• -Rash d'origine immunologique Rash de grade 3 Suspendre l'administration jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes
• -Rash de grade 4 Arrêt définitif du traitement
• +Réactions cutanées d'origine immunologique Rash de grade 3 Suspendre l'administration jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes
• +Suspicion de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou de nécrolyse épidermique toxique (NET) Suspendre l'administration
• +Rash de grade 4 SSJ/NET confirmé(e) Arrêt définitif du traitement
• -Autres effets indésirables Grade 3 (première apparition) Suspendre l'administration jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes
• +Autres effets indésirables d'origine immunologique Grade 3 (première apparition) Suspendre l'administration jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes
• +Myocardite de grade 3 Arrêt définitif du traitement
• +Le traitement par le nivolumab ou par le nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu définitivement en cas:
• +·d'effets indésirables de grade 4 ou de grade 3 récidivants;
• +·d'effets indésirables de grade 2 ou 3 persistants malgré l'ajustement du traitement.
• +
• -Rash d'origine immunologique
• +Réactions cutanées d'origine immunologique
• +De rares cas de myotoxicité (myosite, myocardite et rhabdomyolyse; y compris d'issue fatale) ont été rapportés avec nivolumab ou avec nivolumab en association avec l'ipilimumab. Si un patient développe des signes et symptômes de myotoxicité, une surveillance étroite doit être mise en place et le patient doit être adressé à un spécialiste pour évaluation et traitement sans délai. En fonction de la sévérité de la myotoxicité, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab devrait être suspendu ou arrêté définitivement (voir Tableau 1 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi») et un traitement approprié devrait être initié.
• +
• -Comme il n'existe pas de données correspondantes pour les patients qui ont été exclus des études portant sur le CBNPC, le mélanome, le CCR, le LHc et CETC, le nivolumab devrait être instauré avec prudence dans ces populations de patients, c.-à-d. après avoir soigneusement évalué le rapport individuel entre les bénéfices et les risques.
• +Comme il n'existe pas de données correspondantes pour les patients qui ont été exclus des études portant sur le CBNPC, le mélanome, le CCR, le LHc et le CETC, le nivolumab devrait être instauré avec prudence chez ces populations de patients, c'est-à-dire après évaluation minutieuse du rapport individuel entre les bénéfices et les risques.
• -Les patients présentant avant leur inclusion dans l'étude un score de performance initial ≥2, des métastases cérébrales actives ou une maladie auto-immune, ainsi que les patients ayant reçu avant leur inclusion dans l'étude des immunosuppresseurs par voie systémique, ont été exclus des études cliniques sur le nivolumab. Les patients atteints de maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ont été exclus des études cliniques du cancer bronchique non à petites cellules.
• +Les patients présentant avant leur inclusion dans l'étude un score de performance initial ≥2, des métastases cérébrales actives ou une maladie auto-immune, ainsi que les patients ayant reçu avant leur inclusion dans l'étude des immunosuppresseurs par voie systémique, ont été exclus des études cliniques sur le nivolumab. Les patients atteints de maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ont été exclus des études cliniques du cancer bronchique non à petites cellules (voir les rubriques «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
• -Les patients atteints d'une maladie autoimmune active et d'une pneumopathie interstitielle symptomatique ont été exclus des études cliniques sur le LHc.
• +Les patients atteints d'une maladie auto-immune active et d'une pneumopathie interstitielle symptomatique ont été exclus des études cliniques sur le LHc (voir les rubriques «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
• -Dans l'ensemble de données regroupées concernant le nivolumab en association avec l'ipilimumab dans le cas du mélanome (n = 448), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: rash (51%), fatigue (43%), diarrhée (42%), prurit (35%), nausées (25%), pyrexie (19%), perte d'appétit (15%), hypothyroïdie (15%), vomissements (14%), colite (14%), douleurs abdominales (13%), arthralgie (11%) et céphalées (11%).
• -Parmi les patients qui ont été traités avec le nivolumab en association avec l'ipilimumab dans l'étude CA209067, 151/313 (48%) ont connu la première apparition d'effets indésirables de grade 3-4 pendant la phase initiale de traitement combiné. Parmi les 147 patients de ce groupe qui ont poursuivi le traitement en phase monothérapie, 37 (25%) ont connu au moins un effet indésirable de grade 3-4 pendant la phase monothérapie.
• +Dans l'ensemble de données regroupées concernant le nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg dans le cas du mélanome (n = 448), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: rash (51%), fatigue (43%), diarrhée (42%), prurit (35%), nausées (25%), pyrexie (19%), perte d'appétit (15%), hypothyroïdie (15%), vomissements (14%), colite (14%), douleurs abdominales (13%), arthralgie (11%) et céphalées (11%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2)
• +Parmi les patients qui ont été traités avec le nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg dans l'étude CA209067, 151/313 (48%) ont connu la première apparition d'effets indésirables de grade 3-4 pendant la phase initiale de traitement combiné. Parmi les 147 patients de ce groupe qui ont poursuivi le traitement en phase monothérapie, 37 (25%) ont connu au moins un effet indésirable de grade 3-4 pendant la phase monothérapie.
• -Très fréquents Diarrhées (12%), nausées (12%), élévation des lipases (19%)f, élévation de l'amylase (13%)f Colite (14%), diarrhées (42%), vomissements (14%), nausées (25%), douleurs abdominales (13%), élévation des lipases (39%)f, élévation de l'amylase (25%)f
• +Très fréquents Diarrhées (12%), nausées (12%), élévation des lipases (19%)f, élévation de l'amylase (13%)f Colite (14%)a, diarrhées (42%), vomissements (14%), nausées (25%), douleurs abdominales (13%), élévation des lipases (39%)f, élévation de l'amylase (25%)f
• -Occasionnels Colite, pancréatite Pancréatite, perforation intestinale, duodénite
• +Occasionnels Colitea, pancréatite Pancréatite, perforation intestinalea, duodénite
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 3,3 mois (entre 0,0 et 19,6). Le nivolumab a dû être arrêté définitivement chez 22 patients (1,0%), dont 14 avec une sévérité de grade 3 et 1 avec une sévérité de grade 4. 46 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,1 mg/kg (entre 0,5 et 17,6) pour une durée totale médiane de 3,4 semaines (entre 0,1 et 13,1). Les symptômes ont disparu chez 52 patients (78%) dans un délai médian de 5,6 semaines (entre 0,1+ et 53,1+); + correspond à une observation censurée.
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 3,3 mois (entre 0,0 et 19,6). Le nivolumab a dû être arrêté définitivement chez 22 patients (1,0%), dont 14 avec une sévérité de grade 3 et 1 avec une sévérité de grade 4. 46 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,1 mg/kg (entre 0,5 et 17,6) pour une durée totale médiane de 3,4 semaines (entre 0,1 et 13,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 52 patients (78%) après un délai médian de 5,6 semaines (entre 0,1+ et 53,1+); + correspond à une observation censurée.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,4 mois (entre 0,0 et 20,9). Le nivolumab a dû être arrêté définitivement chez 16 patients (0,7%), dont 12 présentant une diarrhée ou une colite de sévérité de grade 3. 37 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (entre 0,4 et 4,7) pour une durée totale médiane de 2,7 semaines (entre 0,4 et 40,3). Les symptômes ont disparu chez 247 patients (89%) dans un délai médian de 1,9 semaines (entre 0,1 et 88,3+).
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,4 mois (entre 0,0 et 20,9). Le nivolumab a dû être arrêté définitivement chez 16 patients (0,7%), dont 12 présentant une diarrhée ou une colite de sévérité de grade 3. 37 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (entre 0,4 et 4,7) pour une durée totale médiane de 2,7 semaines (entre 0,4 et 40,3). Les symptômes ont complètement disparu chez 247 patients (89%) après un délai médian de 1,9 semaines (entre 0,1 et 88,3+).
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,9 mois (entre 0,0 et 18,7). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez 24 patients (1,1%) présentant des anomalies des paramètres de la fonction hépatique, dont 15 avec une sévérité de grade 3 et 5 avec une sévérité de grade 4. 27 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,3 mg/kg (entre 0,4 et 4,7) pour une durée totale médiane de 3,3 semaines (entre 0,1 et 8,9). Les symptômes ont disparu chez 106 patients (75%) dans un délai médian de 5,1 semaines (entre 0,1 et 82,6+).
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,9 mois (entre 0,0 et 18,7). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez 24 patients (1,1%) présentant des anomalies des paramètres de la fonction hépatique, dont 15 avec une sévérité de grade 3 et 5 avec une sévérité de grade 4. 27 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,3 mg/kg (entre 0,4 et 4,7) pour une durée totale médiane de 3,3 semaines (entre 0,1 et 8,9). Les symptômes ont complètement disparu chez 106 patients (75%) après un délai médian de 5,1 semaines (entre 0,1 et 82,6+).
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,3 mois (entre 0,0 et 18,2). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez deux patients (0,1%) présentant une néphrite ou des troubles de la fonction rénale, dont un avec une sévérité de grade 3 et un avec une sévérité de grade 4. 16 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (entre 0,5 et 2,1) pour une durée totale médiane de 3,0 semaines (entre 0,1 et 67,0). Les symptômes ont disparu chez 35 patients (60%) dans un délai médian de 12,1 semaines (entre 0,1+ et 77,1+).
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,3 mois (entre 0,0 et 18,2). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez deux patients (0,1%) présentant une néphrite ou des troubles de la fonction rénale, dont un avec une sévérité de grade 3 et un avec une sévérité de grade 4. 16 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (entre 0,5 et 2,1) pour une durée totale médiane de 3,0 semaines (entre 0,1 et 67,0). Les symptômes ont complètement disparu chez 35 patients (60%) après un délai médian de 12,1 semaines (entre 0,1+ et 77,1+).
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces endocrinopathies était de 2,8 mois (entre 0,0 et 14,0). Chez trois patients (0,1%), 2 endocrinopathies de grade 3 et une endocrinopathie de grade 4, le nivolumab a dû être définitivement arrêté. 13 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,7 mg/kg (entre 0,4 et 2,2) pendant 1,6 semaines (entre 0,1 et 9,6). Les symptômes ont disparu chez 96 patients (46%) dans un délai médian de 42,1 semaines (entre 0,4 et 96,1+).
• -Rash d'origine immunologique
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces endocrinopathies était de 2,8 mois (entre 0,0 et 14,0). Chez trois patients (0,1%), 2 endocrinopathies de grade 3 et une endocrinopathie de grade 4, le nivolumab a dû être définitivement arrêté. 13 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,7 mg/kg (entre 0,4 et 2,2) pendant 1,6 semaines (entre 0,1 et 9,6). Les symptômes ont complètement disparu chez 96 patients (46%) après un délai médian de 42,1 semaines (entre 0,4 et 96,1+).
• +Réactions cutanées d'origine immunologique
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,4 mois (entre 0,0 et 17,2). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez 3 patients (0,1%) présentant un rash de grade 3. 19 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,9 mg/kg (entre 0,4 et 2,8) pour une durée totale médiane de 2,1 semaines (entre 0,1 et 38,7). Les symptômes ont disparu chez 349 patients (62%) dans un délai médian de 16,1 semaines (entre 0,1 et 113,7+).
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,4 mois (entre 0,0 et 17,2). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez 3 patients (0,1%) présentant un rash de grade 3. 19 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,9 mg/kg (entre 0,4 et 2,8) pour une durée totale médiane de 2,1 semaines (entre 0,1 et 38,7). Les symptômes ont complètement disparu chez 349 patients (62%) après un délai médian de 16,1 semaines (entre 0,1 et 113,7+).
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,3 mois (entre 0,7 et 6,7). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 9 patients (2,0%). 21 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,2 mg/kg (entre 0,4 et 5,0) sur une durée totale médiane de 4,3 semaines (entre 0,7 et 51,1). Les symptômes ont disparu chez 29 patients (87,9%) dans un délai médian de 6,1 semaines (entre 0,3 et 46,9+).
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,3 mois (entre 0,7 et 6,7). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 9 patients (2,0%). 21 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,2 mg/kg (entre 0,4 et 5,0) sur une durée totale médiane de 4,3 semaines (entre 0,7 et 51,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 29 patients (87,9%) après un délai médian de 6,1 semaines (entre 0,3 et 46,9+).
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,1 mois (entre 0,0 et 10,4). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 71 patients (15,8%). 96 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,1 mg/kg (entre 0,3 et 12,5) sur une durée totale médiane de 4,6 semaines (entre 0,1 et 50,7). Les symptômes ont disparu chez 184 patients (90,6%) dans un délai médian de 3,0 semaines (entre 0,1 et 78,7+).
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,1 mois (entre 0,0 et 10,4). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 71 patients (15,8%). 96 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,1 mg/kg (entre 0,3 et 12,5) sur une durée totale médiane de 4,6 semaines (entre 0,1 et 50,7). Les symptômes ont complètement disparu chez 184 patients (90,6%) après un délai médian de 3,0 semaines (entre 0,1 et 78,7+).
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,4 mois (entre 0,0 et 11,0). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 41 patients. 58 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,2 mg/kg (entre 0,4 et 4,7) sur une durée totale médiane de 3,8 semaines (entre 0,1 et 57,6). Les symptômes ont disparu chez 116 patients (92,8%) dans un délai médian de 5,0 semaines (entre 0,1 et 53,1).
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,4 mois (entre 0,0 et 11,0). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 41 patients. 58 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,2 mg/kg (entre 0,4 et 4,7) sur une durée totale médiane de 3,8 semaines (entre 0,1 et 57,6). Les symptômes ont complètement disparu chez 116 patients (92,8%) après un délai médian de 5,0 semaines (entre 0,1 et 53,1).
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,6 mois (entre 0,5 et 14,7). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab dû être arrêté définitivement chez 4 patients (0,9%). 4 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 2,1 mg/kg (entre 1,2 et 6,6) sur une durée totale médiane de 2,5 semaines (entre 0,1 et 4,1). Les symptômes ont disparu chez 17 patients (89,5%) dans un délai médian de 1,9 semaine (entre 0,4 et 42,6+).
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,6 mois (entre 0,5 et 14,7). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab dû être arrêté définitivement chez 4 patients (0,9%). 4 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 2,1 mg/kg (entre 1,2 et 6,6) sur une durée totale médiane de 2,5 semaines (entre 0,1 et 4,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 17 patients (89,5%) après un délai médian de 1,9 semaine (entre 0,4 et 42,6+).
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces endocrinopathies était de 1,5 mois (entre 0,0 et 10,1). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté chez 11 patients (2,5%). 36 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale de 1,0 mg/kg (entre 0,4 et 9,3) sur une durée totale médiane de 2,9 semaines (entre 0,1 et 12,7). Les symptômes ont disparu chez 59 patients (45%) dans un délai allant de 0,4 à 74,4+ semaines.
• -Rash d'origine immunologique
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces endocrinopathies était de 1,5 mois (entre 0,0 et 10,1). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté chez 11 patients (2,5%). 36 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale de 1,0 mg/kg (entre 0,4 et 9,3) sur une durée totale médiane de 2,9 semaines (entre 0,1 et 12,7). Les symptômes ont complètement disparu chez 59 patients (45%) après un délai allant de 0,4 à 74,4+ semaines.
• +Réactions cutanées d'origine immunologique
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 0,5 mois (plage: 0,0 à 9,7). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 3 patients (0,7%). Vingt patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,9 mg/kg (plage: 0,3 à 1,8) sur une durée totale médiane de 1,6 semaine (plage: 0,3 à 15,6). Les symptômes ont disparu chez 192 patients (67,6%) dans un délai médian de 10,4 semaines (plage: 0,1 à 74,0+).
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 0,5 mois (plage: 0,0 à 9,7). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 3 patients (0,7%). Vingt patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,9 mg/kg (plage: 0,3 à 1,8) sur une durée totale médiane de 1,6 semaine (plage: 0,3 à 15,6). Les symptômes ont complètement disparu chez 192 patients (67,6%) après un délai médian de 10,4 semaines (plage: 0,1 à 74,0+).
• +Réponse atypique
• +Des réponses atypiques (à savoir une augmentation transitoire initiale de la taille de la tumeur ou de petites nouvelles lésions au cours des premiers mois, suivi d'une réduction de la tumeur) ont été observées chez un petit nombre de patients qui ont reçu le nivolumab en monothérapie dans les études cliniques portant sur le CETC, le CBNPC, le mélanome et le CCR. Il est recommandé de poursuivre le traitement par OPDIVO chez les patients cliniquement stables, qui présentent des signes initiaux de progression de la maladie, et ce jusqu'à confirmation de la progression de la maladie.
• +
• -Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, une réaction immunitaire au nivolumab peut se produire. Parmi les 1734 patients traités par nivolumab à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-médicament, le résultat d'un test d'électrochimioluminescence (ECL) a été positif chez 170 patients (9,8%). Dix patients (0,6%) ont présenté des anticorps neutralisants.
• +Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, une réaction immunitaire au nivolumab peut se produire. Parmi les 2022 patients traités par nivolumab à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-médicament, le résultat d'un test d'électrochimioluminescence (ECL) a été positif chez 231 patients (11,4%). Dix patients (0,7%) ont présenté des anticorps neutralisants.
• -Le nivolumab a entraîné une augmentation statistiquement significative de la survie globale (OS) comparativement au docétaxel au moment de l'analyse intermédiaire pré-définie, lors de laquelle 413 événements avaient été rapportés (93% du nombre prévu d'événements pour l'analyse finale). Le hazard ratio (HR) était de 0,73 (IC 95,92%: 0,59; 0,89; valeur de p du test log-rank stratifié = 0,0015). L'OS médiane était de 12,2 mois (IC 95%: 9,7; 15,0) pour le nivolumab et de 9,4 mois (IC 95%: 8,1; 10,7) pour le docétaxel. Le taux de survie après 12 mois était de 50,5% (IC 95%: 44,6; 56,1) pour le nivolumab et de 39,0% (IC 95%: 33,3; 44,6) pour le docétaxel.
• -L'ORR (objective response rate) confirmé évalué par le médecin investigateur à l'aide des critères RECIST 1.1 était de 19,2% (56/292, IC 95%: 14,8; 24,2) dans le groupe nivolumab et de 12,4% (36/290, IC 95%: 8,8; 16,8) dans le groupe docétaxel (valeur de p du test Cochran-Mantel-Haenzel stratifié: 0,0246). Il y a eu quatre cas de réponse complète dans le groupe nivolumab et un cas dans le groupe docétaxel. Au moment de cette analyse, 29/56 patients du groupe nivolumab (52%) et 5/36 patients du groupe docétaxel (14%) répondaient au traitement avec une réponse confirmée (d'après la dernière évaluation tumorale avant censure). La durée de la réponse a atteint 7,4+ à 22,6+ mois chez les patients traités par nivolumab et 1,2+ à 15,2+ mois chez les patients sous docétaxel.
• -La PFS médiane était de 2,33 mois (IC 95%: 2,17; 3,32) pour le nivolumab et de 4,21 mois (IC 95%: 3,45; 4,86) pour le docétaxel. Les taux de PFS estimés pour le nivolumab et le docétaxel après 12 mois étaient de 18,5% (IC 95%: 14,1; 23,4) et 8,1% (IC 95%: 5,1; 12,0).
• +Le nivolumab a entraîné une augmentation statistiquement significative de la survie globale (OS) comparativement au docétaxel au moment de l'analyse intermédiaire pré-définie, lors de laquelle 413 événements avaient été rapportés (93% du nombre prévu d'événements pour l'analyse finale). Le hazard ratio (HR) était de 0,73 (IC 95,92%: 0,59; 0,89; valeur de p du test log-rank stratifié = 0,0015). L'OS médiane était de 12,2 mois (IC 95%: 9,7; 15,0) pour le nivolumab et de 9,4 mois (IC 95%: 8,1; 10,7) pour le docétaxel. Le taux de survie après 12 mois était de 50,5% (IC 95%: 44,6; 56,1) pour le nivolumab et de 39,0% (IC 95%: 33,3; 44,6) pour le docétaxel. Le taux de survie après 24 mois était de 28,7% (IC 95%: 23,6; 34,0) pour le nivolumab et de 15,8% (IC 95%: 11,9; 20,3) pour le docétaxel.
• +L'ORR (objective response rate) confirmé évalué par le médecin investigateur à l'aide des critères RECIST 1.1 était de 19,2% (56/292, IC 95%: 14,8; 24,2) dans le groupe nivolumab et de 12,4% (36/290, IC 95%: 8,8; 16,8) dans le groupe docétaxel (valeur de p du test Cochran-Mantel-Haenzel stratifié: 0,0246). Il y a eu quatre cas de réponse complète dans le groupe nivolumab et un cas dans le groupe docétaxel. Au moment de cette analyse, 29/56 patients du groupe nivolumab (52%) et 5/36 patients du groupe docétaxel (14%) répondaient au traitement avec une réponse confirmée (d'après la dernière évaluation tumorale avant censure). Avec un suivi minimal de 24 mois, l'ORR est resté à 19,2% dans le groupe nivolumab et à 12,4% dans le groupe docétaxel, avec une durée de réponse médiane de 17,2 mois (entre 1,8 et 33,7+) ou de 5,6 mois (entre 1,2+ et 16,8).
• +La PFS médiane était de 2,33 mois (IC 95%: 2,17; 3,32) pour le nivolumab et de 4,21 mois (IC 95%: 3,45; 4,86) pour le docétaxel. Les taux de PFS après 24 mois était de 11,9% (IC 95%: 8,3; 16,2) pour le nivolumab et de 1,0% (IC 95%: 0,2; 3,3) pour le docétaxel.
• -Le nivolumab a entraîné une amélioration statistiquement significative de la survie globale (OS) comparativement au docétaxel avec un hazard ratio (HR) de 0,59 (IC 96,85%: 0,43; 0,81; p = 0,0002). L'OS médiane était de 9,2 mois (IC 95%: 7,3; 13,3) pour le nivolumab et de 6,0 mois (IC 95%: 5,1; 7,3) pour le docétaxel. Le taux de survie estimé à 1 an était de 42% (IC 95%: 33,7; 50,3) pour le nivolumab et de 24% (IC 95%: 16,9; 31,1) pour le docétaxel. Pour les valeurs-limites prédéfinies de 1%, 5% et 10% pour l'expression de PD-L1 sur la membrane des cellules tumorales, des taux de survie similaires ont été observés indépendamment du statut d'expression de PD-L1. Les bénéfices en termes d'OS observés ont été constants dans tous les sous-ensembles de patients.
• -L'ORR évalué par le médecin investigateur à l'aide des critères RECIST 1.1 était significativement plus élevé dans le groupe nivolumab que dans le groupe docétaxel (odds ratio: 2,64 [IC 95%: 1,27; 5,49], p = 0,0083). L'ORR confirmé a été de 27/135 (20%) dans le groupe nivolumab, contre 12/137 (8,8%) dans le groupe docétaxel.
• -Le traitement par le nivolumab a entraîné une amélioration statistiquement significative de la PFS comparativement au docétaxel avec un hazard ratio (HR) de 0,62 (IC 95%: 0,47; 0,81; p = 0,0004). La PFS médiane était de 3,5 mois (IC 95%: 2,1; 4,9) pour le nivolumab et de 2,8 mois (IC 95%: 2,1; 3,5) pour le docétaxel. Les taux de PFS estimés pour le nivolumab et le docétaxel après 12 mois étaient de 20,8% (IC 95%: 14,0; 28,4) et 6,4% (IC 95%: 2,9; 11,8).
• +Le nivolumab a entraîné une amélioration statistiquement significative de la survie globale (OS) comparativement au docétaxel avec un hazard ratio (HR) de 0,59 (IC 96,85%: 0,43; 0,81; p = 0,0002). L'OS médiane était de 9,2 mois (IC 95%: 7,3; 13,3) pour le nivolumab et de 6,0 mois (IC 95%: 5,1; 7,3) pour le docétaxel. Le taux de survie à 1 an était de 42,2% (IC 95%: 33,8; 50,4) pour le nivolumab et de 24,1% (IC 95%: 17,3; 31,5) pour le docétaxel. Le taux de survie après 24 mois était de 22,9% (IC 95%: 16,2; 30,3) pour le nivolumab et de 8,0% (IC 95%: 4,3; 13,3) pour le docétaxel. Pour les valeurs-limites prédéfinies de 1%, 5% et 10% pour l'expression de PD-L1 sur la membrane des cellules tumorales, des taux de survie similaires ont été observés indépendamment du statut d'expression de PD-L1. Les bénéfices en termes d'OS observés ont été constants dans tous les sous-ensembles de patients.
• +L'ORR évalué par le médecin investigateur à l'aide des critères RECIST 1.1 était significativement plus élevé dans le groupe nivolumab que dans le groupe docétaxel (odds ratio: 2,64 [IC 95%: 1,27; 5,49], p = 0,0083). L'ORR confirmé a été de 27/135 (20%) dans le groupe nivolumab, contre 12/137 (8,8%) dans le groupe docétaxel. Avec un suivi minimal de 24 mois, l'ORR est resté à 20% dans le groupe nivolumab et à 8,8% dans le groupe docétaxel, avec une durée de réponse médiane de 25,2 mois (entre 2,9 et 30,4) ou de 8,4 mois (entre 1,4+ et 18,0+).
• +Le traitement par le nivolumab a entraîné une amélioration statistiquement significative de la PFS comparativement au docétaxel avec un hazard ratio (HR) de 0,62 (IC 95%: 0,47; 0,81; p = 0,0004). La PFS médiane était de 3,5 mois (IC 95%: 2,1; 4,9) pour le nivolumab et de 2,8 mois (IC 95%: 2,1; 3,5) pour le docétaxel. Les taux de PFS pour le nivolumab et le docétaxel après 12 mois étaient de 21,0% (IC 95%: 14,3; 28,6) et 7,2% (IC 95%: 3,4; 12,8). Les taux de PFS après 24 mois étaient de 15,6% (IC 95%: 9,7; 22,7) pour le nivolumab; pour le docétaxel, aucun patient «à risque» n'a été observé après 24 mois, car tous les patients ont soit présenté une progression de la maladie soit été censurés ou «perdus de vue au suivi».
• -Les patients étaient randomisés selon un rapport de 2:1 et traités par nivolumab, à raison de 3 mg/kg de masse corporelle toutes les 2 semaines par administration intraveineuse de 60 minutes, ou traités par chimiothérapie. La chimiothérapie était basée selon l'appréciation du médecin investigateur sur dacarbazine (1000 mg/m² de surface corporelle toutes les 3 semaines) ou sur carboplatine (AUC 6 toutes les 3 semaines) et paclitaxel (175 mg/m² toutes les 3 semaines). La randomisation des patients était stratifiée selon les statuts BRAF et PD-L1 et la meilleure réponse à un traitement antérieur par ipilimumab. Les tumeurs ont été évaluées 9 semaines après la randomisation, puis toutes les 6 semaines durant la première année, puis toutes les 12 semaines. Les cocritères principaux d'efficacité étaient l'ORR confirmé, établi selon les critères RECIST 1.1 par un comité d'évaluation radiologique indépendant (Independent Radiology Review Committee, IRRC) et la comparaison de l'OS sous nivolumab et sous chimiothérapie. Les autres critères d'efficacité incluaient le délai de réponse ainsi que la durée de la réponse.
• +Les patients étaient randomisés selon un rapport de 2:1 et traités par nivolumab, à raison de 3 mg/kg de masse corporelle toutes les 2 semaines par administration intraveineuse de 60 minutes, ou traités par chimiothérapie. La chimiothérapie était basée selon l'appréciation du médecin investigateur sur dacarbazine (1000 mg/m² de surface corporelle toutes les 3 semaines) ou sur carboplatine (AUC 6 toutes les 3 semaines) et paclitaxel (175 mg/m² toutes les 3 semaines). La randomisation des patients était stratifiée selon les statuts BRAF et PD-L1 et la meilleure réponse à un traitement antérieur par ipilimumab. Les tumeurs ont été évaluées 9 semaines après la randomisation, puis toutes les 6 semaines durant la première année, puis toutes les 12 semaines. Les co-critères principaux d'efficacité étaient l'ORR confirmé, établi selon les critères RECIST 1.1 par un comité d'évaluation radiologique indépendant (Independent Radiology Review Committee, IRRC) et la comparaison de l'OS sous nivolumab et sous chimiothérapie. Les autres critères d'efficacité incluaient le délai de réponse ainsi que la durée de la réponse.
• -La moyenne géométrique (coefficient de variation en %) de la clairance (CL) était de 9,5 ml/h (49,7%), la moyenne géométrique du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) était de 8,0 l (30,4%) et la moyenne géométrique de la demi-vie d'élimination (t½) était de 26,7 jours (101%) d'après une analyse de PK de population. La moyenne géométrique de la concentration minimale (nadir) à l'état d'équilibre (Cminss), la concentration maximale à l'état d'équilibre (Cmaxss) et la concentration à l'état d'équilibre pondérée dans le temps (Cavgss) après 3 mg/kg de nivolumab toutes les 2 semaines ont été respectivement de 57, 116 et 75,3 µg/ml.
• +La moyenne géométrique (coefficient de variation en %) de la clairance (CL) était de 9,5 ml/h (49,7%), la moyenne géométrique du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) était de 8,0 l (30,4%) et la moyenne géométrique de la demi-vie d'élimination (t½) était de 26,7 jours (101%) d'après une analyse de PK de population.
• -Après la préparation de la perfusion: L'administration d'OPDIVO doit avoir lieu dans les 24 heures suivant la préparation. Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée dans le réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) et à l'abri de la lumière, pendant maximum 24 heures (dont maximum 4 heures à température ambiante, entre 15 °C et 25 °C et à la lumière ambiante - cette durée maximale de 4 heures à température et à la lumière ambiantes doit inclure le temps d'administration du produit).
• -Remarques concernant la manipulation et mesures de précaution pour l'élimination
• -La préparation doit être réalisée par du personnel formé conformément aux règles de bonnes pratiques cliniques, particulièrement en ce qui concerne le respect de l'asepsie.
• -
• +Après la préparation de la perfusion: L'administration d'OPDIVO doit avoir lieu dans les 24 heures suivant la préparation. Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée dans le réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) et à l'abri de la lumière, pendant maximum 24 heures (dont maximum 8 heures à température ambiante, entre 15 °C et 25 °C et à la lumière ambiante - cette durée maximale de 8 heures à température et à la lumière ambiantes doit inclure le temps d'administration du produit).
• -Veiller à travailler dans des conditions aseptiques lors de la préparation de la perfusion. La solution pour perfusion doit être préparée sous hotte à flux laminaire ou dans un caisson étanche en appliquant les précautions standard de manipulation des produits administrés par voie parentérale.
• +La préparation doit être réalisée par du personnel formé conformément aux règles de bonnes pratiques cliniques, particulièrement en ce qui concerne le respect de l'asepsie.
• -·Le cas échéant, diluer la solution à diluer avec le volume nécessaire de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou de solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5%). Mélanger doucement la perfusion par rotation manuelle. Ne pas agiter.
• +·Le cas échéant, diluer la solution à diluer avec le volume nécessaire de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou de solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5%). Afin de faciliter la préparation de la perfusion, la solution à diluer peut être transvasée directement dans une poche pré-remplie contenant le volume nécessaire de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou de solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5%).
• +·Mélanger doucement la perfusion par rotation manuelle. Ne pas agiter.
• -Mai 2017.
• +Juillet 2017.