitées pour tirer des conclusions concernant cette population. OPDIVO doit être administré avec précaution aux patients présentant une insuffisance hépatique grave (bilirubine totale >3× LSN, quels que soient les taux d'ASAT).
• -En cas de diabète sucré symptomatique, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu et, si nécessaire, une insulinothérapie doit être débutée. La surveillance de la glycémie doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif par insuline approprié est utilisé. En cas de diabète mettant en jeu le pronostic vital, le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.
• +Le nivolumab et le nivolumab en association avec l'ipilimumab peuvent causer le diabète sucré de type 1. La glycémie doit être surveillée. En cas d'hyperglycémie grave (grade 3) le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu jusqu'à ce que la glycémie se normalise. En cas d'hyperglycémie mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.
• -D'autres effets indésirables d'origine immunologique significatifs ont été observés. Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par nivolumab en monothérapie ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab dans les études cliniques à différentes doses et dans différents types de tumeurs: pancréatite, uvéite, démyélinisation, neuropathie auto-immune (incluant parésie des nerfs faciaux et abducens), syndrome de GuillainBarré, syndrome myasthénique, encéphalite, gastrite, sarcoïdose, duodénite, myosite, myocardite et rhabdomyolyse.
• +D'autres effets indésirables d'origine immunologique significatifs ont été observés. Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par nivolumab en monothérapie ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab dans les études cliniques à différentes doses et dans différents types de tumeurs: pancréatite, uvéite, démyélinisation, neuropathie auto-immune (incluant parésie des nerfs faciaux et abducens), syndrome de GuillainBarré, syndrome myasthénique, gastrite, sarcoïdose, duodénite, myosite, myocardite, rhabdomyolyse. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada ont été rapportés après autorisation (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Effets indésirables chez les patients transplantés
• +Greffes de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) allogéniques avant le traitement par le nivolumab
• +Des cas d'apparitions rapides et grave de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD), y compris d'issue fatale, ont été signalés dans l'environnement post-commercialisation chez des patients ayant déjà subi une greffe de cellules souches allogéniques et ayant reçu par la suite des inhibiteurs PD-1/PD-L1 (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Complications de la GCSH après un traitement par des inhibiteurs PD-1/PD-L1
• +Les inhibiteurs PD-1/PD-L1, y compris le nivolumab, administrés avant la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) allogéniques, peuvent être associés à un risque accru de complications liées au greffon, y compris la GVHD. Des issues fatales ont été rapportées dans des études cliniques. Les patients doivent être étroitement surveillés afin d'identifier les signes précoces de complications liées à la greffe.
• -Les patients atteints de maladies auto-immunes, de métastases cérébrales actives et les patients sous immunosuppresseurs systémiques avant l'inclusion dans l'étude ont été exclus de la participation à toutes les études d'enregistrement du nivolumab ou du nivolumab en association avec l'ipilimumab. Ci-dessous sont décrites pour chaque type de tumeur les populations spécifiques qui ont été exclues des études portant sur le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab.
• -Comme il n'existe pas de données correspondantes pour les patients qui ont été exclus des études portant sur le CBNPC, le mélanome, le CCR, le LHc, le CETC, le CRC et le CU, le nivolumab devrait être instauré avec prudence chez ces populations de patients, c'est-à-dire après évaluation minutieuse du rapport individuel entre les bénéfices et les risques.
• +Les patients atteints de maladies auto-immunes, de métastases cérébrales actives (ou métastases leptoméningées), présentant un score de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥2 ou un score de performance Karnofsky (Karnofsky Performance Score; KPS) <70% et les patients sous immunosuppresseurs systémiques avant l'inclusion dans l'étude ont été exclus de la participation à toutes les études d'enregistrement du nivolumab ou du nivolumab en association avec l'ipilimumab. Ci-dessous sont décrites pour chaque type de tumeur les populations spécifiques qui ont été exclues des études (voir les rubriques «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
• +Comme il n'existe pas de données correspondantes pour les patients qui ont été exclus des études portant sur le CBNPC, le mélanome, le CCR, le LHc, le CETC, le CRC, le CU et le CG/JOG, le nivolumab devrait être instauré avec prudence chez ces populations de patients, c'est-à-dire après évaluation minutieuse du rapport individuel entre les bénéfices et les risques.
• -Les patients présentant avant leur inclusion dans l'étude un score de performance initial ≥2, des métastases cérébrales actives ou une maladie auto-immune, ainsi que les patients ayant reçu avant leur inclusion dans l'étude des immunosuppresseurs par voie systémique, ont été exclus des études cliniques sur le nivolumab. Les patients atteints de maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ont été exclus des études cliniques du cancer bronchique non à petites cellules (voir les rubriques «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
• +Les patients atteints de maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ont été exclus des études cliniques du cancer bronchique non à petites cellules.
• -Les patients présentant avant leur inclusion dans l'étude un score de performance initial ≥2, des métastases cérébrales actives ou une maladie auto-immune, ainsi que les patients ayant reçu avant leur inclusion dans l'étude des immunosuppresseurs par voie systémique, ont été exclus des études cliniques sur le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab. Les patients atteints d'un mélanome oculaire/uvéal ont également été exclus des études cliniques sur le mélanome (voir les rubriques «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
• +Les patients atteints d'un mélanome oculaire/uvéal ont également été exclus des études cliniques sur le mélanome
• -Les patients ayant des antécédents ou actuellement des métastases cérébrales, une maladie auto-immune active ou un tableau clinique qui nécessite une immunosuppression systémique, ont été exclus de l'étude pivot pour carcinome à cellules rénales (CCR) (voir les sections «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
• +Les patients ayant des antécédents ou actuellement des métastases cérébrales ont été exclus de l'étude pivot pour carcinome à cellules rénales (CCR).
• -Les patients atteints d'une maladie auto-immune active et d'une pneumopathie interstitielle symptomatique ont été exclus des études cliniques sur le LHc (voir les rubriques «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
• +Les patients atteints d'une pneumopathie interstitielle symptomatique ont été exclus des études cliniques sur le LHc.
• -Les patients présentant avant leur inclusion dans l'étude un score de performance ≥2, des métastases cérébrales non traitées, une maladie auto-immune active ou un tableau clinique nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l'essai clinique sur le CETC (voir les rubriques «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
• -Carcinome urothélial
• -Dans des études sur le carcinome urothélial, les patients tels que décrits sous «Populations spéciales» ont été exclus (voir également les rubriques «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
• -Cancer colorectal
• -Les patients présentant des métastases cérébrales actives, une maladie auto-immune active ou un tableau clinique nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l'essai clinique sur le cancer colorectal avec dMMR ou MSI-H (voir les rubriques «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
• +Les patients atteints de carcinomes du nasopharynx ou de la glande salivaire comme site tumoral primaire ont été exclus de l'essai clinique sur le CETC.
• +Adénocarcinome gastrique et de la jonction Å“sogastrique (CG/JOG)
• +Les patients présentant les problèmes de santé ou les antécédents médicaux suivants: pneumopathie interstitielle ou fibrose pulmonaire, diverticulite, ulcérations gastro-intestinales symptomatiques, maladie cardiovasculaire non maîtrisable ou significative, présence de liquide péricardique, épanchement pleural ou ascites nécessitant un traitement, ainsi que les patients sous traitement anti-coagulant ou ayant besoin d'un traitement anti-coagulant (sauf traitement inhibiteur de l'agrégation plaquettaire incluant l'aspirine à faibles doses) ont été exclus de l'étude pivot du CG/JOG .
• -Dans l'ensemble des données regroupées concernant le nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans différents types de tumeurs (n = 2227) les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) ont été: fatigue (30%), rash (17%), prurit (12%), diarrhées (12%) et nausées (12%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
• -Dans l'ensemble de données regroupées concernant le nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg dans le cas du mélanome (n = 448), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: rash (51%), fatigue (43%), diarrhée (42%), prurit (35%), nausées (25%), pyrexie (19%), perte d'appétit (15%), hypothyroïdie (15%), vomissements (14%), colite (14%), douleurs abdominales (13%), arthralgie (11%) et céphalées (11%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2)
• -Parmi les patients qui ont été traités avec le nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg dans l'étude CA209067, 151/313 (48%) ont connu la première apparition d'effets indésirables de grade 3-4 pendant la phase initiale de traitement combiné. Parmi les 147 patients de ce groupe qui ont poursuivi le traitement en phase monothérapie, 37 (25%) ont connu au moins un effet indésirable de grade 3-4 pendant la phase monothérapie.
• +Dans l'ensemble des données regroupées concernant le nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans différents types de tumeurs (n = 2950) les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) ont été: fatigue (28%), rash (16%), prurit (13%), diarrhées (12%) et nausées (11%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
• +Dans l'ensemble de données regroupées concernant le nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg dans le cas du mélanome (n = 448), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: rash (52%), fatigue (46%), diarrhée (43%), prurit (36%), nausées (26%), pyrexie (19%), perte d'appétit (16%), hypothyroïdie (16%), colite (15%), vomissements (14%), douleurs abdominales (13%), arthralgie (13%), céphalées (11%) et dyspnée (10%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
• +Parmi les 313 patients qui ont été traités avec le nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg dans l'étude CA209067, 154 (49%) ont connu la première apparition d'effets indésirables de grade 3-4 pendant la phase initiale de traitement combiné. Parmi les 147 patients de ce groupe qui ont poursuivi le traitement en phase monothérapie, 47 (32%) ont connu au moins un effet indésirable de grade 3-4 pendant la phase monothérapie.
• -Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par nivolumab en monothérapie, et ceux traités par nivolumab en association avec l'ipilimumab, sont présentés dans le tableau 2. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
• +Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par nivolumab en monothérapie, et ceux traités par nivolumab en association avec l'ipilimumab, sont présentés dans le tableau 2. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000).
• -Très fréquents Lymphocytopénie (41%)f, leucopénie (15%)f, thrombopénie (13%)f, anémie (36%)f, neutropénie (11%)a,f Lymphocytopénie (38%)f, leucopénie (13%)f, neutropénie (14%)f, thrombopénie (11%)f, anémie (49%)f
• +Très fréquents Neutropénie (12%)a,f, Lymphocytopénie (41%)f, leucopénie (15%)f, thrombopénie (14%)f, anémie (38%)f Lymphocytopénie (41%)f, leucopénie (14%)f, neutropénie (15%)f, thrombopénie (12%)f, anémie (51%)f
• -Inconnus Rejet de greffe d'organe solide Rejet de greffe d'organe solide
• +Inconnus Rejet de greffe d'organe solidei, maladie du greffon contre l'hôte (GVHD)i Rejet de greffe d'organe solidei, maladie du greffon contre l'hôte (GVHD)i
• -Très fréquents Hypothyroïdie (15%)
• -Fréquents Hypothyroïdie, hyperthyroïdie, hyperglycémieb Insuffisance surrénale, hypopituitarisme, hypophysite, hyperthyroïdie, thyroïdite, hyperglycémieb
• -Occasionnels Insuffisance surrénale, hypopituitarisme, hypophysite, thyroïdite Acidocétose diabétiqueb, diabète sucréb
• -Rares Diabète sucré, acidocétose diabétique
• +Très fréquents Hyperglycémie (41%)b,f Hypothyroïdie (16%), Hyperglycémie (52%)b,f, hypoglycémie (11%)f
• +Fréquents Hypothyroïdie, hyperthyroïdie, hypoglycémief Insuffisance surrénale, hypopituitarisme, hypophysite, hyperthyroïdie, thyroïdite
• +Occasionnels Insuffisance surrénale, hypopituitarisme, hypophysite, diabète sucré, acidocétose diabétique, thyroïdite Acidocétose diabétiqueb, diabète sucréb
• -Très fréquents Hypocalcémie (17%)f, hypercalcémie (11%)f, hyperkaliémie (19%)f, hypokaliémie (11%)f, hypomagnésémie (14%)f, hyponatrémie (27%)f Diminution de l'appétit (15%), hypocalcémie (30%)f, hyperkaliémie (13%)f, hypokaliémie (18%)f, hypomagnésémie (14%)f, hyponatrémie (42%)f
• -Fréquents Diminution de l'appétit, perte de poids, hypermagnésémief, hypernatrémief Déshydratation, hypercalcémief, hypermagnésémief, hypernatrémief, perte de poids
• +Très fréquents hypocalcémie (19%)f, hypercalcémie (10%)f, hyperkaliémie (20%)f, hypokaliémie (11%)f, hypomagnésémie (16%)f, hyponatrémie (31%)f Diminution de l'appétit (16%), hypocalcémie (33%)f, hyperkaliémie (17%)f, hypokaliémie (20%)f, hypomagnésémie (16%)f, hyponatrémie (44%)f
• +Fréquents diminution de l'appétit, perte de poids, hypermagnésémief, hypernatrémief Déshydratation, hypercalcémief, hypermagnésémief, hypernatrémief, perte de poids
• -Occasionnels Polyneuropathie Syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie, névrite, neuropathie péronière, neuropathie auto-immune (y compris parésie des nerfs faciaux et abducens), encéphaliteb
• -Rares Syndrome de Guillain-Barré, démyélinisation, syndrome myasthénique, neuropathie auto-immune (y compris parésie des nerfs faciaux et abducens), encéphalitea,b
• +Occasionnels Polyneuropathie, neuropathie auto-immune (y compris parésie des nerfs faciaux et abducens) Syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie, névrite, neuropathie péronière, neuropathie auto-immune (y compris parésie des nerfs faciaux et abducens), encéphaliteb
• +Rares Syndrome de Guillain-Barré, démyélinisation, syndrome myasthénique, encéphalitea,b
• -Occasionnels Uvéite, vision trouble, sécheresse des yeux
• +Occasionnels uvéite, vision trouble, sécheresse des yeux
• +Inconnus Syndrome de Vogt-Koyanagi-Haradai Syndrome de Vogt-Koyanagi-Haradai
• +
• -Occasionnels Tachycardie Arythmie (incluant arythmie ventriculaire)a, fibrillation auriculaire, myocarditea,d
• -Rares Arythmie (incluant arythmie ventriculaire)g, myocarditea,d, fibrillation auriculaire
• +Occasionnels Tachycardie Arythmie (incluant arythmie ventriculaire)a, myocarditea,c, fibrillation auriculaire
• +Rares Arythmie (incluant arythmie ventriculaire)g, myocarditea,c, fibrillation auriculaire
• -Rares Vascularite
• +Occasionnels Vascularite
• -Fréquents Pneumoniea,b, dyspnéea, toux Pneumoniea,b, dyspnée, toux
• +Très fréquents Dyspnée (10%)
• +Fréquents Pneumoniea,b, dyspnéea, toux Pneumoniea,b, toux
• -Très fréquents Diarrhées (12%), nausées (12%), élévation des lipases (19%)f, élévation de l'amylase (13%)f Colite (14%)a, diarrhées (42%), vomissements (14%), nausées (25%), douleurs abdominales (13%), élévation des lipases (39%)f, élévation de l'amylase (25%)f
• -Fréquents Stomatite, vomissements, douleurs abdominales, constipation, sécheresse buccale Stomatite, gastrite, constipation, sécheresse buccale
• -Occasionnels Colitea, pancréatite Pancréatite, perforation intestinalea, duodénite
• -Rares Gastrite, ulcère duodénal
• +Très fréquents Diarrhées (12%), nausées (11%), élévation des lipases (22%)f, élévation de l'amylase (16%)f Colite (15%)a, diarrhées (43%), vomissements (14%), nausées (26%), douleurs abdominales (13%), élévation des lipases (41%)f, élévation de l'amylase (26%)f
• +Fréquents Colitea, stomatite, vomissements, douleurs abdominales, constipation, sécheresse buccale Stomatite, pancréatite, constipation, sécheresse buccale
• +Occasionnels pancréatite, gastrite, Perforation intestinalea, gastrite, duodénite
• +Rares Ulcère duodénal
• -Très fréquents Élévation des ASAT (27%)f, élévation des ALAT (21%)f, élévation de la phosphatase alcaline (24%)f Élévation des ASAT (46%)f, élévation des ALAT (52%)f, élévation de la bilirubine totale (12%)f, élévation de la phosphatase alcaline (37%)f
• -Fréquents Élévation de la bilirubine totalef Hépatiteb
• +Très fréquents Élévation des ASAT (30%)f, élévation des ALAT (23%)f, élévation de la phosphatase alcaline (28%)f, Élévation de la bilirubine totale (10%)f Élévation des ASAT (49%)f, élévation des ALAT (53%)f, élévation de la bilirubine totale (13%)f, élévation de la phosphatase alcaline (38%)f
• +Fréquents Hépatiteb
• -Très fréquents Rashc (17%), prurit (12%) Rashc (51%), prurit (35%)
• +Très fréquents Rash (16%)d, prurit (13%) Rash (52%)d, prurit (36%)
• -Rares Nécrolyse épidermique toxiquea,d, syndrome de Stevens-Johnsona,d Nécrolyse épidermique toxiquea,d, syndrome de Stevens-Johnsona,d
• +Rares Nécrolyse épidermique toxiquea,c, syndrome de Stevens-Johnsona,c Nécrolyse épidermique toxiquea,c, syndrome de Stevens-Johnsona,c
• -Occasionnels Pseudopolyarthrite rhizomélique, arthrite Spondylarthropathie, syndrome de Sjögren, arthrite, myopathie, myositea,d, rhabdomyolysea,d
• -Rares Myopathie, myositea,d, rhabdomyolysea,d
• +Occasionnels Pseudopolyarthrite rhizomélique, arthrite Spondylarthropathie, syndrome de Sjögren, arthrite, myopathie, myosite (incluant polymyosite)a,c, rhabdomyolysea,d
• +Rares Myopathie, myosite (incluant polymyosite)a,c, rhabdomyolysea,d, syndrome de Sjögren
• -Très fréquents Élévation de la créatinine (20%)f élévation de la créatinine (23%)f
• +Très fréquents élévation de la créatinine (30%)f élévation de la créatinine (25%)f
• -Très fréquents Fatigue (30%) Fatigue (43%), pyrexie (19%),
• +Très fréquents Fatigue (28%) Fatigue (46%), pyrexie (19%),
• -c «Rash» est un terme composite incluant rash macropapulaire, rash érythémateux, rash prurigineux, rash folliculaire, rash maculaire, rash morbiliforme, rash papulaire, rash pustuleux, rash papulosquameux, rash vésiculaire, rash général, rash exfoliatif, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme et exanthème médicamenteux.
• -d Rapporté dans des études en dehors de l'ensemble des données regroupées. Fréquence sur la base de l'exposition à l'échelle du programme complet.
• +c Comprend les cas rapportés dans des études en dehors de l'ensemble des données regroupées.
• +d «Rash» est un terme composite incluant rash macropapulaire, rash érythémateux, rash prurigineux, rash folliculaire, rash maculaire, rash morbiliforme, rash papulaire, rash pustuleux, rash papulosquameux, rash vésiculaire, rash général, rash exfoliatif, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme et exanthème médicamenteux.
• +i Cas après la commercialisation (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»)
• -Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de pneumonies, dont la pneumopathie interstitielle et d'infiltration pulmonaire, a été de 3,0% (67/2227). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 0,7% (16/2227) et 1,5% (34/2227) des patients. Des cas de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,7% (16/2227) et <0,1% (1/2227) des patients. Dans ces études, aucun cas de sévérité de grade 5 n'a été rapporté.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 3,3 mois (entre 0,0 et 19,6). Le nivolumab a dû être arrêté définitivement chez 22 patients (1,0%), dont 14 avec une sévérité de grade 3 et 1 avec une sévérité de grade 4. 46 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,1 mg/kg (entre 0,5 et 17,6) pour une durée totale médiane de 3,4 semaines (entre 0,1 et 13,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 52 patients (78%) après un délai médian de 5,6 semaines (entre 0,1+ et 53,1+); + correspond à une observation censurée.
• +Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de pneumonies, dont la pneumopathie interstitielle et d'infiltration pulmonaire, a été de 3,3% (96/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 0,9% (26/2950) et 1,6% (46/2950) des patients. Des cas de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,7% (21/2950) et <0,1% (1/2950) des patients. Des cas de grade 5 ont été rapportés chez <0,1% (2/2950) des patients.
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 3,6 mois (entre 0,2 et 19,6). Le nivolumab a dû être arrêté définitivement chez 35 patients (1,2%), dont 18 avec une sévérité de grade 3, 2 avec une sévérité de grade 4 et 1 avec une sévérité de grade 5. 64 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,0 mg/kg (entre 0,5 et 17,6) pour une durée totale médiane de 3,4 semaines (entre 0,1 et 13,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 67 patients (70%) après un délai médian de 6,1 semaines (entre 0,1+ et 96,7+); + correspond à une observation censurée.
• -Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de diarrhées, de colites ou de selles fréquentes a été de 12,6% (280/2227). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 8,6% (191/2227) et 2,7% (61/2227) des patients. Des cas de grade 3 ont été rapportés chez 1,3% (28/2227) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,4 mois (entre 0,0 et 20,9). Le nivolumab a dû être arrêté définitivement chez 16 patients (0,7%), dont 12 présentant une diarrhée ou une colite de sévérité de grade 3. 37 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (entre 0,4 et 4,7) pour une durée totale médiane de 2,7 semaines (entre 0,4 et 40,3). Les symptômes ont complètement disparu chez 247 patients (89%) après un délai médian de 1,9 semaines (entre 0,1 et 88,3+).
• +Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de diarrhées, de colites ou de selles fréquentes a été de 12,5% (369/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 8,0% (236/2950) et 3,0% (88/2950) des patients. Des cas de grade 3 ont été rapportés chez 1,5% (45/2950) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté.
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,6 mois (entre 1 jour et 26,6 mois). Le nivolumab a dû être arrêté définitivement chez 21 patients (0,7%). 52 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,0 mg/kg (entre 0,4 et 4,7) pour une durée totale médiane de 2,4 semaines (entre 0,1 et 30,7). Les symptômes ont complètement disparu chez 319 patients (87%) après un délai médian de 2,3 semaines (entre 0,1 et 124,4+).
• -Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de modifications des valeurs hépatiques a été de 6,4% (142/2227). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 3,5% (77/2227) et 1,2% (26/2227) des patients. Des cas de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 1,4% (31/2227) et 0,4% (8/2227) des patients. Dans ces études, aucun cas de sévérité de grade 5 n'a été rapporté.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,9 mois (entre 0,0 et 18,7). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez 24 patients (1,1%) présentant des anomalies des paramètres de la fonction hépatique, dont 15 avec une sévérité de grade 3 et 5 avec une sévérité de grade 4. 27 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,3 mg/kg (entre 0,4 et 4,7) pour une durée totale médiane de 3,3 semaines (entre 0,1 et 8,9). Les symptômes ont complètement disparu chez 106 patients (75%) après un délai médian de 5,1 semaines (entre 0,1 et 82,6+).
• +Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de modifications des valeurs hépatiques a été de 6,5% (193/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 3,4% (101/2950) et 1,2% (35/2950) des patients. Des cas de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 1,6% (48/2950) et 0,3% (9/2950) des patients. Dans ces études, aucun cas de sévérité de grade 5 n'a été rapporté.
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,9 mois (entre 1 jour et 27,6 mois). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez 28 patients (0,9%). 38 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,2 mg/kg (entre 0,4 et 4,7) pour une durée totale médiane de 2,7 semaines (entre 0,1 et 22,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 146 patients (76%) après un délai médian de 16,1 semaines (entre 0,1 et 82,6+).
• -Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de néphrite et d'insuffisance rénale a été de 2,7% (60/2227). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 1,5% (34/2227) et 0,7% (16/2227) des patients. Des cas de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,4% (9/2227) et <0,1% (1/2227) des patients. Aucun cas de néphrite ni d'insuffisance rénale de grade 5 n'a été rapporté.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,3 mois (entre 0,0 et 18,2). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez deux patients (0,1%) présentant une néphrite ou des troubles de la fonction rénale, dont un avec une sévérité de grade 3 et un avec une sévérité de grade 4. 16 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (entre 0,5 et 2,1) pour une durée totale médiane de 3,0 semaines (entre 0,1 et 67,0). Les symptômes ont complètement disparu chez 35 patients (60%) après un délai médian de 12,1 semaines (entre 0,1+ et 77,1+).
• +Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de néphrite et d'insuffisance rénale a été de 2,4% (72/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 1,4% (41/2950) et 0,6% (19/2950) des patients. Des cas de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,4% (11/2950) et <0,1% (1/2950) des patients. Aucun cas de néphrite ni d'insuffisance rénale de grade 5 n'a été rapporté.
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,3 mois (entre 1 jour et 18,2 mois). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez 7 patients (0,2%). 19 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (entre 0,5 et 3,6) pour une durée totale médiane de 2,9 semaines (entre 0,1 et 67,0). Les symptômes ont complètement disparu chez 42 patients (61%) après un délai médian de 12,1 semaines (entre 0,3 et 79,1+).
• -Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de dysfonctionnement de la fonction thyroïdienne, incluant l'hyperthyroïdie et l'hypothyroïdie, a été de 8,5% (190/2227). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 3,8% (84/2227) et 4,7% (104/2227) des patients. Des troubles fonctionnels de la thyroïde de grade 3 ont été rapportés chez ≤0,1% (2/2227) des patients. Hypophysite (1 cas de grade 1, 1 cas de grade 2, 3 cas de grade 3 et 1 cas de grade 4), hypopituitarisme (4 de grade 2 et 1 de grade 3), insuffisance surrénale (1 cas de grade 1, 5 cas de grade 2 et 5 cas de grade 3), diabète sucré (1 cas de grade 2) et acidocétose diabétique (2 cas de grade 3) ont été rapportés. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces endocrinopathies était de 2,8 mois (entre 0,0 et 14,0). Chez trois patients (0,1%), 2 endocrinopathies de grade 3 et une endocrinopathie de grade 4, le nivolumab a dû être définitivement arrêté. 13 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,7 mg/kg (entre 0,4 et 2,2) pendant 1,6 semaines (entre 0,1 et 9,6). Les symptômes ont complètement disparu chez 96 patients (46%) après un délai médian de 42,1 semaines (entre 0,4 et 96,1+).
• +Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de dysfonctionnement de la fonction thyroïdienne, incluant l'hyperthyroïdie et l'hypothyroïdie, a été de 9,0% (265/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 4,0% (117/2950) et 4,9% (145/2950) des patients. Des troubles fonctionnels de la thyroïde de grade 3 ont été rapportés chez ≤0,1% (3/2950) des patients. Hypophysite (1 cas de grade 1, 2 cas de grade 2, 5 cas de grade 3 et 1 cas de grade 4), hypopituitarisme (4 de grade 2 et 2 de grade 3), insuffisance surrénale incluant l'insuffisance corticosurrénale secondaire (1 cas de grade 1, 9 cas de grade 2 et 5 cas de grade 3), diabète sucré (6 cas, incluant diabète sucré de type 1) et acidocétose diabétique (3 cas de grade 3 et 1 cas de grade 4) ont également été rapportés. Chez 12 patients, il y a eu une détérioration par rapport aux valeurs initiales jusqu'à une hyperglycémie de grade 3 ou 4. Aucune endocrinopathies de grade 5 n'a été rapporté.
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces endocrinopathies était de 2,8 mois (entre 0,3 et 29,1). Chez 3 patients (0,1%) le nivolumab a dû être définitivement arrêté. 19 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (entre 0,4 et 2,2) pendant 2,7 semaines (entre 0,1 et 51,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 123 patients (42%) en 0,4-144,1 semaines+.
• -Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de rash a été de 25,6% (569/2227). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 chez 19,9% (444/2227) des patients. Des cas de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 4,7% (105/2227) et 0,9% (20/2227) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,4 mois (entre 0,0 et 17,2). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez 3 patients (0,1%) présentant un rash de grade 3. 19 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,9 mg/kg (entre 0,4 et 2,8) pour une durée totale médiane de 2,1 semaines (entre 0,1 et 38,7). Les symptômes ont complètement disparu chez 349 patients (62%) après un délai médian de 16,1 semaines (entre 0,1 et 113,7+).
• +Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de rash a été de 25,1% (741/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 chez 19,2% (567/2950) des patients. Des cas de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 4,7% (140/2950) et 1,2% (34/2950) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté.
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,4 mois (entre 1 jour et 27,9 mois). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez 11 patients (0,4%). 29 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,9 mg/kg (entre 0,4 et 363,6) pour une durée totale médiane de 2,0 semaines (entre 0,1 et 122,6). Les symptômes ont complètement disparu chez 465 patients (64%) après un délai médian de 17,0 semaines (entre 0,1 et 150,0+).
• -Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des réactions d'hypersensibilité/à la perfusion a été de 5,0% (111/2227) incluant 5 cas de grade 3 et 2 cas de grade 4. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté.
• +Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des réactions d'hypersensibilité/à la perfusion a été de 4,2% (125/2950) incluant 6 cas de grade 3 (0,2%) et 2 cas de grade 4 (<0,1%). Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté.
• -Chez les patients traités par nivolumab en association avec l'ipilimumab, l'incidence de pneumonies, dont la pneumopathie interstitielle, a été de 7,4% (33/448). Des cas de grade 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 4,5% (20/448), 1,1% (5/448) et 0,2% (1/448) des patients. Une pneumonie de grade 3 s'est aggravée pendant 11 jours et s'est soldée par un décès.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,3 mois (entre 0,7 et 6,7). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 9 patients (2,0%). 21 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,2 mg/kg (entre 0,4 et 5,0) sur une durée totale médiane de 4,3 semaines (entre 0,7 et 51,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 29 patients (87,9%) après un délai médian de 6,1 semaines (entre 0,3 et 46,9+).
• +Chez les patients traités par nivolumab en association avec l'ipilimumab, l'incidence de pneumonies, dont la pneumopathie interstitielle, a été de 7,8% (35/448). Des cas de grade 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 4,7% (21/448), 1,1% (5/448) et 0,2% (1/448) des patients. 1 pneumonie de grade 3 s'est aggravée pendant 11 jours et s'est soldée par un décès.
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,6 mois (entre 0,7 et 12,6). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 9 patients (2,0%). 22 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,2 mg/kg (entre 0,4 et 5,0) sur une durée totale médiane de 4,2 semaines (entre 0,7 et 106,6). Les symptômes ont complètement disparu chez 33 patients (94%) après un délai médian de 6,1 semaines (entre 0,3 et 35,1).
• -Chez les patients traités par nivolumab en association avec l'ipilimumab, l'incidence de diarrhées et de colites a été de 45,5% (204/448). Des cas de grade 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 13,2% (59/448), 15,4% (69/448) et 0,4% (2/448) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,1 mois (entre 0,0 et 10,4). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 71 patients (15,8%). 96 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,1 mg/kg (entre 0,3 et 12,5) sur une durée totale médiane de 4,6 semaines (entre 0,1 et 50,7). Les symptômes ont complètement disparu chez 184 patients (90,6%) après un délai médian de 3,0 semaines (entre 0,1 et 78,7+).
• +Chez les patients traités par nivolumab en association avec l'ipilimumab, l'incidence de diarrhées et de colites a été de 46,7% (209/448). Des cas de grade 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 13,6% (61/448), 15,8% (71/448) et 0,4% (2/448) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté.
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,2 mois (entre 1 jour et 22,6 mois). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 73 patients (16,3%). 96 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,1 mg/kg (entre 0,3 et 12,5) sur une durée totale médiane de 4,4 semaines (entre 0,1 et 130,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 186 patients (89%) après un délai médian de 3,0 semaines (entre 0,1 et 159,4+).
• -Chez les patients traités par nivolumab en association avec l'ipilimumab, l'incidence de modifications des valeurs hépatiques a été de 27,9% (125/448). Des cas de grade 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 6,3% (28/448), 15,0% (67/448) et 1,8% (8/448) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,4 mois (entre 0,0 et 11,0). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 41 patients. 58 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,2 mg/kg (entre 0,4 et 4,7) sur une durée totale médiane de 3,8 semaines (entre 0,1 et 57,6). Les symptômes ont complètement disparu chez 116 patients (92,8%) après un délai médian de 5,0 semaines (entre 0,1 et 53,1).
• +Chez les patients traités par nivolumab en association avec l'ipilimumab, l'incidence de modifications des valeurs hépatiques a été de 29,5% (132/448). Des cas de grade 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 6,7% (30/448), 15,4% (69/448) et 1,8% (8/448) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté.
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,5 mois (entre 1 jour et 30,1 mois). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 41 patients (9,2%). 60 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,2 mg/kg (entre 0,4 et 5,2) sur une durée totale médiane de 3,8 semaines (entre 0,1 et 138,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 124 patients (94%) après un délai médian de 5,1 semaines (entre 0,1 et 106,9).
• -Chez les patients traités par nivolumab en association avec l'ipilimumab, l'incidence de néphrite et d'insuffisance rénale a été de 4,2% (19/448). Des cas de grade 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 1,1% (5/448), 0,9% (4/448) et 0,7% (3/448) des patients. Aucun cas de néphrite ni d'insuffisance rénale de grade 5 n'a été rapporté.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,6 mois (entre 0,5 et 14,7). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab dû être arrêté définitivement chez 4 patients (0,9%). 4 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 2,1 mg/kg (entre 1,2 et 6,6) sur une durée totale médiane de 2,5 semaines (entre 0,1 et 4,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 17 patients (89,5%) après un délai médian de 1,9 semaine (entre 0,4 et 42,6+).
• +Chez les patients traités par nivolumab en association avec l'ipilimumab, l'incidence de néphrite et d'insuffisance rénale a été de 5,1% (23/448). Des cas de grade 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 1,6% (7/448), 0,9% (4/448) et 0,7% (3/448) des patients. Aucun cas de néphrite ni d'insuffisance rénale de grade 5 n'a été rapporté.
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,6 mois (entre 0,5 et 21,8). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab dû être arrêté définitivement chez 5 patients (1,1%). 4 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 2,1 mg/kg (entre 1,2 et 6,6) sur une durée totale médiane de 2,5 semaines (entre 0,1 et 6,9). Les symptômes ont complètement disparu chez 21 patients (91%) après un délai médian de 2,1 semaines (entre 0,1 et 125,1+).
• -Chez les patients traités par nivolumab en association avec l'ipilimumab, l'incidence de troubles thyroïdiens a été de 23,7% (106/448). Des cas de troubles thyroïdiens de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 13,4% (60/448) et 1,6% (7/448) des patients. Des cas d'hypophysite de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 6,0% (27/448) et 1,8% (8/448) des patients. Des cas d'insuffisance surrénale de grade 2 et 3 sont survenus à une fréquence de 1,1% (5/448) et des cas d'insuffisance surrénale de grade 4 chez 0,2% (1/448) des patients. Des cas de diabète sucré de grade 1 et de grade 2 et d'acidocétose diabétique de grade 4 ont été rapportés chez 0,2% (1/448) des patients. Aucune endocrinopathie de grade 5 n'a été rapportée.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces endocrinopathies était de 1,5 mois (entre 0,0 et 10,1). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté chez 11 patients (2,5%). 36 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale de 1,0 mg/kg (entre 0,4 et 9,3) sur une durée totale médiane de 2,9 semaines (entre 0,1 et 12,7). Les symptômes ont complètement disparu chez 59 patients (45%) après un délai allant de 0,4 à 74,4+ semaines.
• +Chez les patients traités par nivolumab en association avec l'ipilimumab, l'incidence de troubles thyroïdiens a été de 25,2% (113/448). Des cas de troubles thyroïdiens de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 14,5% (65/448) et 1,3% (6/448) des patients. Des cas d'hypophysite de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 5,8% (26/448) et 2,0% (9/448) des patients. Des cas d'hypopituitarisme de grade 2 et de grade 3 ont été rapportés chez 0,4% (2/448) et 0,7% (3/448) des patients. Des cas d'insuffisance surrénale de grade 2, de grade 3 et de grade 4 sont survenus chez 1,6% (7/448), 1,3% (6/448) et 0,2% (1/448) des patients, respectivement. Des cas de diabète sucré et d'acidocétose diabétique de grade 4 ont été rapportés chez 0,7% (3/448) et chez 0,2% (1/448) des patients, respectivement. Chez 4 patients, il y a eu une détérioration par rapport aux valeurs initiales jusqu'à une hyperglycémie de grade 3 ou 4. Aucune endocrinopathie de grade 5 n'a été rapportée.
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces endocrinopathies était de 1,9 mois (entre 1 jour et 28,1). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté chez 12 patients (2,7%). 38 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale de 1,0 mg/kg (entre 0,4 et 9,3) sur une durée totale médiane de 2,8 semaines (entre 0,1 et 12,7). Les symptômes ont complètement disparu chez 64 patients (45%) en 0,4-155,4+ semaines.
• -Chez les patients traités par nivolumab en association avec l'ipilimumab, l'incidence de rash a été de 63,4% (284/448). Des cas de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 19,2% (86/448) et 7,4% (33/448) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 0,5 mois (plage: 0,0 à 9,7). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 3 patients (0,7%). Vingt patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,9 mg/kg (plage: 0,3 à 1,8) sur une durée totale médiane de 1,6 semaine (plage: 0,3 à 15,6). Les symptômes ont complètement disparu chez 192 patients (67,6%) après un délai médian de 10,4 semaines (plage: 0,1 à 74,0+).
• +Chez les patients traités par nivolumab en association avec l'ipilimumab, l'incidence de rash a été de 65% (291/448). Des cas de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 20,3% (91/448) et 7,6% (34/448) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté.
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 0,5 mois (entre: 1 jour et 19,4 mois). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 4 patients (0,9%). 21 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,9 mg/kg (plage: 0,3 à 1,8) sur une durée totale médiane de 1,6 semaine (entre: 0,3 et 17,0). Les symptômes ont complètement disparu chez 191 patients (66%) après un délai médian de 11,4 semaines (entre: 0,1 et 150,1+).
• -Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, une réaction immunitaire au nivolumab peut se produire. Parmi les 2022 patients traités par nivolumab à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-médicament, le résultat d'un test d'électrochimioluminescence (ECL) a été positif chez 231 patients (11,4%). Dix patients (0,7%) ont présenté des anticorps neutralisants.
• +Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, une réaction immunitaire au nivolumab peut se produire. Parmi les 2232 patients traités par nivolumab à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-médicament, le résultat d'un test d'électrochimioluminescence (ECL) a été positif chez 287 patients (12,9%). 16 patients (0,7%) ont présenté des anticorps neutralisants.
• -Les analyses pharmacocinétiques de population et de la relation exposition/réponse n'ont pas montré de modifications du profil de toxicité liées au développement d'anticorps anti-médicament. Les anticorps neutralisants n'ont pas été associés à une perte d'efficacité.
• +Les analyses pharmacocinétiques de population et de la relation exposition/réponse n'ont pas montré de perte d'efficacité, de modifications du profil de toxicité ou de modifications du profil pharmacocinétique en présence du développement d'anticorps anti-médicament, tant en monothérapie qu'en combinaison.
• -Les patients étaient randomisés selon un rapport de 2:1 et traités par nivolumab, à raison de 3 mg/kg de masse corporelle toutes les 2 semaines par administration intraveineuse de 60 minutes, ou traités par chimiothérapie. La chimiothérapie était basée selon l'appréciation du médecin investigateur sur dacarbazine (1000 mg/m² de surface corporelle toutes les 3 semaines) ou sur carboplatine (AUC 6 toutes les 3 semaines) et paclitaxel (175 mg/m² toutes les 3 semaines). La randomisation des patients était stratifiée selon les statuts BRAF et PD-L1 et la meilleure réponse à un traitement antérieur par ipilimumab. Les tumeurs ont été évaluées 9 semaines après la randomisation, puis toutes les 6 semaines durant la première année, puis toutes les 12 semaines. Les co-critères principaux d'efficacité étaient l'ORR confirmé, établi selon les critères RECIST 1.1 par un comité d'évaluation radiologique indépendant (Independent Radiology Review Committee, IRRC) et la comparaison de l'OS sous nivolumab et sous chimiothérapie. Les autres critères d'efficacité incluaient le délai de réponse ainsi que la durée de la réponse.
• -Au moment de l'analyse, on a évalué les résultats de 120 patients traités par nivolumab et de 47 patients traités par chimiothérapie, tous ayant bénéficié d'un suivi minimum de 6 mois. L'ORR basé sur une réponse objective confirmée conforme aux critères de l'IRRC était de 31,7% (38/120; IC à 95%: 23,5; 40,8) dans le groupe traité par nivolumab et de 10,6% (5/47; IC à 95%: 3,5; 23,1) dans le groupe traité par chimiothérapie. Sur les 38 patients traités par nivolumab qui avaient présenté une réponse avérée, 36 répondaient encore au traitement au moment de l'analyse. On dénombrait quatre cas de réponse complète dans le groupe nivolumab. Les données relatives à la survie globale n'étaient pas matures au moment de l'analyse. Il n'y a pas eu de différence statistiquement significative entre nivolumab et la chimiothérapie lors de l'analyse préliminaire de survie globale, qui n'a pas été ajustée pour tenir compte du facteur potentiel de confusion d'un traitement ultérieur. Il est important de noter que 42 patients (31,6%) du bras chimiothérapie ont reçu un traitement par anti-PD1 par la suite.
• +En tout, 405 patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 et traités par nivolumab (n=272), à raison de 3 mg/kg de masse corporelle toutes les 2 semaines par administration intraveineuse de 60 minutes, ou traités par chimiothérapie (n=133). La chimiothérapie était basée selon l'appréciation du médecin investigateur sur dacarbazine (1000 mg/m² de surface corporelle toutes les 3 semaines) ou sur carboplatine (AUC 6 toutes les 3 semaines) et paclitaxel (175 mg/m² toutes les 3 semaines). La randomisation des patients était stratifiée selon les statuts BRAF et PD-L1 et la meilleure réponse à un traitement antérieur par ipilimumab. Les tumeurs ont été évaluées 9 semaines après la randomisation, puis toutes les 6 semaines durant la première année, puis toutes les 12 semaines. Les co-critères principaux d'efficacité étaient l'ORR confirmé, établi selon les critères RECIST 1.1 par un comité d'évaluation radiologique indépendant (Independent Radiology Review Committee, IRRC) et la comparaison de l'OS sous nivolumab et sous chimiothérapie. Les autres critères d'efficacité incluaient le délai de réponse ainsi que la durée de la réponse.
• +Au moment de l'analyse initiale, on a évalué les résultats de 120 patients traités par nivolumab et de 47 patients traités par chimiothérapie, tous ayant bénéficié d'un suivi minimum de 6 mois. L'ORR basé sur une réponse objective confirmée conforme aux critères de l'IRRC était de 31,7% (38/120; IC à 95%: 23,5; 40,8) dans le groupe traité par nivolumab et de 10,6% (5/47; IC à 95%: 3,5; 23,1) dans le groupe traité par chimiothérapie. Sur les 38 patients traités par nivolumab qui avaient présenté une réponse avérée, 36 répondaient encore au traitement au moment de l'analyse. On dénombrait quatre cas de réponse complète dans le groupe nivolumab. Les données relatives à la survie globale n'étaient pas matures au moment de l'analyse. Au suivi minimal de 24 mois, l'ORR parmi tous les patients randomisés était de 27,2% (IC à 95%: 22,0; 32,9) dans le groupe traité par nivolumab et de 9,8% (IC à 95%: 5,3; 16,1) dans le groupe traité par chimiothérapie. La durée médiane de réponse était de 31,9 mois (intervalle: 1,4+-31,9) et de 12,8 mois (intervalle: 1,3+-13,6+), respectivement.
• +Il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre nivolumab et la chimiothérapie lors de l'analyse préliminaire de survie globale et le suivi à 24 mois. L'analyse de survie globale n'a pas été ajustée pour tenir compte des effets des thérapies ultérieures, dont 54 (41%) patients du groupe de chimiothérapie ayant reçu ensuite un traitement par anti-PD1. Dans le groupe nivolumab, le nombre de patients avec augmentation du LDH (51,5%) et métastases cérébrales (20,2%) a été plus élevé que dans le groupe chimiothérapie (augmentation du LDH, 38,3%, métastases cérébrales, 13,5%).
• -Au total, 945 patients ont été randomisés pour recevoir le traitement d'association par nivolumab et ipilimumab (n = 314), le nivolumab en monothérapie (n = 316) ou l'ipilimumab exclusivement (n = 315). Les patients de la branche du traitement d'association ont reçu du nivolumab à raison de 1 mg/kg pendant 60 minutes et de l'ipilimumab à raison de 3 mg/kg, par administration intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, puis du nivolumab à raison de 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines. Les patients de la branche nivolumab en monothérapie ont reçu du nivolumab à raison de 3 mg/kg toutes les 2 semaines. Les patients de la branche comparative ont reçu de l'ipilimumab à raison de 3 mg/kg, ainsi qu'un placebo en lieu et place du nivolumab par administration intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, puis le placebo toutes les 2 semaines. La randomisation était stratifiée selon les statuts d'expression de PD-L1 et de BRAF et selon la stadification M de la classification proposée par l'American Joint Committee of Cancer (AJCC). Le traitement a été poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé et arrêté dès lors que le patient ne le tolérait plus. Les tumeurs ont été évaluées 12 semaines après la randomisation, puis toutes les 6 semaines durant la première année, puis toutes les 12 semaines. Les co-critères d'évaluation principaux étaient la survie sans progression (PFS) et l'OS. L'ORR et le délai de réponse étaient également analysés. L'étude visait à déterminer si l'expression de PD-L1 constituait un biomarqueur prédictif des co-critères d'évaluation principaux.
• +Au total, 945 patients ont été randomisés pour recevoir le traitement d'association par nivolumab et ipilimumab (n = 314), le nivolumab en monothérapie (n = 316) ou l'ipilimumab en monothérapie (n = 315). Les patients de la branche du traitement d'association ont reçu du nivolumab à raison de 1 mg/kg pendant 60 minutes et de l'ipilimumab à raison de 3 mg/kg, par administration intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, puis du nivolumab à raison de 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines. Les patients de la branche nivolumab en monothérapie ont reçu du nivolumab à raison de 3 mg/kg toutes les 2 semaines. Les patients de la branche comparative ont reçu de l'ipilimumab à raison de 3 mg/kg, ainsi qu'un placebo en lieu et place du nivolumab par administration intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, puis le placebo toutes les 2 semaines. La randomisation était stratifiée selon les statuts d'expression de PD-L1 et de BRAF et selon la stadification M de la classification proposée par l'American Joint Committee of Cancer (AJCC). Le traitement a été poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé et arrêté dès lors que le patient ne le tolérait plus. Les tumeurs ont été évaluées 12 semaines après la randomisation, puis toutes les 6 semaines durant la première année, puis toutes les 12 semaines. Les co-critères d'évaluation principaux étaient la survie sans progression (PFS) et l'OS. L'ORR et le délai de réponse étaient également analysés. L'étude visait à déterminer si l'expression de PD-L1 constituait un biomarqueur prédictif des co-critères d'évaluation principaux.
• -La durée moyenne du suivi était d'environ 12 mois. La survie globale n'était pas encore évaluable au moment de l'analyse. Le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et le traitement par nivolumab en monothérapie ont démontré une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (PFS) par rapport à l'ipilimumab. Le hazard ratio était de 0,42 (IC à 99,5%: 0,31; 0,57; p <0,0001) et 0,57 (IC à 99,5%: 0,43; 0,76; p <0,0001) respectivement. La PFS médiane était de 11,5 mois (IC à 95%: 8,9; 16,7) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab, 6,9 mois (IC à 95%: 4,3; 9,5) pour le nivolumab en monothérapie et 2,9 mois (IC à 95%: 2,8; 3,4) pour l'ipilimumab. Les taux de PFS estimés à 6 mois étaient respectivement de 62% (IC à 95%: 56; 67), 52% (IC à 95%: 46; 57) et 29% (IC à 95%: 24; 34). Les taux de PFS estimés à 9 mois étaient respectivement de 56% (IC à 95%: 50; 61), 45% (IC à 95%: 40; 51) et 21% (IC à 95%: 17; 26). Le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et le traitement par nivolumab en monothérapie ont par ailleurs démontré une amélioration statistiquement significative de l'ORR évalué par le médecin investigateur par rapport à l'ipilimumab. Le rapport des cotes (odds ratio) était de 6,1 (IC à 95%: 3,6; 10,4; p <0,0001) et 3,4 (IC à 95%: 2,02; 5,72; p <0,0001). L'ORR était de 58% (181/314; IC à 95%: 52,0; 63,2) pour le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab, 44% (138/316; IC à 95%: 38,1; 49,3) pour le nivolumab en monothérapie et 19% (60/315; IC à 95%: 15; 24) pour l'ipilimumab. On observait une réponse complète chez 36 patients (11%), 28 patients (9%) et 7 patients (2%) respectivement.
• -Au moment de l'analyse, 76% (138/181) des patients randomisés dans la branche nivolumab en association avec ipilimumab et 78% (107/131) des patients randomisés dans la branche nivolumab en monothérapie répondaient encore au traitement, parmi lesquels respectivement 123 patients et 93 patients présentaient une réponse durable, supérieure ou égale à 6 mois. Les résultats constatés concernant la PFS et l'ORR dans la branche du traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et dans la branche nivolumab en monothérapie étaient constants dans tous les sous-groupes de patients. Un avantage pouvait être démontré indépendamment du statut BRAF ou du niveau d'expression de PD-L1. Comparativement à l'ensemble de la population de l'étude, aucune différence n'a été observée en termes de profil de tolérance en fonction du statut BRAF et du niveau d'expression de PD-L1.
• -Chez les 120 patients ayant arrêté le traitement par l'association nivolumab et ipilimumab en raison d'effets secondaires indésirables, la PFS médiane s'élevait à 11,7 mois (IC à 95%: 9,92; 16,72) et l'ORR à 68% (81/120). En outre, 15% des patients (18/120) avaient atteint une réponse complète (RC).
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• +Au suivi minimal de 9 mois, le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et le traitement par nivolumab en monothérapie ont démontré une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (PFS) par rapport à l'ipilimumab. Le hazard ratio (HR) était de 0,42 (IC à 99,5%: 0,31; 0,57; p <0,0001) et 0,57 (IC à 99,5%: 0,43; 0,76; p <0,0001) respectivement. La PFS médiane était de 11,5 mois (IC à 95%: 8,9; 16,7) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab, 6,9 mois (IC à 95%: 4,3; 9,5) pour le nivolumab en monothérapie et 2,9 mois (IC à 95%: 2,8; 3,4) pour l'ipilimumab. Les taux de PFS à 6 mois étaient respectivement de 62% (IC à 95%: 56; 67), 52% (IC à 95%: 46; 57) et 29% (IC à 95%: 24; 34). Les taux de PFS à 9 mois étaient respectivement de 56% (IC à 95%: 50; 61), 45% (IC à 95%: 40; 51) et 21% (IC à 95%: 17; 26). Au suivi minimal de 28 mois, le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et le traitement par nivolumab en monothérapie ont démontré une amélioration statistiquement significative de la survie globale par rapport à l'ipilimumab. Le HR était 0,55 (IC à 98%: 0,42; 0,72; p<0,0001) et 0,63 (IC à 98%: 0,48; 0,81; p<0,0001), respectivement. La survie globale médiane n'a pas été atteinte pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et pour le nivolumab en monothérapie (IC à 95%: 29,1; NE). La survie globale médiane avec l'ipilimumab était de 20,0 mois (IC à 95%: 17,1; 24,6). Les taux de survie globale à 12 mois étaient respectivement de 73% (IC à 95%: 68; 78), 74% (IC à 95%: 69; 79) et 67% (IC à 95%: 61; 72). Les taux de survie globale à 24 mois étaient respectivement de 64% (IC à 95%: 59; 69), 59% (IC à 95%: 53; 64) et 45% (IC à 95%: 39; 50). Le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et le traitement par nivolumab en monothérapie ont par ailleurs démontré une amélioration de l'ORR évalué par le médecin investigateur par rapport à l'ipilimumab. Le rapport des cotes (odds ratio) était de 6,5 (IC à 95%: 3,8; 11,1) et 3,5 (IC à 95%: 2,1; 6,0). L'ORR était de 59% (185/314; IC à 95%: 53,3; 64,4) pour le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab, 45% (141/316; IC à 95%: 39,1; 50,3) pour le nivolumab en monothérapie et 19% (60/315; IC à 95%: 14,9; 23,8) pour l'ipilimumab. On observait une réponse complète chez 54 patients (17%), 47 patients (15%) et 14 patients (4%) respectivement.
• +La durée médiane de réponse n'était pas encore atteinte au moment de l'analyse, avec un suivi minimal de 28 mois, dans le groupe nivolumab-ipilimumab (NE); elle était de 31 mois (IC à 95% 31; NE) dans le groupe nivolumab et de 18 mois (IC à 95% 8,3; NE) dans le groupe Ipilimumab. Il y a eu une réponse continue dans les branches de l'étude comme suit: 67% (124/185) des patients ayant répondu au nivolumab en association avec l'ipilimumab, 67% (94/141) des patients ayant répondu au nivolumab en monothérapie et 50% (30/60) des patients ayant répondu à l'ipilimumab en monothérapie. Les résultats constatés concernant la survie globale, la PFS et l'ORR dans la branche du traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et dans la branche nivolumab en monothérapie étaient constants dans tous les sous-groupes de patients. Un avantage pouvait être démontré indépendamment du statut BRAF ou du niveau d'expression de PD-L1. Comparativement à l'ensemble de la population de l'étude, aucune différence n'a été observée en termes de profil de tolérance en fonction du statut BRAF et du niveau d'expression de PD-L1.
• -Au total, 142 patients ont été randomisés, 95 dans la branche de l'association nivolumab/ipilimumab et 47 dans la branche ipilimumab. Les caractéristiques de la population d'étude à l'inclusion étaient généralement équilibrées d'un groupe de traitement à l'autre, à l'exception des antécédents de métastases cérébrales (4% dans la branche nivolumab en association avec ipilimumab et aucun cas dans la branche ipilimumab), des cas de mélanome acral ou muqueux (respectivement 8% et 21% des cas) et des cas de mélanome cutané (respectivement 84% et 62% des cas). 77% des patients présentaient un mélanome à gène BRAF de type sauvage et 23% un mélanome à gène BRAF muté (positif). Le suivi minimal était de 11 mois.
• -Sur les 72 patients présentant un mélanome à gène BRAF de type sauvage traités par nivolumab en association avec ipilimumab, 44 (61%) ont démontré une amélioration statistiquement significative de l'ORR, contre 4 patients traités par ipilimumab sur 37 (11%). Le rapport des cotes (odds ratio) était de 13 (IC à 95%: 4; 54; p <0,0001). On a observé une réponse complète chez 16 patients (22%) traités par nivolumab en association avec ipilimumab et aucune chez les patients du groupe ipilimumab. En outre, le nivolumab en association avec l'ipilimumab a entraîné une amélioration statistiquement significative de la PFS par comparaison avec l'ipilimumab, avec un hazard ratio de 0,40 (IC à 95%: 0,23; 0,68; p = 0,0006). La PFS médiane des patients présentant le gène BRAF de type sauvage n'était pas atteinte dans le groupe nivolumab/ipilimumab et s'élevait à 4,4 mois (IC à 95%: 2,8; 5,8) pour l'ipilimumab. Les taux de PFS estimés à 6 mois étaient respectivement de 68% (IC à 95%: 55; 77) et 31% (IC à 95%: 16; 47). À 12 mois, les taux de PFS estimés s'élevaient respectivement à 55% (IC à 95%: 42; 66) et 22% (IC à 95%: 9; 39).
• -Sur les 44 patients présentant le gène BRAF de type sauvage randomisés dans la branche de traitement par l'association nivolumab et ipilimumab et ayant démontré une réponse objective, 36 (82%) répondaient encore au traitement au moment de l'analyse.
• +Au total, 142 patients ont été randomisés, 95 dans la branche de l'association nivolumab/ipilimumab et 47 dans la branche ipilimumab. Les caractéristiques de la population d'étude à l'inclusion étaient généralement équilibrées d'un groupe de traitement à l'autre, à l'exception des antécédents de métastases cérébrales (4% dans la branche nivolumab en association avec ipilimumab et aucun cas dans la branche ipilimumab), des cas de mélanome acral ou muqueux (respectivement 8% et 21% des cas) et des cas de mélanome cutané (respectivement 84% et 62% des cas). 77% des patients présentaient un mélanome à gène BRAF de type sauvage et 23% un mélanome à gène BRAF muté (positif).
• +Sur les 72 patients présentant un mélanome à gène BRAF de type sauvage traités par nivolumab en association avec ipilimumab, 44 (61%) ont démontré une amélioration statistiquement significative de l'ORR, contre 4 patients traités par ipilimumab sur 37 (11%). Le rapport des cotes (odds ratio) était de 13 (IC à 95%: 4; 54; p <0,0001). On a observé une réponse complète chez 16 patients (22%) traités par nivolumab en association avec ipilimumab et aucune chez les patients du groupe ipilimumab. Au suivi minimal de 11 mois, le nivolumab en association avec l'ipilimumab a entraîné une amélioration statistiquement significative de la PFS par comparaison avec l'ipilimumab, avec un hazard ratio de 0,40 (IC à 95%: 0,23; 0,68; p = 0,0006). La PFS médiane des patients présentant le gène BRAF de type sauvage n'était pas atteinte dans le groupe nivolumab/ipilimumab et s'élevait à 4,4 mois (IC à 95%: 2,8; 5,8) pour l'ipilimumab. Les taux de PFS à 6 mois étaient respectivement de 68% (IC à 95%: 55; 77) et 31% (IC à 95%: 16; 47). À 12 mois, les taux de PFS estimés s'élevaient respectivement à 55% (IC à 95%: 42; 66) et 22% (IC à 95%: 9; 39). Au suivi minimal de 36 mois, le nivolumab en association avec l'ipilimumab avait entraîné une amélioration de la survie globale par comparaison avec l'ipilimumab. Le HR était 0,62 (IC à 95%: 0,35; 1,10). La survie globale médiane n'avait pas été atteinte (IC à 95%: 29,3; NE) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et était de 32,9 mois (IC à 95%: 10,3; NE) pour l'ipilimumab. Les taux de survie globale à 12 mois étaient respectivement de 78% (IC à 95%: 66; 86) et 62% (IC à 95%: 44; 75). Les taux de survie globale à 24 mois étaient respectivement de 68% (IC à 95%: 56; 78) et 53% (IC à 95%: 36; 68). Les taux de survie globale à 36 mois étaient respectivement de 61% (IC à 95%: 49; 71) et 44% (IC à 95%: 28; 60).
• +Sur les 44 patients présentant le gène BRAF de type sauvage randomisés dans la branche de traitement par l'association nivolumab et ipilimumab et ayant démontré une réponse objective, 36 (82%) répondaient encore au traitement au moment de la mise à jour de l'analyse, avec un suivi minimal de 11 mois.
• -Un total de 821 patients ont été randomisés dans le bras nivolumab (n = 410), qui est administré par voie intraveineuse à une dose de 3 mg/kg de poids corporel toutes les 2 semaines pendant 60 minutes, ou le bras évérolimus (n = 411), qui est administré par voie orale à une dose de 10 mg/jour. Le traitement a été poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était présent ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré. Des évaluations tumorales ont été faites 8 semaines après la randomisation, puis durant la première année, toutes les 8 semaines, et ensuite toutes les 12 semaines jusqu'à ce qu'il y ait une progression ou un arrêt du traitement, en fonction de ce qui se produisait plus tard. Les évaluations de la tumeur ont été poursuivies chez les patients ayant terminé le traitement pour des raisons autres qu'une progression de la maladie. Un traitement après progression définie par un médecin d'étude selon les critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST), version 1.1, a été autorisé si le bénéfice clinique était évident et que la substance d'essai était tolérée, selon le médecin de l'étude. Le critère principal d'efficacité était la survie globale (OS). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient le taux de réponse objectif (TRO) évalué par l'investigateur et la survie sans progression (SSP).
• -Les caractéristiques à l'entrée dans l'étude étaient généralement équilibrées dans les deux groupes. L'âge médian était de 62 ans (entre 18 et 88) avec 40% ≥65 ans et 9% ≥75 ans. La majorité des patients étaient des hommes (75%) et d'origine caucasienne (88%), de même tous les groupes à risque selon le Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) étaient représentés et 34% et 66% des patients avaient un KPS de respectivement 70 à 80% et 90 à 100%. La majorité des patients (72%) avait suivi préalablement un traitement antiangiogénique. Le temps médian entre le diagnostic initial et la randomisation était de 2,6 ans à la fois dans le groupe nivolumab et dans le groupe évérolimus. La durée médiane de traitement a été de 5,5 mois (intervalle de 0 à 29,6+ mois) dans le groupe de patients sous nivolumab et 3,7 mois (intervalle de 6 jours à 25,7+ mois) dans le groupe de patients sous évérolimus.
• +Les patients ont été randomisés dans le bras nivolumab, qui est administré par voie intraveineuse à une dose de 3 mg/kg de poids corporel toutes les 2 semaines pendant 60 minutes, ou le bras évérolimus, qui est administré par voie orale à une dose de 10 mg/jour. Le traitement a été poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était présent ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré. Des évaluations tumorales ont été faites 8 semaines après la randomisation, puis durant la première année, toutes les 8 semaines, et ensuite toutes les 12 semaines jusqu'à ce qu'il y ait une progression ou un arrêt du traitement, en fonction de ce qui se produisait plus tard. Les évaluations de la tumeur ont été poursuivies chez les patients ayant terminé le traitement pour des raisons autres qu'une progression de la maladie. Un traitement après progression définie par un médecin d'étude selon les critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST), version 1.1, a été autorisé si le bénéfice clinique était évident et que la substance d'essai était tolérée, selon le médecin de l'étude. Le critère principal d'efficacité était la survie globale (OS). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient le taux de réponse objectif (TRO) évalué par l'investigateur et la survie sans progression (SSP).
• +En tout, 821 patients ont été randomisés pour recevoir du nivolumab (n=410) ou de l'évérolimus (n=411). Les caractéristiques à l'entrée dans l'étude étaient généralement équilibrées dans les deux groupes. L'âge médian était de 62 ans (entre 18 et 88) avec 40% ≥65 ans et 9% ≥75 ans. La majorité des patients étaient des hommes (75%) et d'origine caucasienne (88%), de même tous les groupes à risque selon le Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) étaient représentés et 34% et 66% des patients avaient un KPS de respectivement 70 à 80% et 90 à 100%. La majorité des patients (72%) avait suivi préalablement un traitement antiangiogénique. Le temps médian entre le diagnostic initial et la randomisation était de 2,6 ans à la fois dans le groupe nivolumab et dans le groupe évérolimus. La durée médiane de traitement a été de 5,5 mois (intervalle de 0 à 29,6+ mois) dans le groupe de patients sous nivolumab et 3,7 mois (intervalle de 6 jours à 25,7+ mois) dans le groupe de patients sous évérolimus.
• -Dans la cohorte B de cette étude, 66% (IC à 95%: 55; 76) des patients ont atteint une réponse objective, dont 9% (IC à 95%: 4; 17) une rémission complète et 58% (IC à 95%: 46; 69) une rémission partielle. La durée de réponse médiane était de 7,8 mois (IC à 95%: 6,6; NE; dispersion: 0,0+; 9,5+). Le temps médian jusqu'à la réponse a été signalé comme étant de 2,1 mois (dispersion: 1,6; 5,7) avec une durée de suivi médiane de 8,9 mois (dispersion: 1,9; 11,7).
• +Dans la cohorte B de cette étude, 68% (IC à 95%: 56; 78) des patients ont atteint une réponse objective, dont 8% (IC à 95%: 3; 16) une rémission complète et 60% (IC à 95%: 48; 71) une rémission partielle. La durée de réponse médiane était de 13,1 mois (IC à 95%: 8,7; NE; dispersion: 0,0+; 14,2+). Le temps médian jusqu'à la réponse a été signalé comme étant de 2,1 mois (dispersion: 1,6; 11,1) avec une durée de suivi médiane de 15,4 mois (dispersion: 1,9; 18,5).
• -La sécurité et l'efficacité du nivolumab à la dose de 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETC) métastatique ou récidivant ont été étudiés dans une étude de phase 3 randomisée en ouvert (CA209141). L'étude incluait des patients (âgés de 18 ans et plus), chez lesquels avaient eu lieu une progression de la maladie pendant ou après un traitement préalable à base de platine et présentant un score de performance de 0 ou 1. Le traitement préalable à base de platine était administré en tant que traitement adjuvant, néo-adjuvant, primaire, récidive ou métastase. Les patients étaient inclus indépendamment de leur statut vis-à-vis du PD-L1 et du virus du papillome humain (VPH). Les patients atteints de maladie autoimmune active, ayant reçu un diagnostic secondaire nécessitant une immunosuppression, atteints de carcinome du nasopharynx récurrent ou métastatique, de carcinome épidermoïde d'histologie primaire inconnue, histologie salivaire ou non squameuse (par ex. mélanome de la muqueuse), ou de métastases cérébrales non traitées étaient exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées étaient inclus s'ils avaient retrouvé l'état neurologique initial (référence) au moins 2 semaines avant l'entrée dans l'étude, et que les corticoïdes avaient été soit arrêtés, soit à une dose stable ou décroissante <10 mg équivalent de prednisone par jour.
• -Un total de 361 patients ont été randomisés pour recevoir soit nivolumab (n = 240), 3 mg/kg administré par voie intraveineuse en 60 minutes toutes les 2 semaines, soit sous un autre traitement au choix du médecin de l'étude (Investigator's Choice), consistant en soit cétuximab ( n = 15), 400 mg/m2 en dose de charge suivi de 250 mg/m2 de façon hebdomadaire, ou méthotrexate (n = 52), 40 à 60 mg/m2 de façon hebdomadaire, ou docétaxel (n = 54), 30 à 40 mg/m2 de façon hebdomadaire. La randomisation était stratifiée en fonction d'un traitement préalable par cétuximab. Le traitement était poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré par le patient. Une évaluation de la tumeur était effectuée à 9 semaines après la randomisation selon les Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), version 1.1, puis toutes les 6 semaines. La poursuite du traitement après une progression initiale déterminée par l'investigateur selon RECIST version 1.1 était également autorisée pour les patients recevant du nivolumab, si le bénéfice clinique paraissait évident et si le médicament était toléré selon l'investigateur. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (OS). Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité comprenaient la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur, et le taux de réponse objective (ORR).
• +La sécurité et l'efficacité du nivolumab à la dose de 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETC) métastatique ou récidivant ont été étudiés dans une étude de phase 3 randomisée en ouvert (CA209141). L'étude incluait des patients (âgés de 18 ans et plus), chez lesquels avaient eu lieu une progression de la maladie pendant ou après un traitement préalable à base de platine et présentant un score de performance de 0 ou 1. Le traitement préalable à base de platine était administré en tant que traitement adjuvant, néo-adjuvant, primaire, récidive ou métastase. Les patients étaient inclus indépendamment de leur statut vis-à-vis du PD-L1 et du virus du papillome humain (VPH). Les patients atteints de maladie autoimmune active, de maladies nécessitant une immunosuppression, de carcinome du nasopharynx récurrent ou métastatique, de carcinome épidermoïde d'histologie primaire inconnue ou d'histologie salivaire, avec tumeurs d'histologie non squameuse (par ex. mélanome de la muqueuse), ou avec des métastases cérébrales non traitées étaient exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées étaient inclus s'ils avaient retrouvé l'état neurologique initial (référence) au moins 2 semaines avant l'entrée dans l'étude, et que les corticoïdes avaient été soit arrêtés, soit à une dose stable ou décroissante <10 mg équivalent de prednisone par jour.
• +Un total de 361 patients ont été randomisés pour recevoir soit nivolumab (n = 240), 3 mg/kg administré par voie intraveineuse en 60 minutes toutes les 2 semaines, soit sous un autre traitement au choix du médecin de l'étude (Investigator's Choice), consistant en soit cétuximab (n = 15), 400 mg/m2 en dose de charge suivi de 250 mg/m2 de façon hebdomadaire, ou méthotrexate (n = 52), 40 à 60 mg/m2 de façon hebdomadaire, ou docétaxel (n = 54), 30 à 40 mg/m2 de façon hebdomadaire. La randomisation était stratifiée en fonction d'un traitement préalable par cétuximab. Le traitement était poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré par le patient. Une évaluation de la tumeur était effectuée à 9 semaines après la randomisation selon les Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), version 1.1, puis toutes les 6 semaines. La poursuite du traitement après une progression initiale déterminée par l'investigateur selon RECIST version 1.1 était également autorisée pour les patients recevant du nivolumab, si le bénéfice clinique paraissait évident et si le médicament était toléré selon l'investigateur. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (OS). Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité comprenaient la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur, et le taux de réponse objective (ORR).
• -Après un suivi d'au moins 11,4 mois, l'étude montrait une amélioration statistiquement significative de l'OS chez les patients randomisés dans le bras nivolumab par comparaison à l'Investigator's Choice. Le rapport de risque était de 0,71 (IC à 95%: 0,55; 0,90; test de log-rank stratifié valeur p = 0,0048). L' OS médiane était de 7,72 mois (IC à 95%: 5,68; 8,77) pour le nivolumab et de 5,06 mois (IC à 95%: 4,04; 6,24) pour l'Investigator's Choice. Le taux d'OS (IC à 95%) après 3 mois, 6 mois, 12 mois et 18 mois était de 71,3% (65.1, 76.6), 56,5% (49,9; 62,5), 34,0% (28,0; 40,1) et 21,5% (16,2; 27,4) pour le nivolumab; et de 74,2% (65,4, 81,1), 43,0% (34,0; 51,7), 19,7% (13,0; 27,3) et 8,3% (3,6; 15,7) pour l'Investigator's Choice. Dans le groupe OPDIVO, les patients qui présentaient une expression tumorale de PD-L1 selon tous les niveaux d'expression prédéfinis, bénéficiaient d'une probabilité plus importante de survie plus longue par comparaison à l'Investigator's Choice. L'amplitude de l'avantage de survie était homogène pour le niveau d'expression PD-L1≥1%, ≥5% et ≥10%.
• +Après un suivi d'au moins 11,4 mois, l'étude montrait une amélioration statistiquement significative de l'OS chez les patients randomisés dans le bras nivolumab par comparaison à l'Investigator's Choice. Le rapport de risque était de 0,71 (IC à 95%: 0,55; 0,90; test de log-rank stratifié valeur p = 0,0048). L' OS médiane était de 7,72 mois (IC à 95%: 5,68; 8,77) pour le nivolumab et de 5,06 mois (IC à 95%: 4,04; 6,24) pour l'Investigator's Choice. Le taux d'OS (IC à 95%) après 3 mois, 6 mois, 12 mois et 18 mois était de 71,3% (65.1, 76.6), 56,5% (49,9; 62,5), 34,0% (28,0; 40,1) et 21,5% (16,2; 27,4) pour le nivolumab; et de 74,2% (65,4, 81,1), 43,0% (34,0; 51,7), 19,7% (13,0; 27,3) et 8,3% (3,6; 15,7) pour l'Investigator's Choice. Dans le groupe nivolumab, les patients qui présentaient une expression tumorale de PD-L1 selon tous les niveaux d'expression prédéfinis, bénéficiaient d'une probabilité plus importante de survie plus longue par comparaison avec le groupe du Investigator's Choice. L'amplitude de l'avantage de survie était homogène pour le niveau d'expression PD-L1 ≥1%, ≥5% et ≥10%.
• -La sécurité et l’efficacité du nivolumab à la dose de 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du carcinome urothélial localement avancé ou métastatique ont été étudiées dans une étude de phase 2 multicentrique, en ouvert, à un seul bras (CA209275). Dans l’étude ont été inclus des patients adultes (18 ans ou plus) ayant présenté une progression pendant ou à la suite d’une chimiothérapie à base de platine pour une maladie avancée ou métastatique ou dans un délai de 12 mois suivant ou pendant un traitement néo-adjuvant ou adjuvant par une chimiothérapie à base de platine. Les patients ont été inclus dans l’étude indépendamment de leur statut tumoral PD-L1. Les patients présentant des métastases cérébrales actives ou des métastases leptoméningées, une maladie auto-immune active ou un tableau clinique nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l’étude.
• -Au total, 270 patients ont reçu 3 mg/kg de nivolumab par voie intraveineuse pendant 60 min toutes les 2 semaines. L’efficacité a été évaluée chez ces patients dans le cadre d’un suivi médian de 24,5 mois (suivi minimal de 21,3 mois). Le traitement a été poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice clinique était observé ou jusqu’à ce que le traitement ne soit plus toléré. Des évaluations tumorales ont été effectuées pour la première fois 8 semaines après le début du traitement, puis toutes les 8 semaines pendant 48 semaines, et ensuite toutes les 12 semaines jusqu’à la progression ou l’arrêt du traitement, selon ce qui survenait le plus tardivement. Les évaluations tumorales ont été poursuivies chez les patients ayant arrêté le traitement pour d’autres raisons qu’une progression de la maladie. La poursuite du traitement, après une progression initiale évaluée par l'investigateur selon RECIST version 1.1, était autorisée tant que, selon le jugement de l’investigateur, le patient avait un bénéfice clinique, ne présentait pas de progression rapide de la maladie et tolérait le traitement à l’étude. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était le taux de réponse objectif (ORR) selon RECIST 1.1, jugé par un comité d’évaluation radiologique indépendant (IRRC), avec un IC bilatéral à 95% selon la méthode de Clopper-Pearson. En outre, la durée de réponse (DOR), déterminée par un IRRC, a été analysée de manière exploratoire. Les critères d’évaluation secondaires de l’efficacité comprenaient la survie sans progression (PFS) évaluée par un IRRC selon RECIST 1.1, et la survie globale (OS). L’âge médian était de 66 ans (intervalle: 38-90) avec 55% de patients âgés de ≥65 ans et 14% âgés de ≥75 ans. La majorité des patients étaient d’origine caucasienne (86%) et de sexe masculin (78%). L’indice de performance ECOG à l’inclusion de l’étude était de 0 (54%) ou de 1 (46%); 96,7% des patients présentaient une maladie métastatique et 3,3% une maladie non résécable localement avancée. 84,1% des patients présentaient des métastases viscérales, dont 27,8% des métastases hépatiques. 76% avaient une tumeur primitive du tractus urinaire inférieur et 24% une tumeur primitive du tractus urinaire supérieur. 34,2% des patients avaient reçu un traitement à base de platine (27,5% ayant reçu du cisplatine et 6,7% du carboplatine) dans un contexte néo-/adjuvant et 65,8% dans un contexte métastatique en dernier traitement antérieur, qui avait été associé à des récidives ou des progressions. Parmi tous les patients traités, 29,3% avaient reçu au moins deux chimiothérapies systémiques antérieures pour une maladie métastatique. Parmi les patients présentant une maladie métastatique, 43,7% avaient reçu précédemment du cisplatine et 30% du carboplatine (7,4% avaient reçu les deux).
• -L’ORR a été de 20% (IC à 95%: 15,7; 25,7); 17 (6,3%) patients ont atteint une réponse complète (CR). Une réponse objective a été observée indépendamment du niveau d’expression tumorale de PD-L1 à l’inclusion et mesurée à l’aide du kit de test validé PD-L1 PharmDx IHC de Dako (ORR de 16% pour PD-L1 <1%, 26% pour PD-L1 ≥1% et 31% pour PD-L1 ≥5%). La durée de réponse médiane a été de 17,7 mois (intervalle: 1,8+-26,2+ mois), 17 patients montrant une réponse constante à la date de l’analyse des données. La PFS médiane a été de 1,94 mois (IC à 95%: 1,87; 2,33). Le taux de PFS a été de 17,5% (IC à 95%: 13,2; 22,4) à 12 mois et de 7,9% (IC à 95%: 4,4; 12,8) à 24 mois. L’OS médiane a été de 8,6 mois. Le taux d’OS a été de 40,3% (IC à 95%: 34,4; 46,2) à 12 mois et de 29,4% (IC à 95%: 23,9; 35,1) à 24 mois. Le symbole «+» indique une observation censurée.
• -Utilisation d’Opdivo chez les patients atteints d’un carcinome urothélial avec facteurs de pronostic défavorables, prétraités par une chimiothérapie à base de platine
• -Les médecins doivent prendre en compte l’effet retardé du traitement par des inhibiteurs du checkpoint immunitaire avant de commencer un traitement par Opdivo chez les patients présentant des facteurs de pronostic défavorables ou une maladie agressive. Au vu des données issues d’autres études avec les inhibiteurs du checkpoint immunitaire et en raison du schéma non contrôlé de l’étude CA209275, on ne peut exclure une mortalité plus élevée chez les patients ayant des facteurs de pronostic défavorables ou une maladie agressive au cours des premiers mois de traitement par Opdivo par rapport à la période sous chimiothérapie. Les facteurs pouvant être associés à une mortalité précoce sont une maladie progressant rapidement sous ou après la chimiothérapie antérieure (c.-à-d. une progression <3 mois après la fin du traitement) et des métastases hépatiques.
• +La sécurité et l'efficacité du nivolumab à la dose de 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du carcinome urothélial localement avancé ou métastatique ont été étudiées dans une étude de phase 2 multicentrique, en ouvert, à un seul bras (CA209275). Dans l'étude ont été inclus des patients adultes (18 ans ou plus) ayant présenté une progression pendant ou à la suite d'une chimiothérapie à base de platine pour une maladie avancée ou métastatique ou dans un délai de 12 mois suivant ou pendant un traitement néo-adjuvant ou adjuvant par une chimiothérapie à base de platine. Les patients ont été inclus dans l'étude indépendamment de leur statut tumoral PD-L1. Les patients présentant des métastases cérébrales actives ou des métastases leptoméningées, une maladie auto-immune active ou un tableau clinique nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l'étude.
• +Au total, 270 patients ont reçu 3 mg/kg de nivolumab par voie intraveineuse pendant 60 min toutes les 2 semaines. L'efficacité a été évaluée chez ces patients dans le cadre d'un suivi médian de 24,5 mois (suivi minimal de 21,3 mois). Le traitement a été poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré. Des évaluations tumorales ont été effectuées pour la première fois 8 semaines après le début du traitement, puis toutes les 8 semaines pendant 48 semaines, et ensuite toutes les 12 semaines jusqu'à la progression ou l'arrêt du traitement, selon ce qui survenait le plus tardivement. Les évaluations tumorales ont été poursuivies chez les patients ayant arrêté le traitement pour d'autres raisons qu'une progression de la maladie. La poursuite du traitement, après une progression initiale évaluée par l'investigateur selon RECIST version 1.1, était autorisée tant que, selon le jugement de l'investigateur, le patient avait un bénéfice clinique, ne présentait pas de progression rapide de la maladie et tolérait le traitement à l'étude. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse objectif (ORR) selon RECIST 1.1, jugé par un comité d'évaluation radiologique indépendant (IRRC), avec un IC bilatéral à 95% selon la méthode de Clopper-Pearson. En outre, la durée de réponse (DOR), déterminée par un IRRC, a été analysée de manière exploratoire. Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité comprenaient la survie sans progression (PFS) évaluée par un IRRC selon RECIST 1.1, et la survie globale (OS). L'âge médian était de 66 ans (intervalle: 38-90) avec 55% de patients âgés de ≥65 ans et 14% âgés de ≥75 ans. La majorité des patients étaient d'origine caucasienne (86%) et de sexe masculin (78%). L'indice de performance ECOG à l'inclusion de l'étude était de 0 (54%) ou de 1 (46%); 96,7% des patients présentaient une maladie métastatique et 3,3% une maladie non résécable localement avancée. 84,1% des patients présentaient des métastases viscérales, dont 27,8% des métastases hépatiques. 76% avaient une tumeur primitive du tractus urinaire inférieur et 24% une tumeur primitive du tractus urinaire supérieur. 34,2% des patients avaient reçu un traitement à base de platine (27,5% ayant reçu du cisplatine et 6,7% du carboplatine) dans un contexte néo-/adjuvant et 65,8% dans un contexte métastatique en dernier traitement antérieur, qui avait été associé à des récidives ou des progressions. Parmi tous les patients traités, 29,3% avaient reçu au moins deux chimiothérapies systémiques antérieures pour une maladie métastatique. Parmi les patients présentant une maladie métastatique, 43,7% avaient reçu précédemment du cisplatine et 30% du carboplatine (7,4% avaient reçu les deux).
• +L'ORR a été de 20% (IC à 95%: 15,7; 25,7); 17 (6,3%) patients ont atteint une réponse complète (CR). Une réponse objective a été observée indépendamment du niveau d'expression tumorale de PD-L1 à l'inclusion et mesurée à l'aide du kit de test validé PD-L1 PharmDx IHC de Dako (ORR de 16% pour PD-L1<1%, 26% pour PD-L1 ≥1% et 31% pour PD-L1≥5%). La durée de réponse médiane a été de 17,7 mois (intervalle: 1,8+-26,2+ mois), 17 patients montrant une réponse constante à la date de l'analyse des données. La PFS médiane a été de 1,94 mois (IC à 95%: 1,87; 2,33). Le taux de PFS a été de 17,5% (IC à 95%: 13,2; 22,4) à 12 mois et de 7,9% (IC à 95%: 4,4; 12,8) à 24 mois. L'OS médiane a été de 8,6 mois. Le taux d'OS a été de 40,3% (IC à 95%: 34,4; 46,2) à 12 mois et de 29,4% (IC à 95%: 23,9; 35,1) à 24 mois. Le symbole «+» indique une observation censurée.
• +Utilisation d'Opdivo chez les patients atteints d'un carcinome urothélial avec facteurs de pronostic défavorables, prétraités par une chimiothérapie à base de platine
• +Les médecins doivent prendre en compte l'effet retardé du traitement par des inhibiteurs du checkpoint immunitaire avant de commencer un traitement par Opdivo chez les patients présentant des facteurs de pronostic défavorables ou une maladie agressive. Au vu des données issues d'autres études avec les inhibiteurs du checkpoint immunitaire et en raison du schéma non contrôlé de l'étude CA209275, on ne peut exclure une mortalité plus élevée chez les patients ayant des facteurs de pronostic défavorables ou une maladie agressive au cours des premiers mois de traitement par Opdivo par rapport à la période sous chimiothérapie. Les facteurs pouvant être associés à une mortalité précoce sont une maladie progressant rapidement sous ou après la chimiothérapie antérieure (c.-à-d. une progression <3 mois après la fin du traitement) et des métastases hépatiques.
• -CA209032 était une étude en cohortes multiples de phase 1/2 en ouvert, comprenant une cohorte de 78 patients avec des critères d’inclusion comparables à ceux de l’étude CA209275 et traités par 3 mg/ml de nivolumab en monothérapie pour un carcinome urothélial. Au cours d’un suivi minimal de 24 mois, l’ORR évalué par l’investigateur a été de 25,6% (IC à 95%: 16,4; 36,8). La durée de réponse médiane n’a pas été atteinte (intervalle: 4,41-30,4+). L’OS médiane a été de 10,04 mois (IC à 95%: 7,26; 18,56) et les taux d’OS de 46,2% (IC à 95%: 34,8; 56,7) à 12 mois et de 37,0% (IC à 95%: 26,4; 47,6) à 24 mois.
• +CA209032 était une étude en cohortes multiples de phase 1/2 en ouvert, comprenant une cohorte de 78 patients avec des critères d'inclusion comparables à ceux de l'étude CA209275 et traités par 3 mg/ml de nivolumab en monothérapie pour un carcinome urothélial. Au cours d'un suivi minimal de 24 mois, l'ORR évalué par l'investigateur a été de 25,6% (IC à 95%: 16,4; 36,8). La durée de réponse médiane n'a pas été atteinte (intervalle: 4,41-30,4+). L'OS médiane a été de 10,04 mois (IC à 95%: 7,26; 18,56) et les taux d'OS de 46,2% (IC à 95%: 34,8; 56,7) à 12 mois et de 37,0% (IC à 95%: 26,4; 47,6) à 24 mois.
• +Adénocarcinome gastrique et de la jonction Å“sogastrique
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de la monothérapie par nivolumab pour le traitement d'un carcinome gastrique avancé ou récidivant (incluant le carcinome de la jonction Å“sogastrique) ont été étudiées dans une étude de phase 3 randomisée, menée en double aveugle (ONO-4538-12/CA209316). L'étude a inclus des patients adultes ayant reçu deux traitements antérieurs ou plus et dont le cancer s'était avéré réfractaire au traitement standard, ou ayant présenté une intolérance au traitement standard. Les patients avaient un indice fonctionnel ECOG de 0 ou 1 et ont été inclus quel que soit leur niveau d'expression de PD-L1. Les patients avec antécédent de maladie auto-immune chronique ou récidivante, pneumopathie interstitielle ou fibrose pulmonaire, métastases cérébrales symptomatiques, diverticulite ou ulcérations gastro-intestinales symptomatiques ont été exclus de l'étude. (Voir la rubrique «Mises en garde et précautions» pour les autres critères d'exclusion).
• +Au total, 493 patients ont été randomisés pour recevoir soit le nivolumab par voie intraveineuse (n = 330), 3 mg/kg en 60 minutes toutes les 2 semaines, soit un placebo.
• +La randomisation était stratifiée en fonction de la localisation géographique (Japon vs Corée vs Taïwan), l'indice fonctionnel ECOG (0 vs 1) et le nombre d'organes avec métastases (≤1 vs ≥2). Les patients traités par nivolumab présentant une progression du cancer selon les critères RECIST version 1.1 ont été autorisés à poursuivre le traitement jusqu'à une deuxième évaluation de la progression selon les critères RECIST, à condition qu'ils obtiennent un bénéfice clinique, qu'ils supportent le nivolumab et qu'ils présentent un indice fonctionnel ECOG stable. Les évaluations de la tumeur ont eu lieu toutes les 6 semaines pendant la première année, toutes les 12 semaines ensuite. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (OS, overall survival). Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étaient la survie sans progression (PFS, progression-free survival) évaluée par le médecin investigateur et le taux de réponse objective (ORR, objective response rate).
• +Les caractéristiques initiales étaient équilibrées entre les groupes. L'âge médian était de 62 ans (plage: 20–83 ans) dans le groupe nivolumab, avec 141 patients sur 330 (42,7%) ayant ≥65 ans et 30 patients sur 330 (9,1%) ayant ≥75 ans. La majorité des patients étaient des hommes et 99,7% étaient asiatiques. Les caractéristiques de la maladie étaient équilibrées entre les groupes. Dans le groupe nivolumab, 41% des patients avaient un cancer en récidive, 82,4% un carcinome gastrique et 9,1% un carcinome de la jonction Å“sogastrique comme localisation primitive du cancer et 71% présentaient un score ECOG de 1. Tous les patients avaient reçu au moins deux traitements antérieurs et la plupart des patients traités par le nivolumab avaient reçu auparavant un traitement par fluoropyrimidine (99,7%), platine (94,2%) ou taxane (86,1%).
• +Après un suivi minimal d'environ 6 mois, le nivolumab avait entraîné une survie globale supérieure dans l'ensemble de la population randomisée, avec une diminution significative du risque de décès (37%) comparativement au placebo (risque relatif RR 0,63 [IC à 95%: 0,51; 0,78], test log-rank stratifié, unilatéral, p <0,0001). L'évaluation de Kaplan-Meier de l'OS médiane était de 5,26 mois (IC à 95%: 4,60; 6,37) dans le groupe nivolumab et de 4,14 mois (IC à 95%: 3,42; 4,86) dans le groupe placebo. Le taux d'OS (IC à 95%) après 6 mois était de 46,1% (40,5; 51,4) pour le nivolumab et de 34,7% (27,4; 42,1) pour le placebo. La survie sans progression médiane était de 1,61 mois (IC 95%: 1,54; 2,30) pour le nivolumab et de 1,45 mois (IC 95%: 1,45; 1,54) pour le placebo. Le taux de PFS après 6 mois était de 20,2% (IC à 95%: 15,7; 25,1) pour le nivolumab et de 6,8% (IC 95%: 3,3; 11,8) pour le placebo. Le taux de réponse, évalué par le médecin investigateur selon les critères RECIST v.1.1, dans le groupe nivolumab, était de 11,2%. La durée médiane de réponse a été de 9,53 mois (IC à 95%: 6,14; 9,82).
• +L'efficacité a aussi été étudiée dans une étude de phase 1/2 ouverte distincte (CA209032), réalisée en Europe et aux États-Unis, incluant 42 patients traités par le nivolumab à 3 mg/kg en raison d'un carcinome gastrique (16/42; 38%) ou de la jonction Å“sogastrique (26/42; 62%) et ayant déjà reçu au moins deux traitements antérieurs. Une activité clinique a été observée après un suivi minimal de 8 mois.
• +
• -La moyenne géométrique (coefficient de variation en %) de la clairance (CL) était de 7,9 ml/h (46%), la moyenne géométrique du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) était de 6,6 l (24,4%) et la moyenne géométrique de la demi-vie d'élimination (t½) était de 25,2 jours (55,4%) d'après une analyse de PK de population.
• +La moyenne géométrique (coefficient de variation en %) de la clairance (CL) était de 7,9 ml/h (46%), la moyenne géométrique du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) était de 6,6 l (24,4%) et la moyenne géométrique de la demi-vie d'élimination (t1/2) était de 25,2 jours (55,4%) d'après une analyse de PK de population.
• -OPDIVO en association avec ipilimumab: les moyennes géométriques de la clairance (CL), du Vss et de la demi-vie d'élimination du nivolumab se situaient respectivement à 9,8 ml/h, 7,6 l et 24,1 jours. Lors de l'administration combinée, la CL du nivolumab augmente de 35%, alors qu'il n'y a aucun effet sur la clairance de l'ipilimumab.
• +OPDIVO en association avec ipilimumab: les moyennes géométriques de la clairance (CL), du Vss et de la demi-vie d'élimination du nivolumab se situaient respectivement à 9,8 ml/h, 7,6 l et 24,1 jours. Lors de l'administration combinée de 3 mg/kg de nivolumab et de 1 mg/kg d'ipilimumab, la CL augmente de 29%, alors qu'il n'y a aucun effet sur la clairance de l'ipilimumab.
• -Une analyse PK de population n'a pas permis d'indiquer une clairance différente (CL) du nivolumab en fonction de l'âge, du sexe, de la race, du type de tumeur solide, de la taille de la tumeur et de l'insuffisance hépatique. Bien que l'indice ECOG, le débit de filtration glomérulaire (DFG) à la référence, l'albumine, le poids corporel et l'insuffisance hépatique légère avaient des effets sur la clairance du nivolumab, ces effets ont été considérés comme cliniquement non pertinents. La clairance du nivolumab chez les patients LHc était quelque 32% inférieure par rapport à ceux atteints de CBNPC. Cette baisse de la clairance a été considérée comme cliniquement non pertinente.
• +Une analyse PK de population n'a pas permis d'indiquer une clairance différente (CL) du nivolumab en fonction de l'âge, du sexe, de la race, du type de tumeur solide, de la taille de la tumeur et de l'insuffisance hépatique. Bien que l'indice ECOG, le débit de filtration glomérulaire (DFG) à la référence, l'albumine et le poids corporel avaient des effets sur la clairance du nivolumab, ces effets ont été considérés comme cliniquement non pertinents. La clairance du nivolumab chez les patients LHc était quelque 32% inférieure par rapport à ceux atteints de CBNPC. Cette baisse de la clairance a été considérée comme cliniquement non pertinente.
• -L'effet d'une insuffisance rénale sur la CL du nivolumab a été évalué chez des patients présentant une insuffisance rénale légère (DFG <90 et ≥60 ml/min/1,73 m2; n = 379), modérée (DFG <60 et ≥30 ml/min/1,73 m2; n = 179), ou sévère (DFG <30 et ≥15 ml/min/1,73 m2; n = 2) comparé à des patients présentant une fonction rénale normale (DFG ≥90 ml/min/1,73 m2; n = 342) dans des analyses pharmacocinétiques de population. Il n'y a pas eu de différence de CL du nivolumab cliniquement importante entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et les patients présentant une fonction rénale normale. Les données chez les patients avec une insuffisance rénale grave sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'effet d'une insuffisance rénale sur la CL du nivolumab a été évalué chez des patients présentant une insuffisance rénale légère* (n=379), modérée* (n=179), ou sévère* (n=2) comparé à des patients présentant une fonction rénale normale* (n=342) dans des analyses pharmacocinétiques de population. Il n'y a pas eu de différence de CL du nivolumab cliniquement importante entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et les patients présentant une fonction rénale normale. Les données chez les patients avec une insuffisance rénale grave sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population (voir rubrique «Posologie /Mode d'emploi»).
• +* Définitions
• +·normale: DFG ≥90 mL/min/1,73 m2
• +·légère: DFG <90 et ≥60 mL/min/1,73 m2
• +·modérée: DFG <60 et ≥ 30 mL/min/1,73 m2
• +·sévère: DFG <30 et ≥15 mL/min/1,73 m2
• +
• -L'effet d'une insuffisance hépatique sur la CL du nivolumab a été évalué chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale 1,0× à 1,5× LSN ou ASAT >LSN selon la définition des critères de l'insuffisance hépatique du NCI (National Cancer Institute); n = 92) comparé aux patients présentant une fonction hépatique normale (bilirubine totale et ASAT ≤LSN; n = 804) dans des analyses pharmacocinétiques de population. Il n'y a pas eu de différence cliniquement importante de la CL du nivolumab entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère et les patients présentant une fonction hépatique normale. Le nivolumab n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale >1,5× à 3× LSN et quel que soit le taux d'ASAT) ou sévère (bilirubine totale >3× LSN et quel que soit le taux d'ASAT) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'effet d'une insuffisance hépatique sur la CL du nivolumab a été évalué chez des patients avec différents types de tumeurs présentant une insuffisance hépatique légère* (n=351) et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée* (n=10) comparé aux patients présentant une fonction hépatique normale* (n=3096) dans des analyses pharmacocinétiques de population. Il n'y a pas eu de différence cliniquement importante de la CL du nivolumab entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée et les patients présentant une fonction hépatique normale. Des résultats similaires ont été observés chez les patients atteints de CHC (légère altération de la fonction hépatique: n=152; altération modérée de la fonction hépatique: n=13). Le nivolumab n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère* (voir rubrique «Posologie /Mode d'emploi»).
• +* selon la définition des critères de l'insuffisance hépatique du National Cancer Institute:
• +·normale: bilirubine totale et ASAT ≤ LSN
• +·légère: bilirubine totale 1,0× à 1,5× LSN ou ASAT > LSN
• +·modérée: bilirubine totale >1,5× à 3× LSN et quel que soit le taux d'ASAT
• +·sévère: bilirubine totale >3× LSN et quel que soit le taux d'ASAT
• -Une fonction centrale de la voie de signalisation PD-1/PD-L1 est de protéger la grossesse par le maintien de la tolérance immunitaire de la mère vis-à-vis du fÅ“tus. L'inhibition de la voie de signalisation de PD-L1 a montré chez des modèles murins de gestation une perturbation de la tolérance au fÅ“tus et une augmentation de la perte fÅ“tale. Les effets du nivolumab sur le développement pré- et post-natal ont été évalués chez des singes recevant le nivolumab deux fois par semaine, du début de l'organogenèse, durant le premier trimestre, jusqu'à la mise à bas, à des niveaux d'exposition de 8 ou 35 fois supérieurs à ceux associés à la dose clinique de nivolumab de 3 mg/kg (basés sur l'ASC). Il y a eu une augmentation dose-dépendante du nombre de fausses couches et une hausse de la mortalité néonatale à partir du troisième trimestre.
• +Une fonction centrale de la voie de signalisation PD-1/PD-L1 est de protéger la grossesse par le maintien de la tolérance immunitaire de la mère vis-à-vis du fÅ“tus. L'inhibition de la voie de signalisation de PD-L1 a montré chez des modèles murins de gestation une perturbation de la tolérance au fÅ“tus et une augmentation de la perte fÅ“tale. Les effets du nivolumab sur le développement pré- et post-natal ont été évalués chez des singes recevant le nivolumab deux fois par semaine, du début de l'organogenèse, durant le premier trimestre, jusqu'à la mise à bas, à des niveaux d'exposition de 8 ou 35 fois supérieurs à ceux associés à la dose clinique de nivolumab de 3 mg/kg (basés sur l'ASC). Il y a eu une augmentation dosedépendante du nombre de fausses couches et une hausse de la mortalité néonatale à partir du troisième trimestre.
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. Le flacon non ouvert peut être conservé à température ambiante contrôlée jusqu'à 25 °C et à la lumière ambiante jusqu'à 48 heures.
• -Conserver au réfrigérateur (2 °C-8 °C).
• +Conserver au réfrigérateur (2 °C - 8 °C).
• -La préparation doit être réalisée par du personnel formé conformément aux règles de bonnes pratiques cliniques, particulièrement en ce qui concerne le respect de l'asepsie.
• +La préparation doit être réalisée par du personnel formé conformément aux règles de bonnes pratiques, particulièrement en ce qui concerne le respect de l'asepsie.
• -·soit après dilution, à des concentrations d'au moins 1 mg/ml. La concentration finale de la perfusion doit être comprise entre 1 et 10 mg/ml. La solution à diluer d'OPDIVO peut être diluée avec:
• +·soit après dilution. La concentration finale de la perfusion doit être comprise entre 1 et 10 mg/ml.La solution à diluer d'OPDIVO peut être diluée avec:
• -Avril 2018.
• +Mai 2018.