• -Citrate de sodium dihydraté, chlorure de sodium, mannitol (E421), acide pentétique (acide diéthylène-triamine-penta-acétique), polysorbate 80, eau pour injection.
• -1 ml de solution à diluer contient 0,1 mmol de sodium (soit 2,5 mg).
• +citrate de sodium dihydraté, chlorure de sodium, mannitol (E421), acide pentétique (acide diéthylène-triamine-penta-acétique), polysorbate 80, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH), eau pour injection.
• +1 ml de solution à diluer contient 0,11 mmol de sodium (soit 2,5 mg).
• +Myocardite d'origine immunologique Myocardite de grade 2 Suspendre l'administration jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes Une reprise du traitement peut être envisagée après amélioration.
• + Myocardite de grade 3 Arrêt définitif du traitement
• +
• -Myocardite de grade 3 Arrêt définitif du traitement
• -Des instructions concernant la préparation et la manipulation du médicament avant utilisation sont fournies à la rubrique « Remarques particulières ».
• +Des instructions concernant la préparation et la manipulation du médicament avant utilisation sont fournies à la rubrique «Remarques particulières».
• -Des pneumonies ou des pneumopathies interstitielles graves, dont des cas d'issue fatale, ont été observées en association avec le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de pneumonie, tels que des modifications radiologiques (exemple: opacités focales semblables à du verre dépoli, infiltrats localisés), dyspnée et hypoxie. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues.
• +Des pneumonies ou des pneumopathies interstitielles graves, dont des cas d'issue fatale, ont été observées en association avec le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab (voir « Effets indésirables »). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de pneumonie, tels que des modifications radiologiques (exemple: opacités focales semblables à du verre dépoli, infiltrats localisés), dyspnée et hypoxie. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues.
• -Des néphrites ou des insuffisances rénales graves ont été observées en association avec le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de néphrite ou d'insuffisance rénale. La plupart des patients ont présenté des augmentations asymptomatiques de la créatinine sérique. Toute autre étiologie liée à la maladie doit être exclue.
• +Des néphrites ou des insuffisances rénales graves ont été observées en association avec le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab (voir « Effets indésirables »). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de néphrite ou d'insuffisance rénale. La plupart des patients ont présenté des augmentations asymptomatiques de la créatinine sérique. Toute autre étiologie liée à la maladie doit être exclue.
• -De rares cas de myotoxicité (myosite, myocardite et rhabdomyolyse; y compris d'issue fatale) ont été rapportés avec nivolumab ou avec nivolumab en association avec l'ipilimumab. Si un patient développe des signes et symptômes de myotoxicité, une surveillance étroite doit être mise en place et le patient doit être adressé à un spécialiste pour évaluation et traitement sans délai. En fonction de la sévérité de la myotoxicité, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab devrait être suspendu ou arrêté définitivement (voir Tableau 1 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi») et un traitement approprié devrait être initié.
• +Myocardite d'origine immunologique
• +Des cas de myotoxicité (myosite, myocardite et rhabdomyolyse), y compris d'issue fatale, ont été rapportés avec le nivolumab ou avec le nivolumab en association avec l'ipilimumab. Certains cas de myocardite peuvent être asymptomatiques. Par conséquent, une vigilance accrue est nécessaire pour diagnostiquer une myocardite. Chez les patients présentant des symptômes cardiaques ou cardio-pulmonaires, une myocardite doit être recherchée sans délai et sous étroite surveillance. La troponine est un marqueur sensible, mais non diagnostique, de la myocardite. Si une myocardite est suspectée, un traitement par corticoïdes à haute dose doit être mis en place immédiatement (1 à 2 mg/kg/j de prednisone ou de méthylprednisolone), et une consultation cardiologique avec recherche diagnostique, incluant un électrocardiogramme, le dosage de la troponine et un échocardiogramme, doit être demandée. Des examens supplémentaires peuvent être indiqués sur recommandation du cardiologue, notamment une imagerie par résonance magnétique (IRM) du cœur. Si le diagnostic de myocardite est confirmé, le traitement par nivolumab ou nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu. En cas de myocardite de grade 3, le traitement par nivolumab ou nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement (voir le tableau 1 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les patients présentant les problèmes de santé ou les antécédents médicaux suivants: pneumopathie interstitielle ou fibrose pulmonaire, diverticulite, ulcérations gastro-intestinales symptomatiques, maladie cardiovasculaire non maîtrisable ou significative, présence de liquide péricardique, épanchement pleural ou ascites nécessitant un traitement, ainsi que les patients sous traitement anti-coagulant ou ayant besoin d'un traitement anti-coagulant (sauf traitement inhibiteur de l'agrégation plaquettaire incluant l'aspirine à faibles doses) ont été exclus de l'étude pivot du CG/JOG .
• +Les patients présentant les problèmes de santé ou les antécédents médicaux suivants: pneumopathie interstitielle ou fibrose pulmonaire, diverticulite, ulcérations gastro-intestinales symptomatiques, maladie cardiovasculaire non maîtrisable ou significative, présence de liquide péricardique, épanchement pleural ou ascites nécessitant un traitement, ainsi que les patients sous traitement anti-coagulant ou ayant besoin d'un traitement anti-coagulant (sauf traitement inhibiteur de l'agrégation plaquettaire incluant l'aspirine à faibles doses) ont été exclus de l'étude pivot du CG/JOG.
• -Chaque ml de ce médicament contient 0,1 mmol (soit 2,5 mg) de sodium. Ceci doit être pris en compte en cas de traitement de patients suivant un régime hyposodé contrôlé.
• +Ce médicament contient 10 mg (flacon de 4 ml), 25 mg (flacon de 10 ml) et 60 mg (flacon de 24 ml) de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,5%, 1,25% et 3%, respectivement, de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 mg de sodium par adulte.
• -En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que le nivolumab ait un effet sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. En raison d'effets indésirables possibles tels qu'une fatigue (voir «Effets indésirables»), il convient de conseiller aux patients d'être prudents lors de la conduite ou lors de l'utilisation de machines jusqu'à ce qu'ils soient certains que le nivolumab n'altère pas leurs capacités.
• +En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que le nivolumab ait un effet sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. En raison d'effets indésirables possibles tels qu'une fatigue (voir « Effets indésirables »), il convient de conseiller aux patients d'être prudents lors de la conduite ou lors de l'utilisation de machines jusqu'à ce qu'ils soient certains que le nivolumab n'altère pas leurs capacités.
• -Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de dysfonctionnement de la fonction thyroïdienne, incluant l'hyperthyroïdie et l'hypothyroïdie, a été de 9,0% (265/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 4,0% (117/2950) et 4,9% (145/2950) des patients. Des troubles fonctionnels de la thyroïde de grade 3 ont été rapportés chez ≤0,1% (3/2950) des patients. Hypophysite (1 cas de grade 1, 2 cas de grade 2, 5 cas de grade 3 et 1 cas de grade 4), hypopituitarisme (4 de grade 2 et 2 de grade 3), insuffisance surrénale incluant l'insuffisance corticosurrénale secondaire (1 cas de grade 1, 9 cas de grade 2 et 5 cas de grade 3), diabète sucré (6 cas, incluant diabète sucré de type 1) et acidocétose diabétique (3 cas de grade 3 et 1 cas de grade 4) ont également été rapportés. Chez 12 patients, il y a eu une détérioration par rapport aux valeurs initiales jusqu'à une hyperglycémie de grade 3 ou 4. Aucune endocrinopathie de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces endocrinopathies était de 2,8 mois (entre 0,3 et 29,1). Chez 3 patients (0,1%) le nivolumab a dû être définitivement arrêté. 19 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (entre 0,4 et 2,2) pendant 2,7 semaines (entre 0,1 et 51,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 123 patients (42%) en 0,4-144,1 semaines+.
• +Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de dysfonctionnement de la fonction thyroïdienne, incluant l'hyperthyroïdie et l'hypothyroïdie, a été de 9,0% (265/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 4,0% (117/2950) et 4,9% (145/2950) des patients. Des troubles fonctionnels de la thyroïde de grade 3 ont été rapportés chez ≤0,1% (3/2950) des patients. Hypophysite (1 cas de grade 1, 2 cas de grade 2, 5 cas de grade 3 et 1 cas de grade 4), hypopituitarisme (4 de grade 2 et 2 de grade 3), insuffisance surrénale incluant l'insuffisance corticosurrénale secondaire (1 cas de grade 1, 9 cas de grade 2 et 5 cas de grade 3), diabète sucré (6 cas, incluant diabète sucré de type 1) et acidocétose diabétique (3 cas de grade 3 et 1 cas de grade 4) ont également été rapportés. Chez 12 patients, il y a eu une détérioration par rapport aux valeurs initiales jusqu'à une hyperglycémie de grade 3 ou 4. Aucune endocrinopathie de grade 5 n'a été rapportée. Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces endocrinopathies était de 2,8 mois (entre 0,3 et 29,1). Chez 3 patients (0,1%) le nivolumab a dû être définitivement arrêté. 19 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (entre 0,4 et 2,2) pendant 2,7 semaines (entre 0,1 et 51,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 123 patients (42%) en 0,4-144,1 semaines+.
• -L'inhibition (de la régulation des cellules T) obtenue par l'association de nivolumab (anti-PD-1) et d'ipilimumab (anti-CTLA-4) renforce la fonction des cellules T qui est plus important que celui de chaque anticorps isolément. Ceci conduit à une réponse antitumorale améliorée. Dans des modèles syngéniques chez la souris, la double inhibition de PD-1 et de CTLA-4 a conduit à une activité antitumorale synergique.
• +L'inhibition (de la régulation des cellules T) obtenue par l'association de nivolumab (anti-PD-1) et d'ipilimumab (anti-CTLA-4) renforce la fonction des cellules T qui est plus importante que l'action de chaque anticorps isolément. Ceci conduit à une réponse antitumorale améliorée. Dans des modèles syngéniques chez la souris, la double inhibition de PD-1 et de CTLA-4 a conduit à une activité antitumorale synergique.
• -Un total de 361 patients ont été randomisés pour recevoir soit nivolumab (n=240), 3 mg/kg administré par voie intraveineuse en 60 minutes toutes les 2 semaines, soit sous un autre traitement au choix du médecin de l'étude (Investigator's Choice), consistant en soit cétuximab (n=15), 400 mg/m2 en dose de charge suivi de 250 mg/m2 de façon hebdomadaire, ou méthotrexate (n=52), 40 à 60 mg/m2 de façon hebdomadaire, ou docétaxel (n=54), 30 à 40 mg/m2 de façon hebdomadaire. La randomisation était stratifiée en fonction d'un traitement préalable par cétuximab. Le traitement était poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré par le patient. Une évaluation de la tumeur était effectuée à 9 semaines après la randomisation selon les Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), version 1.1, puis toutes les 6 semaines. La poursuite du traitement après une progression initiale déterminée par l'investigateur selon RECIST version 1.1 était également autorisée pour les patients recevant du nivolumab, si le bénéfice clinique paraissait évident et si le médicament était toléré selon l'investigateur. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (OS). Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité comprenaient la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur, et le taux de réponse objective (ORR).
• -Les caractéristiques à l'inclusion dans l'étude étaient similaires dans les deux groupes. L'âge médian était de 60 ans (plage: 28–83) dont 31% des patients étaient agés de ≥65 ans et 5% étaient agés de ≥75 ans. La plupart des patients étaient des hommes (83%) et d'origine caucasienne (83%). Le statut de performance ECOG à l'inclusion dans l'étude (référence) était 0 (20%) ou 1 (78%). 77% étaient des fumeurs actifs ou anciens fumeurs, 90% étaient au stade IV de la maladie, et 66% présentaient deux lésions ou plus. La proportion de patients ayant reçu 1, 2 ou 3 et plus traitements préalables était de 45%, 34% et 20%. 25% étaient VPH-16 positifs.
• +Un total de 361 patients ont été randomisés pour recevoir soit nivolumab (n=240), 3 mg/kg administrés par voie intraveineuse en 60 minutes toutes les 2 semaines, soit sous un autre traitement au choix du médecin de l'étude (Investigator's Choice), consistant en soit cétuximab (n=15), 400 mg/m2 en dose de charge suivi de 250 mg/m2 de façon hebdomadaire, ou méthotrexate (n=52), 40 à 60 mg/m2 de façon hebdomadaire, ou docétaxel (n=54), 30 à 40 mg/m2 de façon hebdomadaire. La randomisation était stratifiée en fonction d'un traitement préalable par cétuximab. Le traitement était poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré par le patient. Une évaluation de la tumeur était effectuée à 9 semaines après la randomisation selon les Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), version 1.1, puis toutes les 6 semaines. La poursuite du traitement après une progression initiale déterminée par l'investigateur selon RECIST version 1.1 était également autorisée pour les patients recevant du nivolumab, si le bénéfice clinique paraissait évident et si le médicament était toléré selon l'investigateur. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (OS). Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité comprenaient la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur, et le taux de réponse objective (ORR).
• +Les caractéristiques à l'inclusion dans l'étude étaient similaires dans les deux groupes. L'âge médian était de 60 ans (plage: 28–83) dont 31% des patients étaient âgés de ≥65 ans et 5% étaient âgés de ≥75 ans. La plupart des patients étaient des hommes (83%) et d'origine caucasienne (83%). Le statut de performance ECOG à l'inclusion dans l'étude (référence) était 0 (20%) ou 1 (78%). 77% étaient des fumeurs actifs ou anciens fumeurs, 90% étaient au stade IV de la maladie, et 66% présentaient deux lésions ou plus. La proportion de patients ayant reçu 1, 2 ou 3 et plus traitements préalables était de 45%, 34% et 20%. 25% étaient VPH-16 positifs.
• -Au total, 119 patients ont reçu le traitement combiné (nivolumab 3 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg le même jour toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses suivi de nivolumab 3 mg/kg toutes les deux semaines). Le traitement a été poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré. L'évaluation tumorale a été réalisée toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 24, puis toutes les 12 semaines. L'évaluation de l'efficacité comprenait le taux de réponse objective (ORR) établi par un comité d'évaluation radiologique indépendant (IRRC), la durée de réponse et le délai jusqu'à la réponse, la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS).
• +Au total, 119 patients ont reçu le traitement combiné (nivolumab 3 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg le même jour toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, suivi de nivolumab 3 mg/kg toutes les deux semaines). Le traitement a été poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré. L'évaluation tumorale a été réalisée toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 24, puis toutes les 12 semaines. L'évaluation de l'efficacité comprenait le taux de réponse objective (ORR) établi par un comité d'évaluation radiologique indépendant (IRRC), la durée de réponse et le délai jusqu'à la réponse, la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS).
• -L'effet d'une insuffisance hépatique sur la CL du nivolumab a été évalué chez des patients avec différents types de tumeurs présentant une insuffisance hépatique légère* (n=351) et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée* (n=10) comparé aux patients présentant une fonction hépatique normale* (n=3096) dans des analyses pharmacocinétiques de population. Il n'y a pas eu de différence cliniquement importante de la CL du nivolumab entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée et les patients présentant une fonction hépatique normale. Des résultats similaires ont été observés chez les patients atteints de CHC (légère altération de la fonction hépatique: n=152; altération modérée de la fonction hépatique: n=13). Le nivolumab n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère* (voir «Posologie /Mode d'emploi»).
• +L'effet d'une insuffisance hépatique sur la CL du nivolumab a été évalué chez des patients avec différents types de tumeurs présentant une insuffisance hépatique légère* (n=351) et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée* (n=10) comparé aux patients présentant une fonction hépatique normale* (n=3096) dans des analyses pharmacocinétiques de population. Il n'y a pas eu de différence cliniquement importante de la CL du nivolumab entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée et les patients présentant une fonction hépatique normale. Des résultats similaires ont été observés chez les patients atteints de CHC (légère altération de la fonction hépatique: n=152; altération modérée de la fonction hépatique: n=13). Le nivolumab n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère* (voir « Posologie /Mode d'emploi »).
• -L'effet d'une insuffisance rénale sur la CL du nivolumab a été évalué chez des patients présentant une insuffisance rénale légère* (n=1399), modérée* (n=651), ou sévère* (n=6) comparé à des patients présentant une fonction rénale normale* (n=1354) dans des analyses pharmacocinétiques de population. Il n'y a pas eu de différence de CL du nivolumab cliniquement importante entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et les patients présentant une fonction rénale normale. Les données chez les patients avec une insuffisance rénale grave sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population (voir «Posologie /Mode d'emploi»).
• +L'effet d'une insuffisance rénale sur la CL du nivolumab a été évalué chez des patients présentant une insuffisance rénale légère* (n=1399), modérée* (n=651), ou sévère* (n=6) comparé à des patients présentant une fonction rénale normale* (n=1354) dans des analyses pharmacocinétiques de population. Il n'y a pas eu de différence de CL du nivolumab cliniquement importante entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et les patients présentant une fonction rénale normale. Les données chez les patients avec une insuffisance rénale grave sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -·Transférer la solution à diluer dans un flacon en verre stérile et évacuée, ou dans un récipient pour perfusion stérile (PVC ou polyoléfine).
• +·Transférer la solution à diluer dans un flacon en verre stérile et sous vide, ou dans un récipient pour perfusion stérile (PVC ou polyoléfine).
• -Novembre 2019.
• +Février 2020.