• +Carcinome urothélial (CU)
• +OPDIVO est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome urothélial localement avancé non résécable ou métastatique après une chimiothérapie antérieure à base de platine.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• -OPDIVO en monothérapie (CBNPC, mélanome, CCR, LHc, CETC, CRC)
• +OPDIVO en monothérapie (CBNPC, mélanome, CCR, LHc, CETC, CRC, CU)
• -Diarrhée ou colite de grade 3 ·OPDIVO en monothérapie Suspendre l'administration jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticostéroïdes.
• -·OPDIVO + ipilimumab Arrêt définitif du traitement
• -Diarrhée ou colite de grade 4 Arrêt définitif du traitement
• + Diarrhée ou colite de grade 3 ·OPDIVO en monothérapie Suspendre l'administration jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticostéroïdes.
• + ·OPDIVO + ipilimumab Arrêt définitif du traitement
• + Diarrhée ou colite de grade 4 Arrêt définitif du traitement
• -Élévation au grade 3 ou 4 des ASAT (aspartate aminotransférase), des ALAT (alanine aminotransférase) ou de la bilirubine totale Arrêt définitif du traitement
• + Élévation au grade 3 ou 4 des ASAT (aspartate aminotransférase), des ALAT (alanine aminotransférase) ou de la bilirubine totale Arrêt définitif du traitement
• -Élévation de la créatinine au grade 4 Arrêt définitif du traitement
• -Endocrinopathies d'origine immunologique Hypothyroïdie, hyperthyroïdie, hypophysite symptomatiques de grade 2 ou 3 Insuffisance surrénale de grade 2 Diabète de grade 3 Suspendre l'administration jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes (s'il s'est avéré nécessaire pour le traitement de symptômes d'une inflammation aiguë). Le traitement doit être poursuivie pendant un traitement hormonal substitutifa, en l'absence de symptômes.
• -Hypothyroïdie de grade 4 Hyperthyroïdie de grade 4 Hypophysite de grade 4, insuffisance surrénale de grade 3 ou 4 Diabète de grade 4 Arrêt définitif du traitement
• + Élévation de la créatinine au grade 4 Arrêt définitif du traitement
• +Endocrinopathies d'origine immunologique Hypothyroïdie, hyperthyroïdie, hypophysite symptomatiques de grade 2 ou 3 Insuffisance surrénale de grade 2 Diabète de grade 3 Suspendre l'administration jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes (s'il s'est avéré nécessaire pour le traitement de symptômes d'une inflammation aiguë). Le traitement doit être poursuivi pendant un traitement hormonal substitutifa, en l'absence de symptômes.
• + Hypothyroïdie de grade 4 Hyperthyroïdie de grade 4 Hypophysite de grade 4, insuffisance surrénale de grade 3 ou 4 Diabète de grade 4 Arrêt définitif du traitement
• -Suspicion de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou de nécrolyse épidermique toxique (NET) Suspendre l'administration
• -Rash de grade 4 SSJ/NET confirmé(e) Arrêt définitif du traitement
• + Suspicion de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou de nécrolyse épidermique toxique (NET) Suspendre l'administration
• + Rash de grade 4 SSJ/NET confirmé(e) Arrêt définitif du traitement
• -Encéphalite d'origine immunologique Arrêt définitif du traitement
• + Encéphalite d'origine immunologique Arrêt définitif du traitement
• -Myocardite de grade 3 Arrêt définitif du traitement
• -Grade 4 ou grade 3 récidivant; grades 2 ou 3 persistants malgré des modifications de traitement; lorsque la dose de corticoïde ne peut pas être réduite à 10 mg de prednisone par jour ou à une dose équivalente d'un autre corticoïde Arrêt définitif du traitement
• + Myocardite de grade 3 Arrêt définitif du traitement
• + Grade 4 ou grade 3 récidivant; grades 2 ou 3 persistants malgré des modifications de traitement; lorsque la dose de corticoïde ne peut pas être réduite à 10 mg de prednisone par jour ou à une dose équivalente d'un autre corticoïde Arrêt définitif du traitement
• -Des néphrites ou des insuffisances rénales graves ont été observés en association avec le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de néphrite ou d'insuffisance rénale. La plupart des patients ont présenté des augmentations asymptomatiques de la créatinine sérique. Toute autre étiologie liée à la maladie doit être exclue.
• +Des néphrites ou des insuffisances rénales graves ont été observées en association avec le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de néphrite ou d'insuffisance rénale. La plupart des patients ont présenté des augmentations asymptomatiques de la créatinine sérique. Toute autre étiologie liée à la maladie doit être exclue.
• -En cas de diabète sucré symptomatique, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu et, si nécessaire, une insulinothérapie doit être débutée. La surveillance de la glycémie doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif par insuline approprié est utilisé. En cas de diabète mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.
• +En cas de diabète sucré symptomatique, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu et, si nécessaire, une insulinothérapie doit être débutée. La surveillance de la glycémie doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif par insuline approprié est utilisé. En cas de diabète mettant en jeu le pronostic vital, le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.
• -Comme il n'existe pas de données correspondantes pour les patients qui ont été exclus des études portant sur le CBNPC, le mélanome, le CCR, le LHc, le CETC et le CRC, le nivolumab devrait être instauré avec prudence chez ces populations de patients, c'est-à-dire après évaluation minutieuse du rapport individuel entre les bénéfices et les risques.
• +Comme il n'existe pas de données correspondantes pour les patients qui ont été exclus des études portant sur le CBNPC, le mélanome, le CCR, le LHc, le CETC, le CRC et le CU, le nivolumab devrait être instauré avec prudence chez ces populations de patients, c'est-à-dire après évaluation minutieuse du rapport individuel entre les bénéfices et les risques.
• +Carcinome urothélial
• +Dans des études sur le carcinome urothélial, les patients tels que décrits sous «Populations spéciales» ont été exclus (voir également les rubriques «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
• +
• -L'inhibition (la régulation des cellules T) obtenue par l'association de nivolumab (anti-PD-1) et d'ipilimumab (anti-CTLA-4) conduit à un effet renforcateur de la fonction des cellules T qui est plus important que celui de chaque anticorps isolément. Ceci conduit à une réponse antitumorale améliorée en cas de mélanome métastatique. Dans des modèles syngéniques chez la souris, la double inhibition de PD-1 et de CTLA-4 a conduit à une activité antitumorale synergique.
• +L'inhibition (de la régulation des cellules T) obtenue par l'association de nivolumab (anti-PD-1) et d'ipilimumab (anti-CTLA-4) renforce la fonction des cellules T qui est plus important que celui de chaque anticorps isolément. Ceci conduit à une réponse antitumorale améliorée en cas de mélanome métastatique. Dans des modèles syngéniques chez la souris, la double inhibition de PD-1 et de CTLA-4 a conduit à une activité antitumorale synergique.
• -Les patients étaient randomisés selon un rapport de 2:1 et traités par nivolumab, à raison de 3 mg/kg de masse corporelle toutes les 2 semaines par administration intraveineuse de 60 minutes, ou traités par chimiothérapie. La chimiothérapie était basée selon l'appréciation du médecin investigateur sur dacarbazine (1000 mg/m² de surface corporelle toutes les 3 semaines) ou sur carboplatine (AUC 6 toutes les 3 semaines) et paclitaxel (175 mg/m² toutes les 3 semaines). La randomisation des patients était stratifiée selon les statuts BRAF et PD-L1 et la meilleure réponse à un traitement antérieur par ipilimumab. Les tumeurs ont été évaluées 9 semaines après la randomisation, puis toutes les 6 semaines durant la première année, puis toutes les 12 semaines. Les cocritères principaux d'efficacité étaient l'ORR confirmé, établi selon les critères RECIST 1.1 par un comité d'évaluation radiologique indépendant (Independent Radiology Review Committee, IRRC) et la comparaison de l'OS sous nivolumab et sous chimiothérapie. Les autres critères d'efficacité incluaient le délai de réponse ainsi que la durée de la réponse.
• +Les patients étaient randomisés selon un rapport de 2:1 et traités par nivolumab, à raison de 3 mg/kg de masse corporelle toutes les 2 semaines par administration intraveineuse de 60 minutes, ou traités par chimiothérapie. La chimiothérapie était basée selon l'appréciation du médecin investigateur sur dacarbazine (1000 mg/m² de surface corporelle toutes les 3 semaines) ou sur carboplatine (AUC 6 toutes les 3 semaines) et paclitaxel (175 mg/m² toutes les 3 semaines). La randomisation des patients était stratifiée selon les statuts BRAF et PD-L1 et la meilleure réponse à un traitement antérieur par ipilimumab. Les tumeurs ont été évaluées 9 semaines après la randomisation, puis toutes les 6 semaines durant la première année, puis toutes les 12 semaines. Les co-critères principaux d'efficacité étaient l'ORR confirmé, établi selon les critères RECIST 1.1 par un comité d'évaluation radiologique indépendant (Independent Radiology Review Committee, IRRC) et la comparaison de l'OS sous nivolumab et sous chimiothérapie. Les autres critères d'efficacité incluaient le délai de réponse ainsi que la durée de la réponse.
• -Les caractéristiques à l'inclusion dans l'étude étaient similaires dans les deux groupes. L'âge médian était de 60 ans (plage: 28–83) dont 31% était ≥65 ans et 5% était ≥75 ans. La plupart des patients étaient des hommes (83%) et d'origine caucasiens (83%). Le statut de performance ECOG à l'inclusion dans l'étude (référence) était 0 (20%) ou 1 (78%). 77% étaient des fumeurs actifs ou anciens fumeurs, 90% étaient au stade IV de la maladie, et 66% présentaient deux lésions ou plus. La proportion de patients ayant reçu 1, 2 ou 3 et plus traitements préalables était de 45%, 34% et 20%. 25% étaient VPH-16 positifs.
• +Les caractéristiques à l'inclusion dans l'étude étaient similaires dans les deux groupes. L'âge médian était de 60 ans (plage: 28–83) dont 31% des patients étaient agés de ≥65 ans et 5% étaient agés de ≥75 ans. La plupart des patients étaient des hommes (83%) et d'origine caucasienne (83%). Le statut de performance ECOG à l'inclusion dans l'étude (référence) était 0 (20%) ou 1 (78%). 77% étaient des fumeurs actifs ou anciens fumeurs, 90% étaient au stade IV de la maladie, et 66% présentaient deux lésions ou plus. La proportion de patients ayant reçu 1, 2 ou 3 et plus traitements préalables était de 45%, 34% et 20%. 25% étaient VPH-16 positifs.
• -Dans cette étude incluant un suivi minimal de 15,7 mois environ, 33,8% (IC à 95%: 23,2; 45,7) des patients ont montré une réponse objective. Parmi eux, 9,5% ont atteint une réponse complète (RC) et 24,3% une réponse partielle (RP). Le délai médian avant réponse était de 2,76 mois (répartition: 1,2; 19,8). La PFS médiane était de 6,6 mois (IC à 95%: 3,0; NE). Les taux de survie après 6 et 12 mois étaient de 83,3% (IC à 95%: 72,5; 90,2) et 72,0% (IC à 95%: 60,0; 80,9). Parmi les 25 patients ayant présenté des réponses confirmées selon l'évaluation IRRC, 20 (80%) ont montré une réponse durable au moment de l'analyse. Les réponses confirmées ont été observées indépendamment des statuts de mutation BRAF et KRAS et du niveau d'expression tumorale PD-L1.
• +Dans cette étude incluant un suivi minimal de 15,7 mois environ, 33,8% (IC à 95%: 23,2; 45,7) des patients ont montré une réponse objective. Parmi eux, 9,5% ont atteint une réponse complète (RC) et 24,3% une réponse partielle (RP). Le délai médian avant réponse était de 2,76 mois (répartition: 1,2; 19,8). La PFS médiane était de 6,6 mois (IC à 95%: 3,0; NE). Les taux de survie après 6 et 12 mois étaient de 83,3% (IC à 95%: 72,4; 90,1) et 72,0% (IC à 95%: 60,0; 80,9). Parmi les 25 patients ayant présenté des réponses confirmées selon l'évaluation IRRC, 20 (80%) ont montré une réponse durable au moment de l'analyse. Les réponses confirmées ont été observées indépendamment des statuts de mutation BRAF et KRAS et du niveau d'expression tumorale PD-L1.
• +Carcinome urothélial
• +Étude de phase 2 à un seul bras CA209275
• +La sécurité et l’efficacité du nivolumab à la dose de 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du carcinome urothélial localement avancé ou métastatique ont été étudiées dans une étude de phase 2 multicentrique, en ouvert, à un seul bras (CA209275). Dans l’étude ont été inclus des patients adultes (18 ans ou plus) ayant présenté une progression pendant ou à la suite d’une chimiothérapie à base de platine pour une maladie avancée ou métastatique ou dans un délai de 12 mois suivant ou pendant un traitement néo-adjuvant ou adjuvant par une chimiothérapie à base de platine. Les patients ont été inclus dans l’étude indépendamment de leur statut tumoral PD-L1. Les patients présentant des métastases cérébrales actives ou des métastases leptoméningées, une maladie auto-immune active ou un tableau clinique nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l’étude.
• +Au total, 270 patients ont reçu 3 mg/kg de nivolumab par voie intraveineuse pendant 60 min toutes les 2 semaines. L’efficacité a été évaluée chez ces patients dans le cadre d’un suivi médian de 24,5 mois (suivi minimal de 21,3 mois). Le traitement a été poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice clinique était observé ou jusqu’à ce que le traitement ne soit plus toléré. Des évaluations tumorales ont été effectuées pour la première fois 8 semaines après le début du traitement, puis toutes les 8 semaines pendant 48 semaines, et ensuite toutes les 12 semaines jusqu’à la progression ou l’arrêt du traitement, selon ce qui survenait le plus tardivement. Les évaluations tumorales ont été poursuivies chez les patients ayant arrêté le traitement pour d’autres raisons qu’une progression de la maladie. La poursuite du traitement, après une progression initiale évaluée par l'investigateur selon RECIST version 1.1, était autorisée tant que, selon le jugement de l’investigateur, le patient avait un bénéfice clinique, ne présentait pas de progression rapide de la maladie et tolérait le traitement à l’étude. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était le taux de réponse objectif (ORR) selon RECIST 1.1, jugé par un comité d’évaluation radiologique indépendant (IRRC), avec un IC bilatéral à 95% selon la méthode de Clopper-Pearson. En outre, la durée de réponse (DOR), déterminée par un IRRC, a été analysée de manière exploratoire. Les critères d’évaluation secondaires de l’efficacité comprenaient la survie sans progression (PFS) évaluée par un IRRC selon RECIST 1.1, et la survie globale (OS). L’âge médian était de 66 ans (intervalle: 38-90) avec 55% de patients âgés de ≥65 ans et 14% âgés de ≥75 ans. La majorité des patients étaient d’origine caucasienne (86%) et de sexe masculin (78%). L’indice de performance ECOG à l’inclusion de l’étude était de 0 (54%) ou de 1 (46%); 96,7% des patients présentaient une maladie métastatique et 3,3% une maladie non résécable localement avancée. 84,1% des patients présentaient des métastases viscérales, dont 27,8% des métastases hépatiques. 76% avaient une tumeur primitive du tractus urinaire inférieur et 24% une tumeur primitive du tractus urinaire supérieur. 34,2% des patients avaient reçu un traitement à base de platine (27,5% ayant reçu du cisplatine et 6,7% du carboplatine) dans un contexte néo-/adjuvant et 65,8% dans un contexte métastatique en dernier traitement antérieur, qui avait été associé à des récidives ou des progressions. Parmi tous les patients traités, 29,3% avaient reçu au moins deux chimiothérapies systémiques antérieures pour une maladie métastatique. Parmi les patients présentant une maladie métastatique, 43,7% avaient reçu précédemment du cisplatine et 30% du carboplatine (7,4% avaient reçu les deux).
• +L’ORR a été de 20% (IC à 95%: 15,7; 25,7); 17 (6,3%) patients ont atteint une réponse complète (CR). Une réponse objective a été observée indépendamment du niveau d’expression tumorale de PD-L1 à l’inclusion et mesurée à l’aide du kit de test validé PD-L1 PharmDx IHC de Dako (ORR de 16% pour PD-L1 <1%, 26% pour PD-L1 ≥1% et 31% pour PD-L1 ≥5%). La durée de réponse médiane a été de 17,7 mois (intervalle: 1,8+-26,2+ mois), 17 patients montrant une réponse constante à la date de l’analyse des données. La PFS médiane a été de 1,94 mois (IC à 95%: 1,87; 2,33). Le taux de PFS a été de 17,5% (IC à 95%: 13,2; 22,4) à 12 mois et de 7,9% (IC à 95%: 4,4; 12,8) à 24 mois. L’OS médiane a été de 8,6 mois. Le taux d’OS a été de 40,3% (IC à 95%: 34,4; 46,2) à 12 mois et de 29,4% (IC à 95%: 23,9; 35,1) à 24 mois. Le symbole «+» indique une observation censurée.
• +Utilisation d’Opdivo chez les patients atteints d’un carcinome urothélial avec facteurs de pronostic défavorables, prétraités par une chimiothérapie à base de platine
• +Les médecins doivent prendre en compte l’effet retardé du traitement par des inhibiteurs du checkpoint immunitaire avant de commencer un traitement par Opdivo chez les patients présentant des facteurs de pronostic défavorables ou une maladie agressive. Au vu des données issues d’autres études avec les inhibiteurs du checkpoint immunitaire et en raison du schéma non contrôlé de l’étude CA209275, on ne peut exclure une mortalité plus élevée chez les patients ayant des facteurs de pronostic défavorables ou une maladie agressive au cours des premiers mois de traitement par Opdivo par rapport à la période sous chimiothérapie. Les facteurs pouvant être associés à une mortalité précoce sont une maladie progressant rapidement sous ou après la chimiothérapie antérieure (c.-à-d. une progression <3 mois après la fin du traitement) et des métastases hépatiques.
• +Étude de phase 1/2 CA209032
• +CA209032 était une étude en cohortes multiples de phase 1/2 en ouvert, comprenant une cohorte de 78 patients avec des critères d’inclusion comparables à ceux de l’étude CA209275 et traités par 3 mg/ml de nivolumab en monothérapie pour un carcinome urothélial. Au cours d’un suivi minimal de 24 mois, l’ORR évalué par l’investigateur a été de 25,6% (IC à 95%: 16,4; 36,8). La durée de réponse médiane n’a pas été atteinte (intervalle: 4,41-30,4+). L’OS médiane a été de 10,04 mois (IC à 95%: 7,26; 18,56) et les taux d’OS de 46,2% (IC à 95%: 34,8; 56,7) à 12 mois et de 37,0% (IC à 95%: 26,4; 47,6) à 24 mois.
• +
• -La moyenne géométrique (coefficient de variation en %) de la clairance (CL) était de 9,5 ml/h (49,7%), la moyenne géométrique du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) était de 8,0 l (30,4%) et la moyenne géométrique de la demi-vie d'élimination (t½) était de 26,7 jours (101%) d'après une analyse de PK de population.
• +La moyenne géométrique (coefficient de variation en %) de la clairance (CL) était de 7,9 ml/h (46%), la moyenne géométrique du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) était de 6,6 l (24,4%) et la moyenne géométrique de la demi-vie d'élimination (t½) était de 25,2 jours (55,4%) d'après une analyse de PK de population.
• -Février 2018.
• +Avril 2018.